PTSDPTSD与大脑内与大脑内 MRMR 的的关系关系

8989 期七年制期七年制 99 班 刘宁 班 刘宁 037926037926

指导教师：石玉秀指导教师：石玉秀

[[ 摘要摘要 ] ] MRMR 在脑中的表达则较局限，主要存在脑中的表达则较局限，主要存在于海马、外侧隔核、杏仁核、脑干内的部在于海马、外侧隔核、杏仁核、脑干内的部分核团和下丘脑调节水盐平衡和血容量的有分核团和下丘脑调节水盐平衡和血容量的有关区域。关区域。 PTSDPTSD 患者存在明显的下丘脑患者存在明显的下丘脑 -- 垂垂体体 -- 肾上腺轴负反馈抑制作用增强和持续性肾上腺轴负反馈抑制作用增强和持续性低皮质醇反应及一定程度的海马、杏仁核、低皮质醇反应及一定程度的海马、杏仁核、Broca’s Broca’s 区等结构影像形态学改变区等结构影像形态学改变 .. 推测皮质推测皮质类固醇激素及其受体在这种应激性中枢神经类固醇激素及其受体在这种应激性中枢神经系统受损。即严重应激源刺激大脑导致一系系统受损。即严重应激源刺激大脑导致一系列神经内分泌的改变致使脑部分结构异常最列神经内分泌的改变致使脑部分结构异常最后出现异常精神反应。本文将叙述大脑内后出现异常精神反应。本文将叙述大脑内 MMRR 的形成和作用机制以及应激对的形成和作用机制以及应激对 MRMR 的改变的改变产生异常精神反应。产生异常精神反应。[[ 关键词关键词 ] ] PTSD PTSD 、、 MR MR 、海马、海马

绝大部分肾上腺皮质激素如皮质醇、皮质酮、醛固绝大部分肾上腺皮质激素如皮质醇、皮质酮、醛固酮均或多或少地同时具有糖皮质激素酮均或多或少地同时具有糖皮质激素 -- 语言皮质激语言皮质激素的功能，即它们与素的功能，即它们与 MRMR 、、 GRGR 有交叉结合。生理有交叉结合。生理状态下，每状态下，每 2424 小时醛固酮的分泌量仅是糖皮质激小时醛固酮的分泌量仅是糖皮质激素分泌量的素分泌量的 1/1501/150 ，而平均血浆含量则不及皮质醇，而平均血浆含量则不及皮质醇的的 0.05%0.05% 。。MRMR 不仅局限于肾脏、腮腺、垂体、胎盘等上皮组不仅局限于肾脏、腮腺、垂体、胎盘等上皮组织，而且在啮齿类动物和人的心脏中也发现织，而且在啮齿类动物和人的心脏中也发现 MRmRMRmRNANA 基因和蛋白质的表达。基因和蛋白质的表达。19801980 年年 MoguilewskyMoguilewsky 与与 Raynaud [1] Raynaud [1] 首先用他们首先用他们研究所合成的研究所合成的 RU—26988RU—26988 饱和占据Ⅱ型受体进行饱和占据Ⅱ型受体进行实验，有力地证明了大鼠脑及垂体内确实有实验，有力地证明了大鼠脑及垂体内确实有 MRMR 存存在。各脑区内在。各脑区内 MRMR 含量顺序为：海马〉隔区〉垂含量顺序为：海马〉隔区〉垂体〉杏仁核〉大脑皮层〉下丘脑〉视前区体〉杏仁核〉大脑皮层〉下丘脑〉视前区 =0=0 。海。海马中的马中的 MRMR 平均含量是平均含量是 155fmol/mg155fmol/mg 。。

1.1. 大脑中大脑中MRMR的形成及作用机制的形成及作用机制2.2. 创伤性刺激使创伤性刺激使MRMR发生了变化发生了变化3. 3. MRMR的改变影响中枢神经的改变影响中枢神经

脑内存在脑内存在 MRαMRα 、、 MRβMRβ 、、 MRγMRγ 、三型、三型 MRMR 。其中。其中 MRβMRβ 、、MRγMRγ 是两种主要的表达产物，其是两种主要的表达产物，其 mRNAmRNA 的不同之处在于的不同之处在于 5’5’端外显子端外显子 11 的非翻译区的不同，故的非翻译区的不同，故 MRβMRβ 、、 MRγMRγ 的蛋白序列的蛋白序列是相同的。大鼠海马内是相同的。大鼠海马内 MRαmRNAMRαmRNA 高度表达于高度表达于 CA2CA2 区及齿区及齿状回，状回， MRβMRβ 、、 MRγMRγ 的的 mRNAmRNA 则均匀分布于海马的锥体细则均匀分布于海马的锥体细胞层。胞层。 MRMR 的不同转录产物翻译相同的不同转录产物翻译相同 MRMR 蛋白的生物学意义蛋白的生物学意义并不清楚，有人认为，并不清楚，有人认为， 5′5′ 端非翻译区域的存在可能会导致不端非翻译区域的存在可能会导致不同的翻译效率或同的翻译效率或 // 和影响转录产物的稳定性。和影响转录产物的稳定性。MRMR 的表达则较局限，主要存在于海马、外侧隔核、杏仁核、的表达则较局限，主要存在于海马、外侧隔核、杏仁核、脑干内的部分核团和下丘脑调节水盐平衡和血容量的有关区脑干内的部分核团和下丘脑调节水盐平衡和血容量的有关区域。脑内域。脑内 MR,GRMR,GR 在个体发育中产生的时间并不一致。出生在个体发育中产生的时间并不一致。出生后后 GRGR 经受了一个渐进的发育变化。直到生后经受了一个渐进的发育变化。直到生后 1515 一一 3030天才天才取得相当于成年的密度，这时期也正是肾上腺分泌成熟的时取得相当于成年的密度，这时期也正是肾上腺分泌成熟的时期。期。 MRmRNAMRmRNA 的表达在胚胎的表达在胚胎 15.515.5天时才开始出现于垂体天时才开始出现于垂体原基、延滋、被盖、隔区及苍白球的神经上皮内。胚胎原基、延滋、被盖、隔区及苍白球的神经上皮内。胚胎 19.519.5天，天， MRmRNAMRmRNA 的表达急剧增加，广泛表达于海马、隔区、的表达急剧增加，广泛表达于海马、隔区、嗅脑、前丘脑、导水管周围灰质、桥脑和延盆神经上皮、杏嗅脑、前丘脑、导水管周围灰质、桥脑和延盆神经上皮、杏仁核、梨状皮质。出生时其表达继续增加。生后仁核、梨状皮质。出生时其表达继续增加。生后 22天，天， GR,GR,MRMR 的的 mRNAmRNA 表达水平相当，生后表达水平相当，生后 1212天时天时 MRMR 的表达高于的表达高于GRGR ，并达到成年水平。，并达到成年水平。

据研究表明据研究表明 :: 不同的发育阶段中，糖皮质激素（不同的发育阶段中，糖皮质激素（ GCGC））可分别通过可分别通过 MRMR 或或 GRGR介导的作用影响神经细胞中不同介导的作用影响神经细胞中不同类型的神经诱导因子和神经营养因子的表达，这些因子类型的神经诱导因子和神经营养因子的表达，这些因子在突触信息传递、突触发育和可塑性中起重要作用。在突触信息传递、突触发育和可塑性中起重要作用。 [2] [2] 不同脑区不同脑区 GR,MRGR,MR 分布不同的意义目前尚不清楚，因为分布不同的意义目前尚不清楚，因为GCGC 激活脑内激活脑内 MR, GRMR, GR 而影响到神经元的存活及其兴奋而影响到神经元的存活及其兴奋性是不可否认的，故性是不可否认的，故 Sekle[4]Sekle[4] 等提出了等提出了 GR,MRGR,MR介导作介导作用的平衡学说，认为用的平衡学说，认为 MRMR 主要维持主要维持 GCGC 的作用，而的作用，而 GRGR主要参与主要参与 GCGC 的负反馈作用。的负反馈作用。 GCGC通过通过 MR,GRMR,GR介导的介导的两种反馈模式使下丘脑两种反馈模式使下丘脑 -- 垂体垂体 -- 肾上腺轴的活动处于适肾上腺轴的活动处于适当水平，使当水平，使 GCGC 的作用维持在生理水平以满足机体发育的作用维持在生理水平以满足机体发育和功能的需要。和功能的需要。

MR MR 为为 DNADNA 转录激活因子，在不与激素结合时，细胞质转录激活因子，在不与激素结合时，细胞质中中 MRMR 大多与各种热休克蛋白（大多与各种热休克蛋白（ HSPsHSPs）结合，以非活化）结合，以非活化形式广泛分布于细胞浆及细胞核内。但当与激素结合时，形式广泛分布于细胞浆及细胞核内。但当与激素结合时，受体结构的构象改变，受体结构的构象改变， HSPs HSPs 脱落，受体转移到细胞核，脱落，受体转移到细胞核，通过细胞内信号传导途径与特异性通过细胞内信号传导途径与特异性 DNADNA 结合，即与靶基结合，即与靶基因的结合，启动其转录，介导类固醇激素对机体水盐代谢因的结合，启动其转录，介导类固醇激素对机体水盐代谢的调节作用。的调节作用。 [3][3]醛固酮对醛固酮对 MRMR特异性结合，可能是通过以下两个机制实现特异性结合，可能是通过以下两个机制实现的：（的：（ 11）尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（）尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（ NADNAD）依赖的）依赖的 1111β-HSDⅡβ-HSDⅡ 对皮质醇和皮质酮的转化，使其转化产物不能和对皮质醇和皮质酮的转化，使其转化产物不能和MRMR 结合结合 [4][4]；（；（ 22）） MRMR 在基因转录和转录后水平通过磷在基因转录和转录后水平通过磷酸化酶、蛋白激酶、酸化酶、蛋白激酶、 GG 蛋白相关的细胞外膜受体信号途径蛋白相关的细胞外膜受体信号途径等一系列复杂的机制，实现对醛固酮和糖皮质激素的直接等一系列复杂的机制，实现对醛固酮和糖皮质激素的直接识别，从而完成识别，从而完成 MRMR 与醛固酮的特异性结合。与醛固酮的特异性结合。

创伤后应激障碍创伤后应激障碍 (posttraumatic stress disorder ,PTSD) (posttraumatic stress disorder ,PTSD) 是对严重应激源的一种异常精神反应。随着战争、社会是对严重应激源的一种异常精神反应。随着战争、社会暴力事件、重大交通事故和自然灾害等创伤意外的不断暴力事件、重大交通事故和自然灾害等创伤意外的不断增多增多 , PTSD , PTSD 发病率、患病率也越来越高发病率、患病率也越来越高 ,, 并因其临床并因其临床表现复杂、慢性病程、疗效差等特点严重影响患者生存表现复杂、慢性病程、疗效差等特点严重影响患者生存质量而备受关注 。质量而备受关注 。不同于一般的应激反应及其它精神疾病不同于一般的应激反应及其它精神疾病 ,PTSD,PTSD 患者存在患者存在明显的下丘脑明显的下丘脑 -- 垂体垂体 -- 肾上腺轴负反馈抑制作用增强和肾上腺轴负反馈抑制作用增强和持续性低皮质醇反应及一定程度的海马、杏仁核、持续性低皮质醇反应及一定程度的海马、杏仁核、 BrocBroca’s a’s 区等结构影像形态学改变区等结构影像形态学改变 .. 推测皮质类固醇激素及其推测皮质类固醇激素及其受体在这种应激性中枢神经系统受损可能有重要意义。受体在这种应激性中枢神经系统受损可能有重要意义。但是但是 ,, 限于缺少相关的实验研究报道限于缺少相关的实验研究报道 ,,目前对此尚有争议目前对此尚有争议

PTSDPTSD 生化指标：个体在创伤性事件后，处于应生化指标：个体在创伤性事件后，处于应激状态，交感神经系统活性增强，下丘脑激状态，交感神经系统活性增强，下丘脑 : : 垂体垂体 :: 肾上腺轴负反馈抑制增强，导致机体的内环境肾上腺轴负反馈抑制增强，导致机体的内环境发生改变，免疫功能受到抑制，引起器质性疾病发生改变，免疫功能受到抑制，引起器质性疾病的发生。在应激状态时引起神经内分泌的变化。的发生。在应激状态时引起神经内分泌的变化。有研究表明创伤事件后，受害者的皮质醇水平减有研究表明创伤事件后，受害者的皮质醇水平减低，可以预测低，可以预测 66个月后创伤后应激障碍的发生率。个月后创伤后应激障碍的发生率。在创伤事件后的低皮质醇水平有可能会加强巩固在创伤事件后的低皮质醇水平有可能会加强巩固创伤事件的记忆，而且会伴有强烈的主观痛苦感，创伤事件的记忆，而且会伴有强烈的主观痛苦感，这种痛苦可改变人的心理活动，使恢复延缓而反这种痛苦可改变人的心理活动，使恢复延缓而反应加强，可能通过影响机体整合创伤经历的能力，应加强，可能通过影响机体整合创伤经历的能力，最终导致创伤后应激障碍的发生。最终导致创伤后应激障碍的发生。

神经内分泌研究发现，脑神经细胞中含有高密度的皮质类固醇激神经内分泌研究发现，脑神经细胞中含有高密度的皮质类固醇激素受体，对皮质酮有高亲和力为盐皮质激素受体（素受体，对皮质酮有高亲和力为盐皮质激素受体（MR)MR) ，对皮，对皮质酮亲和力低为糖皮质激素受体（质酮亲和力低为糖皮质激素受体（ GRGR）。）。 MRMR 对对 GCGC 的亲和性的亲和性是是 GRGR 对对 GCGC 的的 1010倍。低水平倍。低水平 GCsGCs 首先与首先与 MRs MRs 结合，只有高结合，只有高水平水平 GCsGCs才能在才能在 MRsMRs 饱和后与饱和后与 GRsGRs 结合。结合。 MRsMRs 是高亲和力和是高亲和力和低容量的低容量的 GCsGCs 受体系统，而受体系统，而 GRsGRs 为低亲和力和高容量的为低亲和力和高容量的 GCsGCs受体系统。受体系统。 [5][5] 在海马中皮质类固醇激素受体的密度远远高于其在海马中皮质类固醇激素受体的密度远远高于其它脑区，因此在应激过程中海马是糖皮质激素攻击的主要靶区。它脑区，因此在应激过程中海马是糖皮质激素攻击的主要靶区。 功能性磁共振研究表明功能性磁共振研究表明 ,, 与战争相关的与战争相关的 PTSDPTSD 患者在相应的情患者在相应的情绪刺激下绪刺激下 ,, 其扣带前份嘴部皮质的血流减弱其扣带前份嘴部皮质的血流减弱 [22];PTSD[22];PTSD 患者的脑患者的脑干、双侧岛叶干、双侧岛叶 ,,右侧豆状核和左侧海马等部位的脑血流与闪回右侧豆状核和左侧海马等部位的脑血流与闪回(( 一种对创伤的再体验症状一种对创伤的再体验症状 )) 强度呈正相关强度呈正相关 ,, 而双侧前额背外侧皮而双侧前额背外侧皮质和颞叶中部皮质区等部位的脑血流则与其呈负相关质和颞叶中部皮质区等部位的脑血流则与其呈负相关 [23];PTSD[23];PTSD患者丘脑、扣带回前部和中央前回的活动明显减弱患者丘脑、扣带回前部和中央前回的活动明显减弱 ,, 表明这些脑表明这些脑结构参与了结构参与了 PTSDPTSD 的神经元环路的神经元环路 [24][24] 。。

已有研究表明，多种基因及其产物与中枢学习记已有研究表明，多种基因及其产物与中枢学习记忆的生理过程存在密切的关系，如糖皮质激素受忆的生理过程存在密切的关系，如糖皮质激素受体（体（ GRGR）、盐皮质激素受体（）、盐皮质激素受体（ MRMR）、神经细）、神经细胞黏附分子、胞黏附分子、 c-fos ,ependymin,GAP-43c-fos ,ependymin,GAP-43 等。其中等。其中的的 GRGR 、、 MRMR 在认知及记忆中起了很大的作用。在认知及记忆中起了很大的作用。海马结构免疫印迹检测海马结构免疫印迹检测 [7][7] 显示电刺激停止后显示电刺激停止后 2d-12d-1周，阈下刺激组大鼠海马周，阈下刺激组大鼠海马 GR GR 表达明显增高；电表达明显增高；电刺激停止后刺激停止后 1d MR1d MR 表达增高，而表达增高，而 2-3d2-3d 则显著降低。则显著降低。额叶皮层无明显改变（额叶皮层无明显改变（ PP 〉〉 0.050.05）。表明海马惊）。表明海马惊厥阈下电刺激可引发实验大鼠较长时程的、以边厥阈下电刺激可引发实验大鼠较长时程的、以边缘区海马结构为主的缘区海马结构为主的 GR GR 与与 MR MR 表达趋势相反的表达趋势相反的不同反应性不同反应性 [6][6] 。。

糖皮质激素糖皮质激素 (glumcorticoicls(glumcorticoicls ，， GCGC．． s)s) 同时可与同时可与 GRGR 和和 MR MR 两套受体结两套受体结合。合。 GCsGCs通过海马类固醇激素受体系统的介导作用，又对应激诱发的通过海马类固醇激素受体系统的介导作用，又对应激诱发的 GCGCss 水平产生影响，主要表现为水平产生影响，主要表现为 GCsGCs 对对丘脑一垂体一肾上腺轴对对丘脑一垂体一肾上腺轴 (HPA)(HPA)活动活动的负反馈效应的负反馈效应 [8][8] 。研究表明。研究表明 GCGC 的作用是在的作用是在 11β-HSD11β-HSD 的调节下通过受体的调节下通过受体GRGR 、、 MRMR介导的。介导的。 [5][5] 在急性应激时，在急性应激时， HPAHPA 的激活对生物体的即时生存，的激活对生物体的即时生存，是必要的适应性表现。然而，慢性应激也可引起该环路活动的特异性改变，是必要的适应性表现。然而，慢性应激也可引起该环路活动的特异性改变，产生病理性或不适应的变化。产生病理性或不适应的变化。 HermanHerman 等等 (1995)(1995) 和和 LopezLopez 等等 (1998)(1998) 发现发现慢性应激所致的负反馈受损，伴有皮质激素受体基因表达减少和海马慢性应激所致的负反馈受损，伴有皮质激素受体基因表达减少和海马 MR MR ／／ GRGR比值下降比值下降 [9][9] 。。 Calv0Calv0 和和 Volosin(2001)Volosin(2001)认为认为 MR MR 和和 GRGR涉及涉及 GCsGCs对束缚应激所致的焦虑反应的长期调节，两受体又以各自独立的方式对对束缚应激所致的焦虑反应的长期调节，两受体又以各自独立的方式对 GGCsCs 进行调节进行调节 [10]Meyer[10]Meyer 等等 (2001)(2001) 发现，与非应激组相比，心理社会性应发现，与非应激组相比，心理社会性应激激 44周后的雄性树海马周后的雄性树海马 CA1CA1 、、 CA3CA3 、、 DGDG 的的 GRmRNAGRmRNA 均下调；海马前均下调；海马前部部 MR mRNAMR mRNA 明显下调，但海马后部明显下调，但海马后部 CA1CA1 、、 CA3CA3 、、 DGMR mRNADGMR mRNA 表达表达增加，提示增加，提示MRmRNAMRmRNA 在海马不同部位具有不同的调节作用在海马不同部位具有不同的调节作用 [11][11] 。但是，。但是，由于上述研究采用的应激模型具有躯体性应激的成分，或社会心理性应激由于上述研究采用的应激模型具有躯体性应激的成分，或社会心理性应激本身的局限性，故先前的研究方法与结论很可能存在缺陷。对海马类固醇本身的局限性，故先前的研究方法与结论很可能存在缺陷。对海马类固醇激素受体系统对天敌应激反应的影响及其调节机制，迄今仍缺少相应的研激素受体系统对天敌应激反应的影响及其调节机制，迄今仍缺少相应的研究料。究料。

有推测在急性应激和慢性应激状态下，中枢神经系统儿茶酚有推测在急性应激和慢性应激状态下，中枢神经系统儿茶酚胺、兴奋性氨基酸等大量释放，使下丘脑—垂体—肾上腺（胺、兴奋性氨基酸等大量释放，使下丘脑—垂体—肾上腺（ hhypothalamic-pituitary-adrenal, HPAypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴系统的分泌增加。使）轴系统的分泌增加。使血浆中的糖皮质激素水平明显提高。糖皮质激素大量释放会血浆中的糖皮质激素水平明显提高。糖皮质激素大量释放会连续占用连续占用 MRMR 和和 GRGR 的结合位点，造成海马神经元的结合位点，造成海马神经元 ATPATP 能量能量水平降低及谷氨酸（水平降低及谷氨酸（ glutamate Gluglutamate Glu）堆积，因此可引发电压）堆积，因此可引发电压门控门控 Ca2+Ca2+通道改变而促进通道改变而促进 Ca2+Ca2+ 内流，增加内流，增加 5-5-羟色胺（羟色胺（ 55－－ HTHT）对）对 55－－ HT1A HT1A 受体、氨甲酰胆碱对毒蕈碱受体的反受体、氨甲酰胆碱对毒蕈碱受体的反应性应性 . [6] . [6] 慢性长期应激导致海马慢性长期应激导致海马 CA3CA3 区的锥体细胞形态不规区的锥体细胞形态不规则，细胞间隙增大，排列疏松，细胞数目明显减少，细胞萎则，细胞间隙增大，排列疏松，细胞数目明显减少，细胞萎缩轴突末稍结构改变。海马齿状回神经元兴奋性双向调节、缩轴突末稍结构改变。海马齿状回神经元兴奋性双向调节、细胞凋亡、突触长时程增强细胞凋亡、突触长时程增强 (Long-term potentiation , LTP) (Long-term potentiation , LTP) 及学习和记忆形成中均有重要作用因此及学习和记忆形成中均有重要作用因此 ,,选择性海马结构选择性海马结构 GR GR 持续性高表达可能直接参与了持续性高表达可能直接参与了 PTSD PTSD 持续性情感行为障碍与持续性情感行为障碍与认知功能受损的发生发展过程。认知功能受损的发生发展过程。

慢性躯体性和心理性应激源所致的慢性躯体性和心理性应激源所致的 GCsGCs 水平升高，可通过水平升高，可通过 CCRHRH／／ AVP(AVP( 精氨酸加压素精氨酸加压素 )) 神经元内神经元内 GRsGRs 的下调，产生高的下调，产生高 GGCsCs 水平的耐受。水平的耐受。 GRsGRs数目减少，会使信号强度相对于数目减少，会使信号强度相对于 GCsGCs水平变弱，导致水平变弱，导致 HPAHPA活动的进一步失调。另一方面，由于肾活动的进一步失调。另一方面，由于肾上腺皮质功能的损害，改变了上腺皮质功能的损害，改变了 PVN(PVN(室旁核室旁核 )) 内兴奋性和抑制内兴奋性和抑制性信号的传递平衡。如给予大性信号的传递平衡。如给予大 cyanoketone(cyanoketone( 一种类固醇合成一种类固醇合成抑制剂抑制剂 )) ，就会加强应激的皮质酮反应。，就会加强应激的皮质酮反应。 [14][14]当皮质酮的反馈当皮质酮的反馈抑制过分增强后，就出现相反的情况，产生低皮质激素血症。抑制过分增强后，就出现相反的情况，产生低皮质激素血症。延迟性应激动物可出现快速的高敏感性延迟性应激动物可出现快速的高敏感性 (hypersensitivity)(hypersensitivity) ，，这与海马内这与海马内 GRsGRs 增多有关。但有关在增多有关。但有关在 PVNPVN 水平怎么产生这种水平怎么产生这种反馈抑制加强，迄今还不清楚。也许通过反馈抑制加强，迄今还不清楚。也许通过 PVNPVN 内内 GRsGRs 与细胞与细胞内信号传导的协同作用，或经海马内加强的内信号传导的协同作用，或经海马内加强的 MRsMRs 功能、神经功能、神经介导的紧张性抑制信号对介导的紧张性抑制信号对 HPAHPA活动的影响。另外，肾上腺皮活动的影响。另外，肾上腺皮质输出信号减少，也可能由于质输出信号减少，也可能由于 CRHCRH 动力缺陷或交感神经控制动力缺陷或交感神经控制改变使肾上腺对改变使肾上腺对 ACTHACTH 的敏感性下降的敏感性下降 .[15].[15]

应激使应激使 MRMR 在数量上和敏感程度上发生了在数量上和敏感程度上发生了改变。长期的应激源刺激下最终导致海马改变。长期的应激源刺激下最终导致海马发生器质性改变以及影响其它激素受体敏发生器质性改变以及影响其它激素受体敏感性和功能。感性和功能。

动物研究发现海马动物研究发现海马 GRsGRs决定了低反应和高反应大决定了低反应和高反应大鼠之间在焦虑和探索行为上的差异。低水平皮质鼠之间在焦虑和探索行为上的差异。低水平皮质酮经大脑酮经大脑 MRsMRs 的允许作用的允许作用 (permissive action)(permissive action) ，，调节急性僵住和恐惧相关行为；高水平皮质酮经调节急性僵住和恐惧相关行为；高水平皮质酮经GRsGRs 机制，可增强对不可逃跑应激经验的获得、机制，可增强对不可逃跑应激经验的获得、条件反射建立和信息统合。大脑结合饱和的条件反射建立和信息统合。大脑结合饱和的 GRsGRs也可促进恐惧的增强过程。也可促进恐惧的增强过程。 MRsMRs 和／或和／或 GRsGRs 机机制，与恐惧的终止有关。大脑制，与恐惧的终止有关。大脑 MRsMRs 也许涉及被动也许涉及被动逃避的终止，而逃避的终止，而 GRsGRs 也许与对主动逃避的调节有也许与对主动逃避的调节有关。关。 [13][13]

GCGC 对中枢神经发育的影响是在对中枢神经发育的影响是在 110-HSD110-HSD 的调节下通过与的调节下通过与 MR/GRMR/GR 结合而结合而实现的。实现的。 GCGC通过通过MRMR介导的作用可促进新生儿及成年人某些脑区的神经介导的作用可促进新生儿及成年人某些脑区的神经元的发育且为神经细胞的生长提供营养因子元的发育且为神经细胞的生长提供营养因子 ;GR;GR介导的作用可能在脑的分介导的作用可能在脑的分化成熟和应激反应中有重要作用。若化成熟和应激反应中有重要作用。若 GCGC浓度过高则会产生神经毒性。在浓度过高则会产生神经毒性。在大鼠的胚胎期和出生早期给予大量的皮质酮，大鼠的脑发育受到抑制，表大鼠的胚胎期和出生早期给予大量的皮质酮，大鼠的脑发育受到抑制，表现为神经细胞减少、胶质细胞增殖降低、细胞突起数量减少，以及出现行现为神经细胞减少、胶质细胞增殖降低、细胞突起数量减少，以及出现行为和内分泌功能的改变。用高剂量的皮质酮处理大鼠为和内分泌功能的改变。用高剂量的皮质酮处理大鼠 33周也可观察到类似周也可观察到类似的退化现象，阻断皮质酮分泌后，退化现象消失。随着老化，体内基础水的退化现象，阻断皮质酮分泌后，退化现象消失。随着老化，体内基础水平的平的 GCGC升高，海马内升高，海马内 GR mRNA,MR mRNAGR mRNA,MR mRNA 的表达水平均下降，海马细的表达水平均下降，海马细胞变性、死亡，导致海马体积减小，出现认知功能障碍。对胞变性、死亡，导致海马体积减小，出现认知功能障碍。对 CushingCushing病人病人认知功能的研究发现，认知受损的程度及海马体积的减小均与其皮质醇水认知功能的研究发现，认知受损的程度及海马体积的减小均与其皮质醇水平呈正相关。平呈正相关。 GCGC可能加重可能加重 Alzheimer'sAlzheimer's病的认知障碍，病的认知障碍， [16][16] 皮质醇的水皮质醇的水平与精神状态的恶化和海马萎缩呈正相关。对早老症小鼠进平与精神状态的恶化和海马萎缩呈正相关。对早老症小鼠进 Alzheimer'Alzheimer' 。。病有关的基因研究表明，海马内载脂蛋白病有关的基因研究表明，海马内载脂蛋白 E, GRE, GR 、、 MRmRNAMRmRNA 均明显降低，均明显降低，其中以其中以 GRaGRa降低更为显著。说明这些基因可能与神经元老化有关。海马降低更为显著。说明这些基因可能与神经元老化有关。海马神经元丧失后不仅损害学习、记忆，且降低了海马对下丘脑一垂体一肾上神经元丧失后不仅损害学习、记忆，且降低了海马对下丘脑一垂体一肾上腺轴的抑制作用，使体内的腺轴的抑制作用，使体内的 GCGC 水平进一步升高，又反过来加重海马损害，水平进一步升高，又反过来加重海马损害，从而形成恶性循环。 从而形成恶性循环。

毁损和电刺激研究提示，海马总体上是对毁损和电刺激研究提示，海马总体上是对 HPAHPA活动进活动进行抑制。背部海马切除或切断穹窿，能提高生理节律行抑制。背部海马切除或切断穹窿，能提高生理节律低谷期的基础低谷期的基础 HPAHPA活动水平，尤其可升高早晨的活动水平，尤其可升高早晨的 CRCRHmRNAHmRNA 和和 AVPmRNAAVPmRNA 表达。背侧海马内注入皮质酮，表达。背侧海马内注入皮质酮，可抑制肾上腺切除术可抑制肾上腺切除术 (ADX)(ADX) 所致的所致的 ACTHACTH 水平升高，水平升高，而注入地塞米松无效。三环抗抑郁药也可增加海马而注入地塞米松无效。三环抗抑郁药也可增加海马 MMRsRs 表达，降低基础性和应激诱发的表达，降低基础性和应激诱发的 HPAHPA活动。侧脑活动。侧脑室给予内毒素可损害室给予内毒素可损害 MRsMRs 功能，并导致基础性功能，并导致基础性 HPAHPA活动长期上调。系统给予活动长期上调。系统给予 MRsMRs拮抗剂螺内脂拮抗剂螺内脂 (spiron(spiron-olactone)-olactone)可提高男性基础可提高男性基础 HPAHPA活动水平。活动水平。 [18][18] 因此，因此，海马海马 MRsMRs 具有维持基础性具有维持基础性 HPAHPA活动水平的作用。活动水平的作用。

资料说明资料说明 [12][12] ，， MRsMRs 和和 GRsGRs介导的效应均衡性在介导的效应均衡性在 HPHPAA 调节中的重要性。因此，越来越多的研究支持受体介调节中的重要性。因此，越来越多的研究支持受体介导作用的平衡学说，认为导作用的平衡学说，认为 MRsMRs 主要维持主要维持 GCsGCs 的作用，的作用，而而 GRs GRs 主要参与主要参与 GCsGCs 的负反馈作用。由于的负反馈作用。由于 MRsMRs 对对 GCGCss 的亲合力比的亲合力比 GRsGRs 的高，故在的高，故在 HPAHPA 轴激活初期或基础轴激活初期或基础水平，水平， GCsGCs 首先与海马的首先与海马的 MRsMRs 结合，维持结合，维持 HPAHPA 的基础的基础活动，称为兴奋前反馈活动，称为兴奋前反馈 (proactive feedback)(proactive feedback) 。当。当 GCsGCs浓度继续升高，高浓度浓度继续升高，高浓度 GCsGCs 不断与不断与 GRsGRs 结合，通过结合，通过 GGRsRs 的负反馈抑制的负反馈抑制 HPAHPA 轴活动，称为反应性反馈轴活动，称为反应性反馈 (reactiv(reactive feedback)e feedback) 。。 GCsGCs通过通过MRsMRs 、、 GRsGRs介导的两种反馈介导的两种反馈模式使模式使 HPAHPA活动处于适当的水平，活动处于适当的水平， MRsMRs／／ GRsGRs介导作介导作用失衡将导致疾病的发生。长期异常的皮质类固醇激素用失衡将导致疾病的发生。长期异常的皮质类固醇激素水平，不仅影响海马细胞反应，而且在事实上危害细胞水平，不仅影响海马细胞反应，而且在事实上危害细胞生存生存

有报道有报道 PTSDPTSD 脑影像研究，发现大脑影像研究，发现大脑中某些区域与创伤的表达密切相脑中某些区域与创伤的表达密切相关，如边缘系统中的海马体积持久关，如边缘系统中的海马体积持久性缩小，而海马功能与情绪调节密性缩小，而海马功能与情绪调节密切相关证明应激减少海马区域的神切相关证明应激减少海马区域的神经生长，几类抗抑郁药增加海马区经生长，几类抗抑郁药增加海马区的神经生长率。有研究发现选择性的神经生长率。有研究发现选择性阻断药物的神经生长效应也减少抗阻断药物的神经生长效应也减少抗抑郁药的行为效应。抑郁药的行为效应。

PTSDPTSD可能是大脑功能和结构累积损害超过可能是大脑功能和结构累积损害超过一定限度的结果一定限度的结果 ,, 使创伤性记忆持久处于易使创伤性记忆持久处于易化激活的状态。化激活的状态。 PTSDPTSD 生物学机制框架是生物学机制框架是 ::应激信息的传入导致了神经递质和激素的释应激信息的传入导致了神经递质和激素的释放放 ,,继而作用于相应的受体引起快速反应。继而作用于相应的受体引起快速反应。同时同时 ,,通过某些与受体偶联的通过某些与受体偶联的 GG 蛋白中介蛋白中介 ,,产生第二信使产生第二信使 ;;第二信使导致一系列酶蛋白第二信使导致一系列酶蛋白的磷酸化级联反应的磷酸化级联反应 ,,参与诱导即早基因的表参与诱导即早基因的表达达 ;; 其表达产物作为转录因子参与其他靶基其表达产物作为转录因子参与其他靶基因的转录和翻译因的转录和翻译 ,,继而引起细胞结构继而引起细胞结构 // 功能的功能的持久改变持久改变 ,, 导致导致 PTSDPTSD 的发生。的发生。 [20[20 、、 21]21]

有研究显示有研究显示 PTSDPTSD 患者的事件相关电位发生改变患者的事件相关电位发生改变 ,, 表明某些表明某些症状与注意能力受损有关。一般认为症状与注意能力受损有关。一般认为 ,, 应激引起的应激引起的 GCGC 持久持久性的过度升高或功能增强性的过度升高或功能增强 ,,可以导致海马神经元顶树突的萎可以导致海马神经元顶树突的萎缩缩 ,,甚至导致神经元的死亡甚至导致神经元的死亡 ,, 其中介机制包括兴奋性氨基酸其中介机制包括兴奋性氨基酸的神经毒性、能量的供应和利用降低等的神经毒性、能量的供应和利用降低等 ,, 这在相当程度上与这在相当程度上与上述的影像学改变相一致。表明上述的影像学改变相一致。表明 PTSD PTSD 患者的大脑形态结患者的大脑形态结构和功能代谢模式发生异常构和功能代谢模式发生异常 ,, 导致对创伤性记忆的抑制能力导致对创伤性记忆的抑制能力减弱减弱 ,,考虑到海马在记忆中的重要作用考虑到海马在记忆中的重要作用 ,, 推测应激的累积性推测应激的累积性影响通过即早基因的长期表达等一系列基因效应影响通过即早基因的长期表达等一系列基因效应 ,,造成海马造成海马中与创伤性记忆有关的中与创伤性记忆有关的 LTPLTP长期维持长期维持 ,, 它作为一种承上启下它作为一种承上启下的结点激发记忆的编码、贮存、巩固和检索回忆的结点激发记忆的编码、贮存、巩固和检索回忆 ,,从而使创从而使创伤性记忆的生物学痕迹反复活化乃至自发性激活而使创伤性伤性记忆的生物学痕迹反复活化乃至自发性激活而使创伤性回忆不由自主地反复出现。回忆不由自主地反复出现。

实验显示实验显示 ,,肢体严重致伤后应激障碍早期肢体严重致伤后应激障碍早期 , , 中枢神经系统（中枢神经系统（ CNSCNS ） 受损主要涉及下丘） 受损主要涉及下丘脑脑 ,, 其次为海马结构其次为海马结构 ,,提示严重致伤后下丘脑、提示严重致伤后下丘脑、海马结构选择性易损海马结构选择性易损 ,,可能为可能为 CNS CNS 应激应答应激应答敏感区敏感区 ,, 是是 PTSD PTSD 持续性精神与行为障碍的持续性精神与行为障碍的重要病理生理基础之一。脑脊液重要病理生理基础之一。脑脊液 (CSF) (CSF) 中边中边缘系统及颞顶区脑组织髓鞘碱性蛋白缘系统及颞顶区脑组织髓鞘碱性蛋白 (myelin (myelin basic protein ,MBP)basic protein ,MBP) 检测是反映检测是反映 CNS CNS 应激应激受损较特异、敏感的一个监测指标。受损较特异、敏感的一个监测指标。

MRMR 的改变，致使的改变，致使 HPAHPA 轴负反馈的紊乱，长轴负反馈的紊乱，长期的应激使海马萎缩、形态改变，致使大脑创期的应激使海马萎缩、形态改变，致使大脑创伤性回忆不由自主地反复出现。即使有根据伤性回忆不由自主地反复出现。即使有根据 FFoa oa 等等 [17][17]专家指出专家指出 ,, 对对 PTSDPTSD 有效治疗包括有效治疗包括暴露治疗、焦虑管理训练和认知治疗对暴露治疗、焦虑管理训练和认知治疗对 PTSDPTSD患者进行治疗，但是大脑海马器质性改变仍存患者进行治疗，但是大脑海马器质性改变仍存在。基于海马主导记忆，因此在创伤后或数年在。基于海马主导记忆，因此在创伤后或数年后就可能出现海马的应激性衰退，同时伴有空后就可能出现海马的应激性衰退，同时伴有空间记忆、情节记忆等记忆行为障碍，产生间记忆、情节记忆等记忆行为障碍，产生 PTPTSDSD 的核心症状：创伤的反复性体验、对创伤的核心症状：创伤的反复性体验、对创伤性提示物的持久性回避和长期的觉醒度增高。 性提示物的持久性回避和长期的觉醒度增高。 [19][19]

44．展望．展望创伤后应激障碍是对异乎寻常的威胁性或灾难性应激事件创伤后应激障碍是对异乎寻常的威胁性或灾难性应激事件或情绪的延迟的和或情绪的延迟的和 // 或延长的反应，这类事件几乎能使每或延长的反应，这类事件几乎能使每个人产生弥漫的痛苦。不仅对患者的心理、生理产生严重个人产生弥漫的痛苦。不仅对患者的心理、生理产生严重的影响，导致广泛的精神痛苦，同时影响人际交往、工作的影响，导致广泛的精神痛苦，同时影响人际交往、工作与生活，导致生活质量下降。创伤后应激障碍还会和物质与生活，导致生活质量下降。创伤后应激障碍还会和物质滥用、人格障碍、精神病等共病。随着时间的推移，相当滥用、人格障碍、精神病等共病。随着时间的推移，相当比例的创伤后应激障碍患者症状会逐渐缓解，少数患者的比例的创伤后应激障碍患者症状会逐渐缓解，少数患者的创伤状态会渗透进其认知模式和行为模式，产生长远的负创伤状态会渗透进其认知模式和行为模式，产生长远的负面影响，可持续数年甚至延续终生。为了减轻患者的痛苦，面影响，可持续数年甚至延续终生。为了减轻患者的痛苦，我们应从多方面，多角度来寻找解决的方法。虽然在心理我们应从多方面，多角度来寻找解决的方法。虽然在心理治疗也取得显著的进展，但在此外能否找到更有效，直接治疗也取得显著的进展，但在此外能否找到更有效，直接针对可见的器质性损伤的治疗方案呢？如果可以从海马中针对可见的器质性损伤的治疗方案呢？如果可以从海马中受体的数量上缺损或敏感程度改变中可寻找到答案的话，受体的数量上缺损或敏感程度改变中可寻找到答案的话，即可找到有更有效的药物来从根本上治疗即可找到有更有效的药物来从根本上治疗 PTSDPTSD 。。

[[ 参考文献参考文献 ] (] ( 略略 ))