4°A Fisiología II. Dr. Juan José Acevedo Fernández Unidad IV. Suprarrenales 4.1 Localización e Histología Las glándulas suprarrenales están ubicadas en el espacio retroperitoneal, sobre el polo superior de ambos riñones. Su tamaño es variable, de 4-6cm de largo, 2-3cm de alto y de 2-8cm de espesor. El peso es muy variable, de entre 3-5gr, hasta 12gr, de los cuales el 10% corresponde a la médula, que está totalmente rodeada por la corteza adrenal, no existiendo una clara delimitación entre una y otra zona. Desde los puntos de vista embriológico y funcional, la corteza y la médula representan, en realidad, 2 órganos endocrinos diferentes. La superficie posterior se relaciona con la superficie lateral de T12 y L1 por intermedio de los pilares del diafragma. La base con el polo superior del riñón. Irrigación sanguínea: Las capsulares superiores entran en el polo superior y son ramas de las diafragmáticas inferiores; las capsulares medias entran por el borde medial y son ramas de la aorta; las capsulares inferiores penetran en el polo inferior y son ramas de la renal. Las venas se forman por los confluentes capilares que forman un grupo central y otro periférico. El central forma una sola vena que drena en la renal. El periférico forma troncos venosos que acompañan a las arterias correspondientes. La corteza se desarrolla a partir del epitelio mesodérmico del celoma, sobre la cresta urogenital, donde se observa un cúmulo de células de la 6a semana de vida fetal, que serán la corteza fetal. La médula se forma cuando, en la 7a semana, migran células de los ganglios simpáticos cercanos, derivados de la cresta neural, hacia la cara medial del primordio de las glándulas suprarrenales. Allí forman un grupo celular que gradualmente es cubierto por la corteza fetal y se transforma en las células cromafines de la médula. A continuación, del epitelio celómico parte nuevamente un grupo de células, que rodean la corteza fetal y se transforman en la corteza definitiva. La diferenciación de las zonas corticales termina sólo a los 3-4 años de edad. Cabe destacar que las células de la zona glomerular tienen gran poder regenerativo y pueden reemplazar partes importantes de las zonas fasciculada y reticular tras su extirpación quirúrgica. Por el contrario, la médula, de origen neuroectodérmico, carece de capacidad regenerativa. La glándula suprarrenal está rodeada por una gruesa cápsula de tejido conectivo colágeno, de la que parten trabéculas que penetran en la corteza, por las cuales corren vasos sanguíneos y fibras nerviosas hacia la médula. La corteza suprarrenal se divide en 3 zonas: 1) Zona glomerular, compuesta de pequeñas células con núcleo redondo, REL muy desarrollado y pequeñas gotas de lípido; contienen la enzima aldosterona sintetasa, necesaria para la síntesis de aldosterona. Contribuye con el 15% a la corteza. 2) Zona fasciculada se compone de una disposición radial de columnas celulares, que suelen tener un espesor de 2 células. Entre los cordones se encuentran capilares fenestrados, sinusoides. Las células son grandes y poliédricas con un núcleo central, REL muy desarrollado y numerosas gotas de lípido, aparato de Golgi desarrollado. Representa el 75% de la corteza y secreta los glucocorticoides cortisol y corticosterona, así como pequeñas cantidades de andrógenos y estrógenos suprarrenales.

3) Zona reticular compuesta de un reticulado de cordones celulares anastomosados separados por sinusoides. Los cordones celulares están compuestos por una única hileras de células cilíndricas con escasas gotas de lípido pequeñas. Secreta los andrógenos suprarrenales dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona, así como pequeñas cantidades de estrógenos y algunos glucocorticoides. La médula está conformada por cordones celulares separados por capilares y vénulas. El citoplasma es ligeramente basófilo y contiene gránulos finos que se tiñen de color pardo después de la fijación con soluciones dicrómicas. Esto se denomina reacción cromafín y las células son cromafines. Se observa un RER y aparato de Golgi bien desarrollados y un notable contenido de gránulos limitados por membrana. Casi el 90% de las células son ricas en adrenalina, mientras que el 10% de noradrenalina. Además de las células cromafines, la médula contiene células ganglionares simpáticas. 4.2 Hormonas de la corteza suprarrenal La corteza suprarrenal secreta un grupo de hormonas llamadas corticoesteroides, compuesto por los mineralocorticoides y los glucocorticoides; además, produce pequeñas cantidades de hormonas sexuales, en particular de andrógenos, que inducen los mismo efectos que la hormona sexual masculina testosterona. Los mineralocorticoides reciben este nombre porque afectan sobre todo a los electrólitos del compartimiento extracelular, especialmente al Na+ y al k+. Los glucocorticoides se denominan así porque poseen efectos importantes de aumento de la glucemia. Además, influyen en el metabolismo de las proteínas y de los lípidos. Se han aislado más de 30 esteroides de la corteza suprarrenal, pero tan sólo 2 son determinantes para la función endocrina normal: la aldosterona, principal mineralocorticoide, y el cortisol, principal glucocorticoide. El colesterol es el precursor para todos los esteroides suprarrenales. La principal fuente de colesterol es provista por la circulación en forma de LDL (low-density lipoprotein). LA LDL es internalizada vía endocitosis mediada por receptor. Las vesículas endosómicas resultantes se fusionan con lisosomas, y por medio de hidrólisis es producido el colesterol libre. El colesterol también puede ser generado de novo dentro de la corteza adrenal a partir de acetil-CoA. Además, existe evidencia de que la glándula suprarrenal puede utilizar el colesterol presente en la HDL a través de su captación por ciertos receptores de HDL. El colesterol libre, independientemente de su origen, debe ser transportado al interior mitocondrial donde ocurre la conversión a pregnenolona. La primera reacción de ruptura de la cadena lateral del colesterol es el paso limitante en la regulación crónica en todos los tejidos esteroidogénicos. En la regulación aguda, que determina la respuesta al estrés, el paso limitante es el flujo de colesterol hacia el interior de la mitocondria. En este proceso interviene la proteína StAR (Steroidogenesis Acute Regulator), que se relaciona estructuralmente con chaperonas citoplasmáticas que impiden su plegamiento. Posteriormente interactúan con fosfolípidos de membrana externa mitocondrial, cambia de conformación y adquiere una estructura más desplegada que permite la entrada del colesterol a la mitocondria. La entrada de colesterol al interior se interrumpe cuando StAR finaliza su interacción con la membrana externa mitocondrial. Así se logra un rápido aumento o disminución de la biosíntesis de esteroides, a través de la regulación del gen StAR. Las hormonas suprarrenales son sintetizadas en múltiples pasos en los que intervienen citocromos P-450 y deshidrogenasas β-HSD. Los citocromos específicos involucrados en el primer y último paso de la ruta biosintética del cortisol y la aldosterona son de localización mitocondrial. A diferencia de ellos, los citocromos y las deshidrogenasas requeridos en los pasos intermedios ejercen su acción en los microsomas (citosol). La pregnenolona migra de la mitocondria al citosol, donde ocurren el resto de reacciones que

llevan a la síntesis de los esteroides suprarrenales. Algunas de las hormonas corticoesteroides más importantes, incluidas las sintéticas, se resumen en la tabla 77-1: Las hormonas esteroideas circulan en plasma principalmente unidas a proteínas transportadoras específicas. Las mismas constituyen un reservorio de la hormona en el organismo y participan en el transporte y distribución en los diferentes tejidos. Las principales proteínas transportadoras de esteroides son: la transcortina (CBG, cortisol binding globulin), la globulina ligadora de esteroides sexuales (SHBG, steroid hormone binding globulin) y la albúmina. Las globulinas tienen muy alta afinidad pero baja capacidad de unión a los esteroides, en tanto que la albúmina tiene muy baja afinidad y elevada capacidad de unión. En condiciones fisiológicas el cortisol circula principalmente (90-97% unido a proteína) fundamentalmente a CBG, (70%) y en menor medida a la albúmina (20%); por tanto, la semivida del cortisol en plasma es de 60-90min. La aldosterona tiene menor afinidad por las proteínas transportadoras y circula unida a la albúmina (40%) y a CBG (20%). El resto circula libre, aunque se describió una proteína que uniría aldosterona; en consecuencia, su vida media es corta de tan sólo 20min. Los andrógenos suprarrenales débiles como DHEA, DHEAS y androstenodiona circulan unidos a la albúmina (90%), y a SHBG (3%). La testosterona que se secreta en menor proporción por la corteza suprarrenal es transportada en idénticas proporciones (49%) y SHBG (44%). La secreción de estrógenos suprarrenales es mínima, en general provienen de la conversión periférica de androstenodiona en el tejido adiposo, y circulan unidos a albúmina (80%) y a SHBG (20%). Mediante el catabolismo, fundamentalmente a nivel hepático, los esteroides experimentan transformaciones químicas que los inactivan e incrementan su solubilidad en agua facilitando su excreción renal. En este proceso participan diferentes enzimas que conducen a la reducción, oxidación, hidroxilación y/o conjugación de los esteroides.

Reducción: la inactivación de los esteroides ocurre por reducción del doble enlace y del grupo cetona. Estas reacciones están catalizadas por las 5-reductasas hepáticas y por la 3-βHSD. El cortisol, la cortisona y sus tetrahidroderivados pueden ser reducidos por otras deshidrogenadas originando cortoles y cortolones.

Oxidación: ocurren 3 tipos de oxidaciones en los carbonos 17, 11 y 21. Cuando los metabolitos derivan del cortisol dan lugar a los ácidos cortólicos. Si provienen de la cortisona, originan ácidos cortolónicos.

Hidroxilación: ocurre en el carbono 6, pero en mínima proporción. Cuando los niveles de cortisol se elevan significativamente la excreción urinaria del metabolito hidroxilado (6-hidroxicortisol) aumenta significativamente.

Conjugación: la conjugación de los metabolitos del cortisol se realiza con el ácido glucurónico o por sulfatación, por medio de glucuroniltransferasas o sulfotransferasas, respectivamente.

El metabolismo del cortisol es alterado por diferentes factores: cambios hormonales, edad, obesidad, enfermedad hepática o renal y tratamientos con drogas que modifiquen la función hepática. Las hormonas

tiroideas regulan principalmente la actividad de las reductasas 5βHSD y 3αHSD, que son claves en el metabolismo hepático. 4.3 Aldosterona, de la química a su acción celular Sin mineralocorticoides, la [ ] del ion K+ del líquido extracelular experimenta un gran ascenso, el Na+ y el Cl- desaparecen enseguida del organismo y el volumen total del líquido extracelular y el volumen de sangre se reducen mucho. El gasto cardíaco desciende de inmediato y el enfermo pasa a un estado de shock, seguido de la muerte. La aldosterona es la responsable de casi el 90% de la actividad mineralocorticoide, pero el cortisol también aporta una actividad mineralocorticoide importante. La actividad mineralocorticoide de la aldosterona es 3.000 veces mayor que la del cortisol, pero la [ ] plasmática de este último es 2.000 veces superior. El cortisol puede unirse asimismo a receptores mineralocorticoides con alta afinidad. Sin embargo, las células epiteliales renales también contienen la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que convierte el cortisol en cortisona. Como la cortisona no muestra avidez por unirse a receptores mineralocorticoides, el cortisol normalmente no ejerce efectos mineralocorticoides importantes. Sin embargo, en Px con deficiencia genética de actividad de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, el cortisol puede tener efectos mineralocorticoides sustanciales. Este trastorno recibe el nombre de Sx de exceso de mineralocorticoide aparente (SMA), ya que el Px presenta en esencia los mismo cambios fisiopatológicos que un Px con exceso de secreción de aldosterona. La aldosterona favorece la reabsorción de Na+ y, al mismo tiempo, la secreción de K+ por las células epiteliales de los túbulos renales, sobre todo por las células principales de los túbulos colectores. Así pues, el efecto neto del exceso de aldosterona en el plasma consiste en un aumento de la cantidad total de Na+ en el líquido extracelular y un descenso de la de K+. Si bien la aldosterona ejerce un potente efecto reductor de la excreción renal de los iones Na+, la [ ] de estos en el líquido extracelular asciende, por lo general, sólo unos pocos miliequivalentes. El motivo es que, cuando se reabsorbe el Na+ se produce al mismo tiempo una absorción osmótica de cantidades casi iguales de agua. De igual modo, los pequeños incrementos de Na+ en el líquido extracelular estimulan la sed e incitan al consumo de agua. En definitiva, el volumen del líquido extracelular aumenta casi tanto como el Na+ retenido, pero la [ ] de Na+ apenas varía. Un incremento del volumen del líquido extracelular mediado por la aldosterona que se prolongue más de 1 a 2 días inducirá también un ascenso de la presión arterial. Este ascenso de la presión arterial eleva, a su vez, la excreción renal de sal y de agua fenómeno denominado, respectivamente, natriuresis por presión y diuresis por presión. Así pues, cuando el volumen del líquido extracelular aumenta del 5 al 15% por encima de los valores normales, la presión arterial también sube entre 15-25mmHg. Esta elevación de la presión arterial normaliza las pérdidas renales de sal y agua, a pesar del exceso de aldosterona. La vuelta a la normalidad de la excreción renal de sal y de agua como consecuencia de la natriuresis de la diuresis por presión se denomina escape de aldosterona. Sin embargo, el enfermo presenta una hipertensión que dura mientras se mantienen altas las concentraciones de aldosterona. Por el contrario, cuando se anula la secreción de aldosterona, se pierden cantidades importantes de sal por la orina, con lo que no sólo se reduce el NaCl del líquido extracelular, sino también el volumen del líquido extracelular. La consecuencia es una deshidratación del líquido extracelular intensa y una hipovolemia que conducen a un shock circulatorio. El exceso de aldosterona no sólo provoca la de iones K+ desde el líquido extracelular hacia la orina, sino que también estimula el transporte de K+ desde el líquido extracelular hacia la mayoría de las células del organismo. Por consiguiente, la secreción excesiva de aldosterona, como ocurre con algunos tipos de tumores suprarrenales, induce un descenso importante de la [ ] plasmática de K+, a veces desde valores normales de 4.5mEq/l hasta cifras tan bajas como 2mEq/l. Esta situación se denomina hipopotasemia. Cuando la [ ] de K+ desciende a la mitad, suele aparecer una debilidad muscular grave. Esta se debe a una alteración de la excitabilidad eléctrica del nervio de las membranas de la fibra muscular, que impide la trasmisión de potenciales de acción normales. En cambio, cuando falta aldosterona, la [ ] extracelular del ion K+ puede elevarse en exceso con elevaciones del 60-100% por encima de lo normal sobreviene una toxicidad cardíaca grave, del tipo de debilidad de la contracción y arritmias. El ascenso progresivo de K+ conduce de manera inevitable a la insuficiencia cardíaca.

Mecanismo celular de la acción de la aldosterona. Estos efectos son mediados por la fijación de aldosterona al receptor de mineralocorticoides (MR) en las células epiteliales, en particular a las células principales del conducto colector renal. A causa de su gradiente electroquímico, el Na+ ingresa pasivamente en estas células desde la orina por los canales de Na+ epiteliales (ENaC) localizados sobre la membrana luminal, y es expulsado activamente de la célula por la Na/K ATPasa ("bomba de sodio"), localizada sobre la membrana basolateral. La bomba de Na+ proporciona, además, la fuerza propulsora para sacar el K+ hacia la orina por canales luminales selectivos de K+, una vez más con ayuda del gradiente electroquímico para este ion de las células. La aldosterona estimula estos 3 procesos al incrementar directamente la expresión génica para la bomba de Na+ y los canales de k+, o a través de un complejo proceso para los canales epiteliales de Na+ que aumentan tanto su número como actividad. El agua sigue de manera pasiva al Na+ transportado.

La aldosterona induce una secreción de H+, intercambiados por

Na+, por parte de las células intercaladas de los tubos colectores corticales. La [ ] de H+, por lo tanto, disminuye en el líquido extracelular y aumenta en la orina. La aldosterona estimula la secreción de H+ regulando los niveles plasmáticos de bicarbonato y su equilibrio ácido-base. Sobre las glándulas sudoríparas, salivales y tubo digestivo, la aldosterona ejerce casi los mismos efectos que a nivel renal. Aumenta de manera considerable la reabsorción de NaCl, mientras se excretan el potasio y el bicarbonato. La aldosterona también potencia mucho la absorción intestinal de sodio, sobre todo en el colon. Se ha identificado al receptor de mineralocorticoides en diversas células no epiteliales, como neuronas cerebrales y células del músculo liso vascular. En estas células las acciones de la aldosterona difieren de las que tienen las células epiteliales. En las células no epiteliales, la aldosterona modifica la expresión de diversos genes del colágeno y de otros que controlan los factores de crecimiento hístico, como el TGF-β y el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). En algunos de estos tejidos (p. ej., miocárdico y cerebral) el MR no se encuentra protegido por la enzima 11-HSD II. Por este motivo, es probable que sea el cortisol el que activa al MR, y no la aldosterona. En otros tejidos (p. ej., los de los vasos sanguíneos), la enzima 11-HSD II se expresa de una manera semejante a lo que ocurre en el riñón por lo cual es la aldosterona la que está activando al receptor de mineralocorticoides. Algunos efectos sobre las células no epiteliales pueden producirse por mecanismos no genómicos. Como ejemplo, podemos explicar la acción sobre el sistema cardiovascular: a) Aumento del AMPc intracelular, proceso no genómico calcio-dependiente, que genera un aumento de la

contracción del músculo liso. b) Mayor contractilidad por aumento de la sensibilidad a la Angiotensina II y a la noradrenalina (NA). c) Producción cardíaca y vascular de aldosterona, se han identificado los ARMm correspondientes y

presencia de receptores de MR. d) Participación activa en el proceso inflamatorio y reparación de los tejidos dañados, promoviendo

finalmente la fibrosis. e) Aumento de la coagulabilidad por estímulo de la producción del inhibidor del activador del plasminógeno

(PAI-1) y de la agregación plaquetaria. Se conocen 4 factores esenciales para la regulación de la aldosterona. Estos son: 1. El incremento de la [ ] de iones K+ en el líquido extracelular aumenta mucho la secreción de aldosterona 2. El aumento de la [ ] de angiotensina II en el líquido extracelular también incrementa mucho la secreción

de aldosterona 3. El incremento de la [ ] de iones Na+ en el líquido extracelular apenas reduce la secreción de aldosterona

4. Se necesita ACTH de la adenohipófisis para que haya secreción de aldosterona, aunque su efecto regulador sobre la velocidad de secreción es mínimo en la mayoría de los trastornos fisiológicos.

La angiotensina II actúa a través de la vía de la fosfolipasa C, y el resultado final es que aumenta la producción de aldosterona porque incrementa a la aldosterona sintetasa (CYP11B2), enzima que utiliza como sustrato a la corticosterona y sintetiza aldosterona. El potasio se relaciona inversamente con los niveles de aldosterona, y ésta se modifica sensiblemente ante pequeños cambios en la concentración del ion. 4.4 Cortisol, de la química a su acción celular Al menos 95% de la actividad glucocorticoide de las secreciones corticosuprarrenales se debe a la secreción de cortisol, también conocido como hidrocortisona. Por último, la corticosterona posee una actividad glucocorticoide pequeña, pero importante. Desde luego, el efecto metabólico más conocido del cortisol consiste en estimular la gluconeogenia en el hígado; el ritmo de gluconeogenia se eleva, a menudo, entre 6 y 10 veces. Este efecto se debe, sobre todo, a 2 de los efectos del cortisol: 1. El cortisol aumenta las enzimas que convierten los aminoácidos en glucosa dentro de los hepatocitos.

Este efecto se debe a la capacidad de los glucocorticoides para activar la transcripción del ADN en el núcleo del hepatocito.

2. El cortisol moviliza los aminoácidos de los tejidos extrahepáticos, sobre todo del músculo. Uno de los efectos del incremento de la gluconeogenia consiste en un aumento llamativo del depósito de glucógeno en los hepatocitos. Este efecto del cortisol permite a otras hormonas glucolíticas, como la adrenalina y el glucagón, movilizar la glucosa en los períodos de necesidad, como sucede entre las comidas. El cortisol también reduce, aunque en grado moderado, el ritmo de utilización de glucosa por la mayoría de las células del cuerpo. Se desconoce la causa de este descenso. El incremento de la glucemia se debe tanto al incremento de la gluconeogenia como a la reducción moderada de la utilización celular de la glucosa. A su vez, el aumento de la [ ] de glucosa estimula la secreción de insulina. Sin embargo, la elevación de los valores plasmáticos de insulina no resulta tan eficaz para mantener la glucosa plasmática como en condiciones normales. Por razones aún desconocidas, los valores elevados de glucocorticoides reducen la sensibilidad de muchos tejidos, en particular del músculo esquelético y del tejido adiposo, a los efectos favorecedores de la captación y utilización de glucosa característicos de la insulina. Una explicación posible es que las altas concentraciones de ácidos grasos, causadas por el efecto movilizador de los lípidos de sus depósitos por los glucocorticoides, podrían alterar las acciones de la insulina sobre los tejidos. En consecuencia, el exceso de secreción de glucocorticoides provocaría anomalías del metabolismo de los carbohidratos. El incremento de la glucemia alcanza a veces el 50% o más sobre el límite normal y se llega a un estado conocido como diabetes suprarrenal. Uno de los principales efectos del cortisol sobre los sistemas metabólicos del organismo consiste en el descenso de los depósitos de proteínas de la totalidad de las células del organismo, con excepción de las del hígado. Esto se debe tanto al descenso de la síntesis como a un mayor catabolismo de las proteínas ya existentes dentro de las células. También reduce la formación de ARN y la síntesis posterior de proteínas de muchos tejidos extrahepáticos, sobre todo del músculo. Al mismo tiempo que reduce las proteínas de otros lugares del organismo, el cortisol estimula la producción de proteínas en el hígado. Además las proteínas del plasma también aumentan. El cortisol aumenta el transporte de aminoácidos hacia los hepatocitos, pero no hacia casi todas las demás células y estimularía a las enzimas

hepáticas necesarias para la síntesis de proteínas. Este menor transporte de aminoácidos a las células extrahepáticas disminuye la [ ] intracelular de estas sustancias y, por tanto, la síntesis de proteínas. Sin embargo, el catabolismo de las proteínas en las células continúa liberando aminoácidos a partir de las proteínas ya formadas y estos aminoácidos difunden al exterior de la célula, con ascenso de sus concentraciones plasmáticas. Por tanto, el cortisol moviliza los aminoácidos de los tejidos extrahepáticos y, a través de este mecanismo, agota los depósitos tisulares de proteínas. El mayor uso de estos aminoácidos por el hígado trae los efectos siguientes: 1) incremento de la tasa de desaminación de los aminoácidos en el hígado; 2) aumento de la síntesis hepática de proteínas; 3) aumento de la formación hepática de proteínas plasmáticas, y 4) aumento de la conversión de los aminoácidos en glucosa. El cortisol moviliza a los ácidos grasos del tejido adiposo, con ello, aumenta la [ ] de ácidos grasos libres en el plasma, lo que aumenta también la utilización de los ácidos grasos con fines energéticos. Al parecer, el cortisol ejerce asimismo un efecto directo que potencia la oxidación de los ácidos grasos en el interior de la célula. En los períodos de ayuno prolongado o de estrés, la mayor movilización de grasas por el cortisol, junto con el incremento en la oxidación de los ácidos grasos en la célula, inducen una desviación de los sistemas metabólicos celulares, que pasan de la utilización energética de glucosa a la utilización de ácidos grasos. No obstante, este mecanismo del cortisol tarda varias horas en manifestarse íntegramente y no es tan rápido ni tan potente como el desplazamiento inducido por el descenso de la insulina. A personas que presentan una secreción excesiva de cortisol desarrollan una obesidad peculiar; la grasa sobrante se deposita en el tórax y en la cabeza y produce el “cuello de búfalo” y la cara redonda de “luna llena”. Prácticamente cualquier tipo de estrés provoca un aumento inmediato y notable de la secreción de ACTH por la adenohipófisis, seguido unos minutos después de una secreción considerable de cortisol. El cortisol no suele movilizar las proteínas funcionales básicas de la célula, tales como las proteínas contráctiles musculares o las proteínas neuronales, hasta que casi las demás proteínas se han liberado. El cortisol ejerce los siguientes efectos preventivos de la inflamación: 1. Estabiliza las membranas lisosómicas, por tanto, en

las células dañadas se produce una importante disminución de la liberación de casi todas las enzimas proteolíticas que inducen la inflamación.

2. Reduce la permeabilidad de los capilares que impide la salida del plasma hacia los tejidos.

3. Disminuye la emigración de los leucocitos a la zona inflamada y la fagocitosis de las células dañadas. Estas acciones se deben al descenso, inducido por el cortisol, de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos que, de otra manera, incrementarían la vasodilatación, la permeabilidad capilar y la movilidad de los leucocitos.

4. Inhibe al sistema inmunitario y reduce mucho la multiplicación de los linfocitos, sobre todo de los T

5. Disminuye la fiebre, sobre todo porque reduce la liberación de IL-1 por los leucocitos, uno de los principales estimuladores del sistema termorregulador hipotalámico.

El cortisol resuelve la inflamación. De inmediato bloquea casi todos los factores que fomentan el proceso pero, además, acelera la cicatrización. El NF-kB juega un rol crucial generalizado induciendo la transcripción de genes de citoquinas. Los glucocorticoides se unen directamente al NF-kB para evitar la translocación nuclear y, además, inducen la producción del inhibidor del NF-kB, el cual secuestra al NF-kB en el citoplasma inactivando por lo tanto su efecto.

Mecanismo celular de la acción del cortisol. EL cortisol como otras hormonas esteroideas, ejerce sus efectos mediante su interacción inicial con los receptores intracelulares de las células efectoras. El cortisol es liposoluble y difunde con facilidad a través de la membrana celular. Luego el complejo hormona-receptor interactúa con secuencias reguladoras específicas de ADN denominadas elementos de respuesta a los glucocorticoides, que inducen o reprimen la transcripción génica. Los glucocorticoides fomentan o reducen la transcripción de muchos genes que alteran la síntesis del ARNm de proteínas mediadoras de numerosos efectos fisiológicos. Así pues, los efectos metabólicos del cortisol no son inmediatos, sino que tardan de 45-60minutos en manifestarse. La secreción de cortisol está sometida de forma casi exclusiva al control de la ACTH (corticotropina) hipofisaria. Asimismo, estimula la síntesis suprarrenal de andrógenos. La ACTH es un polipéptido grande, correspondiente a una cadena de 39 aminoácidos. Se conoce un polipéptido menor, un producto de la digestión de la ACTH, cuya cadena mide 24 aminoácidos pero que posee todos los efectos de la molécula entera. La corticoliberina o factor liberador de corticotropina (CRF) se secreta hacia el plexo capilar primario del sistema hipofisario portal en la eminencia media del hipotálamo y luego se transporta a la adenohipófisis, donde induce la secreción de ACTH. Los cuerpos celulares de las neuronas secretoras de CRF se localizan sobre todo en el núcleo paraventricular del hipotálamo. A su vez, este núcleo recibe muchas conexiones nerviosas del sistema límbico y de la parte inferior del tronco del encéfalo. El efecto principal de la ACTH sobre las células corticosuprarrenales consiste en la activación de la adenilato ciclasa de la membrana celular. Esta, a su vez, induce la formación de AMPc en el citoplasma; el efecto máximo se alcanza a los 3 min. Por su parte, el AMPc activa a las enzimas intracelulares que sintetizan las hormonas corticosuprarrenales. El paso más importante de todos los estimulados por la ACTH es la activación de la enzima proteína cinasa A, de la que depende la conversión inicial de colesterol en pregnenolona. La estimulación a largo plazo de la corteza suprarrenal por la ACTH no sólo eleva la actividad secretora, sino que también causa la hipertrofia y proliferación de las células de la corteza, sobre todo de las de las zonas fascicular y reticular, donde se secretan el cortisol y los andrógenos. Casi cualquier tipo de estrés físico o mental aumenta de modo considerable la secreción de ACTH en breves minutos y, en consecuencia, también la de cortisol, que llega a multiplicarse hasta 20 veces. El cortisol ejerce un efecto directo de retroalimentación negativa sobre: 1) el hipotálamo, disminuyendo la síntesis de CRF, y 2) la adenohipófisis, reduciendo la formación de ACTH. Los ritmos secretores de CRF, ACTH y cortisol se elevan en las primeras horas de la mañana y se reducen en las últimas horas de la tarde, los valores plasmáticos de cortisol varían desde cifras de 20µg /dl 1 h antes de levantarse por la mañana hasta valores de sólo alrededor de 5µg/dl a media noche. Esta fluctuación es consecuencia de una alteración cíclica circadiana de las señales hipotalámicas que regulan la secreción de cortisol. Si una persona modifica sus hábitos de sueño diarios, el ciclo cambiará de forma paralela. Por tanto, las mediciones del cortisol sanguíneo sólo tendrán utilidad si se expresa según el momento del ciclo en que se efectuó la medición. Cuando la adenohipófisis secreta ACTH, al mismo tiempo se liberan otras hormonas de estructura química parecida. Ello se debe a que el gen se transcribe para formar la molécula de ARN que determina la formación de ACTH y provoca, en principio, la síntesis de una proteína mucho mayor, una preprohormona llamada proopiomelanocortina (POMC) que, además de ser la precursora de la ACTH, también da lugar a otros varios péptidos, entre los que se encuentran la hormona estimuladora de los melanocitos (MSH), la β-lipotropina además de otros y la β-endorfina. En condiciones normales, ninguna de estas hormonas se secreta en cantidad suficiente para modificar las funciones del cuerpo humano, cuando la velocidad de secreción de ACTH se incrementa, como sucede en la enfermedad Addison, también puede llevarse la producción de otras hormonas derivadas de la POMC. El gen POMC se transcribe activamente en varios tejidos, entre ellos las células corticotropas de la adenohipófisis, las neuronas POMC del núcleo arqueado del hipotálamo y las células de la dermis y del tejido

linfático. En todos estos tipos de células, la POMC se procesa para formar una serie de péptidos más pequeños. El tipo exacto de derivados de la POMC de cada tejido concreto depende de las enzimas disponibles en dicho tejido. Por ejemplo, las células corticotropas de la hipófisis expresan prohormona convertasa I (PC1), pero no PC2, por lo que generan un péptido N-terminal, un péptido de unión, ACTH y β-lipotropina. Por su parte, en el hipotálamo, la expresión de PC2 conduce a la producción de MSH α, β y γ y β-endorfina, pero no de ACTH. La α-MSH formada por las neuronas del hipotálamo desempeña una función importante en la regulación del apetito. 4.5 Hormonas de la médula suprarrenal, de la química a su acción celular El término “catecolamina” (CA) designa a todos aquellos compuestos que contienen el grupo catecol (ortodihidroxibenzeno) y una cadena lateral con un grupo amino: el núcleo catecol. Las CA de importancia fisiológica son la Dopamina (DA), Noradrenalina (NA) y Adrenalina (A). Las CA son sintetizadas a partir de tirosina, este aminoácido puede derivar directamente de la dieta (fuente exógena) o ser sintetizado en el hígado (fuente endógena) a partir del aminoácido fenilalanina. La tirosina ingresa a las células cromafines (o neuronas si habláramos del sistema nervioso) a través de un transporte activo. El proceso de síntesis en los feocromocitos de la médula adrenal consta de 4 reacciones químicas catalizadas por enzimas, estos pasos biosintéticos suceden en el citosol y en las vesículas electrodensas (gránulos cromafines): 1. Hidroxilación: catalizado por la enzima

Tirosina-Hidroxilasa (TH), convirtiendo a la tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA). Se conocen en la actualidad 4 isoformas de esta enzima, encontrándose en el citosol de las células cromafines, es estereoespecífica, requiere oxígeno molecular, hierro y un cofactor, la tetrahidropteridina. Esta hidroxilación de la tirosina es el paso limitante en la biosíntesis de las CA, debido a que la TH se encuentra “finamente” regulada.

2. Descarboxilación: la DOPA se transforma en dopamina, por una reacción de descarboxilación producto de la actividad de la enzima descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos, enzima con poca especificidad de sustrato, distribuida en muchos tejidos, localizada en el citosol de las células cromafines y que requiere piridoxal fosfato como cofactor. La dopamina una vez formada en el citosol, tras las reacciones precedentes, es transportada activamente al interior de las vesículas granulares donde continuará la biosíntesis de las CA.

3. Hidroxilación: por la actividad de la enzima dopamina-β-hidroxilasa (DbH) se produce la conversión de dopamina a noradrenalina. Esta enzima requiere oxígeno molecular, utiliza el ácido ascórbico como cofactor y está relacionada genética y estructuralmente con la TH. Es una proteína que contiene cobre en su molécula y al igual que la TH es una enzima específica que se encuentra solamente en tejidos que sintetizan y almacenan CA. Su especificidad de sustrato no es alta. Se encuentra localizada dentro de los gránulos de las células cromafines de la médula adrenal (y en las vesículas sinápticas de las terminales nerviosas simpáticas). Es un componente tanto de la pared del gránulo como del contenido soluble de las vesículas, por lo que es liberada al romperse las mismas. En la médula adrenal la noradrenalina es liberada de los gránulos vesiculares al citoplasma, para continuar con la formación del producto principal de la médula adrenal, la adrenalina.

4. Metilación: la noradrenalina es metilada en el nitrógeno de su grupo amino dando como producto adrenalina, por acción de la enzima Feniletanolamina-N-Metil-Transferasa (PNMT) que utiliza como cofactor un dador de metilos, la S-adenosil-l-metionina, así como también O2 y Mg++. No tiene gran especificidad de sustrato y puede metilar otras aminas β-hidroxilasas. Esta enzima citosólica se ha

encontrado también en un número restringido de neuronas del sistema nervioso central que utilizan la adrenalina como neurotransmisor

El punto de control más importante en la regulación de la síntesis de CA se produce a nivel de la tirosina hidroxilasa; e implica cambios en la actividad y/o velocidad de síntesis de esta enzima. Así, el aumento de las concentraciones intracelulares de catecoles (adrenalina y noradrenalina fundamentalmente) hiporregula la actividad de la tirosina hidroxilasa (retroalimentación negativa); y a medida que se liberan catecolaminas de los gránulos secretores en respuesta a un estímulo, se depleccionan estos catecoles citoplasmáticos liberándose la retroinhibición de la tirosina hidroxilasa. Además, la transcripción del gen de la tirosina-hidroxilasa es estimulada por los glucocorticoides, proteína-quinasa dependiente de AMPc, proteína-quinasa dependiente de calcio/fosfolípidos y por proteína-quinasa dependiente de calcio/calmodulina, constituyéndose de esta manera un mecanismo de regulación a nivel transcripcional, modificando la cantidad de enzima. La secreción de CA se produce por el mecanismo de exocitosis. El estímulo fisiológico para su liberación es provocado por el neurotransmisor acetilcolina, el cual es liberado en las terminales nerviosas simpáticas que inervan a la médula adrenal. La acetilcolina, actuando sobre receptores llamados nicotínicos, produce la despolarización de la membrana celular aumentando su permeabilidad al Na+. Esto produce un cambio conformacional en las proteínas de la membrana plasmática, permitiendo el ingreso de Ca++ al interior. De esta manera se considera que el aumento de Ca++ intracelular desencadena la secreción de CA por un mecanismo de exocitosis que implica el adosamiento de las vesículas electrodensas entre sí y con la membrana plasmática; produciéndose una fusión de las mismas y descargando todo el contendido soluble del gránulo (CA, cromograninas, DbH, péptidos opioides, etc.) al espacio extracelular. Luego de la exocitosis, en el caso de las células cromafines (no sucede lo mismo en las terminales nerviosas), las membranas vesiculares se despegan de la membrana plasmática y se reciclan formando nuevos gránulos electrodensos. La vida media biológica de las CA circulantes oscila entre 10 y 100 segundos. Aproximadamente el 50% de las CA circulantes en plasma se encuentran asociadas débilmente con la albúmina. De esta manera, la concentración plasmática de CA fluctúa ampliamente. El metabolismo e inactivación de las CA liberadas se produce mediante 3 mecanismos, no excluyentes entre sí, y son: recaptación, transformación metabólica (desaminación, metilación y conjugación) y excreción renal. Los acciones sistémicas de las CA son mediados por la unión de estos compuestos a receptores de membrana plasmática, del tipo GPCR ampliamente distribuidos por todo el organismo y que se conocen como receptores adrenérgicos. Estos receptores ocasionan diferentes efectos dependiendo de los subtipos de proteínas G a quienes se encuentran asociados y al mecanismo de transducción de señal vinculado a la proteína G específica. Esto es importante debido a que los efectos fisiológicos producidos por las CA son variados, dependiendo del receptor específico al cual se unen las CA. Las CA influyen en todos los órganos importantes del organismo. Sus efectos tienen lugar en segundos. Las CA participan en los mecanismos integrativos, tanto neurales como endocrinos. Se ha reconocido su participación en la respuesta al estrés, la regulación del tono del músculo liso, el control de la presión arterial, el metabolismo de los hidratos de carbono y lípidos, la termorregulación, así como en la secreción de diversas hormonas y en numerosos procesos centrales y periféricos. Si bien la adrenalina y noradrenalina actúan sobre los receptores α y β-adrenérgicos, la noradrenalina ejerce su efecto principalmente como un neurotransmisor que se libera en la terminal nerviosa simpática (sistema nervioso simpático) y actúa en la célula efectora a través del estímulo de los receptores α-adrenérgicos. La adrenalina, por el contrario, se comporta más bien como una hormona, secretada hacia la circulación sanguínea desde la médula adrenal, y actúa sobre los órganos blancos predominantemente a través de la estimulación β. Por lo tanto, el sistema nervioso simpático y la médula adrenal conforman una unidad anatómica y fisiológica, conocida como sistema simpático-adrenal. Este sistema está encargado de la síntesis, almacenamiento, y liberación de las catecolaminas, las cuales juegan un papel fundamental, junto con el eje hipotálamo-hipófisis adrenal (CRF-ACTH-Cortisol), en las respuestas al estrés.

La adrenalina por estímulo β-adrenérgico aumenta la fuerza contráctil del miocardio (acción inotrópica +) y aumenta la frecuencia en que se contrae el miocardio (acción cronotrópica +), en consecuencia hay un aumento de trabajo cardíaco, habiendo una mayor demanda de oxigeno por el miocardio para poder contraerse. Por lo que indirectamente se incrementa el flujo sanguíneo hacia el corazón, llevando consigo un mayor aporte de oxígeno. Se produce vasoconstricción en muchos lechos vasculares, especialmente en los vasos (de resistencia precapilares) de la piel, mucosas y riñón junto con constricción venosa. La noradrenalina tiene una acción predominante sobre el lecho vascular sistémico aumentando la resistencia periférica. La consecuencia clínica es la hipertensión arterial. A esto contribuye también su moderada acción β-estimulante. La dopamina estimula los receptores dopaminérgicos específicos, cuando se administra DA de forma exógena estimula los receptores β y luego los α-adrenérgicos a medida que aumenta la dosis. Esto es aprovechado en ocasiones para provocar un inotropismo +, aumentando la contractilidad cardíaca. Por activación de los receptores Dα1 produce vasodilatación en los lechos renal, coronario, mesentérico y cerebral. La adrenalina disminuye el tono, motilidad y secreción gástrica e intestinal. Los receptores adrenérgicos involucrados en estas acciones son α1, α2 y β2. También por efecto a1, se contraen los esfínteres pilórico e ileocecal. La adrenalina relaja el músculo detrusor vesical y contrae el trígono y el esfínter pudiendo ocasionar retención urinaria. Desde el punto de vista farmacológico, en dosis moderada la dopamina aumenta el flujo sanguíneo renal, la filtración glomerular, la diuresis y la natriuresis. La adrenalina produce dilatación de las pupilas (midriasis) y disminución de la presión intraocular. Estas acciones son mediadas por receptores α1 y β2 adrenérgicos respectivamente. La adrenalina por la acción mediada por los receptores β2 adrenérgicos tiene poderosos efectos relajantes sobre el músculo liso bronquial (efecto broncodilatador), disminuyendo también las secreciones bronquiales (efecto α-adrenérgico) Las CA no atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo tanto no ejercen efecto directo sobre el cerebro. Los síntomas de cefaleas, nerviosismo o temblor que producen son indirectos y debidos a las modificaciones cardiovasculares fundamentalmente. La noradrenalina del cerebro es reconocida como un importante neurotransmisor implicado en la regulación de la secreción de diversos péptidos hipotalámicos hipofisotropos. Las CA ejercen su acción sobre el metabolismo intermedio mediante acciones directas por estimulación de los receptores adrenérgicos, o indirectamente a través de su interacción con otros reguladores endocrinos. La adrenalina posee algunas acciones metabólicas muy importantes que tienen como consecuencia el aumento de la glucemia, ácidos grasos libres y del metabolismo basal. La noradrenalina produce efectos similares, pero sólo se hacen evidentes con niveles elevados. El aumento de la glucemia se produce por una conjunción de efectos directos e indirectos que llevan a un aumento en la producción de glucosa y a una disminución de su utilización periférica. Hay un aumento transitorio en la “producción” de glucosa por el hígado que, en el ser humano, está mediado por receptores β-adrenérgicos. El principal componente del aumento inicial es debido a glucogenólisis, siendo la elevación sostenida debida a gluconeogénesis. La estimulación β-adrenérgica produce en el hepatocito, vía AMPc, una activación de la proteína-quinasa A que fosforila a las enzimas fosforilasa quinasa y glucógeno sintetasa; promoviendo así la degradación del glucógeno. El mecanismo por el cual aumenta la gluconeogénesis es menos claro. Hay evidencias de que se debe a un aumento de la entrada del sustrato en el hepatocito. Sin embargo, a largo plazo, el efecto más importante de la estimulación simpática sostenida se produce a través de la reducción en la utilización periférica de glucosa, debida a una inhibición de la captación de glucosa por el músculo esquelético. El efecto indirecto de las CA sobre el metabolismo de los hidratos de carbono a través de la inhibición de la secreción de insulina parece ser cuantitativamente el efecto más importante. Esta acción es mediada por receptores α2-adrenérgicos de las células β del páncreas.

4.6 Fisiopatología y enfermedades de origen suprarrenal Hipofunción corticosuprarrenal (insuficiencia corticosuprarrenal): Enfermedad de Addison. Se debe a la incapacidad de la corteza suprarrenal para fabricar suficientes hormonas corticales; a su vez, en un elevado número de casos, la causa obedece a una atrofia o lesión primaria de la corteza suprarrenal. Esta atrofia se debe casi en el 80% de las ocasiones a un fenómeno de autoinmunidad dirigido contra la corteza suprarrenal. La hipofunción de las glándulas puede ocurrir también por destrucción tuberculosa o por la invasión de la corteza por un tumor maligno. En algunos casos, la insuficiencia suprarrenal es secundaria a un deterioro en la función de la hipófisis, que no consigue producir suficiente ACTH. Cuando la producción de ACTH es baja, la de cortisol y aldosterona disminuye y, finalmente, las glándulas pueden llegar a atrofiarse debido a la ausencia de estimulación de ACTH. La insuficiencia suprarrenal secundaria es mucho más común que la enfermedad de Addison, que en ocasiones se denomina insuficiencia suprarrenal primaria. A continuación se describen las alteraciones que se observan en la enfermedad de Addison:

Deficiencia de mineralocorticoides. La falta de secreción de aldosterona reduce mucho la reabsorción de Na+ por el túbulo renal y, en consecuencia, permite la pérdida de grandes cantidades de agua y de iones Na+ y Cl- por la orina. El resultado neto es un descenso llamativo del volumen extracelular. Además, aparecen hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis leve por ausencia de secreción de los iones K+ e H+. Como el líquido extracelular se reduce, el volumen plasmático disminuye y la [ ] de eritrocitos aumenta; el gasto cardiaco y la presión arterial también se reducen y, en ausencia de Tx, el Px fallece por shock entre 4 días y 2 semanas después de que cese completamente la secreción de aldosterona.

Deficiencia de glucocorticoides. El Px no puede mantener la glucemia normal entre comidas, porque la falta de secreción de cortisol hace que no pueda sintetizar cantidades importantes de glucosa a través de la gluconeogenia. Además, la ausencia de cortisol reduce la movilización de las proteínas y las grasas de los tejidos, por lo que también se deprimen otras muchas funciones metabólicas. Incluso aunque la persona disponga de cantidades excesivas de glucosa y de otros nutrientes, sus músculos se debilitarán, lo que indica que los glucocorticoides son necesarios para mantener otras funciones metabólicas de los tejidos. La falta de secreción adecuada de glucocorticoides también aumenta la sensibilidad a los efectos nocivos del estrés.

Pigmentación melánica. La melanina no siempre se deposita de manera homogénea y puede producir manchas, sobre todo en las zonas de piel fina, como las mucosas de los labios o la delgada piel de los pezones. Se cree que el depósito de melanina obedece a este mecanismo: cuando disminuye la secreción de cortisol, se reduce también el mecanismo normal de retroalimentación negativa sobre el hipotálamo y la adenohipófisis, con lo que se produce una enorme liberación de ACTH y también de MSH.

Tx. Una persona que sufra una destrucción completa de las glándulas suprarrenales y no reciba Tx fallecerá en unos días o semanas por una debilidad consuntiva, casi siempre con un cuadro de shock circulatorio. Sin embargo, esta persona podrá vivir durante años si se le administran pequeñas cantidades diarias de mineralocorticoides y glucocorticoides. Crisis addisoniana. La necesidad crítica de glucocorticoides suplementarios y la debilidad grave asociada a los periodos de estrés se conoce como crisis addisoniana. Hiperfunción corticosuprarrenal: Sx de Cushing Muchas anomalías de este Sx se deben al exceso de cortisol, aunque la secreción exagerada de andrógenos también ocasiona efectos importantes. EL hipercortisolismo obedece a múltiples causas, por ejemplo: 1) adenomas adenohipofisarios secretores de grandes cantidades de ACTH que, a su vez, causan hiperplasia suprarrenal y exceso de cortisol; 2) anomalías de la función del hipotálamo que ocasionan un aumento de liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), con el consiguiente estímulo exagerado de la secreción de ACTH; 3) secreción ectópica de ACTH por un tumor de otra parte del cuerpo, como un carcinoma abdominal, y 4) adenomas de la corteza suprarrenal. Si el Sx de Cushing es secundario a una secreción excesiva de ACTH por la adenohipófisis, el cuadro recibirá el nombre de enfermedad de Cushing. La causa más frecuente del Sx de Cushing, que se caracteriza por un incremento de los valores plasmáticos de ACTH y cortisol, es una secreción exagerada de ACTH. La hiperproducción primaria de cortisol por las

glándulas suprarrenales justifica entre el 20-25% de los casos clínicos del Sx y suele ir acompañada de un descenso de la ACTH, debido a la inhibición por retroalimentación de la secreción adenohipofisaria de esta. La administración de grandes dosis de dexametasona, un glucocorticoide sintético, permite diferenciar entre el Sx de Cushing dependiente de ACTH y la forma independiente. Ni siquiera las dosis altas de dexametasona suelen suprimir la secreción de ACTH de los Px con hiperproducción de hormona por un adenoma hipofisario secretor de ACTH o por una disfunción del eje hipotálamo-hipofisario. Por el contrario, en los enfermos con una hiperproducción suprarrenal primaria de cortisol (independiente de la ACTH) se observan valores bajos o indetectables de ACTH. El Sx de Cushing puede aparecer también con el uso de grandes cantidades de glucocorticoides durante períodos prolongados con fines terapéuticos. Un rasgo característico del Sx de Cushing es la movilización de la grasa de la parte inferior del cuerpo y su depósito simultáneo en las regiones torácica y superior del abdomen, lo que otorga al tórax un aspecto de búfalo. La secreción excesiva de esteroides también induce edema facial; la potencia andrógena de algunas hormonas puede causar acné e hirsutismo (exceso del crecimiento del vello facial). Casi el 80% de los enfermos desarrollan hipertensión, probablemente asociada a los efectos mineralocorticoides ligeros del cortisol. La abundancia de cortisol secretado en el Sx puede incrementar la glucemia, a veces hasta valores de 200mg/dl después de las comidas. Ello se debe a la mayor gluconeogenia y la menor utilización de glucosa por los tejidos. Los glucocorticoides ejercen un profundo efecto sobre el catabolismo de las proteínas: las proteínas tisulares de casi todo el organismo, con excepción de las del hígado, experimentan un marcado descenso, pero las del plasma no se modifican. La pérdida de las proteínas musculares justifica la intensa debilidad y la falta de síntesis proteica en los tejidos linfáticos conlleva la supresión del sistema inmunitario. Además, el menor depósito de proteínas en los huesos suele provocar una osteoporosis grave con la debilidad ósea consiguiente. Tx del Sx de Cushing. Consiste en extirpar el tumor suprarrenal, si esta es la causa del proceso, o reducir la secreción de ACTH, si es posible. La hipertrofia de la hipófisis o incluso los microadenomas hipofisarios secretores de ACTH pueden extirparse mediante cirugía o se destruyen con radiación. Los medicamentos que bloquean la esteroidogenia, tales como metirapona, ketoconazol y aminoglutetimida, o que inhiben la secreción de ACTH, como los inhibidores de la GABA-transaminasa y los antagonistas de la serotonina, también se emplean cuando la cirugía no es posible. Conclusiones La corteza suprarrenal se divide en 3 zonas: Glomerular, fasciculada y reticular. Cada una de ellas especializada en la secreción de diferentes hormonas. La médula se encarga de la secreción de adrenalina, noradrenalina y dopamina. El colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroideas En ausencia total de hormonas cortisuprarrenales la excreción de sodio aumenta, la volemia disminuye, el volumen minuto cardiaco y contractilidad miocárdica se reducen, la presión sanguínea cae, el sodio plasmático baja, el potasio plasmático sube, la orina no se puede concentrar ni diluir, el glucógeno hepático y muscular se agotan, la glucosa plasmática en ayunas declina y la cantidad de nitrógeno no proteico urinario disminuyen. Si no se emprenden Tx sobrevienen shock por la restricción de la volemia, la resistencia vascular periférica disminuida y la debilidad del miocardio. En presencia de cantidades excesivas de corticoesteroides ocurre todo lo contrario.

Dependiendo del tipo de estrés físico o psicológico, se activan las neuronas del tallo cerebral o las de las áreas del sistema límbico respectivamente, las cuales a través de proyecciones axonales inciden sobre neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo que sintetizan CRH (hormona liberadora de corticotrofina). Las neuronas hipofisiotrópicas en respuesta a un estímulo, libera el CRH a la circulación portal hipotálamo hipofisaria que llega a la adenohipófisis y controla la síntesis y liberación de adrenocorticotrofina (ACTH) que viaja por el torrente sanguíneo ejerciendo su mecanismo de feed-back sobre la glándula adrenal. Por lo que los glucocorticoides secretados por la glándula suprarrenal ejercerán sus acciones sobre los tejidos periféricos formando parte de la respuesta adaptativa al estrés. La acción combinada de las hormonas cortisol y adrenalina y el sistema nervioso autónomo (sistema simpático-adrenal) permite una serie de actividades vegetativas involucrando a varios aparatos (cardiovascular, digestivo, respiratorio, muscular…) y la activación de diversas vías metabólicas (de los hidratos de carbono y lípidos fundamentalmente) para proveer las demandas inmediatas de energía requeridas ante el estímulo agresor o de estrés. Bibliografía

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Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste. Hormonas Esteroides Adrenales. 2008. En: http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/hea.pdf

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