1

Hedvig Nordeng

Professor

Farmasøytisk institutt

Universitetet i Oslo

Nytt og nyttig om legemiddelbruk ved

graviditet og amming

Nytt!

Ny kunnskap:

Svangerskapskvalme

Antidepressiva

Paracetamol

Nyttig!

Svangerskapsfysiologi

Farmakoterapeutiske prinsipper

Teratologi

Overgang til morsmelk

Kilder til informasjon

Svangerskapsfysiologi

Lunger

Hjerte

Blod

Mage-tarm

Endokrine endringer

Lever

Nyrer

De fleste

organsystemer hos

moren forandrer seg i

svangerskapet

Hensikt:

bevare fosteret,

greie fødselen

Oppsummert :

De viktigste fysiologiske endringene for

omsetning av lm er er:

Økt distribusjonsvolum

Blodvolumet øker med ca. 40 - 50 %

Økt utskillelse via nyrer

20% - 60% i løpet av første trimester

Endret levermetabolisme

Økt aktivitet: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2A6

Redusert aktivitet:CYP1A2, CYP2C19

Endringer i farmakokinetikken

Endret fysiologi i svangerskapet kan påvirke et

legemiddels farmakokinetikk.

Flere legemidler viser lavere serum kons. hos

gravide enn ikke-gravide ved bruk av samme

dosering.

Sjeldent nødvendig å øke dosen - de fleste

legemidler har bredt terapeutisk vindu.

F.eks. antibiotika

Unntak: Antiepileptika, antidepressiva og

antipsykotika

Eksempel: Lamotrigin

Dose (mg/dag)

SerumC (mol/L)

3 mnd før Svangerskapet 450 19,9 Uke 23 750 12,9 Uke 33 850 12,9 Fødsel 875 17,6 9 dager pp 875 28,1 17 dager pp 875 58,1 *

* Barnet utvikler apne og cyanose

Terapeutisk serum kons. 12 – 55 mol/L

35%

48%

Nordmo E et al, 2009

2

Fysiologiske endringer kommer raskt!

ofte nødvendig å øke dosen allerede i første trimester

Betydelige interindividuelle forskjeller! Uforutsigbart!

Monitorering hos gravide viktig:

Antiepileptika, antidepressiva og antipsykotika

Viktig:

- Doseøkning i svangerskapet kan være riktig

- Styres av kliniske symptomer og serum kons.

Hvordan kan svangerskapet

påvirke mors helse?

Svangerskapsrelaterte plager: kvalme, sure oppstøt, nesetetthet, hovne bein, forstoppelse…..

NYTT! Svangerskapskvalme behandles ikke optimalt i Norge.

Akutt sykdom: Mer alvorlige komplikasjoner av influenza, UVI, lungebetennelse NYTT! Håberg SE, et al. Risk of fetal death after pandemic influenza virus infection or

vaccination. N Engl J Med. 2013;368(4):333-40.

“Vaccination itself was not associated with increased fetal mortality and

may have reduced the risk of influenza-related fetal death during the

pandemic.”

Kronisk sykdom: Bedring av enkelte reumatiske sykdommer, migrene ol.

Hvor god effekt har

kvinnen av legemidlet?

Hva er risiko ved å unnlate

eller seponere

legemiddelbruk?

Bivirkninger med

betydning for

svangerskapet?

Er det lm teratogent?

Fins det tryggere

alternativer? Ikke-

medikamentell behandling?

Bør man seponere før

fødsel?

Hvilke bivirkninger er

rapportert hos nyfødte?

Risiko for barnet Risiko for mor

Case: Svangerskapskvalme Inga, 25 år, føler seg elendig. Svangerskapet som hun har gledet seg til,

virker nå som et mareritt. Hun er nå i 6. svangerskapsuke, og har vært

plaget av kvalme og brekninger helt siden starten på svangerskapet.

Kvalmen er verst om morgenen, men ligger og lurer hele dagen. Det har

nesten ikke gått en dag uten at hun har kastet opp, gjerne to til tre ganger

daglig. I tillegg brekker hun seg for nesten ingen verdens ting, opptil ti-

femten ganger i døgnet. Hun orker ikke å ta heisen sammen med andre

eller gå i kantinen, lukten av mennesker og mat får det til å vrenge seg i

henne. Når det er hektisk på jobben, merker hun at hun blir fortere kvalm.

Hun har gått ned 2 kilo i vekt siden starten av svangerskapet. Hun ble

utredet på legevakten for en uke siden, og ble sendt hjem med beskjed om

at svangerskapskvalme var helt naturlig og ville gå over i løpet av et par

uker.

Hun er nå blek og medtatt da hun kommer til deg på apoteket.

I løpet av de siste 24 timene….

Hvor mange (klokke)timer har du følt deg kvalm eller uvel i magen ?

Ingen

(1)

1

(2)

2-3 t

(3)

4-6 t

(4)

> 6 t

(5)

Tot t

Hvor mange ganger har du kastet opp?

≥ 7 ganger (5)

5-6 ganger (4)

3-4 ganger (3)

1-2 ganger (2)

Ingen (1)

Tot#

Hvor mange ganger har du hatt brekninger (uten at noe har blitt kastet opp)?

Ingen

(1)

1-2 ganger

(2)

3-4 ganger

(3)

5-6 ganger

(4)

≥7 ganger

(5)

Tot#

Mild: 3-6 Moderat: 7-12 Alvorlig: ≥13

Vurdering av velbefinnende: På en skala fra 0 til 10, angi ditt generelle velbefinnende nå: 0= verst tenkelig, 10=like bra som jeg hadde det før jeg ble gravid

Ebrahimi N et al.J Obstet Gynaecol Can. 2009.31(9):803-7

Hvor mange timer har du sovet det siste døgnet?______ Hvorfor? __________

NYTT!

3

Nytt!

Dybdeintervjuer med 184 norske kvinner med Hyperemesis

gravidarum januar – april 2015:

Følte de ikke ble tatt alvorlig, byttet fastlege (21%), en liten andel

hadde tatt abort (n=13 kvinner)

Spørreundersøkelse blant 712 norske kvinner med

svangerskapskvalme nov 2014 – jan 2015 (9% mild, 62%

moderat, 30% alvorlig):

60% ble sykemeldt

39% brukte medisiner

1 av 3 kvinner med med alvorlig sv.kvalme fikk ingen medisiner

Mange brukte medisinene feil

Behandling av sv kvalme (PUQE score < 13)

Ikke-farmakologisk behandling!

Ingefær (tabl.250-1000mg/dag)

Vit B6 (pyridoksin): tabl.25mg/6.time, AFI-B6 tabl.40 mg x

2, max. 200 mg/døgn

P6 akupressur

Farmakologisk behandling:

Antihistaminer

Meklozin (tabl.25 mg x 1-2 dgl) – (Postafen)

Prometazin (tabl. 25 mg vesper, evt. 25 mg x 2-3 per os) – (Phenergan)

Dopamin (D2-reseptor) antagonister

Proklorperazin (tabl.5-10 mg x 2-3 dgl. /alternativt 25 mg x 1 supp) –

(Stemetil).

Klorpromazin (tabl.10 mg x 2-3)- (Largactil - registreringsfritak).

Metoklopramid (tabl.10-20 mg x 3) – (Afipran), max 5 dager, økt tardive

dyskinesier ved bruk i mer enn 12 uker (NYTT!)

Serotonin antagonister

Ondansetron (tabl.4-8 mg x 2 per os)- (Zofran)

Glukokortikoider (Metylprednisolon (tabl.40 mg per os))

NB! Mot dyspepsi: omeprazol (tabl.20 mg x 1

Er antidepressiva teratogene?

Fosterutvikling og teratologi

Teratologi = læren om fosterskadelighet

Morkaken = placenta

Fosterets lunger,

fordøyelseskanal og

nyrer

4

En Type fosterskade er avhengig tidspunkt

for fostereksponering

PREIMPLANTASJON 1.-2. uke p.c.

(CELLE MULTIPLIKASJON)

EMBRYONALPERIODEN 3.-8. uke p.c.

(ORGANOGENESEN)

FØTALPERIODEN 9. uke p.c. til fødsel

(VEKST OG FUNKSJONELL MODNING)

Effekt:

* ingen effekt

* celledød

Effekt:

* vekst

* fct. modning

Effekt:

* abort

* strukturelle

misdannelser

p.c.= etter befruktning

Årsak til misdannelser

< 1-3 % av alle misdannelser kan knyttes til

legemidler eller kjemikalier

60 % ukjent

Andre årsaker:

Genetiske

Infeksjon hos mor (røde hunder), alder

3A. Rus-, røyk- og legemiddelmisbruk i svangerskapet

3B. Legemiddelbruk i svangerskapet og ammeperioden

30. Depresjoner i svangerskapet og ammeperioden

Norsk gynekologisk forening, 2014 REVIDERT !

Mors psykiske helse er viktig for

barnets utvikling

Depresjoner bør behandles fordi

ubehandlet vil sykdommen i seg selv

kunne ha store negative

konsekvenser for mor og barn (sterk

anbefaling)

Ikke-medikamentell behandling

(samtaleterapi, kognitiv terapi osv.)

er førstelinjebehandling ved milde til

moderate symptomer (anbefaling)

5

Gravide med alvorlig depresjon i svangerskapet og med

tidligere god respons på legemidler, kan tilbys behandling

med legemidler etter grundig risiko-nyttevurdering

(anbefaling)

Kvinner med alvorlig depresjon som står på antidepressiva

når de blir gravide kan fortsette med det etter grundig

risiko-nyttevurdering (anbefaling)

Bytte fra et antidepressivum til et annet kan imidlertid

være problematisk, og hvis kvinnen har alvorlig depresjon

og allerede er gravid, frarådes ofte slikt bytte (forslag)

Veileder i fødselshjelp, Norsk gynekologisk forening 2014

Valg av antidepressiva bør gjøres ut i fra sikkerhetsprofil i

svangerskapet og evt. tidligere god respons:

SSRI’er foretrekkes fremfor de eldre TCA pga. toksisitet

(anbefaling)

Paroxetin (Seroxat®) er ikke førstevalget i 1. trim pga. en mulig

liten økt risiko for hjertefeil hos barnet (anbefaling)

Mindre data er tilgjengelig for de nyere antidepressiva (anbefaling)

Ved bruk av antidepressiva eller lamotrigin (Lamictal®) anbefales

det monitorering av serumkonsentrasjon pga. farmakokinetiske

endringer i løpet av svangerskapet (forslag)

Veileder i fødselshjelp, Norsk gynekologisk forening 2014

28 1 Nilsen et al 2009 2 Egger & Angold 2006

Identifisere risikofaktorer håp at vi kan forhindre!

Hvorfor neuroutvikling?

Motstridende funn Paracetamol – nye signaler…

• 3 nylig publiserte observasjonelle studier (Norge, New Zealand or Denmark): økt risiko for adferdsforstyrrelser og ADHD etter høyt paracetamolforbruk i svangerskapet

Brandlistuen RE et al. Int J Epidemiol 2013, Liew et al JAMA Pediatrics 2014, Thompson et al. PLOS One 2014

Er det legemidlet eller den underliggende sykdommen?

• Ny evidens fra dyrestudie: – Neonatal exposure to paracetamol altered locomotor

activity and reduced spatial learning in adulthood . Viberg H, et al. Paracetamol (acetaminophen) administration during neonatal brain development affects cognitive function and alters its analgesic and anxiolytic response in adult male mice. Toxicol Sci. 2014

Fordel med dyrestudien: Ingen konfundering pga. den underliggende sykdommen

6

Kilde: Statens legemiddelverk

«Vi har lite kunnskap om

hvordan medisiner i

svangerskapet påvirker

den langsiktige mentale

utviklingen hos barn»

7 av 10 hadde bevisst

unnlatt å bruke et

legemiddel

fordi hun var gravid

”Hadde mye migrene, men turte ikke ta Imigran pga ulik

informasjon fra lege, pakningsvedlegg og informasjon på

internett.”

”Hadde en lungebetennelse, men ville ikke ta medisin pga

påvirkning på fosteret. Håpet det ville gå over av seg selv.”

0

10

20

30

40

50

60

Andel kvinner (%) som ikke etterlevde legens forskrivning

Adherence to medication for chronic disorders during pregnancy – results from a multinational study.

Angela Lupattelli, Olav Spigset, Hedvig Nordeng. Int J Clin Pharmacy Oct 2013

Manglende etterlevelse

Spørsmål-og-svar tjeneste til gravide på internett. Spørsmål: er det noen som har erfaring med bruk av antidepressiva og graviditet? Jeg går på Efexor depot og har nettopp oppdaget at jeg er gravid. Må trolig slutte med medisinene, venter på nærmere beskjed fra legen, men etter hva jeg leser på www.felleskatalogen.no kan medisinen min påvirke fosteret...

Svar: Hvis du må vente lenge på nærmare beskjed frå legen, så kanskje du kan kutte ut medisinen enn så lenge? Gjerne i samråd med partner. Det ville i alle fall eg gjort i og med at denne medisinen kan framkalle abort og redusere veksten hos fosteret. hilsen blubben

Informasjonsbehov

Et eksempel Amming og klotrimazol krem

SPØRSMÅL

Ammende kvinne, 5 uker etter fødsel er blitt behandlet med Canesten

krem (klotrimazol) på grunn av soppinfeksjon i skjeden. Fastlegen

anbefalte å droppe amming, men pumpe seg under behandling?

Resultatet ble at kvinnen sluttet å amme til tross for vellykket amming.

Er det ikke lenger forenlig å behandle med Canesten krem og fortsette å amme?

Felleskatalogen: Amming: Data fra dyr viser at klotrimazol/metabolitter utskilles i melk.

Amming bør derfor avbrytes under behandling.

RELIS/Norsk legemiddelhåndbok/Nasjonalt kompetansesenter for amming:

Amming ved bruk av klotrimazol er trygt. Minimal overgang til morsmelk.

7

Hvis det er grunnlag for bruk av

legemidler, så er det sjelden at

kvinnen ikke kan amme......

......fordi nytten av morsmelk som

regel er større enn risikoen for

legemiddelpåvirkning

Er bivirkninger av legemidler

fra morsmelken noe vi bør

være opptatt av?

Studie med 838 brysternærte barn (Ito 1993)

Milde bivirkninger hos 11,2% av barna

Antibiotika/ diaré

Analgetika/ sløvhet

Antihistaminer/ irritabilitet

Sedativa/ sløvhet, søvnighet

Litteraturgjennomgang (Anderson 2003)

100 rapporterte bivirkninger hos brysternærte

barn:

78% var barn under 2 måneder

CNS-legemidler utgjorde 51% av bivirkningene

Fransk bivirkningsdatabasen

Dekket en 26 års periode (jan 1985 til juni

2011):

174 bivirkninger via morsmelk rapportert

Hyppigst psykofarmaka og antiepileptika

Veldig få legemidler er strengt

kontraindisert ved amming

Cytostatika

Radiofarmaka

Jodbaserte røntgenkontrast midler

Gull-preparater

HIV-legemidler (HIV-infeksjon)

Kilde: American Academy of Pediatrics

8

Hvordan vurderer vi om et legemiddel er

greit ved amming?

Relevant spørsmål

Om barnet

Hvor gammelt er barnet? Fullbårent?

Barn < 6 måneder har umoden lever og nyre

funksjon nedsatt evne til å nedbryte legemidler

Er barnet friskt?

Fullammes barnet?

Relevant spørsmål

Om mor

Hvor nødvendig er akkuratt dette legemidler for mors

helse?

Hvor lenge skal hun bruke det?

Hvor viktig er det for henne å amme?

Relevant spørsmål

Om legemidlet

Hvor stor er barnets dose via morsmelk ift en terapeutisk

dose?

Tidligere erfaringer: bivirkninger rapportert?

Tryggere alternativer?

Til sammen Mor, Barn, Legemidlet:

Oppveier risikoen fordelene ved amming?

Mors blod

Lm overgang til morsmelk følger prinsipper for

passiv diffusjon: Fra høy til lav konsentrasjon

Overgang til morsmelk

Lm passerer lettere over til melken hvis de :

• Oppnår høy kons. i mors blod

• Har lav molekylvekt

• Er fettløslige

• Har lav proteinbindling

• Har lavt distrubusjonsvolum

Transfer of Aripiprazole to Breast Milk: A Case Report Nordeng H, Gjerdalen G, Brede WR, Michelsen LS, Spigset O.

J Clin Psychopharmacol. 2014 Feb 12. [Epub ahead of print]

* 35 år, para 4,

Abilify 10 mg

daglig mot bipolar

lidelse

* Relativ dose:

8.3%

* 0,5 mg

aripiprazol per dag

via morsmelk

= 1/20 av

terapeutisk dose

hos voksne

9

Legemiddel i melk

Legemiddel i barnets mage

Legemiddel i barnets blod

Barnet drikker ca 0,15 L/kg/døgn

Biotilgjengelighet:

Nedbrytning i mage – tarm kanalen

Felling med melk

1. passasje metabolisme

Nedbrytning i lever / nyre

Lm i mors blod

Effekt hos barnet

Lm i melk

Lm barnets mage-tarm

Lm i barnets blod

Biotilgjengelighet

Biobilgjengelighet, distribusjon og

metabolisme Lm dose

Farmakokinetikk

Mengde morsmelk

Tid for amming ift

tablettinntak

Metaboliseringsevne

TRINN 1

TRINN 2

TRINN 3

TRINN 4

TRINN 5 Helsetilstand

Farmakodynamikk

Kan hun amme?

Kvinne, 38 år, har brukt lamotrigin (Lamictal) under hele svangerskapet (450 mg – 875 mg).

Hun har tidligere ammet et barn mens hun brukte dette legemidlet uten bivirkninger.

Fullbårent barn, 4200g, Apgar 9 + 9.

Lamotrigin – kan hun amme?

Hvor mye gjenfinnes i morsmelken?

• 0,5 -1 mg/kg/dag

Hva er en terapeutisk barnedose?

• < 1 år: 2 mg/kg/day

Er det rapportert bivirkninger?

• Mild trombocytopeni rapportert i 7 av 8 barn (Newport 2008)

• Ett tilfelle med apné og cyanose (Nordmo 2009)

Når kan jeg gjennoppta ammingen?

I teori, er melken legemiddelfri

etter det har gått legemidlets

halveringstid (t½) x 5

I praksis kan amming som regel

gjennopptas tidligere.

Etter t1/2 Mengde i blod

0 100%

X 1 50%

X 2 25%

X 3 12,5%

X 4 6,25 %

X 5 3,125%

Halveringstid er tiden det tar for kons. av legemidlet i

blod er halvert fra utgangsverdien.

Eks: Kabergolin (Dostinex), t ½ : 65 timer

Midozolam, t ½ : 2 timer

10

Når kan jeg gjenoppta amming?

• Høy dose iv metronidazol (Flagyl)

(500mg x3, gyn. infeksjon):

• 12 - 24 timer etter siste dose

(Peroral 1,2 g ingen «ammekarantene»)

• Lav dose metotreksat

(7,5 – 15 mg ukentlig ved reumatisk sykdom):

• Amming kan utsettes 2 døgn etter ukentlig dose

Ref: Norsk Legemiddelhåndbok

Migrene og amming

Sumatriptan (Imigran®):

Halveringstid 1½ timer 7,5 timer

Produsenten sier pump og kast 12 timer etter tablettinntak.

Biotilgjengelighet: 10-15%

NLH: vent 6 - 8 timer

I praksis: så snart hun føler hun orker det

Wojnar-Horton et al.

Br J Clin Pharmacol

1996: 41: 217-21.

n=5, 6 mg sub cutan inj.

Kilder til informasjon

Norsk Farmacetuisk Tidsskrift 2014;9:24-25.

Oppsummering

Mange sykdommer utgjør større risiko for mor og barn

enn legemidler

Farmakoterapeutiske prinsipper – viktige å følge

I de aller fleste tilfellene er det helt greit å amme mens

kvinnen bruker et legemiddel

Bruk produsentnøytrale kilder

• RELIS / TryggMammaMedisin

• Norsk Legemiddelhåndbok

Oppsummering

Legemiddelgruppe Svangerskapet, tidlig Svangerskapet, sent Ammeperiode

SSRI Relativt sikkert, unntatt paroxetin

Ulike symptomer hos barnet

OK

TCA Relativt sikkert Ulike symptomer hos barnet

OK

Benzodiazepiner Og BZD-lignende

Sporadisk bruk ingen økt risiko for misdannelser

OBS. tett opp mot fødsel

Sporadisk bruk ok

Antipsykotika 1.generasjon 2.generasjon

Relativt sikkert Nevrologiske bivirkninger

Ok/ blandings-ernæring

Litium Økt risiko for hjertemisdannelser

Risiko for intox Nei

Lamotrigin Relativt sikkert Relativt sikkert Nei? blandings-ernæring ?

Opioider (som smertestillende)

Sporadisk bruk relativt sikkert

OBS. tett opp mot fødsel, pusteproblemer, abstinens hos barnet

Sporadisk bruk ok

Spigset, Nordeng. Safety of psychotropic drugs

in pregnancy and breastfeeding,

Pharmacovigilance in psychiatry 2016

11

Anbefalinger: Lamotrigin i svangerskapet

1. Hvis mulig, mål serumkonsentrasjonen tett opp mot planlagt

graviditet. En basisverdi er nyttig for senere vurderinger.

2. Første serumkonsentrasjon måles så snart graviditet er påvist.

3. Pasienter som tar lamotrigin for en psykiatrisk lidelse, kan måle

serumkonsentrasjonen hver annen måned. Dosen kan justeres

opp med 50 mg hver annen uke hvis serumkonsentrasjon synker

med mer enn 30 % eller faller til under 10 mol/l.

4. Dosereduksjon etter fødsel (50 mg hver 3.-5. dag etter fødselen

inntil dosen er tilbake til utgangsdosen)

Terapeutisk serum kons. : 12 mol/L – 55 mol/L

NYTT! Håberg SE, et al. Risk of fetal death after pandemic influenza virus infection

or vaccination. N Engl J Med. 2013;368(4):333-40.

BACKGROUND:

During the 2009 influenza A (H1N1) pandemic, pregnant women were at risk for severe influenza illness. This concern was

complicated by questions about vaccine safety in pregnant women that were raised by anecdotal reports of fetal deaths after

vaccination.

METHODS:

We explored the safety of influenza vaccination of pregnant women by linking Norwegian national registries and medical

consultation data to determine influenza diagnosis, vaccination status, birth outcomes, and background information for

pregnant women before, during, and after the pandemic. We used Cox regression models to estimate hazard ratios for fetal

death, with the gestational day as the time metric and vaccination and pandemic exposure as time-dependent exposure

variables.

RESULTS:

There were 117,347 eligible pregnancies in Norway from 2009 through 2010. Fetal mortality was 4.9 deaths per 1000 births.

During the pandemic, 54% of pregnant women in their second or third trimester were vaccinated. Vaccination during

pregnancy substantially reduced the risk of an influenza diagnosis (adjusted hazard ratio, 0.30; 95% confidence interval [CI],

0.25 to 0.34). Among pregnant women with a clinical diagnosis ofinfluenza, the risk of fetal death was increased (adjusted

hazard ratio, 1.91; 95% CI, 1.07 to 3.41). The risk of fetal death was reduced with vaccination during pregnancy, although this

reduction was not significant (adjusted hazard ratio, 0.88; 95% CI, 0.66 to 1.17).

CONCLUSIONS:

Pandemic influenza virus infection in pregnancy was associated with an increased risk of fetal death.

Vaccination during pregnancy reduced the risk of an influenza diagnosis. Vaccination itself was not

associated with increased fetal mortality and may have reduced the risk of influenza-related fetal death

during the pandemic. (Funded by the Norwegian Institute of Public Health.).

Ny – in press

Tidsskrift Nor Legeforen 2016