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Revista de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias / www.rcfa.uh.cu ISSN: 2411-927X / RNPS: 2396 / Vol.2 / Nº.1 - 2016
Septiembre - Marzo Recibido: 13 de ene. 2016 - Aceptado: 26 de feb.2016
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QUIMIOTERAPIA ANTIMALÁRICA. MECANISMOS DE ACCIÓN Y POTENCIALES BLANCOS
MOLECULARES
Rosa E. Ferrer*, Edgar A. Molina, Keyla C. Montero, Solaida C. Oliveros y Yonathan Parra
Departamento de Química. Facultad de Humanidades y Educación. Universidad del Zulia. Av. 16.
Ciudad Universitaria. Núcleo Humanístico. Maracaibo, Venezuela. CP 4011.
*email: [email protected]
Resumen
La malaria o paludismo continúa representando una de las mayores causas de morbilidad y
mortalidad en el mundo, a pesar de haber sido combatida por una variedad de medicamentos. La
revisión que a continuación se presenta tiene un propósito orientador y educativo para cualquier
investigador que se inicie en el diseño, síntesis y evaluación de potenciales antimaláricos. Con esta
revisión se pretende hacer un repaso de los principales fármacos empleados en la quimioterapia
antimalárica desde sus inicios hasta la actualidad, haciendo énfasis en los posibles mecanismos de
acción involucrados y resaltando la importancia del estudio de nuevos blancos o dianas para el
desarrollo de moléculas líderes que puedan lograr solventar el problema de la resistencia a múltiples
fármacos desarrollada por el parásito. Finalmente, se presentan las perspectivas a futuro que
investigadores de diversas áreas proponen para continuar reforzando la quimioterapia antimalárica.
Palabras claves: malaria, antimaláricos, blancos moleculares, resistencia a drogas.
ANTIMALARIAL CHEMOTHERAPY. MECHANISMS OF ACTION AND POTENTIAL MOLECULAR
TARGETS
Abstract
Malaria (paludism) continues to represent a major cause of morbidity and mortality across the world,
despite being combated by several antimalarial drugs. The review presented below have a guiding
and educational purpose for any researcher that starts in the design, synthesis and evaluation of
potential antimalarials. In this review, we will focus in main drugs used in malaria chemotherapy and
mechanism of drug action, highlighting well known and newly discovered potential antimalarial drug
targets for developing lead molecule, to rectify the increasing problem of parasitic multidrug
resistance. Finally, a future perspective will be presented based on proposals to further strengthen
antimalarial chemotherapy.
Keywords: malaria, antimalarials, molecular targets, drug resistance.
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Introducción
La malaria, también conocida como paludismo, es una enfermedad infecciosa de origen parasitario
combatida durante siglos y que sin embargo, sigue representando una de las enfermedades con
mayor tasa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Particularmente África y algunos países
latinoamericanos continúan siendo las zonas más afectadas, con 214 millones de casos reportados
hasta noviembre de 2015 y con una mortalidad anual de medio millón de personas1, a pesar de que
se ha logrado disminuir la tasa de infectados en los últimos años, gracias a medidas preventivas y al
acceso de la población a medicamentos. No obstante, estos medicamentos a lo largo del tiempo
comienzan a disminuir su efecto por causa de la resistencia generada por parte del parásito que
causa la malaria. Al no contar con una vacuna contra esta enfermedad, el desarrollo continuo de una
quimioterapia antimalárica sigue representando la única estrategia viable para combatirla.
La revisión que se presenta a continuación persigue brindar una visión general, desde la perspectiva
químico-medicinal, de las principales investigaciones desarrolladas para la búsqueda de potenciales
fármacos antimaláricos, haciendo especial énfasis en los mecanismos de acción y los blancos
moleculares propuestos para los principales medicamentos que han conformado la quimioterapia
antimalárica en todos estos años. Al mismo tiempo, se presentan las investigaciones más recientes
que destacan el desarrollo que ha tenido el área del diseño racional de potenciales antimaláricos,
apoyada en la interdisciplinaridad como base fundamental para la búsqueda de nuevas moléculas
líderes basado en el estudio de nuevos blancos terapéuticos.
Ciclo de vida y bioquímica del Plasmodium
La malaria o paludismo es una enfermedad infecciosa producida por especies de protozoarios del
género Plasmodium, del cual se conocen en la actualidad cinco especies capaces de infectar al
hombre: P. falciparum, P. vivax, P. malarie, P. ovale y P. knowlesi. De todas estas especies el P.
falciparum se considera la más letal y se encuentra diseminada principalmente en África; mientras
que el P. vivax representa la principal especie causante de la infección en Latinoamérica. Estos
protozoarios son transportados por el mosquito hembra del género Anopheles (vehículo), el cual
durante su picadura logra infectar al hospedador humano.
Este parásito se desarrolla a través de un ciclo de vida que se da entre el mosquito hembra del
género Anopheles (ciclo esporogónico ó fase sexual) y el hospedador humano (Figura 1). En este
último, el parásito pasa por dos ciclos ó fases de proliferación asexual consecutivos: a) un ciclo
exoeritrocítico ó pre-eritrocítico, que tiene lugar dentro de las células hepáticas, donde el parásito se
replica bajo la forma de esquizontes, y b) un ciclo eritrocítico, donde el parásito invade los glóbulos
rojos y continúa su proceso de desarrollo mediante una segunda reproducción, bajo la forma de
trofozoitos. Cabe destacar que en las infecciones provocadas por parásitos de las especies vivax y
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ovale algunos esquizontes en el hígado permanecen en estado latente, desprendiéndose meses o
años después, produciendo una recaída (paludismo recidivante)2.
Figura 1: Ciclo de vida del Plasmodium: Fases de proliferación asexual desarrolladas en el humano2
Una vez dentro de los glóbulos rojos, el parásito introduce dentro de su vacuola digestiva la
hemoglobina del hospedador para cumplir con dos propósitos: usarla como alimento y mantener la
presión osmótica del glóbulo rojo3-5. Posteriormente, la hemoglobina ingerida por el parásito se
somete a una degradación hidrolítica empleando una batería de enzimas proteolíticas que son activas
al pH intravacuolar (pH 5-5,5), generando hemo libre y globina desnaturalizada (Figura 2).
Figura 2: Diagrama del proceso de metatabolismo de la hemoglobina y desintoxicación del hemo libre
por parte del Plasmodium
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Sin embargo, el hemo libre obtenido, también conocido como hematina o hidroxiferriprotoporfirina IX
(Figura 3a) es muy tóxico para el parásito, debido a que puede generar especies reactivas de
oxígeno como peróxido de hidrogeno, radicales superóxido y radicales hidroxil que son mediadores
directos de ciertos procesos bioquímicos que ocasionan la ruptura celular y la muerte del parásito.
Para evitar la toxicidad del hemo libre, el parásito Plasmodium posee sistemas de desintoxicación,
procesos que pueden darse dentro de la vacuola digestiva o en el citoplasma, convirtiendo al hemo
tóxico en un producto no tóxico denominado β-hematina/hemozoína a través de un mecanismo
conocido como formación de hemozoína, considerado el mecanismo más importante para la
desintoxicación del hemo libre en el Plasmodium 6,7.
El mecanismo de formación de hemozoína no está elucidado completamente, sin embargo, este
proceso es generalmente aceptado como una biomineralización o biocristalización 8-10, donde se da
simultáneamente la formación de enlaces Fe-carboxilato, generando la unidad de β-hematina, (Figura
3b) y el establecimiento de enlaces de hidrógeno entre unidades de β-hematina, dando lugar a la
formación de cristales de hemozoína (Figura 3c).
Figura 3: Estructura química de: a) Hematina b) β-hematina c) Hemozoína
Principales blancos de acción en la quimioterapia antimalárica actual
El estudio de la etapa eritrocítica del ciclo de vida del Plasmodium, se ha empleado como eje central
para el diseño de compuestos con actividad antimalárica, debido a que en dicha etapa el parásito
lleva a cabo dos procesos vitales para su supervivencia: el metabolismo de la hemoglobina (alimento)
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y la formación de hemozoína (mecanismo de protección). Cualquier compuesto que logre interrumpir
dichos procesos se considera un potencial antimalárico; por consiguiente, los principales ensayos
efectuados para evaluar la actividad antimalárica de nuevos compuestos se basan, en la medición
del grado de inhibición de formación de hemozoína que puedan provocar los mismos11-14.
Inhibición de la formación de β-hematina/hemozoína
Algunos tratamientos dirigidos a la interrupción de la formación de hemozoína como blanco
terapéutico, se basan en las siguientes familias químicas: a) quinolin metanolaminas (quinina,
mefloquina), b) 4-aminoquinolinas (cloroquina, amodiaquina) y c) lactonas sesquiterpénicas
(derivados de artemisinina como el artemeter y artesunato de sodio) (Figura 4).
Figura 4: Estructura química de las drogas antimaláricas inhibidoras de la formación de -
hematina/hemozoína
Del grupo de quinolin metanolaminas, la quinina es un alcaloide obtenido de especies de plantas del
género Cinchonas y ha sido ampliamente usada desde que se descubrieron sus propiedades
antimaláricas en el siglo XIX. La mefloquina surge posteriormente como producto de programas de
investigación desarrollados para combatir cepas de P. falciparum resistentes, comenzando a
emplearse en 1978 para la prevención y tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, debe
destacarse que el mecanismo de acción sobre la inhibición de la hemozoína para este tipo de
fármacos aún no se ha elucidado completamente15. Con respecto a la familia de las 4-
aminoquinolinas, la cloroquina fue el primer fármaco producido a gran escala para el tratamiento y
prevención de la malaria a partir de 1947, debido a su eficiencia, tolerancia, bajo costo y viabilidad.
Como consecuencia del desarrollo de cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina surge el
tratamiento con la amodiaquina, un fármaco con un mecanismo de acción similar a la cloroquina, pero
que con el tiempo se demostró que puede generar hepatotoxicidad en el paciente16. Finalmente, la
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familia representada por lactonas sesquiterpénicas constituye el grupo de antimaláricos líderes en la
actualidad, al ser empleados en la terapia combinatoria para combatir la infección parasitaria, razón
por la cual se le dedicará más adelante un apartado exclusivo donde se profundizará en el origen y
acción de estos fármacos derivados de artemisina.
A pesar de que estas tres familias de compuestos se han relacionado con un blanco molecular en
común, representado por la inhibición de la formación de hemozoína, debe aclararse que el
mecanismo involucrado en dicha inhibición no es necesariamente el mismo.
Se han sugerido diferentes mecanismos para explicar la inhibición en la formación de hemozoína por
parte de quinolinas y antimaláricos relacionados17-19. Por una parte, se propone que el fármaco forma
un complejo con la hematina libre, lo cual evitaría que se genere el cristal de hemozoína, sin
embargo, no todos los compuestos quinolínicos que forman complejos con la hematina inhiben la
formación de hemozoína, lo cual sugiere que la estructura final del complejo fármaco-hematina es
determinante para que dicha inhibición ocurra. Una segunda explicación del mecanismo consiste en
proponer la interacción directa del fármaco con la superficie del cristal de hemozoína, inhibiendo el
crecimiento del cristal (Figura 5). Finalmente, se propone una tercera explicación, la cual representa
un hibrido de las dos anteriores. En este modelo se plantea que es el complejo fármaco-hematina el
que interactúa con la superficie del cristal de hemozoína para bloquear su crecimiento. Otro aspecto
que debe considerarse es que al no estar elucidado el mecanismo de formación del cristal β-
hematina/hemozoína no se puede descartar la posibilidad de que el fármaco influya sobre la acción
de alguna biomolécula que intervenga en el proceso de formación del cristal.
Figura 5: Identificación de la zona de rápido crecimiento de la hemozoína: a) Forma de crecimiento
teórico de -hematina/hemozoína. b) Interacción de la cloroquina con el cristal de -
hematina/hemozoína17
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El ADN como blanco de acción
Otro blanco de acción empleado es la síntesis del ADN del parásito. Ciertos antimaláricos llamados
antifolatos, intervienen en la síntesis de precursores del ADN inhibiendo enzimas como la
dihidropteroato sintetasa (DHPS) y la dihidrofolato reductasa (DHFR) (Figura 6).
Figura 6: Drogas antimaláricas que intervienen en la síntesis de ADN (antifolatos)
Estos antimaláricos como la sulfadoxina (Inhibidor de la DHPS), pirimetamina y proguanil (Inhibidores
de la DHFR) actúan como inhibidores enzimático competitivos, al lograr mimetizar parte de la
estructura química de los compuestos sobre los que actúa la enzima respectiva durante la etapa de
síntesis del tetrafolato, etapa indispensable para los procesos de síntesis del ADN, la división celular
y reproducción del parásito20 (Figura 7). El uso de una terapia que combina sulfadoxina con
pirimetamina (efecto sinergista) comienza a emplearse en 1973, sin embargo, en 1985 se reportan los
primeros indicios de resistencia a dichos fármacos sobre cepas de P. falciparum.
Figura 7: Diagrama general de la acción de las enzimas DHPS y DHFR en el proceso de síntesis de
ADN y su inhibición por parte de drogas antimaláricas
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Por otra parte, cuando se trata de evaluar la interacción de compuestos directamente con el ADN y
sus implicaciones en la acción antimalárica, las investigaciones no concuerdan completamente. En
décadas pasadas la cloroquina y la quinina representaban compuestos cuya actividad antimalárica
ampliamente demostrada se relacionaba con su capacidad de formar complejos de intercalación con
el ADN, por lo que se propuso que dichos compuestos eran capaces de inhibir la síntesis del ADN y
ARN del parásito, por consiguiente, aquellos compuestos que cumplían con las características de
representar sistemas de anillos aromáticos planares unidos a una cadena lateral cargada
positivamente, eran candidatos a posibles antimaláricos teniendo como blanco el ADN del parásito.
No obstante, investigaciones subsiguientes que reportaron estudios de la interacción de quinolin
metanolaminas con el ADN y sus implicaciones en la acción antimalárica21, 22, concuerdan que la
actividad de este tipo de compuestos no está correlacionada con la interacción al ADN, sino que el
mecanismo de acción común parece estar relacionado con la inhibición en la formación de
hemozoína. Se piensa que las quinolin metanolaminas con actividad antimalárica interaccionan con el
ADN como un efecto secundario que ocurre sólo con la muerte del parásito y que no es significativo
para la actividad, es decir, a dosis normales de la droga no se afecta la síntesis de ácidos nucleicos,
lo que significa que al menos la intercalación no se considera primordial en esos casos. Incluso,
existen investigaciones que evidencian a los fosfolípidos como el segundo blanco molecular para la
quinina, mefloquina y el complejo cloroquina-ferroprotoporfirina IX, antes que el ADN23.
En años más recientes el debate volvió a resurgir con la evaluación de la criptolepina, un alcaloide
tipo indolquinolina, que ha demostrado una potente actividad antiplasmodial y que al mismo tiempo es
un intercalador de ADN con propiedades citotóxicas e inhibidor de la formación de -
hematina/hemozoína24. Incluso, una serie de investigaciones recientes enfocadas en la evaluación de
nuevas drogas antimaláricas de origen orgánico y organometálico, siguen defendiendo la
intercalación al ADN como un mecanismo de acción antimalárico importante25.
Un aspecto que debe señalarse con respecto a la acción de los antimaláricos que se han descrito
hasta ahora es que poseen una alta especificidad, cumpliendo con la principal condición que debe
tener cualquier fármaco que se emplee para combatir a un microorganismo. En el caso del
Plasmodium, los blancos o dianas de acción involucrados corresponden a sustancias propias del
metabolismo ó sistemas enzimáticos del parásito (hemozoína, DHPS y DHFR) y no del hospedador.
Derivados de artemisina: líderes de la terapia antimalárica actual
La artemisina es un sesquiterpeno lactona enantioméricamente puro que posee una función
endoperóxido, la cual es esencial para su actividad. Este fármaco se obtiene de la planta Artemisia
annua L. empleada por la medicina tradicional china. El problema con este tipo de compuestos es que
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son hidrolíticamente muy inestables, por ello se sintetizan derivados donde se funcionaliza la posición
10, encontrando compuestos con una mayor actividad antimalárica, entre estos: el artemeter y el
artesunato de sodio (Figura 4).
Inicialmente se manejaba la hipótesis que la acción antimalárica de éstos compuestos se debía a la
propiedad de los mismos como donadores de oxigeno, generando especies oxo-hierro.
Posteriormente esa teoría se reemplazó por una hipótesis que maneja un mecanismo de alquilación
26-28. A pesar de que el mecanismo de acción no está completamente elucidado, los estudios más
recientes coinciden con el hecho de que los compuestos de artemisina pasan por una bioactivación
según dos modelos: modelo de escisión reductiva y modelo de apertura de peróxido29.
Según el primer modelo, la fuente del ión ferroso (hemo ó Fe+2 exógeno) se une a la artemisina y
después de una transferencia electrónica induce la escisión reductiva del puente peróxido,
produciendo radicales alcoxi que se rearreglan en radicales centrados en carbono, estéricamente no
impedido, actuando como poderoso agente alquilante (Figura 8A). Debido a la naturaleza no simétrica
del puente endoperóxido, el ion ferroso interactúa con el peróxido de diferentes formas para producir,
tanto radicales centrados en carbonos primarios como radicales centrados en carbonos secundarios.
De acuerdo al segundo modelo propuesto, la apertura del anillo se debe a la protonación del peróxido
o a la formación de complejos con el ion ferroso. Al parecer la fuente de ion ferroso actúa como un
ácido de Lewis (Figura 8B). El clivaje heterolítico del puente endoperóxido con la subsecuente
captura de agua genera un hidroperóxido insaturado capaz de modificar en forma irreversible
residuos de proteína por oxidación directa. Posteriormente, la degradación Fenton del hidroperóxido
produce radical hidroxil, especie que puede oxidar residuos de aminoácidos.
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Figura 8: Bioactivación de la artemisina: A) Modelo de escisión reductiva. B)
Modelo de apertura del peróxido29
Se considera que la activación de la artemisina produce un aducto covalente hemo-artemisina o
proteina-artemisina. La alquilación del hemo puede involucrar la muerte del parásito por acumulación
de aductos droga-hemo no polimerizados, los cuales pueden inhibir enzimas involucradas en la
formación de hemozoína. Independientemente del modelo empleado para explicar la acción de los
derivados de artemisina, parece indiscutible que el activador primario es una fuente de hierro, bien
sea bajo la forma de Fe (II), hemo ó ambas30, 31.
Investigaciones recientes han revelado un mecanismo de acción inesperado para la artemisina y sus
derivados32, el cual involucra la acción sobre una clase de enzimas denominadas fosfatidilinositol-3-
kinasa (PI3K) como principal blanco o diana de acción sobre el Plasmodium, lo que llevaría a la
inhibición de funciones celulares imprescindibles para la supervivencia del parásito. Sin embargo, aún
está en discusión si este sería el mecanismo de acción principal de este tipo de compuestos. Por
ahora, para los derivados de artemisina, prevalece como principal blanco de acción la inhibición de
formación de -hematina/hemozoína a través de un mecanismo de alquilación.
El auge que ha cobrado el estudio de los derivados de artemisina se basa en su actual uso en la
terapia combinatoria antimalárica, debido a ciertas ventajas que poseen como: a) son potentes, de
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acción rápida y bien tolerados; b) poseen vida media corta, por lo que son rápidamente eliminados,
reduciendo la posibilidad de que surjan parásitos resistentes; c) tienen una rápida respuesta
terapéutica; y d) existen menos evidencias clínicas y experimentales del desarrollo de resistencia en
parásitos expuestos a derivados de artemisina. La terapia combinatoria basada en artemisina,
recomendada por la Organización Mundial de la Salud, se apoya en el principio de que existe mayor
probabilidad de resistencia a una droga que a dos o más drogas que posean modos de acción no
relacionados, dicho principio se ha tomado como una estrategia clave para prevenir la emergencia y
propagación de la resistencia a drogas. En términos generales, se emplea un antimalárico potente y
rápido (derivado de artemisina) más otro de vida media larga (mefloquina, sulfadoxina/pirimetamina o
amodiaquina)28, 33, 34.
Un aspecto a destacar es que después de 50 años de iniciarse los estudios de la artemisina y sus
derivados, se reconoció con el Premio Nobel de Medicina 2015 a la farmacóloga china Youyou Tu,
por su contribución en la investigación de este tipo de drogas que han sido claves para el desarrollo
del mejor tratamiento antimalárico con el que se cuenta en la actualidad.
Resistencia a múltiples fármacos
La resistencia a múltiples fármacos desarrollada principalmente por la especie P. falciparum, la
especie más dispersada en el mundo y más letal, ha representado el principal problema en la lucha
contra la malaria. El P. falciparum ha demostrado resistencia prácticamente a todas los fármacos
antimaláricos empleados en la quimioterapia. El mecanismo de resistencia aún se desconoce, sin
embargo, en término general se considera que al ocurrir mutaciones espontáneas se disminuye la
sensibilidad a un fármaco específico ó a un grupo de ellos que pertenezcan a una clase particular.
Desde la perspectiva de los estudios relacionados con el genoma del Plasmodium, se han
desarrollado investigaciones que intentan profundizar en los factores que inciden en la mencionada
resistencia mostrada por parte de la especie falciparum, Incluso se han logrado identificar genes
relacionados con la resistencia a un fármaco en particular ó a múltiples fármacos.
En el caso de los compuestos aminoquinolínicos como la cloroquina, que actúa en la fase eritocítica
del Plasmodium, los estudios sobre cepas resistentes tienen en común una alteración en la
acumulación del fármaco dentro de la vacuola digestiva del parásito. Una de las hipótesis más
aceptadas que explica la resistencia, consiste en que este tipo de compuesto ejerce su efecto al
acumularse en la vacuola digestiva de los parásitos sensibles, inhibiendo la formación de hemozoína.
Así, los parásitos resistentes, a pesar de que muestran una incorporación cinética del fármaco
idéntica a los sensibles, son capaces de liberarlo más rápidamente como consecuencia de posibles
cambios del pH dentro de la vacuola digestiva, haciendo que el fármaco no pueda mantenerse dentro
de la misma el tiempo necesario para surtir efecto, debido a la permeabilidad de la membrana
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vacuolar35, 36. En el caso de la resistencia a la cloroquina se han aislado varios genes, entre los cuales
se encuentran: el pfcrt localizado en el cromosoma 7 y que codifica una proteína transportadora
resistente a cloroquina de P. falciparum (PfCRT); y el pfmdr1, que codifica una proteína homóloga a
la responsable de la resistencia a múltiples drogas en mamíferos (P-glicoproteína-1), la cual funciona
como una bomba que expulsa las drogas de la célula mediante un mecanismo dependiente de
energía36-39.
Con respecto a la resistencia a fármacos como la pirimetamina y proguanil, se considera que el
cambio del residuo de serina en la posición 108 por un residuo de asparagina (S108N) en la enzima
DHFR es lo que define la resistencia de este tipo de droga por parte del Plasmodium. Mientras que el
mecanismo de resistencia de la sulfadoxina parece estar relacionado con una mutación a nivel de la
enzima DHPS, en la que un cambio del aminoácido alanina por glicina en la posición 437 (A437G) se
considera clave en la disminución de la afinidad de dicha enzima por el fármaco39, 40.
Los casos discutidos recientemente son ejemplos que demuestran la importancia de los avances
alcanzados con el desciframiento del genoma del P. falciparum relacionados con las investigaciones
centradas en esclarecer y profundizar en los mecanismo de resistencia a múltiples fármacos.
Nuevos blancos de acción para el diseño de fármacos con potencial actividad antimalárica
Al concluir el proyecto de secuenciación del genoma del Plasmodium, se ha generado una enorme
cantidad de información disponible en bases de datos públicas que han permitido, con la ayuda de
herramientas para el análisis genómico funcional (bioinformática, proteómica y genómica química),
proporcionar información crucial para el descubrimiento de potenciales fármacos antimaláricos 41.
Esta práctica puede generar a corto plazo compuestos líderes que tengan una mayor selectividad
para el blanco de acción, minimizando los efectos secundarios sobre el hospedador humano.
Como se ha mencionado con anterioridad, lo más importante para la identificación y validación de un
blanco de acción es que estos deben ser esenciales para el crecimiento del organismo en estudio.
El descubrimiento de fármacos basado en un blanco o diana de acción comienza con la identificación
de los genes diana y sus respectivos productos proteicos que, cuando es inhibido o activado, mejora
la enfermedad asociada. Este método tiene dos ventajas invaluables en la búsqueda de potenciales
antimaláricos: La primera es que proporciona una comprensión detallada del mecanismo de acción de
las moléculas de proteína y de cómo ésta se relaciona con sus factores biológicos. Tal comprensión
puede ser importante en el diseño de la estrategia para la modulación de la actividad de la diana, así
como para el diseño de ensayos in vitro e in vivo que permitan evaluar la actividad. La segunda
ventaja es que a través de este método se puede emplear la estructura de la molécula líder unida al
blanco o diana para orientar modificaciones estructurales que permitan mejorar la afinidad,
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selectividad y propiedad del potencial fármaco en general. Esta sistematización hace más evidente el
inevitable carácter interdisciplinar en el diseño racional de fármacos42, 43.
En el caso del diseño racional de potenciales fármacos antimaláricos, se consideran nuevos blancos
moleculares aquellos que no están relacionados con el modo de acción de los fármacos
comercialmente aprobados, a pesar de que muchos de estos blancos han sido objeto de estudios
desde hace décadas. A continuación se muestra información relacionada con el estudio de algunos
nuevos blancos o dianas para el diseño de drogas antimaláricas junto a las moléculas líderes
reportadas42, 44.
Proteasas de la vacuola digestiva
Constituido por el sistema de enzimas proteolíticas encargadas de degradar a la hemoglobina dentro
de la vacuola digestiva y que permiten que el parásito se alimente. Según la clase de enzimas
estudiadas se han logrado definir las moléculas líderes que actuarían como inhibidores de la acción
enzimática45. Para proteasas y peptidasas en general, las moléculas candidatas son derivados de
1,4-Bis(3-aminopropil)piperazina; para el grupo de plasmepsinas se postulan como inhbidores:
leupeptina, pepstatinas, epoxisuccinato E64, hidroetilaminas y quimostatina; como inhibidores
candidatos de falcipaínas se encuentran: estatinas, semicarbazonas, epoxisuccinato E64,
leupeptinas, vinilsulfonas e isoquinolinas y finalmente, para inhibir la metionina aminopeptidasa se
usa la 2-(2-piridinil) pirimidina como molécula candidata (Figura 9).
Figura 9: Estructura química de moléculas candidatas empleadas para el diseño de potenciales
inhibidores de enzimas proteolíticas a nivel de la vacuola digestiva del Plasmodium
Apicoplasto
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Es un orgánulo presente en la mayoría de los protistas apicomplejos como el Plasmodium y que se
considera esencial para la supervivencia de estos. Se piensa que el papel esencial de este orgánulo
es proporcionar al parásito, en su etapa eritrocítica, precursones isoprenoides, razón por la cual se
considera que los compuestos que actúan sobre esta diana interrumpen de alguna manera la síntesis
de dichos precursores46. Para este blanco se han estudiado principalmente dos enzimas: la acetil-
CoA carboxilasa, inhibida por compuestos de tipo ariloxi fenoxi propionato y la purina nucleosido
fosforilasa, la cual se inhibe con derivados 5´-metiltio immucillin H (Figura 10).
Figura 10: Estructura química de moléculas candidatas empleadas en el diseño de potenciales
antimaláricos que actúan a nivel del apicoplasto del Plasmodium
Vía del Shikimato ó ruta del ácido Shikímico
Representa un conjunto de reacciones metabólicas indispensables para la biosíntesis de metabolitos
secundarios47, donde la enzima sintetasa de 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato (EPSP) es esencial en la
ruta y posee como inhibidores candidatos a las siguientes moléculas líderes: glifosato, 6-S-
fluoroshikimato y 6-R-fluoroshikimato (Figura 11)
Figura 11: Estructura química de moléculas candidatas empleadas en el diseño de potenciales
antimaláricos que actúan a nivel de la Ruta del ácido Shikímico del Plasmodium
Sistemas redox y metabolismo del glicógeno
Con respecto al sistema redox, el Glutatión (GSH) representa, junto a la formación de hemozoína, un
elemento antioxidante de defensa que protege al parásito del daño oxidativo, razón por la cual
mantener su nivel dentro de las células infectadas es indispensable para el parásito. La cantidad de
GSH se regula por su síntesis y reducción, procesos donde intervienen enzimas como la glutatión
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sintetasa y la glutatión reductasa, respectivamente. Esta última representa la enzima más estudiada
dentro del sistema redox del Plasmodium48, inhibida por una serie de moléculas candidatas como: 2-
AAPA, carmustina, ariloxazinas, azul de metileno y butionina sulfoximina (Figura 12). Por otra parte,
se ha determinado que el parásito se encuentra no solo bajo estrés oxidativo sino también en una
situación de alta demanda energética debido a que la actividad glicolítica del eritrocito infectado es
100 veces más alta que la del eritrocito normal. La piruvato kinasa (PfPyrk) es una de las principales
enzimas estudiadas en el metabolismo del glicógeno, la cual tiene como inhibidores naturales:
fluorofosfato, ATP, Citrato e iones calcio49.
Figura 12: Estructura química de moléculas candidatas empleadas en el diseño de potenciales
antimaláricos que actúan sobre la glutationa reductasa en el sistema redox del Plasmodium
Los retos para el diseño de fármacos antimaláricos efectivos
En términos generales, para que un fármaco se considere efectivo debe alcanzar niveles apropiados
en el plasma, penetrar en la célula infectada y posteriormente inhibir de forma selectiva una o más
actividades esenciales para el parásito que provoque su rápida eliminación. Para ello el fármaco debe
atravesar tres barreras (membrana plasmática del eritrocito del hospedador, membrana de la vacuola
parasitófora y membrana plasmática del parásito) bien sea por difusión a través de capas lipídicas o
por el uso de uno o más transportadores del hospedador o de origen parasitario50, 51.
Sin embargo, considerando las zonas endémicas, los fármacos antimaláricos deben atender a una
serie de requisitos adicionales, tales como: a) tener bajo costo de producción, b) curar la infección sin
generar especies latentes que provoquen una enfermedad recurrente, c) bajo riesgo de resistencia
por parte del parásito, d) ser seguro y no tóxico para niños y mujeres embarazadas, quienes
representan el grupo más propenso a la malaria severa, e) ser efectivo contra múltiples especies de
parásitos, principalmente para prevenir recaídas asociadas a la infección por P. vivax y P. ovale, f) ser
efectivo tanto en la terapia aguda como en la profilaxis, dada la necesidad de protección de los
viajeros a zonas endémicas, g) la formulación debe ser estable y distribuirse fácilmente sin el uso de
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refrigeración u otro tipo de precauciones especiales, h) de preferencia administración oral de una
dosis curativa simple, i) deben optimizarse las propiedades farmacocinéticas tales como: vida media y
ruta de excreción, para asegurar una cura y al mismo tiempo evitar el desarrollo de resistencia por
parte del parásito.
Esta extensa lista de condiciones permite brindar una explicación del porqué, a nivel comercial, sólo
unos pocos antimaláricos han llegado a considerarse apropiados para el tratamiento contra esta
enfermedad, a pesar de la gran variedad de potenciales antimaláricos estudiados en diversas
investigaciones a lo largo de todos estos años.
Finalmente, se debe considerar que mientras no exista una vacuna que pueda prevenir la malaria, la
quimioterapia antimalárica sigue representando la forma más viable de combatir esta enfermedad.
Con el creciente problema de la resistencia a múltiples fármacos desarrollada por el parásito, se hace
imperativo el desarrollo de nuevos antimaláricos apoyado en el diseño racional de fármacos, en el
cual la identificación de nuevos blancos moleculares representa un paso esencial para el
descubrimiento de moléculas líderes.
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