REFERAT

TATALAKSANA PENYAKIT MINERAL TULANG PADA PENYAKIT GINJAL

KRONIK

Oleh

NOVALDI TRIBHEKTI, S. Ked.

I 11107029

Pembimbing

dr. IVAN LUMBAN TORUAN, Sp. PD

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS TANJUNGPURA

RSUD DOKTER SOEDARSO

PONTIANAK

2014

LEMBAR PERSETUJUAN

Telah disetujui Referat dengan judul :

TATALAKSANA PENYAKIT MINERAL TULANG DAN PENYAKIT GINJAL KRONIK

Disusun sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan

Kepaniteraan Klinik Mayor Ilmu Penyakit Dalam

Pontianak, 8 April 2014

Pembimbing Referat, Disusun oleh :

dr. Ivan Lumban Toruan , Sp.PD NIP. 197003221993031004

Novaldi Tribhekti, S.Ked

NIM. I11107029

BAB I

PENDAHULUAN

Gangguan mineral dan tulang dari penyakit ginjal kronik atau yang

sering disebut CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral Bone

Disorder) merupakan tema yang menarik sekaligus kontroversial.

Konferensi sering diadakan untuk membahas mengenai hal ini. CKD adalah

masalah kesehatan publik internasioanal yang terjadi pada 5- 10% populasi

dunia. Seiring menurunnya fungsi ginjal, terjadi kemerosotan dalam

homeostasis tulang, dengan terganggunya serum normal dan konsentrasi

jaringan dari fosfor dan kalsium dan perubahan dalam tingkat sirkulasi

hormon.1

Dalam beberapa dekade terakhir, gangguan metabolisme mineral pada

pasien dengan CKD tidak hanya meyebabkan penyakit pada tulang tetapi

juga meningkatkan resiko pada penyakit kardiovaskular dan mengurangi

kelangsungan hidup melalui adanya kalsifikasi vaskular. Hal ini mengarah

pada konsep baru CKD-MBD. CKD-MBD adalah kondisi sistemik yang

bermanifestasi pada abnormalitas PTH, kalsium, fosfor dan vitamin D;

kelainan tulang dan kalsifikasi ekstraskeletal. Sebagai penyakit sistemik,

tata laksana dari kelainan ini harus bertujuan untuk mengurangi resiko

kejadian kardiovaskular, patah tulang dan menambah kelangsungan hidup.2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi

CKD-MBD adalah suatu penyakit multisistem yang meliputi

abnormalitas dari metabolisme tulang, osteodistrofi ginjal, dan kalsifikasi

ekstraskeletal. Istilah CKD-MBD sendiri merupakan hal yang baru dalam

beberapa tahun terakhir. CKD-MBD digunakan untuk mendeskripsikan

suatu kondisi yang berkembang sebagai konsekuensi perubahan sistemik

yang terkait dengan CKD. Gangguan sistemik ini terdiri dari satu atau

kombinasi dari kondisi abnormalitas nilai laboratorium dari kalsium, fosfor

inorganik, PTH atau vitamin D; abnormalitas pergantian tulang,

mineralisasi, pertumbuhan volume, linear dan kekuatan tulang; dan

kalsifikasi dari vaskular atau jaringan lainnya.3

Gambar 2.1 CKD-MBD merupakan sinopsis dari tiga kondisi penyakit yang

berkaitan.3

B. Fisiologi Metabolisme Mineral

B.1 Homeostasis kalsium

Ion kalsium penting dalam semua sistem biologis dari tubuh dan

terlibat dalam banyak proses termasuk pelepasan hormon, neurotransmisi,

kontraksi otot dan koagulasi. Kalsium juga dibutuhkan dalam reaksi

enzimatik dan mediator untuk efek hormonal dan ion mayoritas dari struktur

tulang dan gigi. Kebutuhan kalsium yang sangat krusial menyebabkan tubuh

mengatur kandungannya dalam plasma dengan ketat.4,5

Gambar 2.2 Gambaran dari regulasi normal kalsium4

B.2 Homeostasis fosfat

Fosfat penting dalam suatu sistem biologis dan berperan dalam

berbagai proses selular. Fosfar terintegrasi dalam senyawa glikolitik dan

senyawa transfer energi tinggi seperti ATP dan ada dalam serum atau

plasma sebagai fosfat atau fosfor inorganik. Fosfat juga terlibat dalam

aktivitas enzimatik tulang dan merupakan anion mayor dalam struktur

tulang. Normalnya fosfat dalam plasma adalah 0,8-1,5 mmol/L dan terutama

diserap dari makanan dan kebanyakan fosfat diekskresi oleh ginjal.

Penyerapan kembali oleh tubular ginjal diatur untuk nilai normal fisiologis

meskipun penyimpanan dijaringan banyak termasuk otot.4,5

Gambar 2.3 Gambaran dari regulasi normal fosfor4

B.3 Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) dan klotho

FGF23 adalah protein 32-Kda yang disekresi oleh osteosit ditulang

dan awalnya diidentifikasi sebagai faktor penyebab rakhitis autosomal

dominan hipofosfat. Saat ini FGF23 memegang peran fisiologis penting

dalam mengatur nilai fosfat normal dan dilepaskan dari tulang dalam respon

meningkatkan nilai fosfat. Aksi FGF23 ini bergantung dari adanya klotho

sebagai kofaktor untuk berinteraksi dengan reseptor FGF. Mayoritas dari

kompleks reseptor FGF-klotho di ginjal ditemukan di tubulus distal dimana

mayoritas ekskresi fosfat terjadi di tubulus proksimal. Mekanisme aksinya

tidak diketahui dengan jelas namun hipotesisnya adanya jalur parakrin yang

tak diketahui, secara potensial bersama klotho yang larut dilepaskan ketika

diaktifkan di tubulus distal dan beraksi di tubulus proksimal. FGF23 juga

menghambat aktifitas dari 1α-hydroxylase sehingga mengurangi jumlah

aktif dari 1,25(OH)2 vitamin D dalam sirkulasi. Aksi ini akan mengarah

pada pengurangan fosfat dengan mengurangi absorpsi di traktus gastro-

intestinal.4,5

B.4 Regulasi normal paratiroid

Aksi utama dari hormon paratiroid (PTH) adalah meningkatkan

kalsium dalam plasma dan mengurangi fosfat dalam plasma yang terjadi

dalam tulang, ginjal dan traktus gastrointestinal walaupun merupakan efek

yang tidak langsung. Pada ginjal PTH menstimulasi peningkatan ekskresi

fosfat dengan memblok reabsorpsi fosfat ditubulus proksimal. PTH juga

meningkatkan reabsorpsi kalsium ditubulus distal. Di ginjal juga PTH

menstimulasi 1α-hydroxylation dari 25 hydroxy-vitamin D (25(OH) vitamin

D) untuk memproduksi 1,25(OH)2 vitamin D aktif. 1,25(OH)2 vitamin D

aktif nantinya beraksi di traktus gastrointestinal untuk meningkatkan

absorpsi dari kalsium dan fosfat. Dengan meningkatnya nilai kalsium dan

vitamin D aktif, nilai fosfat akan turun dan hal ini bersifat negatif feedback

pada kelenjar PTH sehingga homeostasis tercapai.4,5

Gambar 2.4 Cara kerja PTH di tubuh4

B.5 Vitamin D

Seperti yang didisukusikan sebelumbya bahwa aktifitas ginjal 1α

hydroxylase adalah meningkatkan PTH dan menginhibisi FGF23.

1,25(OH)2 Vitamin D yang dilepaskan diketahui beraksi di traktus

gastrointestinal untuk meningkatkan absorpsi fosfat dan kalsium dan juga

ditulang menstimulasi resorpsi. 1,25(OH)2 Vitamin D meningkatkan FGF23

dan dibutuhkan untuk mineralisasi tulang normal. Vitamin D adalah

inhibitor sekresi PTH dan diinhibisi oleh FGF23 dan hal tersebut merupakan

dua feedback negatif yang membantu mengatur nilai normal.4,5

Gambar 2.5 Diagram yang menunjukkan alur vitamin D dan feedback

negatif PTH dan FGF23 4

C. Patofisiologi CKD-MBD

Abnormalitas dari metabolisme mineral mengarah pada hipertiroid

sekunder yang merupakan komplikasi dari penyakit ginjal dan

patogenesisnya multifaktorial. Fungsi ginjal menurun pada tiga perubahan

pada CKD yang terjadi6,7,8:

Kehilangan fungsi ginjal yang mengarah pada kurangnya 25(OH)

vitamin D yang dikonversi oleh 1α-hydroxylase menyebabkan

penurunan nilai 1,25(OH)2 vitamin D. Vitamin D aktif ini telah

menunjukkan penurunan linear pada awal CKD; 13% pasien telah

memiliki nilai vitamin D yang rendah dengan perkiraan GFR

>80ml/min. Penurunan ini berlanjut dan terjadi sebelum peningkatan

PTH terjadi.

Peningkatan beban fosfat berkembang sesuai dengan penurunan

perkiraan GFR dan mengurangi ekskresi fosfat melalui urin.

Akhirnya terjadi penurunan pada nilai kalsium. Hal ini terjadi karena

rendahnya diet kalsium, rendahnya nilai 1,25(OH)2 vitamin D yang

mengarah pada kurangnya absorpsi kalsium dan clearance ginjal yang

berkurang. Hal ini menyebabkan stimulasi kelenjar paratiroid melepas PTH

lebih banyak untuk mengatur konsentrasi kalsium. Kelenjar paratiroid

efeknya beraksi melalui ginjal sehingga efeknya terganggu pada CKD. Hal

ini terjadi karena down regulation dari reseptor PTH pada CKD

mengarahkan pada resistensi skeletal terhadap PTH.9,10

Gambar 2.6 Ilustrasi perubahan stimulasi kelenjar paratiroid pada penyakit

ginjal4

Gambar 2.7 Peran dari FGF23 terhadap hipertiroid sekunder4

Gambar 2.8 Patofisiologi dari CKD-MBD11

.

D. Gejala klinis

Penyakit tulang awal pada pasien dengan CKD biasanya asimtomatik.

Gejala muskuloskeletal biasanya muncul belakangan dalam CKD-MBD.

Gejala pada kulit juga penting pada pasien CKD-MBD yang menerima

pengobatan dengan dialisis; dimana pruritus sangat sering. Gejala klinis dan

kerusakan organ berhubungan dengan penyakit tulang dan kardiovaskular.

Kalsifilaksis jarang terjadi namun komplikasi kulit yang penting pada CKD-

MBD.12,13

Gejala dan tanda muskuloskeletal. Kebanyakan darah diambil dari

pasien dialisis. Nyeri tulang belakang, pinggang dan kaki diperberat dengan

berat badan yang bertumpu di bagian tersebut. Deformitas tulang biasa pada

pasien dengan hiperparatiroid.13

Kalsifikasi kardiovaskular. Arteri koroner yang mengalami kalsifikasi

biasa terjadi dan semakin berat pada pasien dengan hemodialisis daripada

orang tanpa gagal ginjal dan mungkin terjadi karena penggunaan berlebihan

dari pengikat kalsium-berisi fosfat dan analog vitamin D.13

Pruritus. Pruritus terjadi pada CKD tahap lanjut terutama pada pasien

dengan dialisi dan memiliki pengaruh yang besar terhadap kualitas hidup

pasien dengan dialisis. Hal ini mungkin terkait dengan deposisi kalsium dan

fosfat di kulit.13

Kalsifilaksis. Komplikasi serius yang lain dari hiperparatiroid

sekunder adalah kalsifikasi jaringan lunak. Merupakan sindrom kalsifikasi

dari arteriol kecil dan venula dengan hiperplasia yang berat. Sering juga

disertai trombosis dan rekanalisasi yang menghasilkan nekrosis kulit yang

menghasilkan. Hal ini menyebabkan tingkat mortalitas yang tinggi oleh

karena infeksi sekunder, sepsis dan iskemi.13

E. Diagnosis CKD-MBD

Biopsi tulang masih menjadi gold standard untuk diagnosis definitif

dari CKD-MBD, walaupun hal ini tidak dilakukan pada rutinitas praktek

klinik di kebanyakan pusat kesehatan dan diagnosis dilakukan berdasarkan

parameter biokimia. Berikut contoh dari patohistologi yang terlihat ditulang

dengan CKD-MBD.14,15

Gambar 2.7 Biopsi tulang yang didapat dari pasien dengan hiperparatiroid

sekunder-tampak zona dekalsifikasi dan meningkatnya jumlah osteoklas.16

Nilai PTH yang lebih besar dari 50 pcmol/L adalah indikasi tinggi dari

osteitis fibrosa yang mana lesi adinamik dicurigai ada pada nilain dibawah

10 pcmol/L. Nilai serum alkalin fosfatase mungkin meningkat pada

hiperparatiroid mengindikasikan bertambahnya aktifitas osteoblastik.16

Gambar 2.8 Penyakit tulang adinamik pada pasien hemodialisa16

F. Tatalaksana CKD-MBD

F.1 Diet rendah fosfat

Kontrol hiperfosfatemia telah diterima oleh nefrologis sebagai salah

satu target yang paling relevan untuk dicapai pada CKD. Seiring dengan

fungsi ginjal yang menurun, ekskresi fosfat urin menjadi tidak efektif dan

hiperfosfatemia terjadi jika masukan fosfat tetap konstan. Masukan fosfat

yang rendah bisa dicapai melalui restriksi protein. Metode memasak dan

penyedap rasa makanan adalah dua faktor yang secara signifikan

mempengaruhi masukan fosfor.17,18, 19

Gambar 2.9 Keseimbangan fosfor tercapai dari pertukaran masukan

makanan dengan tulang dan keluaran sisa metabolisme (feses dan urin)19

Diet rendah fosfat dan protein juga berhubungan dengan menurunnya

proteinuria dan progresi CKD. Penyedap makanan merupakan sumber lain

dari fosfor. Hal ini diperkirakan sebanyak 90% berbanding 60% pada fosfor

bahan inorganik (penyedap makanan) dan fosfor organik (sayur dan protein

daging).19

F.2 Pengikat fosfat

Pengikat fosfat adalah strategi lain untuk mengurangi masukan fosfat.

Komposisinya bisa mengikat fosfor di lumen intestinal, cegah absorpsinya

dan menambah ekskresi pada feses. Komposisi ini bisa dibagi dua grup

berbeda: pengikat fosfat kalsium dan pengikat fosfat bebas kalsium.

Pembagian yang lain berdasarkan pengikat kalsium yang bisa diserap dan

tidak bisa diserap di traktus gastrointestinal.19

Tabel 2.1 Komposisi pengikat fosfat1

F.3 Vitamin D alami

Vitamin D alami telah menarik perhatian dalam 10 tahun terakhir.

Setiap tahun penelitian mengenai vitamin D alami berhubungan dengan

banyak penyakit telah diterbitkan. Kata alami vitamin D mengarah pada

bentuk 25 hydroxlate vitamin D (25(OH)D). Prekursor vitamin D

ergocalciferol (vitamin D2) dan kolekalsiferol disinteis melalui radiasi

ultraviolet pada ragi dan binatang dimulai dari ergosterol dan 7-

dehidrokolesterol. Prekursor vitamin D dihidroksilasi di hati untuk

membentuk 25(OH)D2 dan 25(OH)D3. Zat-zat tersebut adalah substrat

yang diaktifkan menjadi 1-25(OH)2D (kalsitriol) oleh ginjal. Vitamin D

alami sangat tinggi prevalensinya pada populasi umum, begitu pula pada

CKD dan hampir selalu ada pada pasien dengan dialisis.19

F.4 Analog vitamin D

Data observasional yang berulang menunjukkan hubungan independen

antara tingkat PTH dan hasil yang buruk pada CKD tahap 3-5 dan ESRD.

Walaupun begitu belum ada penelitian yang membuktikan pengurangan

aktif dari nilai PTH meningkatkan hasil baik yang pasien seperti

hospitalisasi, kejadian kardiovaskular, progresifitas CKD dan kelangsungan

hidup. Target nilai optimal PTH juga belum jelas pada CKD dan ESRD.

Berkurangnya kalsitriol, bersamaan dengan hipokalsemia dan

hiperfosfatemia mengarah pada penyebab meningkatnya nilai PTH. Resiko

yang berhubungan dengan tingginya dosis vitamin D terutama karena

kalsium dan fosfat yang berlebihan yang berkontribusi pada tingkat

pencapaian target rekomendasi yang rendah dari kalsium dan fosfat dan

kelangsungan hidup yang buruk pada pasien dengan dialisis. Aktivator

reseptor vitamin D selektif (VDRA) memiliki efek yang kuat pada PTH dan

sedikit pengaruh pada simpanan kalsium dan fosfat, mungkin meningkatkan

pencapaian target global PTH, kalsium, dan fosfatase mengurangi toksisitas

vitamin D. 19

F.5 Cinacalcet

Bukti menunjukkan bahwa cinacalcet secara efektif menurunkan

serum PTH, fosfor dan kalsium pada ESRD memodulasi afinitas reseptor

paratiroid kalsium terhadap serum kalsium. Apakah kalsimimetik lebih

tinggi dalam mengontrol CKD-MBD dibandingkan VDRA masih

merupakan pertanyaan yang belum terjawab.19

G. Penuntun dari KDIGO

Tabel 2.2 Tahapan CKD1,21,22

Tabel 2.3 Kekuatan pembuktian1,21,22

F.1 Pengobatan CKD-MBD yang bertujuan mengurangi serum fosfor

yang tinggi dan mengatur serum kalsium1,23,24

a. Pada pasien denga CKD tahap 3-5, kami sarankan mengatur serum

fosfatase dalam jangka normal (2C). Pada pasien dengan CKD tahap

5D kami menyarankan menurunkan nilai fosfat yang naik kembali ke

jangka normal (2C).

b. Pada pasien dengan CKD tahap 3-5D, kami sarankan mengatur serum

kalsium dalam jangka normal (2D).

c. Pada pasien dengan CKD tahap 5D, kami menyarankan menggunakan

konsentrasi kalsium antara 1,25 dan 1,50 mmol (2D).

d. Pada pasien dengan CKD 3-5 (2D) dan 5D (2B) disarankan

menggunakan agen pengikat fosfat untuk mengobati hiperparatiroid.

e. Pasien dengan CKD tahap 3-5D dan hiperfosfaemia, kami

menganjurkan dosis yang ketat dari pengikat kalsium fosfatase atau

kalsitriol bila ada hiperkalsemia rekuren atau persisten. Pada pasien

dengan CKD tahap 3-5D dan hiperfosfatemia kami menyarankan

mengetatkan dosis dari pengikat fosfat berdasar kalsium bila terdpaat

kalsifikasi arterial (2C) dan penyakit tulang adinamis (2C) dan bila

serum PTH rendah persisten.

f. Pada pasien dengan CKD tahap 3-5D, kami menyarankan menghindari

penggunakan jangka panjang dari pengikat fosfat yang mengandung

aluminium pada pasien dengan CKD tahap 5D, hindari kontaminasi

aluminium dialisata untuk menghindari intoksikasi aluminium (1C).

g. Pada pasien dengan CKD tahap 3-5D, kami menyarankan pembatasan

diet fosfat dalam pengobatan hiperfosfatemia sendiri atau kombinasi

dengan pengobatan lain (2D).

h. Pada pasien dengan CKD tahap 5D, kami menyarankan menambah

pembuang fosfat dialitik dalam pengobatan hiperfosfatemia persisten

(2C).

Gambar 2.9 Target terapi dari pengikat fosfat dan kalsitriol25

F.2 Pengobatan PTH abnormal pada CKD-MBD1,23,24

a. Pada pasien dengan CKD tahap 3-5 yang tidak dalam dialisis, nilai

optimal PTH tidak diketahui. Bagaimanapun, kami menyarankan

pasien dengan nilai intak PTH diatas batas normal pada penilaian

pertama dievaluasi sebagai hiperfosfatemia, hipokalsemia dan

defisiensi vitamin D (2C).

b. Pada pasien dengan CKD tahap 3-5 yang tidak dalam dialisis yang

serum PTH naik secara progesif dan tetap persisten di atas batas

normal untuk penilaian dengan koreksi faktor yang bisa dimodifikasi,

kami menyarankan pengobatan dengan kalsitriol dan analog vitamin D

(2C).

c. Pada pasien dengan CKD tahap 5d kami menyarankan mengatur nilai

intak PTH dalam jarak kira-kira dua sampai sembilan kali di atas batas

normal untuk penilaian (2C). Kami menyarankan perubahan marka

pada nilai PTH pad kedua arah dalam jarak ini langsung inisiasi atau

mengubah terapi untuk menghindari progressifitas diluar jarak ini.

d. Pada pasien dengan CKD tahap 5D dan peningkatan PTH, disarankan

menggunakan kalsitriol atau analog vitamin D, atau kalsimimietik

atau kombinasi dari kalsimimetik dan kalsitriol atau analog vitamin D

untuk menurunkan PTH (2B).

- Kami menganjurkan pasien dengan hiperkalsemia, kalsitriol dan

sterol vitamin D yang lain dikurangi atau dihentikan (1B).

- Kami menyarankan pasien dengan hiperfosfatemia, kalsitriol atau

sterol vitamin D lain dikurangi dan dihentikan.

- Kami menyarankan pasien dengan hipokalsemia, kalsimimetik

bisa dikurangi atau dihentikan tergantung dari keparahannya dan

gejala klinis (2D).

- Kami menyarankan, bila intak PTH turun dua kali di bawah batas

dari normal pada penilaian, kalsitriol, analog vitamin D dan

kalsimimetik dikurangi atau dihentikan (2C).

e. Pada pasien dengan CKD tahap 3-5D dengan hiperparatiroid parah

yang respon terhadap medikasi/farmakologikal gagal, kami

menyarankan parathyroidectomy (2B).

F.3 Pengobatan tulang dengan bifosfonat, medikasi osteoporosis lain, dan

hormon pertumbuhan. 1,23,24

a. Pada pasien dengan CKD tahap 1-2 dengan osteoporosis dan/atau

resiko tinggi fraktur sesuai kriteria WHO, kami menganjurkan

manajemen seperti populasi pada umumya (1A).

b. Pada pasien dengan CKD tahap 3 dengan PTH normal dan

osteoporosis dan/atau resiko tinggi fraktur sesuai kriteria WHO, kami

menyarankan pengobatan seperti populasi pada umumnya (2B).

c. Pada pasien dengan CKD tahap 3 dengan abnormalitas biokimia dari

CKD-MBD dan densitas mineral tulang yang rendah dan/atau

kerapuhan untuk fraktur, kami menganjurkan pemilihan pengobatan

memperhitungkan besarnya dan reverbilitas dari abnormalitas

biokimia dengan mempertimbangkan biopsi tulang (2D).

d. Pada pasien dengan CKD tahap 4-5D memiliki abnormalitas biokimia

dari CKD-MBD dan densitas mineral tulang yang rendah dan/atau

kerapuhan untuk fraktur, kami menyarankan investigasi tambahan

dengan biopsi tulang terlebih dahulu untuk terapi agen antiresorptif

(2C).

e. Pada anak-anak dan remaja dengan CKD tahap 2-5D dan

berhubungan dengan rendahnya tinggi badan kami menganjurkan

pengobatan dengan rekombinan hormon pertumbuhan manusia ketika

pertumbuhan diinginkan setelah mengobati malnutrisi dan

abnormalitas biokimia dari CKD-MBD (1A).

BAB III

KESIMPULAN

CKD-MBD adalah suatu penyakit multi sistem yang meliputi

abnormalitas dari metabolisme tulang, osteodistrofi ginjal, dan kalsifikasi

ekstraskeletal. CKD-MBD berawal dari abnormalitas metabolisme mineral

yang berupa kalsium, fosfat, dan vitamin D. Abnormalitas dari metabolisme

mineral mengarah pada hipertiroid sekunder yang merupakan komplikasi

dari penyakit ginjal dan patogenesisnya multifaktorial. Penyakit tulang awal

pada pasien dengan CKD biasanya asimtomatik. Biopsi tulang masih

menjadi gold standard untuk diagnosis definitif dari CKD-MBD, walaupun

hal ini tidak dilakukan pada rutinitas praktek klinik di kebanyakan pusat

kesehatan dan diagnosis dilakukan berdasarkan parameter biokimia.

Penanganan untuk CKD-MBD berupa pemberian pengikat fosfat, kalsitriol,

ataupun analog vitamin D bahkan tiroidektomi tergantung pada keadaan

pasien dan tahapan CKD yang terjadi.

DAFTAR PUSTAKA

1. KDIGO. KDIGO Clinical Practice Guideline for The Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disease (CKD-MBD). Kidney International. 2009. 76 (113)

2. Uhlig et al. KDOQI US Commentary on the 2009 KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of CKD–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). American Journal of Kidney Diseases. 2010. 55 (5) pp 773-779

3. Cozzolino M et al. Is chronic kidney disease-mineral bone disorder (CKD-MBD) really a syndrome? Nephrol Dial Transplant. 2014.

4. Eddington H. Improving the Outcomes of Patients with Chronic Kidney Disease – Mineral Bone Disorder. Thesis submitted to University of Manchester. 2012

5. NKDEP. Chronic Kidney Disease (CKD) and Diet: Assesment, Management and Treatment. 2011

6. Ho LT. CKD-MBD. Henry Ford Health System. 2011. pp 31-387. Fang Y et al. Early chronic kidney disease–mineral bone disorder

stimulates vascular calcification. Kidney International. 2014. 85 pp 142-150

8. Brancaccio D and Cozzolino M. CKD-MBD: an Endless Story. Jnephrol. 2011. 24 (S18) pp 42-28

9. Kiss I et al. Age-dependent parathormone levels and different CKD-MBD treatment practices of dialysis patients in Hungary - results from a nationwide clinical audit. BMC Nephrology. 2013. 14 (155)

10. Wesseling-Perry K and Salusky IB. Redefining the pathogenesis of CKD-MBD: the critical role of FGF-23. Boletin de la sociedad de pediatria de asturias, cantabria, castilla y leon. 2010. 50 (1)

11. Chauhan V et al. Current Concepts and Management Strategies in Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder. Southern Medical Journal. 2012. 105 (9) pp 479-485

12. NICE. Hyperphosphataemia in chronic kidney disease. NICE clinical guidance. 2013

13. Gordon LP et al. Management in osteoporosis in CKD stages 3 to 5. American Journal of Kidney Diseases. 2010. 55 (5) pp 941-956.

14. Nicolov IG et al. The new kidney and bone disease: CKD-MBD, Chronic Kidney Disease. In-tech. 2012

15. Jimbo R et al. Cardiovascular risk factor and chronic kidney disease- FGF23: a key moleculein the cardiovascular disease. International Journal of Hypertension. 2014

16. Longo DL, et al. Diseases of esophagus. Longo DL, et al. Harrison’s principles of internal medicine. 18th editon. New York: The McGraw-Hill Companies. 2012

17. Gallasi A et al. Which vitamin D in CKD-MBD? The time of burning question. Biomed Research International. 2013

18. Fukagawa M et al. Guidelines Clinical Practice Guideline for the Management of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013. 17(3) pp 247–288

19. Bellasi A et al. The evolving world of chronic kidney disease mineral bone disorder. EMJ Neph. 2013. 1 pp20-31.

20. Wesseling-Perry K and Bacchetta J. CKD-MBD after kidney transplantation. Pediatr Nephrol. 2011.

21. SLANH. Clinical Practice Guidelines for the Prevention, Diagnosis, Evaluation and Treatment of Mineral and Bone Disorders in Chronic Kidney Disease (CKD-MBD) in Adults. Nefrologia. 2013. 33(Suppl.1):1-28

22. Fernandez-Martin JL et al. COSMOS: the dialysis scenario of CKD-MBD in Europe. Nephrol Dial Transplant. 2012

23. Daugirdas JT et al. The phospatase binder equivalent dose. Seminars in Dialysis. 2011. 24(1) pp. 41–49

24. Steddon S et al. Clinical practice guideline CKD-MBD. UK Renal Ascociation, 5th ed. 2010

25. Carillo-Lopez N et al. The role of calcium, calcitriol and its receptors in parathyroid regulation. Nefrologia. 2009. 29(2) pp103-108