Risk Based Monitoring（RBM）への取り組み（背景 ... 一三共株式会社研究開発本部開発統括部西島壮一郎 Risk Based Monitoring（RBM）への取り組み

第一三共株式会社研究開発本部開発統括部西島壮一郎

Risk Based Monitoring（RBM）への取り組み（背景、取り組み状況）

日本製薬工業協会リスクに基づくモニタリングシンポジウム（2016年3月31日）

お断り

本発表の内容は、発表者の個人的見解、試行段階のものが含まれ、内容を訂正、改良、廃止することがございます。内容の妥当性や正確性等について、当社が保証するものではないことにご留意ください。

2 JPMA RBM Symposium2016 | (C) 2016 DAIICHI SANKYO Co.,LTD.

取り組みの背景：現状分析


臨床試験「リスクに基づく」考えの浸透

臨床試験管理の労力・コストの増大

IT技術の普及

複雑性の増大

導入目的

被験者保護、試験結果の信頼性に関わる重要部分に資源を集中する。


リスクと管理リソースのバランスを健全化する（より効率的に質を確保する）

導入目的

モニタリングでのIT技術の利用促進と各種モニタリングの連携を促進する。


臨床試験管理の有効性向上及び効率化

RBM導入検討チーム

Japan/Asia/US

臨床開発、品質マネジメント、データマネジメント、統計解析等の担当者

第一三共の取り組み（検討組織体）

各部門の組織目標にRBM/QMS関連の目標を設定した。実施モデル構築のため、多職種から構成する検討TFを設置した。

6 JPMA RBM Symposium2016 ¦ (C) 2016 DAIICHI SANKYO Co.,LTD.

研究開発部門目標

臨床開発部門目標

データサイエンス部門目標

品質管理部門目標

Global Clinical Operations Committee 目標

検討状況

現在、パイロット試験にてモデルの有効性、不具合等の確認を行い、手法確立に向けて、改善中。


第一三共RBMモデル（手順、判断基準、ツール等）

第一三共RBMモデルキーポイント

ü 「リスクに基づく考え方」の体系的な実施 • プロトコル・サイトレベルでのリスクアセスメントの仕組みの導入 • リスクに対処する仕組みの導入（Risk Control） • リスクの定期レビュー、関係者と共有する仕組みの導入（Risk

review, Communication）

ü 実施医療機関における品質管理体制の構築促進 • リスクを共有する仕組みの導入

• 施設の品質管理プロセスの構築を促進する仕組みの導入

ü 多様なモニタリング手法の利用と連携 • 訪問以外のオフサイト、中央モニタリングの利用

• 各種モニタリングを連携する仕組み

• 試験実施状況に応じた変動型モニタリングの利用


モデル適用状況


Study RBM実施状況

Phase II （循環代謝領域）

2015年秋頃開始約350例、約25施設（日本）実施中

Phase III （循環代謝領域）

2015年春頃開始約1000例、約120施設（欧米）

実施中（CROのRBM手順書で実施）

Phase III （中枢神経領域）

2016年春頃開始約200例、約20施設（日本）一部実施中（モニタリング前）


2016年夏頃開始約800例、約100施設（日本）一部実施中（モニタリング前）


2016年秋開始約900例、約50施設（日本）準備中

後期フェーズの臨床試験を中心に、順次適用中


Risk Based Monitoring（RBM）への取り組みスタディリスクアセスメント


Daiichi-Sankyo RBM Model Map


Risk Management

Study Planning Site Initiation Execution

リスク指標（Risk Indicators）の特定

クリティカルデータ・プロセスの特定

Site/Central Monitoring Plan

Study Operation Plan/Guide

Site Risk Assessment/Process Development

Monitoring

On-site Off-site Central

CRA/Site Communication

Risk

Con

trol

Clinical Study Protocol

リスクの特定・評価

Risk

Ass

essm

ent

リスク対策を各種計画へ反映

Risk

As

sess

men

t /

Cont

rol

Risk Review



Risk Management







Monitoring



Risk

Con

trol



Risk

Ass

essm

ent


Risk

As

sess

men

t /

Cont

rol

Risk Review

リスクマネジメントの主な流れ

リスク評価で得られたリスク対策を各種計画・手順へ反映する。

13 JPMA RBM Symposium2016 ¦ (C) 2016 DAIICHI SANKYO Co.,LTD.

Risk Assessment

プロトコル、CRF

施設選定, トレーニングの計画

モニタリングの計画

安全性モニタリングの計画

中央モニタリングの計画

実施医療機関の品質管理プロセス

Risk

Critical Data/Process

Key Risk Indicators

Risk Control

スタディリスクアセスメントの流れ

＊：リスクアセスメントは継続的なものですが、ここでは初期に実施するものを紹介しています


準備

参加者の特定 • 司会／ファシリテーター：QM又はRBM担当 • 参加者：臨床開発担当者、QM、CRO/CRA、DM、STAT

等のスタディチームから参加者を特定する。（様々な観点からリスク評価・対策し、共有する。）

各種資料、情報の準備

治験実施計画骨子、治験薬概要書、実施地域、施設種類、施設数、CRO、規制情報、過去の問題・逸脱事例等の情報を用意する。

リスクマネジメントの理解

リスクマネジメント（目的、手順、ツール利用方法）の説明

ミーティングスライドテンプレート



実施

リスクの特定、見積もり

臨床試験の各プロセス毎に、リスクアセスメントガイドや過去の事例を参考に、リスクの洗い出し、大きさの見積もり、既に講じている対策状況の確認を行い、シートに記録する。

リスクアセスメントガイドリスクを検討すべき重要領域（約20領域）、リスク特定のための質問を記載したガイド（TCBIのRACTではない）

ポイント：ファシリテート、ガイド等のツール、リスクマネジメントへの理解、当該試験の経験・知識に大きく依存する。また、リスク大きさの見積もりに時間をかけない。

リスクアセスメント記録シート



実施

リスクコントロール

リスク対策を検討する。 • 本質的対策（リスク発生原因となるプロセス等の廃止、変更） • プロセス対策（Central Lab、中央判定、ePRO等のシステム・

ハードの導入等） • 管理的対策（トレーニング、モニタリング、KRIによる監視、記載・表

示の工夫等） • 保護的対策（問題が発生した場合の被害軽減策）




Critical Data/Process 臨床試験結果に基づく意思決定、結果解釈に影響を及ぼす可能性がある極めて重要なデータ項目、試験手順のこと。

Risk Assessment

プロトコル、CRF

施設選定, トレーニングの計画

モニタリングの計画

安全性モニタリングの計画

中央モニタリングの計画

実施医療機関の品質管理プロセス

Risk Control

試験関係者が、プロトコル案、CRF見本を参考に、クリティカルデータ・プロセスを特定する。特定したクリティカルデータ、プロセスに基づき、リスク対策、モニタリング計画、リスク指標の検討を行う。

リスク指標（Key Risk Indicator）の特定

リスク指標（Key Risk Indicator）の特定は、「中央モニタリング」のセッションにて説明いたします。


課題

ü 現状、重大／発生確率の高いものは抽出できている。小さいリスクをどこまで洗い出し対策するか。

ü Critical/Non-Criticalの線引きが難しい。試験目的や試験結果をどうまとめるかをよく考え、理解しているかが問われる。

ü 試験立ち上げ時の忙しい時期に、関係者を集め、よく考えてもらうことが難しい。

ü 会議の雰囲気、ファシリテートの仕方、担当者の経験、知識に左右される。



Risk Based Monitoring（RBM）への取り組みモニタリング計画




Risk Management







Monitoring



Risk

Con

trol



Risk

Ass

essm

ent


Risk

As

sess

men

t /

Cont

rol

Risk Review

モニタリング計画

ü 多様なモニタリング手法の利用と連携 ü リスクに基づくサイトモニタリングの計画


多様なモニタリング手法の利用と連携

ü EDC等のIT技術普及に伴い、タイムリーで集積型・施設横断的なモニタリングの利用

ü リスクアセスメント等を通じ、各種モニタリングの連携強化


Monitoring (Risk Review)

Central Monitoring

Site Monitoring

Risk Indicator Review

Medical/Clinical Review

Data Mgmt Review

Statistical Monitoring

Safety Monitoring

On-site Monitoring

Remote Monitoring

Risk Assessment/Control

リスクに基づくサイトモニタリングの計画

Ø モニタリング強度因子下記のような因子を考慮し、全体のモニタリング強度（実施頻度、確認割合・範囲）を決定する。

ü スタディリスク総合評価（治験薬、複雑性、Phase等） ü リスクアセスメント時に検討した対策案 ü Critical Data/Process ü スタディデザイン ü 症例登録スピード ü 他のモニタリング（ロジカルチェック、データクリーニング、各種データレ

ビュー）で確認する範囲



Ø サイトリスク・実施状況に応じたモニタリング（変動型モニタリング） ü 施設リスク分類（3段階）に応じて、当該施設のモニタリング強度（頻

度、確認範囲）を決定する。 ü リスクの高い試験初期は、モニタリング強度を高くする。 ü モニタリングの結果（実施状況）に応じて、モニタリング強度を変更する。

Ø 訪問スケジュール ü 数ヶ月～半年に1度をベースとする。 ü 訪問調査は訪問でしかできないこと（SDV、原資料の状況等）に

集中し、その他はリモートモニタリング、中央モニタリングでタイムリーに確認する。



Ø リスクに応じたモニタリング確認範囲の設定 üCritical Data/Process、サイトリスクに基づき、モニタリング

確認範囲（SDV/SDR割合）を設定する。 ü実施状況（エラー、逸脱等）によって、モニタリングで確認す

るデータ項目、症例割合を増やす。

Ø 逸脱時の再発防止の徹底 ü逸脱等が発生した場合は、必要に応じて、品質管理プロセ

スの見直し（原因除去・再発防止）を依頼する。


SDR（Source Data Review）：原資料の確認を通じて、プロトコル等のコンプライアンス確認、原データ／原資料の品質確認を行うこと。


Ø モニタリングの均質化 ü各種モニタリングで確認する項目、留意点をモニタリングチェックリストに記

載し、モニタリングの均質化を図るとともに、新しい概念である「リモートモニタリング」、「SDR」への対応を確実にする。

Ø SDV管理システムの利用（Targeted SDV） ü施設、症例、実施状況によってSDV範囲が異なり、SDVの指示、管理、

実施が煩雑になる。これらを容易にするためEDCのSDV管理機能を利用。



Risk Based Monitoring（RBM）への取り組み中央モニタリングの計画、準備、実施




Risk Management







Monitoring



Risk

Con

trol



Risk

Ass

essm

ent


Risk

As

sess

men

t /

Cont

rol

Risk Review

多様なモニタリング手法の利用と連携

ü EDC等のIT技術普及に伴い、タイムリーで集積型・施設横断的なモニタリングの利用

ü リスクアセスメント等を通じ、各種モニタリングの連携強化


Monitoring (Risk Review)

Central Monitoring

Site Monitoring

Risk Indicator Review

Medical/Clinical Review

Data Mgmt Review

Statistical Monitoring

Safety Monitoring

On-site Monitoring

Remote Monitoring

Risk Assessment/Control

中央モニタリングについて

ü Key Risk Indicator Review • KRI（リスク指標）を定期的に確認し、リスクの高い施設を検出し、

重大な問題が発生する前に対策を講じる。 ü Central Data Review

• 視覚化・統計解析手法を用いて、エラーや不正の可能性があるデータ分布・傾向の異常を検出する。

• データレビュー、エディットチェックを行い、エラーの可能性があるデータの欠落、不一致、外れ値、逸脱疑いを検出する。


Key Risk Indicator Reviewの流れ


KRI（指標、閾値、対応計画）の検討

レビュー頻度、データ源、役割分担、記録方法の検討

中央モニタリング計画書の作成

Review toolのセットアップ

実施、各種指示、実施記録の作成



項目内容定義リスク指標（Risk Indicators）は、リスクの顕在化をタイムリーに検出し、

問題の発生や影響をできる限り抑えることを目的として設定するモニタリング指標です。本指標の大半は、中央モニタリングでの監視項目としています。

実施内容スタディリスクアセスメント、クリティカルデータ・プロセスに基づき、「どのリスクを指標化してモニタリングするのか」（KRI）、「その指標がどうなったら、アクションを起こすのか」（閾値）、「どんなアクションを起こすのか」（リスク対応）を検討するともに、確認頻度、指標のデータ源を検討する。

KRI Ø 標準KRI：約30指標（安全性、同意・手続き関連、登録・中止、データクオリティ、コンプライアンス、治験薬、文書保管、スタッフ、モニタリング等の観点から設定）

Ø 試験固有KRI：疾患領域・薬剤の安全性リスク関連など

リスク指標（Risk Indicators）設定の考え方

重要な前提 KRIは、リスクマネジメントのツールの１つである。


リスク

Risk Assessment Risk Control

回避策

軽減策

監視

受容

リスク指標（Risk Indicators）設定の考え方


薬剤のベネフィットを上回る／想定外の出血事象

事象数

関連する検査値

XXX

被験者安全への危害

安全対策の遅れ安全性モニタリング不十分

未報告/EDC入力遅延

モニタリング遵守率

AE数の施設間差

オンサイトで確認

CRF入力スピード

XXX

KRIの候補となりうるもの例示

どういうリスクを監視したいかを明確にし、監視する項目の中で、指標できるものを設定する

留意点： TCBI：「Risk Indicator Library」等を参考にするのはいいが、指標先行だと、自分達が何を管理しているのか見失ったり、閾値・アクションが設定困難になる

閾値設定の考え方

閾値の設定方法は様々。 • スタディチーム等の関係者が想定する数値 • データの外れ具合（例：平均値との差） • 過去実績


指標・閾値の設定ポイント

ü リスク発生との因果関係が低いKRIが出てきた場合は、他のリスクとの関係の強さやリスク発生時のインパクトを考慮し採否を決める。

ü リスクの顕在化に繋がる要因をいきなり一つに絞り込まず、複数選択し、実践・学習を通じて、有効なKRIや、閾値などを特定していく段階的なアプローチが必要。

ü 全てを指標化し管理する必要はなく、監視すべきとした項目をタイムリーに確認することが重要。但し、指標化することで、把握することや意思決定が容易になったり、比較することが可能になる。


中央モニタリング計画・準備・実施の流れ


KRI（指標、閾値、対応計画）の検討

レビュー頻度、データ源、役割分担、記録方法の検討

中央モニタリング計画書の作成

Review toolのセットアップ

実施、各種指示、実施記録の作成

Key Risk Indicator Review


CRF, IWRS, Central Lab, Monitoring Visit Report

CRA

問い合わせ/改善措置

Quality Risk Dashboard Report Drill Down Reports データレビューツール、帳票等

中央モニタリングについて

ü Key Risk Indicator Review • KRI（リスク指標）を定期的に確認し、リスクの高い施設を検出し、

重大な問題が発生する前に対策を講じる。 ü Central Data Review

• 視覚化・統計解析手法を用いて、エラーや不正の可能性があるデータ分布・傾向の異常を検出する。

• データレビュー、エディットチェックを行い、エラーの可能性があるデータの欠落、不一致、外れ値、逸脱疑いを検出する。


Central Data Review


CRF, Central Lab

CRA

問い合わせ

データレビューツール、帳票等

データ分布・傾向の異常、データの欠落、不一致、外れ値、逸脱疑い

中央モニタリングの実施

ü 実施者 • スタディチーム（臨床、DM、CRO、QM/RBM担当等）現時点では、Central Monitor等の専任担当者は設置せず。

ü 実施時期、形態 • 計画書で定めた時期、会議形式

ü 所見を認めた場合の対応 • 原因を調査し、注意喚起、トレーニング、プロセス改善、モ

ニタリング強化等の対応を行う。 ü モニタリング実施記録

• 中央モニタリング報告書 • クエリトラッキングログ



Risk Based Monitoring（RBM）への取り組み実施医療機関に対する取り組み




Risk Management







Monitoring



Risk

Con

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Risk

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essm

ent


Risk

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rol

Risk Review

医療機関への取り組み

ü モニタリングの概要、依頼事項の説明 ü 医療機関での品質管理プロセス構築の促進


お互いに感じているRBM関連の疑問や不安


院内プロセスは？

品質管理体制は？

プロトコルの理解は？

リスク？

なぜEDC入力早

く？

なぜ訪問しない／す

る？

セントラル/リモート？

特別な追加作業が必

要？

思い込みやコミュニケーション不足


モニタリングの事だから施設は関係ない

SDVしようがしまいが、CRFに正確に早く入力するのは当た

り前

あー忙しい

エラーや問題があればモニターさんが指摘してくれるし、それを直せ

ばいいよね

EDC入力はSDV直前でい

いよね

あー忙しい


なんで～！

コミュニケーションリスクも臨床試験のリスク

事前の適切な説明・相互理解によって、円滑な臨床試験の実施とモニタリング


ü モニタリングの概要 ü 医療機関へ特にお願いしたいこと、その理由（RBMに関係なくお願いする通常のものです） ü Q&A ü RBM概論（必要な場合のみ）

医療機関への取り組み

ü モニタリングの概要、依頼事項の説明 ü 医療機関での品質管理プロセス構築の促進


背景：医療機関での品質管理プロセス構築の促進

ü 覆水盆に返らず ü 問題の修正・対応は労力がかかる

l 問題が起こりにくいプロセスを事前に作り込むことは、

RBMを実施する上で、もっとも基本で、重要 l 試験を実際に実施頂くのは医療機関であり、質を左

右するのは医療機関（もちろん、施設にお願いする前段階での実施計画、CRFも重要な因子）


医療機関での品質管理プロセス構築の促進

医療機関での品質管理プロセス構築の促進


項目内容目的重大なエラー／逸脱の発生を予防する。サイトリスクの大きさを評価する。時期試験開始前協議者モニター、施設スタッフ（治験責任医師、CRC等）実施内容

• プロトコル等について説明し、不明な点等を確認する。 • 院内での試験の流れを協議・確認する。 • リスク（重要項目、逸脱が発生しやすい項目等）を施設と共有する。 • エラー予防対策の実施、医療機関での品質管理プロセスの構築を促す。 • 当該施設の状況を確認し、リスクの大きさを評価する。

リスクアセスメントガイド・シートリスクを検討すべき重要プロセス（約15領域）、治験固有項目、確認ポイント、対策事例を記載した資料により、コミュニケーション及びアセスメントの促進を行うお助けツールを利用。

例示する対策事例は、どの施設でも誰でもできる基本的なものが大半。 5W1Hをちゃんと決める／表示の工夫／管理ツール／ダブルチェック／事例共有等々

RBMの考えを取り入れ、

社外関係者の皆様の理解と協力を得ながら、よりスマートな臨床試験の実施を

目指していきます。

よろしくお願いいたします。


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Risk Based Monitoring（RBM）への取り組み （背景 ... 一三共株式会社 研究開発本部 開発統括部 西島壮一郎 Risk Based Monitoring（RBM）への取り組み

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