raspuns imun umoral

8/17/2019 raspuns imun umoral

http://slidepdf.com/reader/full/raspuns-imun-umoral 1/9

5. DESFĂŞURAREA RĂSPUNSULUI IMUN UMORAL

Răspunsul imun umoral (RIU) pentru antigenele timodependente se produce

printr-o cooperare celulară la care participă patru tipuri de celule : APC, LTH, LT,L!" Cooperarea celulară este #idirec$ională %i cuprinde două sec&en$e 'ntre careeistă un ecili#ru *unc$ional *oarte *in care asigură omeosta+ia RIU :• ec&en$a de acti&are sau e*ectorie• ec&en$a de retrocontrol sau ini#itorie

ec&en$a de acti&are sau e*ectorie cuprinde toate in*luen$ele dinspre APCspre L!" a are trei e*ecte :• elec$ia %i acti&area clonelor de L! %i LT antigen-speci*ice"• pansiunea clonală a lim*ocitelor antigen-speci*ice"

• Produc$ia unei cantită$i adec&ate de imunoglo#uline pentru neutrali+area %idistrugerea antigenelor"

ec&en$a de retrocontrol sau ini#itorie cuprinde toate in*luen$ele 'n sensin&ers, de la L! spre APC, prin care sunt ini#ate APC, LTH %i L!" ec&en$a deretrocontrol limitea+ă intensitatea RIU la un minim necesar pentru o apăraree*icientă" Controlul răspunsului imun se reali+ea+ă prin LT, prin citoine cu rolini#itor, prin produc$ia de anticorpi care ini#ă plasmocitele %i prin altemecanisme"

ACTIVAREA LIMFOCITELOR T

LT de repaus sau &irgine se locali+ea+ă 'n +onele timodependente dinorganele lim*oide peri*erice : paracorticala ganglionilor lim*atici %i PAL internădin pulpa al#ă a splinei" La acest ni&el se produce stimularea antigenică a LT, carede&in LT e*ectoare"

Acti&area LT repre+intă un proces esen$ial 'n cadrul răspunsului imun *a$ă deantigenele timodependente" Acti&area se *ace prin cooperare cu APC care preiau,

prelucrea+ă %i pre+intă antigenele" LT nu au receptori pentru captarea antigenelor

nati&e" Cooperarea cu APC este #idirec$ională :• timularea LT de către APC repre+intă cooperarea anterogradă, care duce laacti&area meta#olică a LT"

• LT stimulate produc o serie de citoine, cum sunt IL-. %i I/0 γ, care stimulea+ăla r1ndul lor celulele APC, reali+1nd cooperarea retrogradă"

Acti&area retrogradă a APC are două e*ecte :• Pe mem#rana APC cre%te epresia 2HC II %i ast*el cre%te capacitatea de

pre+entare a antigenelor spre LT"• 3acă 2/ cu rol de APC sunt in*ectate cu germeni cu a#itat intracelular, I/0 γ

produs de LTH stimulea+ă mecanismele #actericide ale 2/, iar acestea reu%esc sădistrugă germenii intracelulari"

4



Ini$ial se produce o acti&are incompletă a LT, pe calea compleului TCR-C35, %i prin moleculele C36" Acti&area completă se *ace pe calea C367 : dupălegarea C367 cu C378, care este contraligandul de pe APC, LT se acti&ea+ă

complet %i produc citoine cu e*ect de stimulare a celulelor implicate 'n răspunsulimun, 'n ca+ul LTH, sau cu rol citotoic 'n ca+ul LTC"Pe supra*a$a LT acti&ate apare C369 (receptorul pentru IL-6)"LT acti&ate au aspectul de lim*o#last T" Lim*o#la%tii T sunt celule mai mari,

o&ale, cu nucleul mai mare %i citoplasmă mai multă, cu multe mitocondrii %i reticulendoplasmic rugos de+&oltat" i proli*erea+ă intens 'n 9-48 cicluri mitotice, dincare re+ultă LT mici, complet maturate" le pot lua două direc$ii e&oluti&e :• 2aoritatea de&in LT e*ectoare, cu *unc$ii de LTH sau de LTC"• Altele de&in LT de memorie imună sau preacti&ate" LT de memorie au

capacitatea de a răspunde *oarte rapid %i intens la un nou contact cu agen$ii patogeni 'nt1lni$i anterior"Acti&area LT prin cooperarea anterogradă are două etape : antigen-

independentă %i antigen-dependentă :• tapa antigen-independentă 'ncepe c1nd se *ac primele contacte dintre APC %i

LT prin cuplurile de ade+iune C36-L/A5 %i L/A4-ICA2" ;nt1lnirile dintreAPC %i LT sunt *a&ori+ate de *aptul că LT sunt celule intens recirculante" tapaantigen-independentă se produce permanent, indi*erent dacă APC pre+intă saunu antigene"

• tapa antigen-dependentă se produce c1nd 2HC pre+intă un epitop" La ea participă : compleul TCR-C35, C3.9 %i coreceptorii C3. (de pe LTH) sauC37 (de pe LTC)" emnalul se transmite prin compleul de receptori TCR-C35la C3.9, care are acti&itate de PTP" Aceasta acti&ea+ă PT<" n+ima PT< *os*orilea+ă o serie de en+ime din citoplasma LT %i se produce acti&areameta#olică a LT, pe calea cascadei *os*atidil-ino+itol"

Subclasele de LTHLTH se di*eren$ia+ă 'n timpul cooperării cu APC 'n mai multe su#clase"

u#clasele de LTH au ca elemente comune mor*ologia %i marerii de supra*a$ă" leau *unc$ii di*erite 'n răspunsul imun %i se di*eren$ia+ă prin citoinele pe care le produc"

LTHp (primiti&) este un LTH nedi*eren$iat, primiti&, la primul contact cuantigenul" l produce cantită$i mari de IL-6, care stimulea+ă RIU primar"

6



LTHo (+ero) sau LTH nedi*eren$iat precoce (earl= undi**erentiated) este unLTH pe cale de maturare" 3acă este stimulat antigenic, LTHo se trans*ormă 'ntr-o*ormă matură : LTH4 sau LTH6" LTHo se di*eren$ia+ă dintr-un LTHp după ostimulare antigenică de scurtă durată, de 6-5 +ile" ;n LTHo se acti&ea+ă toate genele

pentru citoine, de aceea LTHo produce o &arietate de citoine, dar 'n cantită$imici, ine*iciente pentru RIU sau RIC"LTH4 %i LTH6 sunt LTH mature" le se di*eren$ia+ă din LTHo după o

stimulare antigenică de durată mai lungă"• LTH4 stimulea+ă RIC" LTH4 produc : IL-6 , IL-5, I/0 γ , T0/" Pentru LTH4

este caracteristică produc$ia de I/0 γ , care stimulea+ă apărarea 'n ca+ulin*ec$iilor &irale %i cu microorganisme care trăiesc 'n 2/"

• LTH6 stimulea+ă RIU secundar" LTH6 produc : IL-5, IL-., IL-9, IL->, IL-48"Cea mai mare parte dintre LTH4 %i LTH6 sunt utili+ate 'n răspunsul imun" ?

parte mai mică de&in LTH de memorie" le eprimă pe mem#rană un număr marede receptori %i au o capacitate mare de produc$ie de citoine, de aceea răspund*oarte rapid la un nou contact cu antigenul" LTH4 %i LTH6 stimulea+ă retrogradAPC"

ACTIVAREA LIMFOCITELOR B

L! &irgine eli#erate din mădu&a ematogenă trec 'n circula$ia sanguină %iapoi 'n ariile #ursodependente din organele lim*oide peri*erice :

• Corticala eternă a ganglionilor lim*atici• PAL eternă din pulpa al#ă a splineiC1nd L! &in 'n contact cu antigenele speci*ice, 'n organele lim*oide

peri*erice, se produce maturarea L!, care cuprinde trei procese :• Recunoa%terea antigenului• Acti&area L!• 3i*eren$ierea terminală 'n plasmocite sau L! de memorie

Recunoa%terea antigenului se *ace prin receptorul !CR" L! pot sărecunoască antigenele simple (solu#ile) su# *ormă nati&ă, captate %i concentrate de

către celulele dendritice *oliculare, sau antigenele mai complee degradate %i pre+entate de celulele APC, 'n comple cu moleculele 2HC II"

Acti&area este un *enomen comple declan%at prin legarea antigenelor de!CR" 3upă recunoa%terea antigenului, !CR trimite semnale acti&atorii prinlan$urile H spre segmentul intracitoplasmatic al Ig α %i Ig β %i apoi semnalul setransmite spre C3.9" C3.9 se acti&ea+ă, ia *unc$ie de PTP" Aceasta acti&ea+ăPT<" n+ima PT< *os*orilea+ă mai multe en+ime din citoplasma L! %i se produceacti&area meta#olică a L!, pe calea cascadei *os*atidil-ino+itol"

Lim*o#la%tii ! sunt celule mari, o&ale, cu nucleul mai mare %i citoplasmă

mai multă, cu multe mitocondrii %i RR de+&oltat" Pe mem#rană lim*o#la%tii !eprimă cantită$i mari de L/A4 %i de 2HC II, de aceea lim*o#la%tii ! pot să

5



*unc$ione+e ca APC" Plasmocitele sunt L! e*ectorii" le au &ia$ă scurtă %isinteti+ea+ă cantită$i mari de anticorpi speci*ici"

L! de memorie produc un RIU secundar, etrem de rapid %i intens, cu Ig@"L! de memorie pentru un anumit antigen sunt acti&e pe perioade lungi, uneori

toată &ia$a" 0u se %tie dacă L! de memorie au &ia$ă lungă sau dacă ele se produc printr-un proces de recrutare celulară permanentă"3upă ce L! captea+ă antigenul %i sunt stimulate, ele 'ndeplinesc două *unc$ii

'n etape succesi&e :• C1nd sunt 'n stadiul de lim*o#last !, ele *unc$ionea+ă ca APC"• Apoi lim*o#la%tii ! '%i comută *unc$ia din APC 'n plasmocit, su# in*luen$a IL-6,

IL-. sau IL-9"3acă lim*o#lastul ! a *ost acti&at prin IL-6, el &a produce Ig 2" 3acă

stimularea se *ace prin IL-., apare o produc$ie de Ig @ (sau Ig , la persoanele

alergice)" 3acă stimularea se *ace prin IL-9, lim*o#la%tii &or produce Ig A"

PRINCIPALELE CITOINE IMPLICATE !N RĂSPUNSUL IMUN

Citoinele sunt polipeptide cu acti&itate #iologică intensă" le inter&in 'nematopoie+ă, apărarea nespeci*ică (in*lama$ie, reac$ia *e#rilă) %i speci*ică (RIU %iRIC)"

Clasele de citoine de*inite 'n pre+ent sunt :• Interleuinele IL

• /actorii stimulatori ai coloniilor C/• /actorii de necro+ă tumorală T0/• Inter*eronii I/0 ini#ă sinte+a aci+ilor nucleici 'n celulele $intă, a&1nd rol

anti&iral %i antitumoral"

I"#e$leu%&"ele IL-1 este produsă de 2/ %i *i#ro#la%ti" *ectele ei sunt :

• timulea+ă proli*erarea LT %i L! acti&ate"• Induce produc$ia de citoine de către 2/"

• Induce apari$ia pe endoteliu a moleculelor de ade+iune pentru P20 %i lim*ocite"• Induce *e#ră %i sinte+a epatică a proteinelor de *a+ă acută"• timulea+ă osteocla%tii care produc resor#$ie osoasă"

IL-2 este produsă de LTH" *ectele ei se eercită prin receptorul mem#ranar C369, numit %i IL-6 R" Ac$iunile IL-6 sunt :• IL-6 produsă de LTH4 stimulea+ă RIC"• IL-6 produsă de LTHp %i LTHo stimulea+ă RIU primar, care apare la primul

contact cu antigenul %i se caracteri+ea+ă prin produc$ia de Ig2" IL-4

este produsă de LTH6" IL-. stimulea+ă RIU secundar, care apare dupăcontacte repetate cu antigenul, prin mai multe ac$iuni :

.



• timulea+ă produc$ia %i matura$ia medulară a L!"• Cre%te *unc$ia de APC a lim*o#lastului !"• Acti&ea+ă mecanismul de comutare i+otipică a produc$iei de imunoglo#uline a

plasmocitului, adică ini#ă produc$ia de Ig2 caracteristice RIU primar %i

stimulea+ă produc$ia de Ig@ caracteristice RIU secundar"• Are un rol important 'n #olile alergice : la alergici ea stimulea+ă produc$ia de

Ig %i epresia receptorului pentru Ig (C365) pe L! %i pe eo+ino*ile" IL-5 este produsă 'n special de LTH6" IL-9 stimulea+ă RIU de la ni&elul

mucoaselor #ron%ică %i intestinală prin acti&area mecanismului de comutare(sBitc) a produc$iei de imunoglo#uline a plasmocitului, adică ini#ă produc$ia deIg2 caracteristice RIU primar %i stimulea+ă produc$ia de IgA caracteristice RIU dela ni&elul mucoaselor"

IL-6 este produsă de LTH6 %i 2/" IL-> are mai multe ac$iuni :

• timulea+ă RIU prin stimularea produc$iei medulare a L! %i a acti&ării lor"• Are e*ect antiin*lamator pentru că stimulea+ă sinte+a epatică de proteine de

*a+ă acută, cum sunt : α 4-antitripsina, α 6-macroglo#ulina, α 4-antiplasmina"

CARACTERISTICILE RIU PRIMAR SI SECUNDAR

RIU primar este declan%at de primul contact cu un anumit antigen" L!&irgine sunt recrutate 'n organele lim*oide peri*erice %i se 'nmul$esc 'n *oliculiilim*atici, 'n a%a-numi$ii centri germinati&i primari, care sunt acti&i cam trei

săptăm1ni" RIU primar are o serie de caracteristici :• Produc$ie de Ig2, pentru că la primul contact cu antigenul, APC cooperea+ă cu

LTHp care produc IL-6" IL-6 stimulea+ă produc$ia de Ig2" IL-6 nu are e*ect decomutare i+otipică, adică de oprire a produc$iei de Ig2 %i 'nlocuire cu Ig@"

• Laten$ă de .-9 +ile de la contactul antigenic p1nă la decelarea anticorpilor speci*ici"

• Ig2 au o a*initate scă+ută de legare a antigenului"• Titrurile de Ig2 sunt mici sau moderate, pentru că la primul contact cu

antigenul, APC cooperea+ă doar cu LTHp %i cu L! care nu au a&ut timp să sedi&idă %i să *orme+e o clonă puternică" 3e aceea cantitatea de anticorpi produ%ieste destul de mică comparati& cu RIU secundar"

• 3urata titrului crescut de Ig2 este mică, p1nă la 58 de +ile, pentru că &ia$a Ig2este scurtă (-48 +ile), clonele de L! nu sunt epansionate %i nu eistă L! dememorie"

RIU secundar apare la al doilea contact cu un anumit antigen %i continuă laurmătoarele contacte" 3upă contactul cu antigenul, RIU secundar 'ncepe mult mairapid dec1t RIU primar ('n 6-5 +ile), iar panta de cre%tere a titrului de anticorpi este*oarte a#ruptă" e *ormea+ă L! de memorie" Cooperarea celulară %i proli*erarea

9



clonală se produc 'n centrii germinati&i din *oliculii lim*atici secundari" 3upă'ndepărtarea din organism a antigenului, 'n circula$ie răm1n doar anticorpii, cutitrul mult mai mare decat al anticorpilor din RIU primar"

Anticorpii sunt Ig@ cu titru mare care persistă mult, timp de mai mul$i ani"

/rec&ent ace%tia con*eră protec$ie pentru toată &ia$a *a$ă de antigenulcorespun+ător, ca 'n ca+ul anticorpilor antirueolici, antiru#eolici %i cei contratoinei eritrogene a streptococului"

RIU secundar are o serie de caracteristici :• Produc$ie de Ig@, pentru că la cooperarea cu APC participă LTH6 care produc

IL-." IL-. are e*ect pe mecanismul de comutare i+otipică, adică ini#ă sinte+ade Ig2 %i *a&ori+ea+ă sinte+a de Ig@ (sau Ig, la alergici)"

• Titrul de Ig@ este mult crescut *a$ă de titrul Ig2, pentru că la cooperarea cuAPC participă LTH6 mature %i numeroase, care stimulea+ă intens clona

epansionată de L!"• 3urata titrului protecti& de imunoglo#uline din RIU secundar este mult maimare dec1t 'n RIU primar, datorită 'n principal LTH %i L! de memorie"

• A*initatea anticorpilor pentru antigen este mult mai mare dec1t 'n RIU primar"

DESFĂŞURAREA RIU !N OR'ANELE LIMFOIDE SECUNDARE

istemul imun are un compartiment central, repre+entat de organele lim*oide primare %i unul peri*eric, repre+entat de organele lim*oide secundare"

• L! %i LT mature sunt produse de organele lim*oide primare sau compartimentulcentral - mădu&a ematogenă %i timusul"• Acti&area L! %i LT se produce 'n organele lim*oide secundare - compartimentul

peri*eric"Compartimentul peri*eric cuprinde $esutul lim*oid capsular %i $esutul lim*oid

necapsular sau di*u+, a%e+at la por$ile de intrare :• Desutul lim*oid capsular cuprinde splina %i ganglionii lim*atici"• Desutul lim*oid necapsular (sau di*u+) este *ormat din : @ALT (gut associated

l=mpoid tissue), !ALT (#roncial associated l=mpoid tissue) %i ALT (sin

associated l=mpoid tissue)" La r1ndul lor, @ALT %i !ALT *ormea+ă 2ALT(mucosal associated l=mpoid tissue)"

;n ganglionii lim*atici sunt pre+entate antigenele drenate din $esuturi" ;nsplină sunt pre+entate antigenele pro&enite din circula$ia sanguină, la ni&elul2ALT sunt pre+entate antigenele de la ni&elul mucoaselor, iar la ni&elul ALTsunt pre+entate antigenele care pătrund prin piele"

;n s1nge propor$ia L! %i LT di*eră *a$ă de organele lim*oide :• ;n s1nge LT repre+intă 8-78E dintre lim*ocite, L! repre+intă 49-69E, iar

restul sunt lim*ocite non!-nonT"

• ;n organele lim*oide eistă L! %i LT 'n propor$ii aproape egale"

>



'a"(l&)"&& l&*+a#&c& ,& RIU@anglionii lim*atici sunt a%e+a$i 'n punctele de con*luen$ă a &aselor

lim*atice" i sunt *orma$i din parencim 'n&elit 'ntr-o capsulă conuncti&ă, sunt

o&ali %i au diametrul su# 5 cm" ;n tot parencimul ganglionar se găsesc diseminateAPC : 2/ %i celule dendritice" /iecare ganglion are o re$ea de arteriole, capilare %i&enule" Capilarele %i &enulele au un tip particular de endoteliu HF (igendotelial &enule), care este implicat 'n trecerea lim*ocitelor din s1nge 'n $esutullim*oid ganglionar"

Parencimul este 'mpăr$it 'n trei +one : corteul super*icial, corteul pro*und%i medulara"• Corteul super*icial, sau +ona !-dependentă, con$ine L! a%e+ate 'n *oliculi

lim*oi+i primari ('nainte de stimularea antigenică) sau secundari (după

stimularea antigenică)" Antigenele aung 'n corteul super*icial prin lim*aticelea*erente" ;n urul *oliculilor lim*oi+i sunt celule dendritice *oliculare carecaptea+ă, concentrea+ă %i pre+intă antigenele spre L!" ;n corteul super*icial seini$ia+ă RIU"

• Corteul pro*und sau paracorticala, numită %i +ona T-dependentă, con$ine LTa%e+ate uni*orm" ;n paracorticală se ini$ia+ă RIC"

• 2edulara are o celularitate mită : L!, LT, plasmocite" ;n medulară migrea+ăL! stimulate, care se trans*ormă 'n plasmocite %i secretă anticorpi" Anticorpii

părăsesc ganglionul lim*atic prin &asul lim*atic e*erent care iese prin ilul

ganglionului"@anglionii lim*atici participă la răspunsul imun *a$ă de antigenele drenate

prin &asele lim*atice din teritoriile din apropiere" RIU se produce integral 'nganglionii lim*atici, de la pre+entarea antigenelor p1nă la produc$ia de anticorpicare sunt eli#era$i 'n s1nge"

S-l&"a ,& RIUplina 'ndepline%te mai multe roluri, *iind un organ lim*oid secundar %i un

organ de control %i re+er&ă pentru s1nge" plina este *ormată din parencim %i ocapsulă care trimite spre interior septuri *i#roase" Parencimul se 'mparte 'n pulpaal#ă %i pulpa ro%ie"

Pulpa ro%ie este *ormată din sinusuri &enoase %i cordoane splenice carecon$in elemente *igurate" a nu are *unc$ie imună" ;n pulpa ro%ie este &eri*icatăcalitatea elementelor *igurate %i a plasmei" 1ngele este *iltrat printre celuleleendoteliale din sinusurile &enoase" Hematiile 'm#ătr1nite sau anormale suntre$inute %i *agocitate de către 2/ locale, care recuperea+ă *ierul din ele"

Pulpa al#ă are straturi de celule cu rol imun a%e+ate 'n două +one concentrice

'n urul unei arteriole centrale : PAL (stratul lim*oid periarteriolar) %i +onamarginală"



Gona periarteriolară PAL are la r1ndul ei două sectoare :• PAL internă con$ine LT care &in 'n contact cu celule dendritice interdigitate"• PAL eternă, cu L! a%e+ate 'n *oliculi primari, care con$in L! nestimulate

antigenic (&irgine) sau *oliculi secundari cu centru germinati&, *orma$i din L!

care au *ost stimulate antigenic" ;n urul *oliculilor sunt dispuse celuledendritice *oliculare"

Gona marginală este dispusă 'ntre PAL eternă %i pulpa ro%ie %i con$ine L!%i LT" Lim*ocitele ! %i T acti&ate pot să iasă din PAL prin capilarele din +onamarginală"

Pulpa al#ă este implicată 'n RIU sau RIC declan%ate de antigenele care aungla splină pe cale sanguină" plina nu are circula$ie lim*atică" RIU se produce 'n'ntregime 'n splină, de la pre+entarea antigenelor p1nă la produc$ia de anticorpicare sunt eli#era$i 'n s1nge"

CONTROLUL RĂSPUNSULUI IMUN

Pentru că sistemul imun are o mare capacitate de distrugere, care poate *i'ndreptată accidental contra propriului organism, eistă multiple sisteme de control%i de modulare a răspunsului imun"

2ecanismele de ini#i$ie e&ită un RIU ecesi&, care poate să ducă la :• Proli*erarea necontrolată a L! sau LT antigen-speci*ice, cu apari$ia unor #oli

lim*oproli*erati&e (cancere ale lim*ocitelor), de eemplu leucemiile lim*ocitare

sau mielomul multiplu (plasmocitomul)"• Produc$ia de anticorpi 'n eces, cu generarea unor reac$ii autoimune sau deipersensi#ilitate"

C)"#$)lul $s-u"sulu& &*u" -$&" su-$es&a cl)"al3istrugerea clonelor de LT autoreacti&e se *ace 'n timus, 'n perioada

perinatală" Acest proces se nume%te toleran$a 'nnăscută centrală";n perioada perinatală aung 'n timus precursorii de origine medulară" ;n

timus se produc matura$ia, proli*erarea %i di*eren$ierea clonelor de LT, urmată de

emigrarea lor spre organele %i $esuturile lim*oide secundare" Toleran$a *a$ă destructurile sel* se instalea+ă 'n medulara lo#ulilor timici" LT tre#uie să *ie tolerante*a$ă de moleculele 2HC proprii %i *a$ă de antigenele sel*"

/enomenul prin care se induce toleran$a *a$ă de moleculele 2HC proprii senume%te selec$ia po+iti&ă a LT imature" a se *ace prin pre+entarea spre LT imaturea moleculelor 2HC sel*" elec$ia po+iti&ă cuprinde trei posi#ilită$i :• unt distruse LT care nu recunosc 2HC"• unt distruse LT care recunosc 2HC %i reac$ionea+ă *a$ă de ele"• unt conser&ate LT care recunosc 2HC, dar nu reac$ionea+ă *a$ă de ele"

/enomenul prin care se induce toleran$a *a$ă de antigenele proprii senume%te selec$ia negati&ă a LT imature" pre LT imature se pre+intă o mare

7



Documents

raspuns imun umoral