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astroenterol Hepatol. 2013;36(4):264---267

Gastroenterología y Hepatología

www.elsevier.es/gastroenterologia

BSERVACIÓN CLÍNICA

escate con rituximab en paciente con liquen plano esofágicoefractario

ilvia Goni Esartea,∗, Antonio Arín Letamendíab, Juan José Vila Costasb,rancisco Javier Jiménez Pérezb, David Ruiz-Clavijo Garcíab, Juan Carrascosa Gila

María Luz Almendral Lópeza

Servicio de Aparato Digestivo, Hospital de Zumárraga, Zumárraga, Guipúzcoa, EspanaServicio de Aparato Digestivo, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, Espana

ecibido el 19 de mayo de 2012; aceptado el 25 de julio de 2012isponible en Internet el 8 de diciembre de 2012

PALABRAS CLAVELiquen plano;Esófago;Disfagia;Rituximab

Resumen El liquen plano esofágico (LPE) es una entidad poco frecuente cuya prevalencia sedesconoce, que puede en ocasiones estar subestimada por los hallazgos sutiles e inespecífi-cos en las exploraciones realizadas. Las lesiones orales rara vez se extienden para afectar a lamucosa esofágica pero, cuando lo hacen, provocan disfagia y odinofagia. Esta infrecuente afec-tación del liquen plano conlleva un retraso en el diagnóstico y un tratamiento inadecuado. Sepresenta el segundo caso (en nuestro conocimiento) de una paciente de 59 anos con LPE, conbuena respuesta al tratamiento con rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico dirigidoespecíficamente contra la proteína CD20 presente en los linfocitos B.© 2012 Elsevier España, S.L. y AEEH y AEG. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSLichen planus;Esophagus;Dysphagia;

Rituximab as rescue therapy in refractory esophageal lichen planus

Abstract Esophageal lichen planus (ELP) is a rare condition with unknown prevalence that cansometimes be underestimated due to the subtle and nonspecific findings of diagnostic workup.Oral lesions rarely extend to the esophageal mucosa, but when they do, the most frequent

Rituximabsymptoms are dysphagia and odynophagia. There is often a significant delay in diagnosis andinadequate treatment. We report the case of a 59-year-old woman diagnosed with ELP, suc-cessfully treated with rituximab, a chimeric monoclonal antibody that depletes CD20+B cells.To our knowledge, this is only the second report of this treatment in ELP.© 2012 Elsevier España, S.L. and AEEH y AEG. All rights reserved.

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: sgesarte@hotmail.com (S. Goni Esarte).

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210-5705/$ – see front matter © 2012 Elsevier España, S.L. y AEEH y AEttp://dx.doi.org/10.1016/j.gastrohep.2012.07.004

ntroducción

l liquen plano es una enfermedad inflamatoria de etiologíaesconocida que afecta principalmente a la piel, las unas,

G. Todos los derechos reservados.

Rescate con rituximab en paciente con liquen plano esofágico refractario 265

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Figura 1 Lesiones erosivas con bordes bien definidos en lamucosa yugal.

el pelo y las mucosas (principalmente oral y genital), siendola afectación esofágica mucho menos frecuente. Los pacien-tes con liquen plano esofágico (LPE) son fundamentalmentemujeres de mediana o avanzada edad y suelen presentarafectación oral concomitante1. Los síntomas más frecuentesson la disfagia y la odinofagia2. Los hallazgos endoscópicosmás frecuentes son las erosiones, los exudados, las seudo-membranas y la estenosis. El curso de la enfermedad estípicamente crónico y recidivante, requiriendo tratamientoinmunosupresor local o sistémico (principalmente corticoi-des, pero también está descrito el uso de ciclosporina,azatioprina, tacrolimus o retinoides) y dilataciones endos-cópicas repetidas por estenosis esofágicas. El retraso en eldiagnóstico permite un estado inflamatorio continuado y porconsiguiente, la persistencia de la disfagia.

Observación clínica

Describimos el caso de una mujer de 59 anos con disfagiadesde el ano 2003. Inicialmente refería síntomas atípi-cos de reflujo gastroesofágico, caracterizados por molestiasretroesternales y dificultad variable para la deglución, porlo que se realizó una gastroscopia en la que se observó eso-fagitis péptica grado B. Se completó el estudio con unapHmetría con resultado normal (índice de DeMeester de6,9). Se pautó tratamiento con inhibidores de la bomba deprotones (IBP) en dosis estándar, a pesar de lo cual persistíala disfagia. Se volvió a practicar una gastroscopia en juliode 2005, observándose la mucosa esofágica en toda su lon-gitud de coloración blanquecina y aspecto atrófico, que sedesprendía con facilidad dejando ver una mucosa eritema-tosa subyacente. A pesar de que estos hallazgos no eran lostípicos observados en la enfermedad por reflujo, las biopsiasobtenidas indicaban esofagitis péptica.

En el ano 2007 la paciente acudió a urgencias por lesionesorales erosivas dolorosas de 2 semanas de evolución, cuyaaparición coincidió con la colocación de implantes dentales.En la exploración presentaba numerosas lesiones erosivas

con bordes bien definidos en la lengua y ambos lados dela mucosa yugal (fig. 1), que resultaban muy dolorosas altacto. Fue diagnosticada de brote agudo de liquen erosivobilateral, iniciándose tratamiento con solución acuosa de

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igura 2 Mucosa esofágica friable y ulcerada con seudomem-ranas superficiales que se desprenden fácilmente.

ropionato de clobetasol al 0,05% y enjuagues de nistatinaon clara mejoría de la sintomatología. Ese mismo ano esalorada por el servicio de ginecología por prurito intenso,oitorragia y dispareunia; en la exploración presentabaulva de aspecto atrófico y enrojecida, siendo diagnosti-ada de liquen escleroatrófico. Estos síntomas mejoraronignificativamente con la aplicación de corticoides tópi-os. Así mismo fue valorada en el servicio de dermatologíaor presentar múltiples placas de alopecia cicatricial deorma parcheada en el cuero cabelludo. Todas estas mani-estaciones clínicas en su conjunto eran consecuencia de lafectación de la misma enfermedad en diferentes niveles.

Durante este tiempo, desde el punto de vista digestivo, laaciente continuaba en tratamiento con IBP con un controlarcial de la sintomatología, sin embargo no había acudido aevisión a consulta. En 2009, a pesar de encontrarse en trata-iento con IBP en dosis elevadas (tratamiento intensificadoor su médico de atención primaria), presenta un empeo-amiento de la sintomatología con disfagia para sólidos, poro que es derivada a la consulta de digestivo. Se repitió unuevo estudio endoscópico que mostraba una mucosa muyatológica y friable, con desprendimiento de membranasuperficiales al roce con el endoscopio (fig. 2), y una esteno-is parcial no franqueable con el mismo en el tercio mediosofágico. El estudio histológico fue inespecífico, y revelaban infiltrado moderado de linfocitos entre las células epite-iales, focalmente más denso en la zona correspondiente aas capas basales del epitelio, que podía corresponder a unafectación esofágica por liquen plano. Tras estos hallazgose inició tratamiento con prednisona por vía oral en dosise 1 mg/kg/día, apreciando una franca mejoría inicial dea disfagia. Simultáneamente con los corticoides se inicióratamiento con azatioprina con el fin de poder retirar el tra-amiento con los primeros, y la paciente presentó un cuadroe pancreatitis, por lo que tuvo que ser suspendido.

En septiembre de 2010 se pautó tratamiento con corticoi-es tópicos (1.000 �g de propionato de fluticasona divididon 2 tomas al día), a pesar de lo cual presentaba dia-iamente episodios de impactación esofágica de alimentos

ue se acompanaban de dolor retroesternal penetrante encasiones muy intenso, que se resolvían con el paso delolo alimenticio al estómago. Ante la persistencia de lasanifestaciones clínicas, se inició de nuevo tratamiento

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igura 3 Gastroscopia tras el tratamiento con rituximab queuestra una mucosa de aspecto cicatricial.

on prednisona en dosis elevadas asociado con metrotexatoor vía oral. En las revisiones efectuadas durante el ano011 refería empeoramiento clínico con exacerbación de laisfagia que condicionaba molestias persistentes desenca-enadas por las crisis de impactación de algunos alimentosn el esófago, lo que se había traducido en una limitaciónmportante de la ingesta. La paciente refería así mismo into-erancia digestiva a metrotexato, por lo que fue suspendido.os resultados analíticos realizados, incluidas las serologíasel virus de la hepatitis C (VHC) (por la asociación, aunqueontrovertida, de este virus con el liquen plano), fueron nor-ales. Se realizó un estudio baritado esofagogástrico en elue se halló una estenosis esofágica larga que implicaba unaificultad anadida al tratamiento endoscópico.

Dada la evolución clínica tan desfavorable y la resistencial tratamiento se solicitó la autorización para uso compa-ivo de rituximab. Se trata de un anticuerpo monoclonaluimérico murino/humano que depleciona los linfocitos BD203, previamente utilizado en el tratamiento de linfomas

otras enfermedades dermatológicas fisiopatológicamentearacterizadas también por una dermatitis de la interfase

infiltración linfocítica4. A pesar de que el infiltrado infla-atorio en el liquen plano está compuesto por linfocitos

, se postula una función interdependiente de los linfocitos y T3. La paciente recibió 4 dosis intravenosas de rituxi-ab (375 mg/m2), a intervalos de una semana, sin presentar

fectos adversos. Al finalizar el tratamiento se realizó unaastroscopia bajo sedación en la que se observó una claraejoría endoscópica, presentando un esófago de aspecto

ígido, con mucosa cicatricial sin membranas, que permi-ía la progresión del endoscopio sin dificultad (fig. 3). Aesar de la mejoría endoscópica y tras 9 meses de segui-iento, nuestra paciente refería persistencia de la disfagia

odinofagia pero de mucha menor intensidad. Se ha efec-uado una manometría esofágica para descartar un trastornootor subyacente que pudiera justificar los síntomas de laaciente, sin encontrar alteraciones patológicas significati-as.

iscusión

l liquen plano es una enfermedad inflamatoria de etiologíaesconocida. Se ha propuesto un mecanismo autoinmu-itario de linfocitos T activados dirigidos contra los

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S. Goni Esarte et al

ueratinocitos de la capa basal5. Sin embargo, existen casossociados con procesos infecciosos, principalmente la infec-ión por VHC, aunque esta asociación es controvertida6,7,

con el uso de determinados fármacos como metildopa,enicilamina, carbamacepina, litio, etc. Afecta principal-ente a la piel, las unas, el cuero cabelludo y las mucosas.

a afectación esofágica es poco frecuente y principalmentefecta a mujeres de mediana edad8, con disfagia secundaria

lesiones o estenosis de la mucosa esofágica con presen-ia concomitante de liquen plano oral. Las lesiones oralesueden aparecer en cualquier área de la mucosa oral y lin-ual, pero característicamente afectan a la región posterior

son bilaterales y simétricas. Las lesiones genitales ocurrenproximadamente en un 11% de los pacientes9. El caso queresentamos es el de una mujer de mediana edad que teníaas manifestaciones típicas del LPE, con disfagia y odinofagiae tiempo de evolución junto con afectación de las mucosasral y genital.

Endoscópicamente el liquen plano puede presentarsee diferentes formas, como cambios mucosos sutiles (queificultan mucho el diagnóstico) o como una mucosa fria-le y que sangra fácilmente con el paso del endoscopio,companado o no de descamación de la mucosa esofágicaormando seudomembranas, como en el caso de nuestraaciente. Otros hallazgos indicativos incluyen erosiones,lceraciones, placas blanquecinas y estenosis. Por lo tanto,nte los hallazgos endoscópicos observados en la gastro-copia realizada en 2005, ya se planteó el diagnósticoiferencial entre liquen plano con afectación esofágica, gas-roenteritis eosinofílica y enfermedades ampollosas como elénfigo. Sin embargo, el estudio anatomopatológico hallóna mucosa con inflamación inespecífica, compatible conesión por reflujo gastroesofágico. Cabe destacar que laocalización de los hallazgos endoscópicos nos resulta útilara el diagnóstico diferencial porque típicamente el liquenlano afecta al tercio proximal y medio del esófago, mien-ras que la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)uele ser distal. En el caso de nuestra paciente el esófagostaba afectado en su totalidad, lo que hacía el diagnósticoe ERGE muy improbable. Revisando la literatura médica,a histopatología del LPE es muy variable y poco conclu-ente, con diagnósticos inespecíficos como «esofagitis» oinflamación crónica»1,10,11, lo que lleva en numerosas oca-iones a retrasos en el diagnóstico o a diagnósticos erróneos.os hallazgos se asemejan más a los del liquen plano oral que

los del tipo cutáneo. Dado que el esófago carece tanto deapa granular como de capa córnea, la hipergranulosis habi-ualmente no está presente y si existe hiperqueratosis seráundamentalmente paraqueratosis y menos ortoqueratosis7.s típico encontrar un infiltrado linfocitario en banda ena lámina propia, degeneración de la capa basal y cuerpose Civatte (queratinocitos necróticos)8,10. En la descripciónicroscópica de la primera biopsia de nuestro caso se obser-

aba un epitelio escamoso acantósico con algunos linfocitos paraqueratosis. En la segunda gastroscopia se visualizón infiltrado de células redondas linfoides entre las célulaspiteliales, focalmente más denso en las capas basales delpitelio. En ninguna de las biopsias se observaron cuerpose Civatte.

En cuanto al retraso diagnóstico al que hacíamos men-ión, pueden pasar hasta 20 anos entre el comienzo de laintomatología y el desarrollo de la estenosis. Existen casos

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Rescate con rituximab en paciente con liquen plano esofágic

descritos de intervalos de hasta 11 anos entre el inicio de ladisfagia y la aparición de lesiones orales10, período que enel caso de nuestra paciente fue de 5 anos. Se estima que lamedia en el retraso diagnóstico es de 10 anos1.

El manejo del LPE puede resultar complejo y la mayoríade los pacientes requieren que este sea multidisciplina-rio, con tratamiento sistémico y endoscópico. Además,la recaída con el cese de la medicación suele ser fre-cuente. Entre los medicamentos utilizados se encuentrancorticoides sistémicos, ciclosporina12, azatioprina, tacroli-mus, rituximab3 y retinoides sistémicos. Aunque algunospacientes refieren un alivio sintomático con los corticoidesu otros inmunosupresores, otros tienen que recibir dilata-ciones endoscópicas repetidas13. Una limitación importanteen el tratamiento de esta enfermedad es la intoleran-cia o los efectos secundarios de los fármacos, como loocurrido con nuestra paciente. Esto lleva a la administra-ción de diferentes fármacos con efectos secundarios nodesdenables y la asociación de dilataciones endoscópicaspara reducir las terapias sistémicas agresivas. Sin embargo,algunos autores han propuesto que si el proceso inflama-torio no está controlado, existe un riesgo elevado de queaparezcan nuevas lesiones y estenosis con la dilataciónendoscópica mediante el fenómeno de Koebner1,8,14,15. Eneste caso, los efectos adversos que presentó la pacientecon los inmunosupresores limitaron las posibilidades detratamiento de una enfermedad poco frecuente y conescasas opciones terapéuticas. Entre las opciones tera-péuticas descritas en la bibliografía, la experiencia es engeneral anecdótica3,12,15. En nuestro caso optamos por ritu-ximab como una opción disponible puesto que consideramosque presentaba un mejor perfil de seguridad comparadocon ciclosporina12 y tacrolimus15. Por lo tanto, rituximabpudiera considerarse una alternativa diferente en el tra-tamiento de pacientes con LPE que no responden o sonintolerantes a los fármacos convencionales (corticoides einmunosupresores).

Finalmente, la afectación esofágica del liquen plano esuna manifestación poco común de una enfermedad cutá-nea frecuente. Dado que los hallazgos endoscópicos puedenser sutiles y la histología inespecífica, existe a menudo unretraso entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico, conel consiguiente malestar que esto provoca en los pacientescon esta enfermedad16,17.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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ibliografía

1. Harewood GC, Murray JA, Cameron AJ. Esophageal lichenplanus: the Mayo Clinic experience. Dis Esophagus.1999;12:309---11.

2. Valdés F, Caparrini A, Calzada JM. Lichen planus with esophagealinvolvement. Actas Dermosifiliogr. 2007;98:361---4.

3. Parmentier L, Bron BA, Prins C, Samson J, Masouvé I,Borradori L. Mucocutaneous lichen planus with esophagealinvolvement: successful treatment with an anti-CD20 monoclo-nal antibody. Arch Dermatol. 2008;144:1427---30.

4. Borradori L, Lombardi T, Samson J, Girardet C,Saurat JH, Hügli A. Anti-CD20 monoclonal antibody (ritu-ximab) for retractory erosive stomatitis secondary to CD20+

follicular lymphoma-associated paraneoplasic pemphigus. ArchDermatol. 2001;137:269---72.

5. Lehman JS, Tollefson MM, Gibson LE. Lichen planus. Int J Der-matol. 2009;48:682.

6. Bigby M. The relationship between lichen planus and hepatitisC clarified. Arch Dermatol. 2009;145:1048---50.

7. Fox LP, Lightdale CJ, Grossman ME. Lichen planus of the esop-hagus: what dermatologists need to know. J Am Acad Dermatol.2011;65:175---83.

8. Abraham SC, Ravich WJ, Anhalt GJ, Yardley JH, Wu TT. Esopha-geal lichen planus: case report and review of the literature. AmJ Surg Pathol. 2000;324:1678---82.

9. Giménez-García R, Pérez-Castrillón JL. Liquen plano yenfermedades asociadas: estudio clinicoepidemiológico. ActasDermosifiliogr. 2004;95:154---60.

0. Jobard-Drobacheff C, Blanc D, Quencez E, Zultak M, Paris B,Ottignon Y, et al. Lichen planus of the esophagus. Clin ExpDermatol. 1988;13:38---41.

1. Evans AV, Fletcher CL, Owen WJ, Hay RJ. Esophageal lichenplanus. Clin Exp Dermatol. 2000;25:36---7.

2. Chaklader M, Morris-Larkin C, Gulliver W, McGrath J. Cyclos-porine in the management of esophageal lichen planus. Can JGastroenterol. 2009;23:686---8.

3. Menges M, Hohloch K, Pueschel W, Stallmach A. Lichen planuswith esophageal involvement: a case report and review of theliterature. Digestion. 2002;65:36---7.

4. Ukleja A, DeVault KR, Stark ME, Achem SR. Lichen planus invol-ving the esophagus. Dig Dis Sci. 2001;46:2292---7.

5. Keate RF, Williams JW, Connolly SM. Lichen planus esophagi-tis: report of three patients treated with oral tacrolimus orintraesophageal corticosteroid injections or both. Dis Esopha-gus. 2003;16:47---53.

6. Shenfine J, Preston SR. Lichen planus in the esophagus:are we missing something? Eur J Gastroenterol Hepatol.2006;18:1043---5.

7. Chryssostalis A, Gaudric M, Terris B, Coriat R, Prat F,Chaussade S. Esophageal lichen planus: a series of eight casesincluding a patient with esophageal verrucous carcinoma; a caseseries. Endoscopy. 2008;40:764---8.