1

FLUOROQUINOLONAS -I

MECANISMOS DE ACCION

Y RESISTENCIA

Marcelo GalasDepartamento Bacteriología

Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas,ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”, Buenos Aires

Quinolonas: mecanismo de acción

Ingreso a la célula a través de porinas

Sitio de acción: topoisomerasas tipo IIAi) ADNgirasa: GyrA-GyrBii) Topoisomerasa IV: ParC-ParE

Sitio primario bacilos Gram(-): ADNgirasa

Separación cadenas ADN: replicación, reparación, transcripción

A A

B B

Efecto: bloquean acción de ADNgirasay Topo IV, induciendo fragmentación de ADN (sistema SOS) y muerte celular

A

A

B B

i) Unión al ADNii) Cortan una cadenaiii) Pasan la otra cadena por

el gapiv) Unen la cadena cortada

Todo proceso celular de separación de cadenas de ADN:

Cadenaretrasada

Cadena líder

Primers de ARN

ADN polimerasa

Super-enrrollamientopositivo

Super-enrrollamientonegativo

ADN ADN girasagirasa

Célulabacteriana

Cromosoma

Replicación de ADN

4

1

2

3Cromosomaduplicado

Separación delos cromosomas

Células hijas

TopoisomerasaTopoisomerasaIVIV

Cadenaretrasada

Cadena líder

Primers de ARN

ADN polimerasa

Super-enrrollamientopositivo

Super-enrrollamientonegativo

ADN ADN girasagirasa

Célulabacteriana

Cromosoma

Replicación de ADN

44

1

2

3Cromosomaduplicado

Separación delos cromosomas

Células hijas

TopoisomerasaTopoisomerasaIVIV

ADNgirasa yTopo IV:

Relajan tensión del superenrollamientogenerada por separación de cadenas

AUC

Buena penetración a Tejidos↑↑ CC intracelular

(Moderada LCR, hueso y tej. ocular)

DISTRIBUCION

NOR 1,5 µg/ml (400 mg vo)CIP 3,0 µg/ml (750 mg vo)CIP 1,5 µg/ml (500 mg vo)CIP 1,0 µg/ml (250 mg vo)CIP 0,4 µg/ml (100 mg vo)GAT 4,3 µg/ml (400 mg vo)LEV 6 µg/ml (500 mg vo)

MOX 4,5 µg/ml (400 mg vo)

CMAX

UNION A PROTEINASBiodisponibilidad entre 50 y 100%NOR 50%CIP 70%GAT 96%

LEV 95-100%MOX 86-100%

ABSORCION

Baja a moderadaNOR 15%CIP 30%GAT 20%LEV 30%

MOX 40-50%

Excreción

Renal y biliarAltas concentraciones en orina de droga no modificada para casi todas las quinolonas.

T1/2

NOR 3,3 hCIP 3-4 h

GAT 7-10 hLEV 6 h

MOX 8-15 h

QUINOLONAS

CIP 750x2 mg vo 35CIP 500x2 mg vo 20CIP 400x2 mg p 25CIP 400x3 mg p 40

Clasificación de Quinolonas

Enterobacterias, P. aeruginosaGram(+) (SPN), patógenos atípicos y ↑ actividad sobre anaerobios

Moxifloxacina,Gemifloxacina, Trovafloxacina, Clinafloxacina,

Sitafloxacina

4ºGeneración

Enterobacterias, Gram(+) (SPN), patógenos atípicos,+/- actividad sobre anaerobios

Esparfloxacina, GatifloxacinaGrepafloxacina, Tosufloxacina,

Temafloxacina,

3ºGeneración

Enterobacterias, P. aeruginosa,algunos Gram(+),algunos patógenos atípicos

Norfloxacina, Ciprofloxacina, Lomefloxacina, Ofloxacina,

Levofloxacina

2ºGeneración

EnterobacteriasA. nalidíxico, A. oxolínico,A. pipemídico, Cinoxacina

1ºGeneración

ESPECTRO ANTIMICROBIANOEJEMPLOSCLASE

Andriole y col., Clin Infect Dis 41: S113-9, 2005

aa 60 aa 140GyrA

Quinolonas: mecanismos de resistenciaA. Mecanismos “clásicos” de resistencia:

mutaciones cromosómicas (no transferibles)

1. Alteración de sitios blanco de las drogas: mutaciones en regionesQRDR (Quinolone Resistance Determining Region) de genes gyrA,gyrB, parC, parE

gyrA

QRDR ~ 240 pbQRDR ~ 240 pb 2634 pb

Ser83Phe-Tyr-Ala Asp87Gly-Asn-Tyr

Mutacionesmásfrecuentes:

2. Disminución de concentración citoplasmáticade las drogas:

a) Reducción depermeabilidad

b) Eflujo,flia. RND

Deficienciasen porinas

OmpF, OmpC

Review: Hooper DC. EID 7: 337–41, 2001

2

Aislamiento sin mecanismos R

quinolonas

0,06

2

16 512

256

8

CIP NAL

0,06

2

16 512

256

8

CIP NAL

0,06

2

16 512

256

8

CIP NAL

WT

1° mutación gyrA

2º mutación gyrA1º mutación gyrA + 1° parC,o acumulación deficiente

2 mutaciones gyrA+ 1 en par C+ acumulación deficiente+ etc.

-↓ conc. CIP

-Tx NAL

Aislamiento con ↓↓sensibilidadCIP y NALR

Aislamiento CIPR y↑↑NALR

Presión

antibiótica

FrecFrec. . mutacimutacióónn1010--66--1010--88

Adquisición secuencial de resistencia a quinolonas

CIM (µg/ml) CIM (µg/ml) CIM (µg/ml)

FrecFrec. . mutacimutacióónn1010--66--1010--88

FrecFrec. . mutacimutacióónn1010--66--1010--88

Concentración que previene la selecciónde mutantes (CPM)

Mínima concentración de antibiótico

requerida para prevenir el

crecimiento de mutantes resistentes

CPM ~ CIMmutante

Marcusson LL, y col., J Antimicrob Chemother 55: 938–943, 2005

Metodología: inóculo 1010 bacterias en agar MH con ≠ [ATB];incubación 72-96 hs a 37ºC y recuento de sobrevivientes

Co

nce

ntr

acio

nd

e d

rog

a

Tiempo post administración

CIM

CPMVentana deseleccion

de mutantes

Zhao X and Drlica K. Clin Infec Dis 33(suppl 3): S147-S156, 2001

CPM: ventana de selección de mutantes B.Mecanismos Plasmídicos (transferibles) de Resistenciaa Quinolonas: PMQRs Review: Rodríguez-Martínez JM, y col.

J Infect Chemother 17: 149-82, 2010

1 http://www.lahey.org/qnrStudies

A. nalidíxicoCiprofloxacinaLevofloxacinaGatifloxacinaMoxifloxacinaSparfloxacina

40,0080,0150,0080,030.008

– qnr + qnr Incremento

8 – 320,125 – 20,250 – 10,250 – 10,500 – 10,250 – 1

2 – 8x16 – 256x16 – 64x32 – 125x16 – 32x32 – 125x

CIM de E. coli (µg/ml)

Excepto NAL (8-32 vs 256)

~ 1º mutación QRDR

3. Protección de sitios blanco del ATB: proteína Qnr protege ADNgirasa y Topo IV dificultando la unión con quinolonas. “Cinco”clases de genes, con varios alelos en cada clase1:

qnrA1 – A7qnrB1 – B32qnrS1 – S4qnrC1qnrD1

QnrC1

QnrS1

QnrA160% id

64% id

60% id

QnrB1

QnrD147% id

64% id

41% id

qnrVC12

qnrVC43

QnrVC1, 4

70% id

2 Fonseca y col., EID 14: 1129-31, 20083 Xia y col., AAC 54: 3471-4, 2010

QnrE4

67% id

4 Sun y col., 50th ICAAC (C1-1425) 2010

PMQRs ...

4. Modificación enzimática del ATB: enzima AAC(6’)-1b, inactivante deaminoglicósidos, kanamicina, amikacina, tobramicina, acetilación degrupo “NH2”:

Norfloxacina Ciprofloxacina

A. Nalidíxico LevofloxacinaO

F

N

N

COOH

H3CO

N

CH3

N N

O

H3C

CH3

COOH

N

OF

N

HN

COOH

N

O

CH3

F

N

HN

COOH

AAC(6’)1b-cr acetila “NH” degrupo piperazina de NOR, CIP:incremento en CIMes ~ 4x

AAC(6’)-Ib

2 mutacionespuntuales:

W102R, D179Y

Robicsek A, y col. Nat Medicine 12: 83-8, 2006

Amikacina

OHO

O

NH2

2”

HN

OHO

NH2

O

3

4’3’

6’

2’

HO

HCH2OH

HOOH

OH

CO

HO

H2N

H

H2N

5. Eflujo específico para FQ, bomba de 1 componente familia MFS: QepA,sólo quinolonas muy hidrofílicas, como NOR, CIP y enrofloxacina (vet)

PMQRs ...

NorfloxacinaCiprofloxacinaEnrofloxacina

GatifloxacinaLevofloxacinaSparfloxacina

A. Nalidíxico

0,0160,0040,008

0,0040,0080,001

1

– qepA + qepA Incremento

0,2500,0630,250

0,0160,0160,002

1

16x16x32x

4x2x2x

1x

> h

idro

fob

icid

ad ~ qnr y

aac(6’)-Ib-cr~ qnr y

aac(6’)-Ib-cr

Detectado en E. coli (clínicos y animales), E. cloacae y K. penumoniae,en Bélgica, Francia, Turquía (49th ICAAC, abstr. C2-707, SFO, USA 2009), Japón,China y Canadá1

Frecuentemente asociado a rmtB (metilasa ARNr 16S)

Nuevo alelo, qepA2, dos mutaciones puntuales2

1 Martínez-Martínez y col. ERAIT 6: 685–11, 2008 2 Cattoir V, y col., AAC 52: 3801–4, 2008

3

PMQRs...

Perfiles de resistencia: 115 aislam. clínicos (Argentina 2005-2008)con sensibilidad disminuida a quinolonas

12 – 2213 – 286 – 219 – 19qnr + aac(6’)-Ib-cr

16 – 2222 – 3315 – 2722 – 26aac(6’)-Ib-cr

20 – 2516 – 2913 – 279 – 20qnr

20 – 2526 – 3326 – 33≤ 12QRDR (1° gyrA)1

20 – 2530 – 4430 – 4524 – 34Ninguno (WT)

AKNLEVCIPNAL

Diámetro del halo de inhibición (mm)Mecanismo de

resistencia

CLSI SIR

≥1914 – 18≤13

≥2116 – 20≤15

≥1714 – 16≤13

≥1715 – 16≤14

1 Cavaco LM and Aarestrup FM, J Clin Microbiol 47: 2751 – 8, 2009

ß-lactamasas de espectro extendido (BLEEs)

ß-lactamasas de tipo AmpC

Resistencia a trimetoprima-sulfametoxazol

Resistencia a aminoglicósidos

Resistencia a carbapenemes

Resistencia a cloranfenicol

Los PMQRs están fuertemente asociadosa otros mecanismos de resistencia:

ß-lactamasas de espectro extendido (BLEEs)

ARGENTINA, PMQRs

qnrB9 (Kpn, Córdoba 1988), Jacoby GA y col. AACh 53: 1665-6, 2009

qnrS1 Andres P y col. Plasmid Mediated Quinolone Resistance Mechanisms in

Clinical Enterobacteria from Argentina: A View from the Microbilogical Practice

49th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. (abstr C2-716), San Francisco, USA 2009

Enero 2005 aDiciembre 2008

qnrB10, 19, 1, 2 y S1: 21 centros,

CABA y 9 provincias

aac(6’)-Ib-cr : en 14 centros,

CABA y 5 provincias

71% (80/112) CIP ≥ 21mm, CLSIS

45% (36/80) con PMQRs

PMQRs: 55%

62/112 aislamientos34%

Klebsiella35 Kpn, 3 Kox

24% (27) E. coli

21% (23)

Salmonella spp

9% Enterobacter8 Ecl, 2 Eae

8 S. marcescens

2 P. mirabilis3 S. flexneri1 M. morganii

CARACTERIZACIÓN MOLECULAR:PCR y secuenciación de genes

qnrA, -B, -C, -D, -S y aac(6’)-Ib-cr

Epidemiology of PMQRs in Argentina: DifferentialDistribution in Enterobacteria

P. Andres, A. Soler Bistué, C. Lucero, M. Tolmasky, A. Corso, A. Petroni

50th ICAAC (abstr. C2-1471), Boston, USA 2010

CABA y12 provincias

112 enterobacterias33 htales. y clínicas privadas

15/24 “cr” + wt9/24 “cr” sóla

20

40

60

80

100

Ent Kle Eco Sal

qnr

20

40

60

80

100

Ent Kle Eco Sal

aac(6’)-Ib-cr

17% (19) qnr + aac(6’)-Ib-cr

4% (5) aac(6’)-Ib-cr

34% (38) qnr61% 31%

8%

1. Global (n = 112):

2. Especies mayoritarias: Kle (38); Eco (27); Sal (23); Ent (10): ~ % PMQRs

P ≤ 0,003

Andres P y col., 50th ICAAC 2010 … Distribución PMQRs

19/19 qnrB105/5 qnrS1

28/28 qnrB19

42% aac(6’)-Ib-cr

2% aac(6’)-Ib-cr

∆halos LEV – CIP (mm)

CON aac(6’)-Ib-cr

SIN aac(6’)-Ib-cr

5

10

15

20

25

30

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

PMQRs en ARGENTINA: presencia de aac(6’)-Ib-cr

∆ ≥ 5 mm

∆ ≤ 4 mm

E = 99% S = 96%VPN = 99% VPP = 96%

Disociación LEV-CIP:

N

CIP: 6 a 26 mm

CIP: 13 a 31 mm

4

Marcelo Galas

Servicio Antimicrobianos, Dto BacteriologíaInstituto Nacional de Enfermedades Infecciosas,

ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”, Buenos Aires

QUINOLONASQUINOLONASCorrelaciCorrelacióón entre el uso de Fluoroquinolonas y el aumento n entre el uso de Fluoroquinolonas y el aumento

de la resistencia. Ade la resistencia. Añños 1990os 1990--2000 UCI, USA, N= 35.7902000 UCI, USA, N= 35.790

Neuhauser et al. JAMA, February 2003; 289:885-888

CLSI (Ex NCCLS) 2003

• Salmonella y Reducida Sensibilidad a Fluorquinolonas

Tabla 2A, Enterobacterias (M2 y M7)

Salmonella spp.

DETECCION DE RESISTENCIA A CIPROFLOXACINA

Puntos de corte según NCCLS

Método de dilución < 1 μg/ml 2 μg/ml > 4 μg/ml

Método de difusión > 21 mm 16-20 mm < 15 mm

SS II RR

Puntos de corte según Criterio Poblacional

Método de dilución > 0,25μg/ml (ó 0,125 μg/ml??)

SS RR

Disco de Ac. NalidDisco de Ac. Nalidííxico xico << 13 mm:13 mm: SensibilidadSensibilidad disminudisminuíídada a CIPa CIP

Salmonella spp.Distribución de Halos para NAL

0

50

100

150

200

6 7 8 9 1011121314151617181920212223242526272829303132

halos (mm)

nR I S

Salmonella spp.Distribución de Halos para CIPRO

Halo (mm)

SI

0

20

40

60

80

100

120

140

160

19 20 21 22 2324 25 26 27 28 29 30 31 3233 34 35 36 37 38 39 40 4142 43 44 45 46

n

NAL SNAL R

5

CIP

CIP

NAL

NAL

AM

CRO

Salmonella: Cipro vs Nal

Cepa salvaje

Mutación gyrA

KPN Distribución de halos de CIPRed WHONET-Argentina. Año 2005

(N=1375)

0

5

10

15

20

6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 >35

% d

e C

epas

KPN Distrib de halos de CIP según sensibilidad a NAL Red WHONET-Argentina. Año 2005

(N=1375)

0

5

10

15

20

6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 >35

% d

e C

epas

NAL S NAL I NAL R

11 % de los aislamientosNAL R ó I + CIP S

Porcentajes de resistencia y sensibilidad Porcentajes de resistencia y sensibilidad disminuida a CIP en enterobacterias de Argentinadisminuida a CIP en enterobacterias de Argentina

Red WHONET aRed WHONET añño 2004 (n=3.520)o 2004 (n=3.520)

NAL RNAL R--CIP S = 5CIP S = 5--8 % del total de las enterobacterias8 % del total de las enterobacterias1/3 de las que tienen R a NAL1/3 de las que tienen R a NAL

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

mmo (37) eco (2142) kox (62) pmi (214) pvu (33) kpn (557) eae (59) ecl (195) cfr (59) sma (111)

CIP S-NAL R CIP R-NAL R TOTAL

2. Concentración que previene selección de mutantes (CPM):

1. Genética: mayor ocurrenciaFrecuencia evento conjugación ~10-5 vs 10-8 selección 1º mut. QRDR

Los PMQRs confieren bajos niveles de R..., relevancia clínica?

qnrA, aac(6’)-Ib-cr (3,2 µg/ml)

vs

wild-type (0,125 µg/ml)

100 veces > frecuencia

selección mutantes QRDR

E. coli WTE. coli qnrA1E. coli aac(6’)-Ib-cr

Concentraciónsérica

25 x

Robicsek A, y col., Lancet Infect Dis 6: 629-40, 2006

CPM Kpn clínicas: 4-128 µg/ml

Rodríguez-Martínez JM, y col., AAC 51: 2236-9, 2007

A. FACTORES BACTERIANOS

ENTEROBACTERIAS

Resistencia a Resistencia a fluoroquinolonasfluoroquinolonas

6

Distribución de halo de inhibición de CIP en enterobacteriasNALS o NALR (N = 3520, año 2004)

S

I

R NALnoS

CIPS

PMQRs y relevancia clínica

4. Corea 1998-2006 (Htal. de Univ. Nacional de Seúl): aislamientos (HC) con-secutivos de Kpn, Eco, Enterobacter spp. Kim HB y col., AACh 53: 639-45, 2009

Los PMQRs favorecerían emergencia de mutaciones QRDR que

confieren altos niveles resistencia a FQ

NO producen PMQR

Producen PMQR

1998-1999 2000-2001

46

0

58

27

2005-2006

50

50

% aislamientos con mutaciones QRDR (gyrA, parC)

P = 0,012

Prob.

Correlación Emergencia de PMQRs vs Resistencia a CIP

Cambios R a NAL y CIP en Salmonella sp.-1999-2001

vs 2009 (n=1272)8 11 14 17 20 23 26 29 32 35

Ciprofloxacina

Ácido nalidíxico0

5

10

15

20

25

30

351999 – 2001 (n=753)

1era mutación en gyrA

8 11 14 17 20 23 26 29 32 35

Ciprofloxacina

Ácido nalidíxico0

5

10

15

20

25

30

351999 – 2001 (n=753)

1era mutación en gyrA

8 11 14 17 20 23 26 29 32 35

Ciproflox

Ácido0

5

10

15

20

25

30

352009 (n=519)

Probable PMQRs (mecanismos plasmídicos de resistencia a FQ

8 11 14 17 20 23 26 29 32 35

Ciproflox

Ácido0

5

10

15

20

25

30

352009 (n=519)

Probable PMQRs (mecanismos plasmídicos de resistencia a FQ

RELACIÓN ENTRE AUC0-24hs / CIM Y LA CURVA CLÍNICA Y MICROBIOLOGICA DE 64 PACIENTES CON INFECCIONES GRAVES,

TRATADOS CON CIPRO I.V. (Antimicrob Agents Chemother. 1993; 37: 1073-1081)

0

20

40

60

80

100

0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500

AUC/MIC a 24 hs.

Porcentaje de pacientes curados

9 10

167 22

Clinico

Microbiológico

1) DETERMINAR PUNTOS DE CORTE

DOSIFICACION DE LEV CONOCIDA (500 mg/24h)

AUC CONOCIDA (65 mg.h/l)

PARAMETRO INDICADOR DE ÉXITO = AUC/CIM > 125

+

CC ATB

TPO0 84

CIM

AUC/CIM

Para éxito:AUC/CIM=125

Si AUC=65

CIM= AUC/125=65/125= 0,52 µg/ml

Para CIMs >0,5 ➟ AUC/CIM<125Para CIMs <0,5 ➟ AUC/CIM>125

-0.54048.04.5400mg/24hMox

10.1257030.42.2200mg/24hTRV

10.1255011.40.9400mg/24hGrepa

20.253029.22.2200mg/12hOFL

20.53061.15.2500mg/24hLevo

0.50.1254516.40.6200mg/12hSporflo

10.252222.22.8500mg/12hCIP

NCCLSPD

Unión a Prot.

(%)

AUC

mg.h/lt

C Máx

mg/lt

DosisQF Puntos de corte de Sensibilidad

UTILIDAD DE LOS PUNTOS DE CORTE ACTUALES PARA LAS QUINOLONAS

FLUORADAS

7

S. Aureus VS QfMODIFICACION de puntos de corte

CLSI 2005

Sin cambios≤ 2≥ 8Sin cambios≥ 1916-18≤ 15FLERO

Sin cambios≤ 0,5≥ 2Sin cambios≥ 1916-18≤ 15SPARFLO

Sin cambios≤ 1≥ 4Sin cambios≥ 1815-17≤ 14GREPA

Sin cambios≤ 2≥ 8Sin cambios≥ 1815-17≤ 14ENOXA

Sin cambios≤ 4≥ 16Sin cambios≥ 1713-16≤ 12NORFLO

Sin cambios≤ 2≥ 8Sin cambios≥ 2219-21≤ 18LOME

≤≤ 0,50,5≥≥ 22≤ 2≥ 8≥≥ 23232020--2222≤≤ 1919≥ 1815-17≤ 14GATI

≤≤ 11≥≥ 44≤ 2≥ 8≥≥ 18181515--1717≤≤ 1414≥ 1613-15≤ 12OFLO

≤≤ 11≥≥ 44≤ 2≥ 8≥≥ 19191616--1818≤≤ 1515≥ 1714-16≤ 13LEVO

Sin cambios≤ 1≥ 4Sin cambios≥ 2116-20≤ 15CIPRO

SRSRSIRSIR

PC (CIM CLSI 05)

PC (CIM CLSI 05)PC (difusión CLSI 05)PC (difusión CLSI 04)ATB

Ciprofloxacina: Relación AUC/MIC paragérmenes sensibles

847

423 423 423

847 847

1693

423

0200400600800

10001200140016001800

E.c

oli

Kle

bsie

lla

Ent

erob

acte

r

Pro

teus

Sal

mon

ella

Shi

gella

H.in

fluen

zae

M.c

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Microorganismos

Pharmacotherapy 2000; 20(4): 417-428

Rel

ació

nA

UC

/MIC

CORRIMIENTO DE LA MPC

Efecto de la presencia de QNRA1 y AAC(6’)1b-cr en enterobacterias

EFECTO SIMILAR OBSERVADO PARA PRIMER MUTANTE DE GYR A

AUMENTO DEL RIESGO DE SELECCIÓN DE RESISTENCIA NETA

Concentraciones séricas de ciprofloxacina

PTA de PTA de CiprofloxacinaCiprofloxacina en distinta en distinta dosificacidosificacióónn

EN QUE GERMENES AYUDA EL DISCO DE ACIDO NALIDIXICO?

TODAS LAS ENTEROBACTERIAS

NEISSERIA MENINGITIDIS

HAEMOPHILUS INFLUENZAE

NEISSERIA GONORRHOEAE

DETECCION DE SENSIBILIDAD DISMINUIDA A QFDETECCION DE SENSIBILIDAD DISMINUIDA A QF

ES SUFICIENTE CON PROBAR EL DISCO DE ACIDO NALIDIXICO?

NO DETECTA BIEN LOS NUEVOS MECANISMOS PLASMÍDICOS ENTEROBACTERIAS

SENSIBILIDAD DISMINUIDA A QF EN SENSIBILIDAD DISMINUIDA A QF EN ENTEROBACTERIASENTEROBACTERIAS

ELEVADA ESPECIFICIDAD

BUENA SENSIBILIDAD ????POR EL MOMENTO…

8

Recomendaciones para el diagnósticode resistencia a FQ en enterobacterias Ensayar NAL y CIP para todas las enterobacterias de infección

severa

Salmonella spp. NALR – CIPS de infección extraintestinalagregar en el informe:

“Sensibilidad disminuida a CIP, posible falla de tratamiento”

Enterobacterias NALR – CIPS distintas de Salmonella spp.,de infecciones severas, se recomienda informar “Sensible”con la siguiente aclaración:

S (“Sensibilidad disminuida a CIP”)

Enterobacterias Red WHONET-Argentina-2005 N=9.625Correlación CIP-NAL

0,1% 0,2% 74,1%

0,1% 0,3% 2%

17% 1,6% 4,7%

Mec Plasmídicos???

Algoritmo para MEJORAR detección de PMQRs:

NAL

CIP LEV

SENSIBILIDAD REDUCIDA O

RESISTENCIA A FLUOROQUINO

LONAS

≥ 21 mm6 mm

∆ (LEV–CIP)

aac-crPMQRs(-)

≤ 4 ≥ 5

3 discos: NAL, CIP, LEV

CIP LEV

7 - 20 mm

SENSIBILIDAD REDUCIDA O

RESISTENCIA A FLUOROQUINO

LONAS

SENS REDUCIDA≤30 MM

CIP≤30 MM

CONCLUSIONES

PMQRs ampliamente diseminados a nivel mundial y en nuestro país

Presencia de PMQRs asociada a BLEEs y resistencia múltiple

Sd a FQ por PMQRs puede provocar falla de tratamiento

PMQRs NO afectan por igual a todas las FQ (aac(6’)-1b-cr y qepA)

Puntos de corte actuales del CLSI para Gram(-) NO detectan bienPMQRs