Qualité & Réglementaire en Biothérapies€¦ · Stérilisation par irradiation ... (en service) VALIDATION DES PROCÉDÉS Validation prospective ... XIV. − GESTION DES NON-CONFORMITÉS,

106 octobre 2011 Claude bernard - Master ITB

Qualité & Réglementaireen Biothérapies

Claude Bernard

Responsable qualité & Affaires réglementairesService de Biothérapies – Pr David Klatzmann

Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière


Qu’est ce la qualité ?

Organisation de l’entreprise ?Communication ?Échanges ?Stratégie ?Politique ?


Un outil

apporter les preuvesRemise en cause permanenteContrôlerMaîtriserTransparenceConfiance & amélioration

qualité de son travailqualité du produit


Quelques noms

Deming

ShewhartHishikawa

Juran


NNNNééééeeee

ddddééééveloppveloppveloppveloppééééeeee


HISTOIRE1900 TAYLORISME

1924 Bell Telephone Laboraroties : premier Service qualité : Dodge, Roming, Shewhart, Deming, Juran

1931 Shewhart publie: « Economic Control ofQuality of manufactured product : la qualité au bon prix » pas prise en compte aux US

1946 Création de la JUSE (Union JapeneseScientists and Engineers)

1950 Deming au JAPON


1965 Création des cercles Qualité par Hishikawa

1970 Japon : 20.000 cercles qualité

1971 Publication par la JUSE : « Manuel du cercle Qualité ». 90.000 cercles qualité

80’ 1ères Publications anglaises & françaises

HISTOIRE


1987: Pour la première fois,Nissan garantie un véhicule aux 100 000 km

Aujourd’hui KIA le fait pur 7ans !

AnnAnnAnnAnnéééées es es es

80808080

VVVVééééhiculeshiculeshiculeshicules VVVVééééhiculeshiculeshiculeshicules

TAUX DE TAUX DE TAUX DE TAUX DE

RETOUCHES RETOUCHES RETOUCHES RETOUCHES

POST POST POST POST

PRODUCTIONPRODUCTIONPRODUCTIONPRODUCTION

50%50%50%50% 4/10004/10004/10004/1000

le Japon domine


Loi de Pareto 80/20A mesure du développement d'une

démarche qualité, on doit observer une diminution du coût des anomalies associée à une augmentation des coûts de détection et de prévention qu'on regroupe sous l'appellation de "Coût de la fonction qualité".

A court terme, l'optimum économique est obtenu au point B correspondant àl'acceptation d'un niveau de coûts des anomalies égal aux dépenses consacrées à la fonction qualité.

A long terme, une démarche d'amélioration continue permet d'abaisser progressivement le coût total correspondant à ce point B.


Roue de E. DEMING

QUALITY IMPROVEMENT


Diagramme d’ISHIKAWA& le QQOQCCP

Qui fait Quoi ?, Où ? Quand ? Comment ? Combien ? et Pourquoi ?

ProduitProduit

Mati

Matièèrere

Milieu

Milieu

Mat

Matéériel

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thode

Mai

n d

Mai

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euvr

e

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finan

cier

s


Qualité Selon JURANSelon JURAN

Détection du besoin

Spécifications

Faisabilités

Études

Développement

Production

Maîtrise du process

VentesSatisfaction client

ÉÉvolution du besoin

volution du besoin

Mesure des écarts par rapport àl’évolution du besoin


Niveaux de qualité

CONTRÔLE CONTRÔLE QUALITEQUALITE

ASSURANCE QUALITE

MANAGEMENT DE LA QUALITE

QUALITETOTALE

QUALITE


Contrôle qualité : vérification

ISO 9000:2005

«confirmation par des preuves tangibles que les exigences spécifiées ont été satisfaites»


Niveaux de qualité

CONTRÔLE QUALITE

ASSURANCE QUALITE


QUALITETOTALE

QUALITEQUALITE


Qualité

ISO 9000:2005

««aptitude d'un ensemble de caractéristiques intrinsèques àsatisfaire des exigences»»


Niveaux de qualité

CONTRÔLE QUALITE

ASSURANCE ASSURANCE QUALITEQUALITE


QUALITETOTALE

QUALITE


Assurance qualité

ISO 9000:2005

«partie du management de la qualité visant à donner confiance en ce que les exigences pour la qualité seront satisfaites»


Niveaux de qualité

CONTRÔLE QUALITE

ASSURANCE QUALITE

MANAGEMENT MANAGEMENT DE LA QUALITEDE LA QUALITE

QUALITETOTALE

QUALITE


Management de la qualité

ISO 9000:2005

«activités coordonnées permettant d'orienter et de contrôler un organisme en matière de qualité»


ISO 9001 : 2008 : SAQ - exigences

Sommaire1 Domaine d'application 2 Référence normative 3 Termes et définitions4 Système de management de la qualité5 Responsabilité de la direction

5.4 Planification6 Management des ressources

7 Réalisation du produit7.1 Planification de la réalisation du produit 7.2 Processus relatifs aux clients 7.3 Conception et développement

8 Mesures, analyse et amélioration8.1 Généralités 8.2 Surveillance et mesures 8.3 Maîtrise du produit non conforme 8.4 Analyse des données

8.5 Amélioration

PLAN

DO

CHECK

ACT


Qui impliqueignorer

nieraccuserjustifierassumer

palieranalysercorrigerimaginerprévenir


Système documentaire qualité

NF X 50-120«Ensemble de l’organisation, des responsabilités, des procédures, des moyens nécessaires pour mettre en œuvre le management de la qualité»

Manuel qualité

Procédures

Instructions & spécifications

Enregistrements

Politique Qualité

Référentiels :Exigences réglementaires

Exigences clients


MédicamentLe médicament n’est pas un produit comme les autres :

Réglementation rigoureuseClient ne choisit pas le produitUtilisateur n’est pas apte à juger la Q, ne paie que partiellement le produit = jugement est fausséEfficacité thérapeutique est établie une fois pour toute (essais cliniques) Conformité du produit vérifie la conformité du produit fabriqué aux spécifications établies pour un prototypeQualité est jugée par les autorités de tutelle : AFSSAPS, EMA (dossiers d’AMM)Prix du médicament est fixé (négociations)Taux de remboursement est fixé (négociations)Publicité est contrôlée (visa)Pharmacovigilance (du jour au lendemain une AMM peut être retirée par les autorités de santé)


EMAThe Rules Governing Medicinal Products in the European Union

The body of European Union legislation in the pharmaceutical sector is compiled in :Volume 1 – EU pharmaceutical legislation for medicinal products for human use Volume 5 – EU pharmaceutical legislation for medicinal products for veterinary use

The basic legislation is supported by a series of guidelines that are also published in thefollowing volumes of “The rules governing medicinal products in the European Union”:Volume 2 - Notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for human use Volume 3 - Scientific guidelines for medicinal products for human use Volume 4 – Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for humanand veterinary useVolume 6 - Notice to applicants and regulatory guidelines for medicinal products for veterinary use Volume 7 - Scientific guidelines for medicinal products for veterinary use Volume 8 - Maximum residue limitsVolume 9 – Guidelines for pharmacovigilance for medicinal products for human and veterinary use Volume 10 – Guidelines for clinical trialMedicinal products for paediatric use, orphan, herbal medicinal products and advanced therapies are governed by specific rules.

http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/eudralex_en.htm


EMA

Volume 3 scientific guidelines for medicinalproducts for human use

Introduction Quality GuidelinesBiotechnology GuidelinesNon-Clinical GuidelinesClinical Efficacy and Safety GuidelinesMultidisciplinary Guidelines


EMA


ICH


ICH


145 pages


BPFCHAPITRE I : GESTION DE LA QUALITÉ

PRINCIPEASSURANCE DE LA QUALITÉLES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MÉDICAMENTS (BPF)CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

CHAPITRE 2 : PERSONNELCHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATÉRIELCHAPITRE 4 : DOCUMENTATION

DOCUMENTS NÉCESSAIRESSpécifications

Spécifications pour les matières premières et les articles de conditionnement

Spécifications pour les produits intermédiaires et vrac

Spécifications pour les produits finis

Formule de fabrication et instructions de fabrication

Instructions de conditionnement

Dossiers de fabrication de lot

Dossiers de conditionnement de lot

Procédures et enregistrementsRéception

Echantillonnage

Contrôle


BPF

CHAPITRE 5 : PRODUCTION

CHAPITRE 6 : CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

CHAPITRE 7 : FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE

CHAPITRE 8 : RÉCLAMATIONS ET RAPPELS DE MÉDICAMENTS

CHAPITRE 9 :AUTO-INSPECTION


BPF

Lignes directrices particuliLignes directrices particulièèresres


BPF1. FABRICATION DE MÉDICAMENTS STÉRILES

PRINCIPEGÉNÉRALITÉS

Isotechnie

Technologie de formage/remplissage/scellage

Produits stérilisés dans leur récipient final

Préparation aseptique

PERSONNELLOCAUXMATÉRIELDÉSINFECTIONPRODUCTIONSTÉRILISATION

Chaleur humide

Chaleur sèche

Stérilisation par irradiation

Stérilisation à l’oxyde d’éthylène

Filtration des médicaments qui ne peuvent pas être stérilisés dans leur

récipient final

CONTRÔLE DE QUALITÉ


BPF

2. RADIOPHARMACEUTIQUES3. LIQUIDES, CRÈMES ET POMMADES4. FABRICATION DE PRÉPARATIONS PRESSURISÉES EN AÉROSOL A INHALER

PRÉSENTÉES ENRÉCIPIENTS MUNIS D’UNE VALVE DOSEUSE5. SYSTÈMES INFORMATISÉS6. ÉCHANTILLONNAGE DES MATIÈRES PREMIÈRES ET DES ARTICLES DE

CONDITIONNEMENT7. FABRICATION DES MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES À USAGE HUMAIN8. FABRICATION DES GAZ À USAGE MÉDICAL9. FABRICATION DES MÉDICAMENTS À BASE DE PLANTES 10. UTILISATION

DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES MÉDICAMENTS

11. FABRICATION DES MÉDICAMENTS DÉRIVÉS DU SANG OU DU PLASMA HUMAINS

12. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPÉRIMENTAUX


BPF13. QUALIFICATION ET VALIDATION

PRINCIPEPLANIFICATION DE LA VALIDATIONDOCUMENTATIONQUALIFICATION

Qualification de la conception

Qualification de l’installation

Qualification opérationnelle

Qualification des performances

Qualification des installations, systèmes et équipements (en service)

VALIDATION DES PROCÉDÉSValidation prospective

Validation simultanée (ou concomitante)

Validation rétrospective

Validation du nettoyage

Maîtrise des changements

Revalidation

14. LIBÉRATION PARAMÉTRIQUE


Règles de bonnes pratiques

Relatives�préparation, conservation, transport, distribution et cession�tissus, cellules et préparations de thérapie cellulaire »

Décision du 27 octobre 2010, au BO Santé– Protection sociale – Solidarité no 2010/11 du 15 décembre 2010


Règles de bonnes pratiquesI. – SYSTÈME DE MANAGEMENT DE LA QUALITÉII. – PERSONNELIII. – LOCAUXIV. – MATÉRIELV. – ACTIVITÉVI. – CONTRÔLE DE LA QUALITÉVII. − PTA ET AUTRES PRODUITS ENTRANT EN CONTACT…VIII. – SOUS-TRAITANCEIX. − CONDITIONNEMENTSX. − ÉTIQUETAGE DES CONDITIONNEMENTSXI. − TRANSPORTXII. − DOCUMENTS ET DONNÉESXIII. − SYSTÈMES INFORMATISÉSXIV. − GESTION DES NON-CONFORMITÉS, RÉCLAMATIONS ET BIOVIGILANCE


THE EUROPEAN PHARMACOPOEIA7TH EDITION published April 2010

http://www.edqm.eu/site/Homepage-628.html


THE EUROPEAN PHARMACOPOEIA

European Pharmacopoeia 7th Edition -Supplement 7.1

Pharmeuropa

Pharmeuropa Scientific Notes





PrélèvementQualification

Donneur & receveur

Echantillothèque

Réclamation

Vigilance

Rappel de lot

ContratAudit

QualificationValidation

Enregistrement

Flux


Hétérogénéité des PTCOs, cartilage, peau

Autologues ou allogeniquesCombinés ou non avec des facteurs de croissanceCombinés ou non avec des matrices et autres supports biocompatibles

Cellules endocrines

Celules indifférenciées ou partiellement engagées(HCS, CSM)

Prolifération et/ou différenciation in vitro ou in vivo

Cellules génétiquement modifiéesTissus artificiels

…


PTC, que faut-il encadrer ?Le produit (un patient, un lot)Le procédé de production, Le “centre de production” (Hôpital, SMEs, sous-

traitant)Le procédé d’administrationLe suivi du patient Le suivi à long terme

� Qualité, Sécurité et EfficacitéBesoin d’un encadrement réglementaire (déclaration, autorisation) adapté et de recommandations techniques dédiées


Défis techniques des PTCLes cellules sont des systèmes complexes

Dépendantes de leur (micro)environnementSpécifité d‘espèceSpécificité de la pathologie

Réactives à leur environnement (condition de récolte, de stockage, de culture, de congélation, etc…)Les cellules en culture peuvent devenir des populations hétérogènesRisque de dédifférentiation (fonction du temps de culture cellulaire) ou de proliférationLes cellules peuvent „migrer“ (biodistribution)Cellules sont fragiles et peu stables

=> Conséquences réglementaires : nécessitéd‘une caractérisation poussée du produitcellulairedéfinition précise du produit (malgré unevariabilité reconnue)


Cell-based products(some) Quality issues -1-

microbial contaminationcross-contaminationproduct identificationcell bankingProduction (in vivo or in vitro): Growth requirements

In vivo: All factors are being provided by the host’s environmentIn vitro: Cell expansion requires growth factors

Factors can be provided via serum (animal products)Factors can be added (recombinant proteins)

Which factors are sufficient to grow and maintain cellsHow factor concentration affects cell expansion

Ancillary products pose some regulatory difficulties:GMP productionPatent issues


Cell-based products(some) Quality issues -2-

product characterisation: complex "mixture"batch release: one patient, one batchIdentity, purity, lack of pathogensVirus/microbial safety

Donor testing substitutes for virus inactivationProcurement procedures

Potency: to verify "clinical efficacy" before releaseReal time release testing (products with short shelf life)StabilityScaffolds, matrices, devices, biomolecules as ancillary products


Le règlement européen pour les médicaments de thérapie innovante

(Advanced therapy medicinalproducts)



Gene therapy medicinal product(annex I, Dir. 2001/83)

Gene therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics:

(a) it contains an active substance which contains or consists of a recombinant nucleic acid used in or administered to human beings with a view to regulating, repairing, replacing, adding or deleting a genetic sequence;(b) its therapeutic, prophylactic or diagnostic effect relates directly to the recombinant nucleic acid sequence it contains, or to the product of genetic expression of this sequence.

Gene therapy medicinal products shall not include vaccines against infectious diseases.


Somatic cell therapy medicinalproducts (Annex I, Dir. 2001/83)

Somatic cell therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics:

(a) contains or consists of cells or tissues that have been subject to substantial manipulation so that biological characteristics, physiological functions or structural properties relevant for the intended clinical use have been altered, or of cells or tissues that are not intended to be used for the same essential function(s) in the recipient and the donor;(b) is presented as having properties for, or is used in or administered to human beings with a view to treating, preventing or diagnosing a disease through the pharmacological, immunological or metabolic action of its cells or tissues.


Tissue ingineered products(Reg. 1394/2007)

Means a product that:contains or consists of engineered cells or tissues and is presented as having properties for, or is used in or administered to human beings with a view to regenerating, repairing or replacing a human tissue.May contain cells or tissues of human or animal origin or both. May be viable or non-viable. May also contain additional substances (cellular products, bio-molecules, bio-materials, chemical scaffold or matrices).”Engineered cells or tissues fulfil at least one of the requirements :

subject to substantial manipulations so that their original biological characteristics, physiological functions or structural properties relevant for the intended regeneration, repair or replacement are achieved (the list of non substancialmanipulations is appended)are not intended to be used for the same essential functions in the recipient as in the donor”


Médicaments de Thérapies Innovantes

Produits exclus de la definition des TEPProduits contenant ou consistant en des cellules ou tissus non viables, dont le mécanisme d’action principal ne se fait pas par voie pharmacologique, immunologique ou métablolique

Produits exclus du champ de la regulationMTI préparé au cas par cas, Utilisé dans un seul état membre, dans un hopital, pour un patient donnéDans ce cas : la préparation est autorisé par l’état membre. Les critères de traçabilité, de pharmacovigilance et les standards de qualité de l’état membre doivent etre équivalent à ceux prévuspar le réglement

Cas des cellules embryonnaire et des cellules animalesL’utilisation ou non de médicamants contenant ce types de

cellules reste de la responsabilité de l’état membre. (ex. Pour des raisons éthiques...)


Pourquoi une réglementation européenne pour les PTI

Besoin d’un encadrement réglementaire harmoniséEn raison de la nouveauté, de la complexité et des spécificités techniques, nécessité d’avoir des règlesadaptées et harmonisées pour assurer la libre circulation de ces produits au sein de la communauté

Produits déjà couvert par la réglementation européenne :Médicaments de thérapie géniqueMédicaments de thérapie cellulaire

NouveauxMédicaments issus de l’ingénieurie tissulaireMédicaments combinés contenant des cellules/tissus viables et des Dispositifs Médicaux


Médicaments / Spécialités Pharma

Produits ingénierie tissulaire Préparation cell/tissu

Autorisation

nationale

Tissus/Cellules

TG TC

médicament

Annex 1

Directive 2001/20/CE, Essais Cliniques EC : responsabilité nationale

Encadrement Juridique Europe

AMM

EMEA / Nationale

AMM EU

EMEA / Avis CAT

Directive 2003/63/CE, (2001/83/CE modifiée)

Réglement ThérapiesInnovantes

Directive 2004/23/CE2 Directives ‘filles’Sél.clin/bio donneur (2006/17)Etablis., BP, traçabilité (2006/86)

New ChemicalEntity

MP

BiologicalMP


Médicaments de Thérapie Innovante

Autorisation préalable à la mise sur le marchéProcédure centralisée obligatoireEvaluation par l’EMEADemonstration de la Qualité, de la Sécurité et de l’EfficacitéVigilance post-marketing Suivi à long terme pour l’efficacité et la sécuritéDossier : comme pour les autres médicaments(CTD applicable, avec des adaptations techniques)


Future centralized procedure forAdvance therapy

single application (dossier)

formal acceptance by EMEA

(co)-rapporteurs nominated by CAT

rapp. assessmentby appointed experts

co-rapp. assessmentby appointed experts

co-rapp. assessmentby other CAT members

CAT proposal for a decision

marketing authorisation by the EC

CHMP agreement


Le nouveau règlement Européen

Les produits de thérapie innovante deviennent des « medicinal products » � AMM

Les critères d'évaluation se structurent en référence aux "médicaments conventionnels"

le système devient européen et les procédures se centralisent


Online

Lois françaises :http://www.legifrance.gouv.fr/Autorités :http://www.afssaps.sante.fr/http://www.ema.europa.eu/http://www.fda.gov/International :http://www.ich.org/

Documents

Qualité & Réglementaire en Biothérapies€¦ · Stérilisation par irradiation ... (en service) VALIDATION DES PROCÉDÉS Validation prospective ... XIV. − GESTION DES NON-CONFORMITÉS,