Russian Journal of Allergyrusalljournal.ru/sc/pdf/1-2011.pdf · 2020-03-17 · Председатель редакционного совета академик РАН и РАМН

Председатель редакционного совета

академик РАН и РАМН Р.М. Хаитов

Главный редактор профессор Н.И. Ильина

Заместитель главного редактора

профессор Е.С. Феденко

Научные редакторы профессор И.С. Гущин,

др мед. наук О.М. Курбачёва

Ответственный секретарь др мед. наук Т.Г. Федоскова

Редколлегия

И.И. Балаболкин, др мед. наук, проф.Т.Э. Боровик, др мед. наук, проф.Г.О. Гудима, др биол. наукА.В. Емельянов, др мед. наук, проф.Т.В. Латышева, др мед. наук, проф. А.С. Лопатин, др мед. наук, проф.Л.В. Лусс, др мед. наук, проф.Н.В. Медуницын, др мед. наук, проф.А.Н. Пампура, др мед. наукБ.В. Пинегин, др мед. наук, проф.В.И. Пыцкий, др мед. наук, проф.О.Ю. Реброва, др мед. наукВ.А. Ревякина, др мед. наук, проф.А.С. Симбирцев, др мед. наук, проф.А.В. Соболев, др мед. наук, проф.Г.Б. Федосеев, др мед. наук, проф.В.Н. Федосеева, др биол. наук, проф.М.Р. Хаитов, др мед. наук Б.А. Черняк, др мед. наук, проф.

Содержание

• Редакционная статья

• ОбзорыИ.С. Гущин. Обеспечение занятости Н

1-рецепторов и оптимального контроля хронической

идиопатической крапивницы ..............................................................................................

В.Е. Агафонов, Н.В. Ильинцева, В.Б. Гервазиева. Особенности секреторного иммунитета желудочно-кишечного тракта .............................................................................................

М.А. Мокроносова. Триггерные факторы хронического рецидивирующего полипозного риносинусита .......................................................................................................................

Н.Д. Титова. Паттернраспознающие рецепторы и аллергия .............................................

• Оригинальные статьиО.С. Козлова, А.В. Жестков, В.В. Кулагина, Н.Е. Лаврентьева. Бронхиальная астма: им-мунологические аспекты, уровень контроля симптомов и качество жизни пациентов ...

А.А. Цывкина, Л.В. Лусс, С.В. Царев. Лонгидаза в комплексной терапии полипозного риносинусита у больных с астматической триадой ............................................................

А.В. Варвянская, А.С. Лопатин, К.А. Зыков. Динамика содержания эозинофильного кати-онного протеина в назальном секрете при полипозном риносинусите на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина ........................................................................

• Детская аллергологияОригинальные работыМ.Ю. Гущин, Т.Г. Бархина, С.А. Польнер, В.Е. Голованова. Клинические и морфологические особенности бронхиальной астмы у подростков ................................................................

А.Н. Пампура, Е.В. Варламов. Оптимизация диагностики аллергии к белкам коровьего молока у детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом.........................

• Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техникиВ.А. Ревякина, Н.В. Студеникина, О.Ю. Моносова. Состояние верхних и нижних дыхатель-ных путей у детей с аллергическим ринитом. Пути повышения эффективности терапии аллергического ринита у детей ............................................................................................

Н.И. Ильина, О.М. Курбачева. Фармакоэкономический анализ применения Беродуала в лечении обострения бронхиальной астмы .......................................................................

О.М. Курбачева, К.С. Павлова. Аллергический конъюнктивит: современный взгляд на-актуальную проблему ...........................................................................................................

Н.Г. Астафьева, И.В. Гамова, Д.Ю. Кобзев, Е.Н. Удовиченко, И.А. Перфилова. Привержен-ность к ингаляционной терапии и контроль бронхиальной астмы ....................................

• Хроника научной жизниКонгрессы, конференции, форумы ....................................................................................

События и датыПамяти Виктора Ивановича Пыцкого ................................................................................

По материалам Межрегионального форума «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии – междисциплинарные проблемы» (27–30 сентября 2010 г., Санкт-Пе-тербург) .................................................................................................................................

• Для авторовТребования к оформлению рукописей ................................................................................

3

А.Д. Адо 1909–1997

32

50

Редакционный совет

Н.Г. АстафьеваЕ.К. Бельтюков И.В. Данилычева

А.В. Жестков М.М. Кохан

Д.С. Коростовцев Р.Я. Мешкова

М.А. Мокроносова Л.М. Огородова

С.А. Польнер И.В. СидоренкоЛ.П. СизякинаГ.И. Смирнова Р.С. ФассаховГ.И. ЦывкинаС.М. Юдина А.А. Ярилин М.Н. Ярцев

Российский Аллергологический Журнал

НАучНОПРАКТИчЕСКИй жуРНАл РОССИйСКОй АССОцИАцИИ АллЕРГОлОГОв И КлИНИчЕСКИХ ИММуНОлОГОв (РААКИ)

РЕКОМЕНдОвАН вАК МИНИcТЕРСТвА ОбРАЗОвАНИя И НАуКИ РОССИйСКОй ФЕдЕРАцИИ для ПублИКАцИй ОСНОвНыХ НАучНыХ РЕЗульТАТОв дИССЕРТАцИй

НА СОИСКАНИЕ учЕНыХ СТЕПЕНЕй дОКТОРА И КАНдИдАТА НАуК

5

45

65

77

14

40

88

100

25

57

71

82

102

103

110

учредителиРоссийская Ассоциация Аллергологов и Клинических Иммунологов ФГбу «ГНц Институт иммунологии» ФМбА РоссииИздательство ООО «Фармарус Принт Медиа»

«Российский Аллергологический Журнал» зарегистрирован в Министерстве Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций

Регистрационный номер ПИ № ФС77-42773 от 26.11.2010

Выходит 6 раз в год

Все материалы издания подлежат обязательному рецензированию ведущими российскими специалистами

Журнал участвует в рейтингах ведущих поисковых систем в разделах «Здравоохранение», «Медицина», «Наука», включен в Реферативный журнал, базы данных ВИНИТИ, Центральной научной медицинской библиотеки, других электронных библиотек и перечень научных и научно-технических изданий, рекомендованых ВАК для публикации результатов диссертационных исследований

Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов

Использование материалов журнала допускается только по согласованию с редакцией

При перепечатке материалов ссылка на журнал обязательна

Издательство ООО «Фармарус Принт Медиа»

Генеральный директор Наталия КоролеваРуководитель редакционного отдела Александр ФеденкоОтдел реализации и подписки Ольга ПентюховаХудожественнотехнические редакторы лидия вязьмина, Наталия ОсокинаКорректор Мария КозловаВебдизайнер и вебинформация виталий Феоктистов [email protected] [email protected]Отдел рекламы: Тел./факс: 8 (499) 7243902, тел. 8 (495) 3350814 Эл. почта: [email protected]

Отдел реализации и подписки: Тел.: 8 (499) 7243902 Эл. почта: [email protected]

Адрес редакции: 117342, Москва, Профсоюзная ул., д. 69, офис 208 Эл. почта: [email protected]

Сайт: www.allergyjournal.ru Эл. почта: [email protected]

© ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России© РААКИ© ООО «Фармарус Принт Медиа»

Подписной индекс – 46819, 20101 на 1-e полугодие 2011 г.

Каталог «Газеты. Журналы» Агентства «Роспечать»

Отпечатано в типографии ИП Корнилова Светлана Борисовна 127560, г. Москва, ул. Плещеева, д. 14

Тираж 5000 экз. Цена свободная

Contents

• Editorial

• Reviews

Gushchin I.S. Occupancy of H

1-receptors and optimal control of chronic idiopathic urticaria ..........................

Agafonov V.E., Ilinceva N.V., Gervazieva V.B. mucosal immunity of the gastrointestinal tract ........................................................................

Mokronosova M.A. Triggering factors of chronic rhinosinusitis with nasal polyposis ...............................................

Titova N.D. Pattern-recognition receptors and allergy ................................................................................

• Original Articles

Kozlova O.S., Zhestkov A.V., Kulagina V.V., Lavrentyeva N.E. Bronchial asthma: immunological aspects, level of symptoms control and quality of life ..........

Tsyvkina A.A., Luss L.V., Tsarev S.V. The polypous rhinosinusitis treatment by longidaza of the asthmatic triad patients ..................

Varvyanskaya A., Lopatin A., Zykov K. Effects of long-term low-dose clarithromycin treatment on nasal secretion eosinophilic cationic protein in nasal polyposis ........................................................................................................

• Pediatric Allergology

Original ArticlsGuschin M.Yu., Barkhina T.G., Polner S.A., Golovanova V.E. Clinical and morphological features of allergic rhinitis and bronchial asthma in teenagers .......

Pampura A.N., Varlamov E.E. Optimization of diagnostics of cow’s milk allergy in infants with atopic dermatitis ...................

• News of Pharmaceutical Market and Medical Technologies

Revjakina V.A., Studenikina N.V., Monosova O.U. Upper and lower airways condition in children with allergic rhinitis. Improving therapy efficacy ...................................................................................................................................

Ilina N.I., Kurbacheva O.M. Pharmacoeconomic analysis of Berodual Н application in the treatment of bronchial asthma exacerbation ...........................................................................................................................

Kurbacheva O.M., Pavlova K.S. In focus – ocular allergy .........................................................................................................

Astafieva N., Gamova I., Kobzev D., Udovichenko E., Perfilova I. Adherence to inhaled therapy and control of asthma ............................................................

• Chronicles

Congresses, Conferences ........................................................................................................

To the memory of Victor Ivanovich Pitski ................................................................................

Interregional forum. «Allergy and Immunology – interdisciplinary problems and questions».

27–30 September 2010, St. Petersburg ....................................................................................

• for Authors

Instructions for Authors ..........................................................................................................

3

40

50

5

71

88

82

77

25

14

45

100

32

57

65

102

103

110

�Российский Аллергологический Журнал № 1–2011

Редакционная статья• Редакционная статья •

Дорогие друзья и коллеги!

Редколлегия «Российского аллергологического журнала» и Президиум РааКИ от всей души поздравляют Вас с Новым 2011 годом и Рождеством! желаем Вам крепкого здоровья, успехов в Вашей деятельности, удачи и всего наилучшего!

«Российский аллергологический журнал» принадлежит к числу ведущих отечественных научных периодических изданий и уже семь лет является востребованным источником научно-медицинской информации для оте-чественных специалистов аллергологов-иммунологов. журнал отличается высоким уровнем публикуемых материалов, широким тематическим охва-том, оперативностью представления результатов научных и медицинских исследований, качественными учебными материалами. Уже шесть лет жур-нал входит в перечень изданий, рекомендованных ВаК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Высокое качество материалов, публикуемых в журнале, взаимодействие с практическим здравоохранением и усиленное внимание к научным разра-боткам обеспечивают постоянный интерес к этому изданию как научных работников, так и практических врачей аллергологов-иммунологов.

журнал дает возможность своим читателям быть в курсе самых последних новостей и событий в мире аллергологии и клинической иммунологии, использовать полученные сведения в своей клинической практике и более свободно ориентироваться в различных клинических ситуациях.

За годы существования журнала на его страницах были опубликованы многочисленные оригинальные статьи, фундаментальные научные обзоры, материалы основных научных конгрессов и конференций по аллергологии и клинической иммунологии, которые проводились в нашей стране под эгидой РааКИ и Института иммунологии, обзоры международных конг-рессов и конференций, а также российские и международные позиционные документы и нормативные акты.

В феврале 2010 г. приказом Минздравсоцразвития был утвержден «Порядок оказания медицинской помощи больным с аллергическими заболеваниями и болезнями, ассоциированными с иммунодефицитами». Институт имму-нологии принимал активное участие в подготовке этого документа, а его текст был полностью опубликован на страницах «Российского аллерголо-гического журнала».

25–26 февраля 2010 г. в Москве прошла Национальная конференция «аллергология и клиническая иммунология – практическому здравоох-

Российский Аллергологический Журнал № 1–2011�

Редакционная статья

ранению», а 27–30 сентября 2010 г. в Санкт-Петербурге состоялся Межре-гиональный форум «актуальные вопросы аллергологии и иммунологии – междисциплинарные проблемы». Материалам конференции и форума были посвящены специальные выпуски «Российского аллергологического журнала».

Главным научно-практическим мероприятием РааКИ в наступающем году станет XI Международный конгресс «Современные проблемы иммуноло-гии, аллергологии и иммунофармакологии», который состоится в Москве 5–8 июля 2011 г. Президиум РааКИ приглашает всех специалистов аллер-гологов-иммунологов, а также представителей смежных специальностей принять активное участие в работе конгресса. Материалы Конгресса пла-нируется опубликовать в отдельном выпуске журнала.

Редколлегия «Российского аллергологического журнала», Президиум РааКИ желают всем специалистам аллергологам и иммунологам успехов и надеются на дальнейшее плодотворное сотрудничество в новом году.

ждем новых авторов и новых подписчиков.

Президент РааКИ,Главный внештатный специалист МЗСР РФпо аллергологии и иммунологииакадемик РаН и РаМН Р.М. Хаитов

Главный редактор,вице-президент РааКИпрофессор Н.И. Ильина

Генеральный секретарь РааКИдоктор биологических наук Г.О. Гудима


Обеспечение занятости Н1-рецепторов и оптимального контроля хронической идиопатической крапивницы• Обзоры •

Адрес для корреспонденции

Гущин Игорь Сергеевич Email: [email protected]

История изучения гистамина тесным образом связана во времени с историей изучения ал-

лергии. Наиболее значительные открытия в той и другой области происходили приблизительно в одно и то же время и взаимно побуждали исследо-вателей к выяснению как сущности аллергии, так и физиологии и фармакологии гистамина. Неза-долго до открытия гистамина было описано (в 1902 г.) явление анафилаксии (предыдущие случайные описания необычных реакций, которые теперь можно расценивать как анафилаксию, не могут претендовать на открытие этого явления), а в 1906 г. было сформулировано понятие «аллергия». В 1907 г. гистамин получен синтетическим путем, а в 1910 г. он был открыт как продукт биологического проис-хождения: извлечен из спорыньи, и показано также, что его образуют гнилостные бактерии из гистидина под влиянием фермента декарбоксилазы. Тогда же описано его фармакологическое действие на живот-

ных и изолированных гладкомышечных органах, что позволило рассматривать это соединение как важный физиологический медиатор. Оказалось, что гистамин вызывает у животных реакцию, очень похожую на анафилактическую, а на изолированных гладкомышечных органах (подвздошной кишке и роге матки) морской свинки – сократительный ответ, сходный с анафилактическим. Все это поз-волило заподозрить, что гистамин ответственен за внешние проявления анафилаксии. Серия исследо-ваний и клинических наблюдений, выполненных в 20-е гг. ХХ в., позволила затем сформулировать представление о том, что гистамин – важнейший посредник аллергических проявлений не только у экспериментальных животных, но и у человека: анафилактического шока, ринитов, бронхиальной астмы, крапивницы и ангиоотеков.

Понятно, что заманчивой стала перспектива получения соединений с противогистаминным действием. Уже в 1937 г. в экспериментальных усло-виях было показано противогистаминное действие синтезированных несколько ранее соединений, которые, однако, нельзя было использовать в кли-нической практике из-за их высокой токсичности и относительно низкой противогистаминной актив-

ОБЕСПЕЧЕНИЕ ЗАНЯТОСТИ Н1-РЕЦЕПТОРОВ И ОПТИМАЛЬНОГО КОНТРОЛЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЫИ.С. ГущинФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. МоскваКлючевые слова: гистамин, гистаминовые рецепторы, обратные агонисты, занятость рецепторов, Н1-антигистаминные средства, хроническая идиопатическая крапивница, левоцетиризин

Высвобождение гистамина является одним из важных механизмов, ответственных за возникновение симптомов (зуд, эритема и отек) хронической идиопатической (спонтанной) крапивницы (ХИК). Н1-антигистаминные препараты (Н1АП) принято рассматривать как лекарственные средства первой линии для лечения ХИК. Это заболевание является тяжелой патологией, серьезно нарушающей качество жизни пациентов. Использование Н1АП 1-го поколения связано с широким спектром нежелательных побочных действий. У Н1АП 2-го поколения эти эффекты в значительной степени устранены, что делает их в настоящее время препаратами выбора для лечения ХИК, однако потенциальные их возможности различаются. Различия в продолжительности и выраженности оцениваемой in vivo занятости рецепторов могут определять терапевтический потенциал Н1АП. Левоцетиризин (ЛЦТ) является фармакологически активным энантиомером цетиризина и обратным агонистом Н1-рецепторов с противовоспалительным и противоаллергическим действием. Как оказывается, в условиях in vivo он обеспечивает большую заня-тость Н1-рецепторов по сравнению с другими Н1АП последнего поколения. Это может обеспечивать его преимущества в лечебной эффективности и профиле безопасности, что нашло подтверждение в последних сравнительных исследованиях, установивших, что ЛЦТ является более эффективным, чем другие Н1АП последнего поколения, в лечении пациентов с ХИК.


Обзоры

ности. Всего лишь через 5 лет после опубликования результатов этих исследований были получены первые противогистаминные препараты, приме-нимые у человека. С этого времени начался период клинического использования противогистаминных фармакологических средств, которые стали наибо-лее широко применяемыми лекарственными пре-паратами для лечения аллергических заболеваний. Противогистаминные препараты, находящиеся на международном и российском фармацевтическом рынке с 40–50-х гг. ХХ в., известны сейчас как Н

1-антигистаминные препараты 1-го поколения. За

прошедший период накоплен огромный материал, касающийся большого перечня этих лекарствен-ных средств, многолетнего опыта их клинического применения, особенностей их фармакологического и лечебного действия, возможных нежелательных побочных эффектов. Все эти вопросы многократно обсуждались, обобщены и систематизированы в доступной литературе [1–3]. Здесь же уместно лишь напомнить, что, несмотря на огромную помощь, которую оказали противогистаминные препараты 1-го поколения в лечении аллергических заболе-ваний, эти лекарственные средства имеют также нежелательные побочные действия, не только ог-раничивающие их применение у определенных лиц, но и могущие иметь тяжелые последствия для пациентов.

Усовершенствование противогистаминных пре-паратов. В 1966 г. получены доказательства гетеро-генности клеточных рецепторов гистамина, а затем сформулировано понятие о гистаминовых рецеп-торах 1- и 2-го типов. Позже были описаны Н

3- и

Н4-рецепторы, определены их структура и функции

[4, 5]. С 60-х гг. в ХХ в. стало очевидным, что все вне-шние проявления аллергии в той или иной степени обусловлены воздействием гистамина на 1-й подтип рецепторов. Это явилось обоснованием создания соединений, высокоизбирательно взаимодейс-твующих именно с этим подтипом гистаминовых рецепторов и лишенных нежелательных побочных действий, свойственных антигистаминным препа-ратам 1-го поколения. Значительным событием на этом пути явилось появившееся в 1977 г. сообщение о новом соединении – терфенадине, которое в дозах, тормозящих кожную волдырно-гиперемическую реакцию, вызванную гистамином, не оказывало сколько-нибудь заметного седативного действия. В последующие годы стали известны другие соеди-нения (астемизол, цетиризин, лоратадин, эбастин, фексофенадин, дезлоратадин, левоцетиризин и некоторые другие), которые оказывали выражен-ное антагонистическое действие по отношению к эффектам, опосредуемым стимуляцией Н

1-рецеп-

торов, и одновременно не имели заметного цент-рального действия. Эта группа препаратов получила вскоре название Н

1-антигистаминных препаратов

2-го поколения. Как оказалось, большинство этих препаратов имеют следующие основные преиму-щества перед противогистаминными препаратами 1-го поколения:

– высокая специфичность и высокое сродство к Н

1-рецепторам;– быстрое начало действия;– значительная продолжительность основного

эффекта (до 24 ч);– отсутствие взаимодействия с другими рецепто-

рами (в том числе с холино- и адренорецепторами);– непроходимость или чрезвычайно низкая про-

ходимость через гемато-энцефалический барьер в терапевтических дозах;

– отсутствие тахифилаксии.Из числа упомянутых препаратов терфенадин и

астемизол были изъяты из медицинского исполь-зования в связи с их побочным кардиотоксическим действием [2]. Остальные препараты заняли прочное место на фармацевтическом рынке и относятся к на-иболее широко используемым в аллергологической практике фармакологическим средствам.

Совершенствование препаратов 2-го поколения велось главным образом по двум направлениям. Во-первых, по пути создания неметаболизиру-емых (или подвергающихся незначительному метаболизму) форм на основе фармакологически активных метаболитов пролекарств (фексофена-дина как конечного фармакологически активного метаболита терфенадина и дезлоратадина как фар-макологически активного метаболита лоратадина; цетиризин – первый представитель препаратов 2-го поколения, который является практически неметаболизируемым фармакологически актив-ным метаболитом гидроксизина – препарата 1-го поколения). Такое усовершенствование позволяло исключить известные нежелательные побочные действия метаболизируемых противогистаминных лекарственных средств [2], а также повысить основ-ную фармакологическую активность препаратов. Во-вторых, улучшение свойств препаратов 2-го поколения достигалось предпочтительным выбором фармакологически активных энантиомеров вместо рацемических смесей право- и левовращающих стереоизомеров (левоцетиризин). Это, естественно, позволяет сместить кривую «доза-ответ» в сторону меньших концентраций используемого препарата и, соответственно, повысить его фармакологическую активность.

Оптимизация фармакологического действия противогистаминного препарата. При выборе оп-тимального Н

1-антигистаминного лекарственного

средства в настоящее время приходится учитывать помимо приведенных выше еще два важных обсто-ятельства. Во-первых, наличие у препарата, кроме обычно оцениваемого противогистаминного эф-фекта, и так называемого противовоспалительного


Обеспечение занятости Н1-рецепторов и оптимального контроля хронической идиопатической крапивницы

действия. Во-вторых, степень занятости рецепторов антигистаминным соединением и, соответственно, удержания рецепторов в неактивном состоянии.

Сопряженность активации Н1-рецепторов с

активацией ядерного фактора κB (NF-κB) и, со-ответственно, с продукцией провоспалительных посредников и молекул межклеточной адгезии [Р селектина, ICAM-1, VCAM-1, iNOS, TNFα, GM-CSF, интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-1β, ИЛ-6] указы-вает на широкий диапазон участия гистамина и его Н

1-рецепторов в механизме аллергической реакции,

в частности, в развитии поздней (отсроченной) фазы аллергического ответа [1]. Противовоспалительные эффекты стали хорошо известными свойствами противогистаминных препаратов и полноценно документированы как в условиях in vitro, так и in vivo у предшественника левоцетиризина – цетиризина. В последнее время получены прямые свидетельства того, что такие свойства цетиризина являются ре-зультатом действия его фармакологически активно-го стереоизомера – левоцетиризина [6]. Последний в условиях in vivo в концентрациях, которые ниже возникающих при приеме терапевтической дозы, тормозит вызванную эотаксином трансэндотели-альную миграцию эозинофилов [7], а также угнетает исходное и стимулированное гранулоцитарно-мак-рофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) прилипание эозинофилов к молекуле-1 сосудистой клеточной адгезии (VCAM-1) в услови-ях поддерживаемого тока через посткапиллярные венулы [8]. Кроме того, левоцетиризин тормозил образование эотаксина эндотелиальными клет-ками [9], экспрессию молекулы-1 межклеточной адгезии (ICAM-1), главного комплекса гистосов-местимости (МНС) I класса, а также модулировал гистаминзависимое высвобождение из этих клеток GM-CSF и хемокинов [10]. Самостоятельный инте-рес представляют данные о том, что левоцетиризин тормозит экспрессию ICAM-1 (эта молекула вы-полняет функцию рецептора риновируса человека) и секрецию провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 в культуре назальных человеческих эпите-лиальных клеток, инфицированных риновирусом. В культуре клеток, обработанных левоцетиризином, значительно снижались титры риновируса и степень активации ядерного фактора κВ (NF-κВ), а также левоцетиризин угнетал экспрессию toll-подобных рецепторов (TLR-3) [11]. Еще раз следует подчер-кнуть, что все эти противовоспалительные эффек-ты получены в концентрациях левоцетиризина, сравнимых с теми, которые возникают при приеме терапевтических доз препарата, или даже при более низких концентрациях.

Имеются прямые свидетельства того, что опи-санные in vitro противовоспалительные эффекты левоцетиризина вносят вклад в его противоаллерги-ческое действие in vivo. Среди этих данных следует

особо упомянуть результаты сравнительной оценки действия левоцетиризина, дезлоратадина и плацебо на маркеры воспалительного процесса в слизистой носа параллельно с регистрацией симптомов и назального воздушного потока у лиц с сезонным аллергическим ринитом в период палинации. При таких условиях проведения исследования левоце-тиризин (но не дезлоратадин или плацебо) сущест-венно уменьшал число эозинофилов, нейтрофилов и содержание ИЛ-8 в образцах лаважной жидкости, полученной из полости носа, и был более эффек-тивен, чем дезлоратадин или плацебо, в угнетении назальных симптомов и в восстановлении прохо-димости носа [12].

Есть основание полагать, что фармакологические свойства левоцетиризина дополняются его действи-ем на собственно иммунологические механизмы, вовлекаемые в патогенез аллергического воспале-ния, за счет влияния в условиях in vivo на активность лимфоидных клеток. Оказывается, что при приеме обычной терапевтической дозы левоцетиризина пациентами с сезонным аллергическим ринитом наряду с угнетением всех симптомов ринита, вклю-чая заложенность носа, в периферической крови происходит помимо снижения числа эозинофилов уменьшение содержания Т-лимфоцитов, несущих признаки активации (CD4+CD29+, CD4+CD212+ и CD4+CD54+), и прирост содержания CD4+CD25+ Т-клеток, которые могут включать в себя регуля-торные Т-клетки, сдерживающие аллергический ответ [13].

Н1-антигистаминные препараты относятся к

обратным агонистам Н1-рецепторов, т. е., имея

высокое сродство к неактивной форме рецептора и связываясь с нею, смещают равновесие «активный – неактивный рецептор» в сторону неактивной формы [4, 14]. Важной характеристикой обратного агониста является степень занятости им соответствующе-го рецептора, что требует некоторых пояснений. Казалось бы, что чем выше сродство (аффинитет) Н

1-антигистаминного препарата к Н

1-рецептору (его

неактивной форме), тем сильнее должно быть его противогистаминное действие и, соответственно, действие на клинические проявления, связанные с активацией этого рецептора.

Однако результаты, полученные на целом ор-ганизме (in vivo), а не в условиях in vitro, не укла-дываются в простую схему: чем выше сродство к рецептору, тем сильнее клинические проявления противогистаминного действия. Кажущаяся пара-доксальность имеющихся данных состоит в том, что антигистаминный препарат (дезлоратадин) с наивысшей, установленной in vitro, аффинностью к Н

1-рецепторам и очень продолжительным полу-

периодом жизни в плазме крови (27 ч) слабее тор-мозит кожную реакцию, вызванную гистамином, чем антигистаминный препарат с менее показа-


Обзоры

тельными в этом отношении фармакокинетичес-кими характеристиками. Эта парадоксальность устраняется тем, что сила противогистаминного (противоаллергического) действия в конечном счете будет зависеть от степени занятости Н

1-рецепторов

противогистаминным препаратом. Такая занятость помимо сродства к рецепторам определяется кон-центрацией свободного вещества вблизи активных точек, т. е. вблизи Н

1-рецепторов: чем выше свобод-

ная концентрация вещества, тем выше становится занятость рецепторов этим веществом. Принимая во внимание то обстоятельство, что Н

1-рецепторы лег-

кодоступны для вступающего с ними во взаимодейс-твие вещества, находящегося в плазме (в кровотоке), можно полагать, что Н

1-антигистаминные препа-

раты не должны обладать выраженным тканевым распределением для достижения своего основного фармакологического действия. Иными словами, Н

1-антигистаминное лекарственное средство долж-

но иметь низкую величину объема распределения. Преимущества такого свойства очевидны и состоят в том, что препарат с низким объемом распределения имеет минимальную, зависимую от дозы клеточную и органную токсичность, минимальную индивиду-альную вариабельность терапевтического эффекта, низкую вероятность нежелательных взаимодействий с другими лекарственными средствами, распределя-емыми в разных тканевых, органных, клеточных отсеках, и не аккумулируется в жизненно важных органах, в частности в сердце и печени, а потому потенциально обладает хорошей переносимостью и высокой безопасностью.

Примером в этом отношении является Н1-ан-

тигистаминный препарат левоцетиризин, пред-ставляющий собою фармакологически активный энантиомер цетиризина. Среди известных анти-гистаминных препаратов левоцетиризин, как и его предшественник цетиризин, имеет наименьший объем распределения (0,5 л/кг), в то время как, на-пример, мизоластин – 1–1,2 л/кг, фексофенадин – 5,4–5,8 л/кг, а дезлоратадин – наивысшую величину этого показателя – 49 л/кг [15].

Зная концентрацию в плазме и долю (процент) связанного препарата с белками плазмы, можно рассчитать его свободную концентрацию, а затем, с учетом аффинности, и степень занятости рецеп-торов в условиях in vivo [15, 16].

Оказалось, что занятость Н1-рецепторов через

4 и 24 ч после приема терапевтических доз составила для левоцетиризина 90 и 57%, для фексофенадина – 95 и 12%, а для дезлоратадина – только 71 и 43%. Этим данным соответствовали и результаты определения торможения указанными препаратами волдырной и гиперемической рекций, оцениваемого через 4 и 24 ч после внутрикожного введения гистамина. Наибольшее тормозящее действие обнаруживалось у левоцетиризина [15–17]. Таким образом, как и сле-

довало ожидать, наивысшее противогистаминное (и соответствующее ему противоаллергическое) дейс-твие проявляется у препарата, обеспечивающего наивысшую занятость Н

1-рецепторов.

Последние данные об обратном агонизме на Н

1-рецепторах, с одной стороны, и о степени заня-

тости рецептора обратным агонистом как опреде-ляющем условии выраженности терапевтического действия – с другой, имеют важные последствия для обоснования новых перспектив клинического использования препаратов этого класса.

Дело в том, что перевод обратным агонистом ре-цептора в неактивное состояние должен погасить не только клинически выраженную симптоматику, но и субклинические процессы, поддерживающие так называемое аллергическое воспаление и обусловли-вающие тем самым его хронизацию. Понятно, что до-стигнуть угнетения этих процессов легче, если исполь-зовать обратные агонисты, обеспечивающие высокий уровень занятости соответствующих рецепторов. Из сказанного следует, что длительное применение об-ратного агониста может оказать предупредительное действие на хронизацию аллергического процесса и на переход одной клинической формы аллергии в другую, более тяжелую, требующую более интенсивного лече-ния. К сказанному следует добавить, что к таким пер-спективным средствам должны предъявляться особые требования: они должны обладать высокой избира-тельностью действия, хорошим профилем безопаснос-ти, высокой воспроизводимостью антигистаминного эффекта. Этим требованиям отвечают цетиризин и его фармакологически активный энантиомер – левоцетиризин.

Длительные испытания безопасности левоце-тиризина были проведены у детей с атопическим статусом (наличие атопического дерматита, по-вышенного уровня аллергенспецифического IgE к пыльце трав или клещу домашней пыли, положи-тельного семейного анамнеза по атопии) [18]. При этом показано, что регулярное длительное (в тече-ние 18 мес) применение левоцетиризина заметно предупреждает появление крапивницы у детей, а в случае ее возникновения оказывает выраженное лечебное действие [19].

Таким образом, по всем описанным выше свойс-твам левоцетиризин представляет собою оптималь-ное Н

1-антигистаминное лекарственное средство,

которое может быть использовано в течение дли-тельного периода. Последнее является особенно важным для ведения пациентов с таким заболевани-ем, как хроническая крапивница, требующим прак-тически постоянного приема лечебного препарата в течение длительных промежутков времени [20]. Фармакокинетические, фармакодинамические свойства левоцетиризина и результаты испытания его лечебного действия полностью согласуются с таким представлением.



Абсорбция, распределение, метаболизм, элиминация левоцетиризина [21]. Левоцетиризин используется в двух лекарственных формах: в виде таблеток (по 5 мг) и раствора (0,5 мг/мл) для приема внутрь (5 мг левоцетиризина, содержащегося в растворе, биоэквивалентны 5 мг в таблетке). Левоцетиризин быстро абсорбируется из кишечника с достижени-ем максимальной концентрации приблизительно через 1 ч после приема таблетированной формы и через 30 мин после приема препарата в растворе. Препарат можно использовать как до, так и после приема пищи (прием пищи не влияет на площадь под кривой «концентрация – время»), однако прием жирной пищи несколько удлиняет время достижения максимальной концентрации и снижает величину максимальной концентрации в плазме на 36%. Левоцетиризин вне зависимости от величины концентрации в крови хорошо связывается белками плазмы (порядка 95%) и имеет очень низкий объем распределения – 0,33±0,02 (средняя ± стандартное отклонение) л/кг (самый низкий объем распреде-ления по сравнению со всеми известными Н

1-ан-

тигистаминными препаратами) [22]. Левоцетиризин минимально подвергается ме-

таболизму в печени (в целом метаболизируется не более 14% принятой терапевтической дозы с обра-зованием фармакологически неактивного конеч-ного метаболита). Левоцетиризин и его метаболиты выводятся главным образом через почки за счет клубочковой фильтрации и активной секреции в канальцах. Средняя величина полупериода выведе-ния из плазмы составляет 7,05±1,54 ч [22]. Степень выведения левоцетиризина через почки коррелирует с величиной клиренса по креатинину и прогрессив-но уменьшается при почечной недостаточности. В связи с этим необходима коррекция дозы препа-рата у лиц со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Препарат противопоказан лицам при конечной стадии заболеваний с почечной не-достаточностью и находящимся в связи с этим на гемодиализе. Больным с печеночной недостаточ-ностью коррекции дозы не требуется.

Фармакодинамические свойства левоцетири-зина. Как известно, цетиризин представляет со-бою рацемическую смесь равных количеств двух энантиомеров. В рандомизированном, двойном слепом, перекрестном и сравнительном фармако-динамическом исследовании на 18 практически здоровых добровольцах показано, что прием внутрь левоцетиризина в дозе 2,5 мг оказывал такое же противогистаминное действие, как и прием 5 мг цетиризина, в то время как S-энантиомер (ucb 28557) оказался в этом отношении фармакологически неактивным. Кожную реакцию в пробах уколом с нанесением раствора гистамина в концентрации 100 мг/мл воспроизводили через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24 и 32 ч после приема испытуемого средства [23].

Эти данные подтвердили в испытаниях на человеке, что за противогистаминные свойства цетиризина ответственен именно левоцетиризин.

При сравнении действия обычных терапевтичес-ких доз левоцетиризина, эбастина, фексофенадина, лоратадина и мизоластина на вызванную гистами-ном (пробой уколом) волдырно-гиперемическую реакцию показано, что наибольшее число лиц, у которых возникало более чем 95% торможение вол-дырной и гиперемической реакций во все учитыва-емые временные интервалы (через 2, 4 и 12 ч после приема препаратов), было в группе испытуемых, получавших левоцетиризин [24]. Эти испытания проведены на 18 практически здоровых лицах муж-ского пола в режиме рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований.

В условиях проведения сравнительного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, перекрестного исследования на 24 практически здоровых лицах мужского пола левоцетиризина (в дозах 1,25, 2,5 и 5 мг в день) и дезлоратадина (в дозах 2,5, 5 и 10 мг в день) показано, что левоцетиризин во всех испытан-ных дозах в большей степени угнетал волдырно-гипе-ремическую реакцию, вызванную гистамином [25]. Доза левоцетиризина 1,25 мг оказалась более эф-фективной, чем 10 мг дезлоратадина в угнетении как волдырного, так и гиперемического компонентов реакции.

Сравнение способности левоцетиризина и дезлоратадина тормозить вызванную аллергеном волдырно-гиперемическую кожную реакцию прове-дено в двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных, перекрестных испытаниях на 18 пациентах с повышенной чувствительностью к данному аллергену [26]. В терапевтических дозах оба препарата тормозили кожную реакцию, что учитывали через 1,5, 4, 7, 12 и 24 ч после приема лекарственного средства, но левоцетиризин в боль-шей степени и быстрее проявлял такое действие, что, возможно, и обусловлено большей степенью занятости левоцетиризином Н

1-рецепторов, чем

дезлоратадином. Имеются указания на способность левоцетири-

зина снижать и антигеннеспецифическую тканевую гиперреактивность, что описано у больных атопи-ческой бронхиальной астмой [27]. Работа выполнена на 15 пациентах в возрасте 40±4 года, у которых имелась гиперотвечаемость на ингалации 5׀-адено-зинмонофосфата – АМФ (не путать с циклическим -аденозинмонофосфатом!), в режиме рандомизи-׀5,׀3рованных, двойных слепых, плацебо-контролируе-мых испытаний. Прием левоцетиризина (5 мг в сут) в течение 7 дней уменьшал гиперреактивность к АМФ, оцениваемую через 4 и 6 ч после одного и 7 дней приема препарата на основании определения провоцирующей концентрации АМФ, вызывавшей уменьшение форсированного объема выдоха за 1-ю с

Российский Аллергологический Журнал № 1–201110

Обзоры

на 20%. АМР действует на аденозиновые (А2b

-) рецепторы тучных клеток, что приводит к их акти-вации, дегрануляции и высвобождению из клеток провоспалительных медиаторов, включая гистамин, цистеиниловые лейкотриены, простагландин D2, ИЛ-8. В рандомизированных, двойных слепых, пла-цебо-контролируемых, перекрестных испытаниях левоцетиризин угнетал клинические симптомы, вызываемые интраназальным нанесением АМР, а также специфического аллергена у пациентов с интермиттирующим или персистирующим аллер-гическим ринитом [28].

Хроническая идиопатическая крапивница. Н1-ан-

тигистаминные препараты 2-го поколения обладают убедительно подтвержденной лечебной эффектив-ностью у пациентов с хронической идиопатической (спонтанной) крапивницей и значительно более вы-сокой безопасностью по сравнению с препаратами 1-го поколения, состоящей, в частности, в сниже-нии риска седативного действия и взаимодействия с другими лекарственными препаратами [29, 30]. Такие препараты 2-го поколения, как цетиризин, левоцетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофе-надин, эбастин, присутствующие на отечественном фармацевтическом рынке, обладают быстрым нача-лом действия и продолжительным (в течение 24 ч) лечебным эффектом. Левоцетиризин имеет сопос-тавимые с другими препаратами 2-го поколения преимущества по клинической эффективности и профилю безопасности по сравнению с препаратами 1-го поколения. Вместе с тем обнаруживаемые у ле-воцетиризина показатель более высокой занятости Н

1-рецепторов и уникальные противовоспалитель-

ные свойства могут обеспечивать преимущества его лечебного действия. Об этом свидетельствуют данные клинических испытаний левоцетиризина у пациентов с хронической крапивницей.

В одной из наиболее ранних работ [31], выпол-ненной в рамках двойного слепого, плацебо-контро-лируемого испытания, показано, что левоцетиризин (препарат испытывался в разных дозах – 2,5, 5 и 10 мг) заметно угнетал клинические проявления хрони-ческой идиопатической крапивницы и улучшал показатели качества жизни (Dermatology Life Quality Index – DLQI) у 258 больных этим заболеванием. При сравнении с группой «плацебо» лечебное дейс-твие левоцетиризина было отчетливо заметным с 1-й нед лечения и сохранялось на всем протяжении испытаний (4 нед) даже при минимальной исполь-зованной дозе (2,5 мг).

Позже было выполнено 6-недельное рандомизи-рованное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование лечебной эффективности левоцетири-зина у 106 пациентов с хронической идиопатической крапивницей [32]. В работе использовали общую оценку симптомов в баллах (Total Symptoms Score – TSS), учитывающую число отечных элементов, их

размеры, число отдельных эпизодов крапивницы, определяли степень тяжести крапивницы по визу-альной аналоговой шкале, уровень качества жизни (по данным заполнения вопросника). Полученные данные свидетельствовали о том, что применение левоцетиризина имеет достоверные преимущества перед плацебо по влиянию на число волдырных элементов, размер волдырей, число отдельных эпизодов крапивницы и выраженность зуда. После прекращения приема левоцетиризина в течение 1 нед хотя и наступало ухудшение состояния паци-ентов, проявлявшееся увеличением числа и разме-ров отечных элементов, числа эпизодов уртикарий, но по сравнению с группой «плацебо» выраженность симптомов среди тех, кто получал левоцетиризин, была существенно меньшей. Кроме того, можно было отметить, что действие «плацебо» ограничи-валось лишь неделей вводного периода, в то время как у пациентов, получавших левоцетиризин, отчет-ливое подавление симптомов заболевания отмечено в течение всего периода лечения.

Проведено 4-недельное многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование влияния левоце-тиризина (5 мг в сут) на тяжесть зуда, число и размер отечных элементов, продолжительность зуда, потребность в других медикаментах, ка-чество жизни и число дней нетрудоспособности у 166 пациентов с хронической идиопатической крапивницей. Учет данных, производимый через 1 и 4 нед лечения, показал, что левоцетиризин с высокой степенью достоверности снижал тяжесть зуда, уменьшал число и размер волдырей и про-должительность зуда по сравнению с группой «плацебо». Потребность в других медикаментах для лечения крапивницы была в 10 раз меньше в груп-пе лиц, получавших левоцетиризин, чем в группе «плацебо». В то время как в последней группе число дней нетрудоспособности за период наблюдения возросло, в группе больных, получавших левоце-тиризин, значительно снизилось [33].

По данным рандомизированного, открытого, сравнительного исследования, проведенного на 60 пациентах с хронической идиопатической кра-пивницей, оказалось, что прием левоцетиризина (5 мг/сут) в течение 4 нед эффективнее угнетает сим-птомы заболевания (по шкале суммарной оценки симптомов), чем прием лоратадина (10 мг/сут), и в большей степени приводит к уменьшению относи-тельного и абсолютного содержания эозинофилов в периферической крови [34]. Нежелательные яв-ления, зарегистрированные в период проведения испытаний, реже встречались в группе больных, получавших левоцетиризин. Более выраженное лечебное действие левоцетиризина по сравнению с лоратадином является вполне ожидаемым, если учесть известные данные о большей терапевтичес-

11Российский Аллергологический Журнал № 1–2011


кой эффективности при хронической крапивнице цетиризина, чем лоратадина.

На большой группе пациентов (886 человек, из которых 832 завершили обследование) с симптома-ми хронической рецидивирующей крапивницы вы-полнено 4-недельное рандомизированное, двойное слепое, параллельное исследование по сравнению лечебного действия левоцетиризина (5 мг/сут) и дезлоратадина (5 мг/сут) [35]. В исследование не включали больных с физической или лекарствен-ной крапивницей, тех, кто принимал системные или топические кортикостероиды в течение ме-сяца, предшествующего началу испытаний, или антигистаминные препараты в течение предшест-вующих 10 дней. Оба антигистаминных препарата подавляли симптомы хронической идиопатической крапивницы по сравнению с их исходным уровнем, но у пациентов, получавших левоцетиризин, было более выраженное угнетение зуда, уменьшение его продолжительности, уменьшение суммарного балла оценки хронической идиопатической крапивницы, более высокая оценка удовлетворенности пациентов проводимым лечением. Эти отличия выявлялись как через 1, так и спустя 4 нед наблюдения. На 4-й нед уменьшение числа и размера волдырей было сопоставимым в обеих группах.

Левоцетиризин по своей лечебной эффектив-ности стал, по существу, эталоном для сравнения с новыми представителями противогистаминных препаратов. Сказанное относится к недавно прове-денным испытаниям нового антигистаминного пре-парата – биластина. В многоцентровом (46 центров в Европе и Аргентине) двойном слепом, рандомизи-рованном, плацебо-контролируемом исследовании, выполненном на большой группе больных хрони-ческой идиопатической крапивницей (525 человек), показано, что 4-недельный прием левоцетиризина (5 мг/сут) или биластина (20 мг/сут) оказывает вы-раженное и в целом сравнимое лечебное действие на симптомы и течение заболевания, но левоцети-ризин в большей степени, чем биластин, угнетал размеры волдырей [36]. При анализе приведенного в работе иллюстративного материала можно также отметить тенденцию к более выраженному угнете-нию симптомов заболевания левоцетиризином (по шкале суммарной оценки симптомов), чем билас-тином. Показатели безопасности и переносимости у обоих препаратов были сопоставимыми с «пла-цебо». Работа выполнена в режиме полноценной методической оценки врачами-исследователями и пациентами лечебного действия препаратов, их влияния на дискомфорт, причиняемый крапивни-цей, качество жизни пациентов, нарушение сна, оценки клинических и лабораторных показателей безопасности и переносимости препаратов. Следует особо подчеркнуть, что в нынешних условиях, когда пациенты вынуждены длительно и одновременно

принимать довольно значительное число фармако-логических средств, особые требования возникают к уменьшению терапевтических доз действующих веществ. В этом отношении более низкие терапев-тические дозы левоцетиризина (5 мг/сут) имеют очевидные преимущества перед другими проти-вогистаминными препаратами. Высокий уровень безопасности позволяет также комбинировать левоцетиризин и с другими лекарственными средс-твами для повышения лечебной эффективности при хронической идиопатической крапивнице. Такая комбинация испытана на примере одновременного использования левоцетиризина (5 мг/сут) и извест-ного антилейкотриенового препарата монтелукаста (10 мг/сут), и показана клиническая оправданность такого подхода в случае недостаточного контроля над симптомами крапивницы использованием од-ного антигистаминного средства [37].

Последнее делает особо актуальной проблему индивидуализированного подбора лекарственных средств и Н

1-антигистаминных препаратов, в част-

ности. Ранее показано [38, 39], что индивидуальный подбор на основе тестирования на каждом испытуе-мом пациенте группы антигистаминных препаратов (цетиризина, фексофенадина, лоратадина, эбасти-на, клемастина) по способности угнетать раститро-ванные кожные реакции, вызванные гистамином и аллергеном, позволяет достичь 96% лечебной эффективности, что существенно превышало этот показатель для каждого из упомянутых лекарствен-ных средств, использованных без предварительного индивидуального тестирования.

Итак, результаты всесторонних исследований фармакологически активного изомера рацемата цетиризина – левоцетиризина – показали, что левоцетиризин представляет собою лекарственное средство с высокими потенциальными возможнос-тями для лечения не только таких аллергических заболеваний, как интермиттирующий и персисти-рующий аллергический ринит, но и столь трудно поддающегося фармакологическому контролю состояния, как хроническая идиопатическая кра-пивница, являющаяся, по существу, гетерогенной группой заболеваний [20]. Длительное применение этого противогистаминного средства позволяет улучшить качество жизни пациентов с такой тяже-лой формой патологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармаколо-гический контроль. М., «Фармарус Принт». 1998, 252 с.

2. Гущин И.С. Кардиотоксическое действие антагонистов Н

1-гистаминовых рецепторов. Клинич. фармакол. и тер.

1999, № 3, с. 82-86. 3. Church M.K., Mauer M., Simons F.E.R. et al. Risk of first

generation H1-antihistamines: a GA2LEN position paper.

Allergy. 2010, v. 65, p. 459-466.


Обзоры

4. Гущин И.С. Спонтанная («конститутивная») активность и обратный агонизм на Н

1-рецепторах. Рос. Аллергол

журн. 2006, № 1, с. 21-32. 5. Сriado P.R., Criadо R.F., Maruta C.W., Machado Filho C.

Histamine, histamine receptors and antihistamines: new concepts. An. Bras. Dermatol. 2010, v. 85, p. 195-210.

6. Walsh G.M. The anti-inflammatory effects of levocetirizine – are they clinically relevant or just an interesting additional effect? Allergy Asthma Clin. Immunol. 2009, v. 5: http:/www.aacijournal.com.

7. Thomson L., Blaylock M.G., Sexton D.W. et al. Cetirizine and levocetirizine inhibit eotaxin-induced eosinophil transendothelial migration through human dermal or lung microvascular endothelial cells. Clin. Exp. Allergy. 2002, v. 32, p. 1187-1192.

8. Wu P., Mitchel S., Walsh G.M. et al. A new antihistamine levocetirizine inhibits eosinophil adhesion to vascular cell adhesion molecule-1 under flow conditions. Clin. Exp. Allergy. 2005, v. 35, p.1073-1079.

9. Menzies-Gow A., Ying S., Phipps S., Kay A.B. Interactions between eotaxin, histamine and mast cells in early microvascular events associated with eosinophil recruitment to the site of allergic skin reactions in human. Clin. Exp. Allergy. 2004, v. 34, p. 1276.

10. Giustizieri M.L., Albanesi C., Tluhr J. et al. H1-histamine

receptor mediates inflammatory responses in human kerotinocytes. J. Allergy Clin. Immunol. 2004, v. 114, р. 1176-2282.

11. Jang Y.J., Wang J.H., Kim J.S. et al. Levocetirizine inhibits rhinovirus-induced ICAM-1 and cytokine expression and viral replication in airway epithelial cells. Antiviral Res. 2009, v. 81, p. 226-233.

12. Ciprandi G., Cirillo I., Vizzaccaro A., Tosca M.A. Levocetirizine improves nasal obstruction and modulates cytokine pattern in patients with seasonal allergic rhinitis: a pilot study. Clin. Exp. Study. 2004, v. 34, p. 958-964.

13. Mahmoud F., Arifhodzic N., Haines D., Novotney L. Levocetirizine modulates lymphocyte activation in patients with allergic rhinitis. J. Pharmacol. Sci. 2008, v. 108, p. 149-156.

14. Гущин И.С. Обратные агонисты Н1-рецепторов как пер-

спективные противоаллергические средства. Хим.-фарм. журн. 2010, № 1, с. 3-8.

15. Gillard M., Strolin Benedetti M., Chatelain P., Baltes E. Histamine H

1 receptor occupancy and pharmacodynamics

of second generation H1-antihistamines. Inflamm. res. 2005,

v. 54, p. 367-369.16. Gillman S., Gillard M., Strolin Benedetti M. The concept of

receptor occupancy to predict clinical efficacy: a comparison of second generation H

1-antihistamines. Allergy Asthma Proc.

2009, v. 30, p. 366-376.17. Del Cuvillo A., Millol J., Bartra J. et al. Comparative

pharmacology of H1-antihistamines. J. Investig. Allergol. Clin.

Immunol. 2006, v. 16, suppl. 1, p. 3-12.18. Simons F.E.R. On behalf of the Early Prevention of

Asthma in Atopic Children (EPAAC) Study Group. Safety of levocetirizine treatment in young atopic children: An 18-month study. Pediatr. Allergy Immunol. 2007, v. 18, p. 535-542.

19. Simons F.E. Early Prevention of Asthma in Atopic Children Study Group. H

1-antihistamine treatment in young atopic

children: effect on urticaria. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2007, v. 99, p. 261-266.

20. Астафьева Н.Г., Борзова Е.Ю., Горячкина Л.А. и соавт. Российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиоотек». Рекомендации для практи-ческих врачей. Под ред. И.С. Гущина, Н.И. Ильиной. М., «Фармарус Принт Медиа». 2007, 128 с.

21. Singh-Franco D., Ghin H.L., Robles G.I. et al. Levocetirizine for the treatment of allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria in adults and children. Clin. Therap. 2009, v. 31, p. 1664-1687.

22. Strolin Benedetti M., Plisnier M., Kaise J. et al. Absorption, distribution, metabolism and excretion of levocetirizine, the R enantiomer of cetirizine, in healthy volunteers. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001, v. 57, p. 571-582.

23. Devalia J.L., De Vos C., Hanotte F., Baltes E. A randomized, double-blind, crossover comparison among cetirizine, levocetirizine, and ucb 28557 on histamine-induced cutaneous responses in healthy adult volunteers. Allergy. 2001, v. 56, p. 50-57.

24. Grant J.A., Riethuisen J., Moulaert B., De Vos C.A. A double-blind, randomized, single dose, crossover comparison of levocetirizine with ebastine, fexofenadine, loratadine, mizolastine, and placebo: suppression of histamine-induced wheal and flare response during 24 hours in healthy male subjects. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002, v. 88, p. 190-197.

25. Popov T.A., Dumitrascu D., Bachvarova A. et al. A comparison of levocetirizine and desloratadine in the histamine-induced wheal and flare response in human skin in vivo. Inflamm. Res. 2006, v. 55, p. 241-244.

26. Frossard N., Strolin-Benedetti M., Purohit A., Pauli G. Inhibition of allergen-induced wheal and flare reactions by levocetirizine and desloratadine. Br. J. Clin. Pharmacol. 2008, v. 65, p. 172-179.

27. Lee D.K., Gray R.D., Wilson A.M. et al. Single and short-term dosing effects of levocetirizine on adenosine monophosphate bronchoprovocation in atopic asthma. Br. J. Clin. Pharmacol. 2004, v. 58, p. 34-39.

28. Vaidyanathan S., Nair A., Barnes M.L. et al. Effect of levocetirizine on nasal provocation testing with adenosine monophosphate compared with allergen challenge in allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy. 2009, v. 39, p. 409-416.

29. Nettis E., Calogiuri G.F., Di Leo E. et al. Once daily levocetirizine for the treatment of allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria. J. Asthma and Allergy. 2009, v. 2, p. 17-23.

30. Belsito D.V. Second generation antihistamines for the treatment of chronic idiopathic urticaria. J. Drugs Dermatol. 2010, v. 9, p. 503-511.

31. Kapp A., Wedi B. Chronic urticaria: clinical aspects and focus on a new antihistamine, levocetirizine. J. Drugs Dermatol. 2004, v. 3, p. 632-639.

32. Nettis E., Colanardi M.C., Barra L. et al. Levocetirizine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br. J. Dermatol. 2006, v. 154, p. 533-538.

33. Kapp A., Pichler W.J. Levocetirizine is an effective treatment in patients suffering from chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel, multicenter study. Int. J. Dermatol. 2006, v. 45, p. 469-474.

34. Anuradha P., Maiti R., Jyothirmai J. et al. Loratadine versus levocetirizine in chronic idiopathic urticaria: a comparative



study of efficacy and safety. Ind. J. Pharmacol. 2010, v. 42, p. 12-16.

35. Potter P.C., Kapp A., Maurer M. et al. Comparison of the efficacy of levocetirizine 5 mg and desloratadine 5 mg in chronic idiopathic urticaria patients. Allergy. 2009, v. 64, p. 596-604.

36. Zuberbier T., Oanta A., Bogacka E. et al. Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs levocetirizine 5 mg for the treatment of chronic idiopathic urticaria: a multi-centre, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Allergy. 2009, v. 65, p. 516-528.

37. Kumar S. Effect of montelukast and levocetirizine for antihistamine resistant chronic urticaria. Allergy. 2010, v. 65 (suppl. 92), p. 457-458.

38. Фридлянд Д.Г., Гущин И.С., Порошина Ю.А. Индивиду-ализация выбора Н

1-антагонистов для лечения аллерги-

ческого ринита. Аллергия, астма и клин. иммунол. 2001, № 8, с. 8-17.

39. Фридлянд Д.Г., Гущин И.С., Порошина Ю.А., Шуль-женко А.Е. Сравнительное изучение антигистаминной и антиаллергической активности некоторых противогис-таминных препаратов. Тер. архив. 2002, № 3, с. 67-72.

Статья поступила 06.09.2010 г., принята к печати 12.10.2010 г.Рекомендована к публикации Федосковой Т.Г.

Occupancy Of H1-ReceptORs and Optimal cOntROl Of cHROnic idiOpatHic uRticaRiaGushchin i.s. institute of immunology, moscow, RussiaKey words: histamine, histamine receptors, inverse agonists, receptor occupancy, H1-antihistamines, chronic idiopathic urticaria, levocetirizineRelease of histamine is one of the important mechanisms responsible for the symptoms (pruritus, erythema, and odema) associated with chronic idiopathic (spontaneous) urticaria (ciu). H1-antihistamines (H1aH) are the accepted first-line agents for treatment of ciu. this disease is a serious disorder that greatly compromise quality of life. first-generation H1aH are associated with a wide range of undesirable side effects. second-generation H1aH have greatly reduced these effects, making them the current treatment of choice in ciu, but their potency varies. differences in duration and intensity of in vivo receptor occupancy may affect the therapeutic potency of H1aH. levocetirizine (lct) is the pharmacologically active enantiomer of cetirizine and a potent inverse agonist of H1-receptors with anti-inflammatory and anti-allergic properties. it appears to have greater in vivo H1-receptor occupancy comparatively with other later generation H1aH. this may confer an advantageous efficacy and safety profile. this has been confirmed in a recent comparative studies showing that lct was more effective in ciu patients than other later generation H1aH .


Обзоры

Иммунная система человека представляет собой комплекс специализированных и взаимосвя-

занных органов и тканей, обеспечивающих защиту организма от всех чужеродных агентов как эндо-генной, так и экзогенной природы, биологический смысл чего состоит в сохранении генетической це-лостности особей вида в течение их индивидуальной жизни. Отличительной особенностью иммунной системы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) яв-ляется секреторный характер механизма защиты слизистых (mucosal immunity), составляющих около половины всей площади слизистых оболочек чело-веческого организма [1, 2]. Слизистая ЖКТ прямо контактирует с внешним окружением и подверга-ется ежедневно антигенной нагрузке, состоящей из бактерий-комменсалов, пищевых антигенов (АГ) и вирусов в таком количестве, какое другие отделы иммунной системы не встречают в течение жизни. Мукозальный иммунитет отличается тем, что он сфокусирован больше на супрессии ответа, чем на усилении его, и использует определенные механиз-мы защиты хозяина от агрессивного иммунного ответа против компонентов кишечника [3].

В состав слизистой оболочки (tunica mucosa) входит мышечная пластинка (lamina muscularis) и собственная пластинка (L. propria), затем базальная мембрана, покрывающая выступающий в полость кишечника эпителий. Слизистая кишечника тол-

щиной в 1 мм и общей площадью 400 м2 является главным барьером между тканью и внешним окру-жением, первичной функцией которого является питание и абсорбция воды. Такая большая повер-хность достигается сотнями тысяч пальцевидных образований в тонком кишечнике – ворсинок, покрытых эпителием и имеющих хорошо васку-лиризованную соединительную ткань. Эпителий постоянно восстанавливается новыми клетками, происходящими из 10–20 Либеркьюновых крипт, окружающих каждую ворсинку. В толстом кишеч-нике поверхность плоская, и эпителиальные клетки (ЭК) воспроизводятся в железах. Очертания слизис-той определяются собственной пластинкой (L. propria) и зоной свободной соединительной ткани. Структура этого отдела представлена миофиброб-ластами, которые секретируют экстрацеллюлярный матрикс, способствуют образованию эпителиальной базальной мембраны и необходимы для пролифера-ции и дифференцировки эпителия [4].

Защитные механизмы в ЖКТ включают прежде всего крепкий физический барьер, присутствие в просвете кишечника ферментов, которые изменяют природу АГ, наличие специальных регуляторных Т-клеток как в организованной, так и в диссеми-нированной лимфоидной ткани ЖКТ, продукцию антител, особенно секреторного IgА. Все эти со-ставляющие элементы действуют согласованно в иммуносупрессивном тоне, и дефекты в каком-либо компоненте могут обусловить воспаление кишечни-ка или развитие аллергии [3].

Слизистый барьер представляет собой сложную структуру, состоящую из клеточных и неклеточных компонентов. Наиболее значимым барьером для

ОСОБЕННОСТИСЕКРЕТОРНОГОИММУНИТЕТАЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГОТРАКТАВ.Е.Агафонов,Н.В.Ильинцева,В.Б.ГервазиеваНИИвакцинисыворотоким.И.И.МечниковаРАМН,г.Москва

Ключевые слова:слизистаяоболочкакишечника,GALT,дендритныеклетки,эффекторыврожденногоиммунитетаслизистой,Th1,Th2,Th17,Tregs,толерантность

Вобзореописаныструктураифункциислизистойоболочкижелудочно-кишечноготракта(ЖКТ),основ-ныекомпонентыслизистогобарьера,включаяиммуноглобулины,муциныиантимикробныепептиды.Отмечена роль комменсальной микрофлоры. Рассмотрена структура лимфоидной ткани кишечника(GALT),ееосновныеклеточныеэлементы,осуществляющиенадзорврожденногоиммунитетазагомеос-тазомвслизистойоболочкеЖКТиконтролирующиеоральнуютолерантность.Представленыиммуно-регуляторы адоптивного иммунного ответа (Th1, Th2 и Th17), ответственные за срыв толерантности,развитиепищевойаллергии,аутоиммунитетаихроническоговоспалениякишечника.

•Обзоры•


Агафонов Виктор ЕвгеньевичE-mail: [email protected]; [email protected]


Секреторный иммунитет

попадания АГ в слизисто-ассоциированную ткань является действие ферментов, начинающееся в ро-товой полости и продолжающееся в желудке, тонком и толстом кишечнике. Протеолитические ферменты в желудке (пепсин, папаин) и тонком кишечнике (трипсин, хемотрипсин, панкреатические протеазы) выполняют функцию переваривания, расщепляя большие полипептиды на дипептиды и трипептиды и переводя потенциально иммуногенные белки в не-иммуногенные фрагменты (пептиды из 8–10 амино-кислот слабоиммуногенны). Действие этих протеаз вместе с эмульгирующим эффектом желчных солей и ферментов, расщепляющих углеводы, позволяет изменить АГ. «Решение» отвечать или подавить ответ на АГ может быть связано с его количеством, попавшим в ЖКТ. Патогены, разрушающие барь-ер, усиливают агрессивный иммунный ответ, тогда как колонизирующие просвет кишки комменсалы обеспечивают толерантность [3].

Ключевой компонент барьера – продукты муци-новых генов. Муцин-продуцирующие клетки посто-янно выделяют муцин, покрывающий тонким слоем прилегающий к ним эпителий от назальной полости (орофарингс) до прямой кишки [5]. Муцины слу-жат резервуаром для sIgА, который соединяется с частицами бактерий и вирусов и предотвращает прикрепление их к эпителию. Частички, бактерии и вирусы попадают в слой слизи и выбрасываются с помощью перистальтического движения кишечни- ка – процесса, называемого неиммунным исклю-чением. Ассоциативное семейство факторов, на-званных «трилистником» (trefoil factor), помогает укрепить барьер и усилить восстановление его при возникновении какого-либо дефекта.

Следующий ряд барьера – это эпителиальные клетки (ЭК), соединенные между собой тонкими связями в апикальной части, а в базальной – с мем-браной, что делает парацеллюлярное пространство непроницаемым для макромолекул. Только ионы способны пройти эти соединения. В перинаталь-ный период и при воспалении соединение между клетками менее тесное, что способствует «пасса-жу» макромолекул в нижележащую L. propria ЖКТ. В этот момент может возникнуть ответ на пищевые АГ или кишечные микроорганизмы, и у лиц с ал-лергическим фенотипом может быть индуцирован аллергический процесс. Показано, что ЭК экспрес-сируют поверхностные молекулы (элементы рест-рикции), вовлеченные в Т-клеточный ответ. Более того, ЭК могут функционировать как непрофесси-ональные АГ-презентирующие клетки (АПК) [6]. Классическая АПК имеет 3 характеристики: экс-прессирует молекулы II класса МНС (HLA-DR); захватывает АГ либо рецептор-обусловленным механизмом, либо жидко-фазным эндоцитозом; АГ процессируется в эндосомах и, соединяясь с молеку-лой II класса МНС, экспрессируется на клеточную

поверхность и взаимодействует со специфическим Т-клеточным рецептором. В нормальном состоянии такое взаимодействие приводит к избирательной активации регуляторных CD8+ Т-клеток. При не-которых заболеваниях (гастродуодениты, колиты) активация этих клеток может быть дефектной.

Иммуноглобулины в ЖКТ. sIgA рассматривается как защитное антитело, поскольку оно не способно связывать комплемент, усиливающий воспаление, и его функции заключаются главным образом в ин-гибировании бактериального/вирусного прикреп-ления к ЭК [1]. sIgA может также агглютинировать АГ, направляя его в слизистый слой и помогая его удалению из организма. sIgA защищен от кишечных протеаз синтезируемым ЭК гликопротеином – секреторным компонентом IgA. Эта молекула обхва-тывает Fc-фрагмент димерного антитела и скрывает потенциальные для переваривания (и «откалыва-ния») места. Следует отметить, что Т-лимфоциты и sIgA-cекретирующие В-клетки способны рецирку-лировать между слизистой кишечника и слизистой назальной полости [7].

IgM является другим иммуноглобулином, спо-собным связываться секреторным компонентом, и в отсутствие или при дефиците IgA может его компенсировать. sIgA и IgM – антитела, которые легко вовлекаются в иммунное исключение в ки-шечнике. Ни IgG, ни IgE не связывают секреторный компонент, но управляют его избытком в просвете ЖКТ. Интересно, что при дефиците IgA чаще встре-чаются сывороточные антитела к пищевым АГ [8]. Поскольку секреторная IgA-система не созревает до 4 лет, постулируется, что барьер в этом возрасте еще «незрелый». sIgA, выделенный из грудного молока, обеспечивает пассивный иммунитет к патогенам и может осуществлять некоторые ба-рьерные функции у новорожденных. Известно также, что оральная толерантность не может быть индуцирована неонатально, и ее развитие связано с «закрытием» кишечника.

IgE гликозилирован, так же как и IgA, но может легко деградировать в желудке и тонком кишечнике под влиянием протеаз. Известно, что при пищевой аллергии IgЕ присутствует в ЖКТ и обнаружен в гас-тродуоденальных секретах. Каким образом достига-ется избыток IgE в кишечнике и его выживание во «враждебном» окружении ЖКТ, неизвестно. И хотя большинство пищевых АГ не усиливают IgE-ответ при пероральном введении, сценарий с дефектным барьером возможен, и он приводит к IgE-примиро-ванию. В этих случаях IgE может усилить захват АГ и его перенос через барьер к мукозальным тучным клеткам (Ткл).

Комменсальная микрофлора. Одним из зна-чительных компонентов кишечника, играющих существенную роль, является комменсальная фло-ра, которая участвует в кругообороте репертуара


Обзоры

иммунной системы слизистой ЖКТ [9, 10]. Уста-новлено, что в ткани толстого кишечника имеется больше бактерий, чем во всем теле. В течение 24 ч после рождения у ребенка устанавливается флора материнская и флора окружающей среды. Она определяется даже после интенсивной терапии ан-тибиотиками широкого спектра. Интересно, что в отсутствие бактериальной флоры (у гнотобионтов) в L. propria очень мало лимфоцитов или они вообще не обнаруживаются. Восстановление нормальной флоры приводит к быстрой рециркуляции лимфо-цитов в соответствующие места. Таким образом, контролируемое воспаление является результатом бактериальной колонизации. Считается, что эта микрофлора служит полезной цели, продуцируя витамины, дополняя переваривание пищи, усили-вая рост и дифференцировку ЭК. Важно знать, что бактериальная флора помогает создавать иммунный репертуар организма хозяина [11]. При заболевании кишечная флора может измениться в сторону менее толерантных штаммов. Нормальная флора держит такого рода бактерии под контролем.

Лимфоидная ткань, ассоциированная с кишеч-ником (gut-associated lymphoid tissue – GALT), пред-ставлена различными клетками и их скоплениями, расположенными как в эпителии L. propria, так и в подслизистом слое (см. рисунок). Единичные им-мунокомпетентные клетки, обладающие различной функциональной активностью, располагаются диф-фузно в толще слизистой или в виде скоплений – солитарных лимфоидных фолликулов. Лимфоидные фолликулы, объединенные в крупные кластеры – Пейеровы бляшки (ПБ), являются характерным признаком GALT тонкой кишки. Лимфоидные образования толстой кишки преимущественно представлены солитарными фолликулами [3].

По характеру вовлечения в иммунный ответ в лимфоидной ткани кишечника выделяют индук-тивную и эффекторную зоны, расположенные в представленных выше структурах. Для индуктивной зоны характерны презентация и распознавание АГ и формирование АГ-специфических клонов лим-фоидных клеток. В эффекторной зоне происходит синтез иммуноглобулинов В-клетками, проявление клеточной цитотоксичности Т-киллерами, продук-ция цитокинов Т-лимфоцитами, макрофагами и NK-клетками (естественные киллеры).

К индуктивной зоне кишечника относятся ПБ, солитарные фолликулы, фолликулярные образо-вания червеобразного отростка. В различных зонах фолликулов содержатся зрелые лимфоциты, находя-щиеся на разных этапах дифференцировки, а также макрофаги, фолликулярные дендритные клетки (ДК) и интердигитатные ДК. Т-клетки имеют в ос-новном CD4+ фенотип с функцией усиления синтеза IgA и в меньшей степени CD8+ фенотип, опосре-дующий цитотоксичность [12, 13]. В В-клеточных

зонах фолликулов присутствуют клетки с маркерами CD19, CD20, CD21, в том числе и предшественники продуцентов IgA.

Функция ПБ направлена на примирование наивных Т- и В-лимфоцитов во время их актива-ции, пролиферации и определения направления дифференцировки, например, в сторону синтеза IgA в случае В-лимфоцитов. В-клетки содержатся в наибольшем количестве в ПБ и представляют собой «отряд полупрофессиональных» АПК, способных индуцировать толерантность или частичный им-мунный ответ, особенно на растворимые АГ [14]. Необходимый в процессе примирования контакт с АГ осуществляется при участии эпителия, которым окружены фолликулы (FAE, follicle-associated epi-thelium). Характерным признаком такого эпителия служат М-клетки, которые осуществляют доставку чужеродного материала путем трансэпителиального транспорта из просвета кишечника в лимфоидную ткань [12, 15, 16]. Цитоплазматические отростки М-клеток образуют внутриэпителиальный «кар-ман», в котором присутствуют макрофаги, ДК, лимфоциты и где происходит презентация АГ Т-клеткам. Однако факт исключительной зависи-мости иммунного ответа кишечника от М-клеток ПБ рядом исследователей подвергается сомнению, пос-кольку индукция оральной толерантности наблюда-лась в кишечнике, дефицитном в отношении ПБ [17]. М-клетки выявлены также в лимфоидных скопле-ниях, не относящихся к ПБ [18]. Поэтому вопрос о функции М-клеток окончательно еще не решен.

Эффекторная зона в кишечнике представлена двумя отделами: собственной пластинкой – L. pro-pria и эпителием слизистой оболочки. В L. propria присутствуют CD3+ Т-клетки, несущие ТCR-a/b, CD4+, CD8+, NK-клетки, В

1-лимфоциты, участву-

ющие в синтезе низкоаффинных антител, а также В-клеточные субпопуляции CD11b+, CD5+, sIgM+, макрофаги и ДК. Синтез IgA составляет одну из ос-новных функций этого отдела. Именно в L. propria содержатся преимущественно IgA-продуцирующие клетки, хотя могут встречаться и IgG-синтезиру-ющие лимфоциты [9, 19]. Эпителиальный слой слизистой оболочки рассматривают как еще один отдел эффекторной зоны. В иммунные механизмы вовлекаются два основных компонента этой облас-ти: внутриэпителиальные лимфоциты (ВЭЛ) и ЭК кишечника – энтероциты [20, 21].

ВЭЛ, расположенные внутри эпителиального слоя, находятся в контакте с базолатеральной мемб-раной энтероцитов. Возможные эффекты в системе «энтероцит–ВЭЛ» могут быть опосредованы как вза-имодействием aЕb7-интегрина на поверхности ВЭЛ с его лигандом Е-кадгерином, экспрессированным на энтероцитах, так и через секрецию цитокинов, подобных IFN-g. Известно, что хоминг лимфоцитов в область эпителия зависит от экспрессии этого ин-



тегрина, обнаруженного на всех ВЭЛ. Большинство ВЭЛ – это CD8+ Т-клетки с гомомерной формой молекул (CD8a/a), что является признаком их вне-тимического созревания в отличие от гетеродимеров СD8a/b периферической крови. CD8+ Т-клетки (TrE-cells) – это особая субъединица регуляторных клеток, олигоклональных по природе и способных распознавать только ограниченный репертуар кон-сервативных АГ, представляемых ЭК в слизистой кишечника [22]. Эти клетки играют важную роль в контроле мукозального иммунитета. В целом ВЭЛ проявляют выраженные цитолитические свойства in vitro, что предполагает их способность элими-

нировать in vivo инфицированные или дефектные клетки с помощью апоптоза путем цитолитическо-го действия активных перфоринов и гранзимов – активаторов каспаз. ВЭЛ рассматривают как врож-денный компонент защиты ЖКТ и как АПК (не-профессиональные) [20, 21]. При стимуляции ВЭЛ могут продуцировать широкий спектр хемокинов и иммунорегуляторных цитокинов. Роль ВЭЛ состоит в регуляции клеточного микроокружения во внутриэпителиальных участках, а в L. propria – в адаптации ткани хозяина к вариабельному содер-жимому ЖКТ. Анализ состава лимфоидных клеток кишечника показал, что в их репертуаре могут быть

Рисунок. Распределение и функция ДК в L. propria (цит. по Rescigno M., Sabatino A., 2009). Слева: СX3CR1+ ДК распространяют отростки через эпителиальный барьер. Эти клетки экспрессируют CD70 и направляют дифференциацию Th17-клеток с помощью механизма зависимого от АТР и/или флагеллина. CD103+ ДК мигрируют в дрени-рующие лимфоузлы, где они способствуют конверсии Foxp3+ Treg с помощью РК (ретиноловая кислота) и TGF-зависимого механизма. Тreg также подавляет экспрессию gut-хоминг маркеров.3-я популяция АПК, не костномозгового происхождения, CD70+ требуется для Т-клеточной пролиферации непосредственно в L. propria.Справа: фенотип CD103+LP ДК устанавливается под влиянием местного микроокружения, в частности под влиянием эпителиоцитов, благодаря выделению TGF-b, РК и у человека – TSLP. CD103+ ДК приобретают способность направлять дифференциацию Тregs и подавлять развитие Th1- и Th17-клеток. Макрофаги также ограничивают кишечное воспаление через активацию Tregs и подавление способности CX3CR1+ ДК направлять развитие Th17-клеток. Макрофаги сохраняют полностью антибактериальную активность

Кишечные бактерии

Просвет кишечника

ВЭЛ

Крипта

Ворсинка

РК TGF-b TSLP

CD103+ ДК

No IL-12 IL-23

PK TGF-b

Th1-клетка Th17-клетка

Активация

PK, TGF-b

Макрофаг Treg

CX3CX1+ CD70+ ДК

Th17-клетка

L. propis

Treg

ДЛУ

CD103+ ДК

PK TGF-b

a4b

7

Th17-клетки T-клетки

Флагеллин

АТФ

CD103+ ДК

CD70+ АПК

CD11b+

TLR5+ ДК

CX3CR1+

CD70+ ДК-и


Обзоры

выделены эволюционно ранние и поздние компо-ненты иммунной системы [23].

Ранние компоненты – это внутриэпителиаль-но расположенные a/d Т-клетки и в L. propria – В1-лимфоциты, которые с низкой аффинностью реагируют с микробными АГ; их развитие идет не-зависимо от тимуса и костного мозга.

К поздним компонентам иммунной системы ЖКТ относят a/b Т-клетки и В-клетки; они от-личаются высоким уровнем специфичности и аф-финности при взаимодействии с АГ. Структура и генетический контроль рецепторов a/b- и g/d-типов аналогичны, и основным их назначением является присоединение АГ, связанного с продуктами МНС.

Почти все лимфоциты (99%), дифференциру-ющиеся на территории тимуса в постнатальном периоде, это Т-лимфоциты с TCR-a/b, и менее 1% составляют Т-лимфоциты с TCR-g/d. В перифери-ческих тканях содержание клеток с ТСR-g/d больше и составляет, возможно, 10—50% всех Т-лимфоци-тов тела. Но дифференцируется большинство g/d Т-клеток не в тимусе, а в слизистых оболочках, в первую очередь в ЖКТ. Функция CD3 при этом заключается в передаче антигенного сигнала в клет- ку [21]. Пролиферация g/d Т-клеток обнаруживается во всех отделах кишечника, и они имеют отличные от других Т- и В-клеток мигрирующие свойства. Эти клетки чаще других проникают в кишечный лимфоток, вторично возвращаясь в слизистую ки-шечника. g/d Т-клетки, локализованные в толстом кишечнике, отличаются от подобных клеток тон-кого кишечника экспрессией CD2 и L-селектина и обладают слабыми цитолитическими свойствами. В то же время g/d Т-клетки тонкого кишечника явля-ются сильными цитолитиками, но не экспрессируют CD2 и L-селектин [24].

Межэпителиальные g/d Т-клетки имеют и функ-циональные различия: g/d Т-клетки, сформировав-шиеся в тимусе, способны к МНС-рестриктирован-ному распознаванию АГ, тогда как внетимические g/d Т-клетки «узнают» АГ по МНС-независимому пути, в контексте с АГ-презентирующими моле-кулами СD1d [2, 25]. Белковые АГ узнаются ими непосредственно, без предварительного процес-синга [26].

Показана также роль g/d Т-клеток в формиро-вании нормального кишечного эпителиального слоя. Так, межэпителиальные g/d Т-клетки челове-ка распознают стресс-индуцированные молекулы, которые экспрессируются на поврежденных или инфицированных ЭК [27]. Активируясь при взаи-модействии с этими молекулами на поврежденном эпителии, g/d Т-клетки продуцируют специфичес-кий фактор роста кератиноцитов, который регули-рует созревание энтероцитов. Благодаря экспрессии цитокинов и хемокинов g/d Т-клетки стимулируют рекрутирование нейтрофилов и макрофагов, иници-

ируют адаптивный иммунный ответ и обеспечивают заживление поврежденной слизистой [24].

Межэпителиальные g/d Т-лимфоциты кишечни-ка играют важную роль в координации взаимодейс-твия между врожденным и адаптивным иммунным ответом [28]. Быстрый ответ врожденного иммуни-тета обусловлен в частности тем, что лимфоциты с TCR-g/d имеют схожие функции (узнавание и презентация АГ, цитотоксическая, противоопу-холевая активность) и обладают способностью к взаимодействию между собой, с ДК и натуральными киллерами (NK-клетки).

Кроме Т- и В-лимфоцитов, слизистые оболочки ЖКТ содержат и другие, нелимфоидные клетки, но также выполняющие иммунологические функции. Это прежде всего интестинальные ДК, которые обнаруживаются на всем протяжении кишечника, включая L. propria тонкого и толстого кишечника, в изолированных лимфатических фолликулах и ПБ [29, 30]. Одной из многих специализированных функций ДК кишечника является индукция Tregs. Кроме того, ДК активно участвуют в захвате АГ по всему эпителию кишечника. Распространяя свои отростки прямо в просвет кишечника, они передают свойства gut-homing лимфоцитам и индуцируют рекомбинацию класс-переключения на синтез IgA. Функционально ДК разделяются на 2 класса в зависимости от их способности активировать лимфоциты [31]. Эти два вида ДК различаются экспрессией CD103+-рецептора для адгезивной молекулы Е-кадгерина энтероцитов. CD103+ ДК мигрируют из ободочной кишки в лимфатические брыжечные лимфоузлы и проявляют выраженные иммуностимулирующие свойства. Однако они не способны активировать Th1-клетки, поскольку не выделяют ИЛ-12 в ответ на воспалительный стимул. В то же время CD103+ ДК осуществляют de novo конверсию иммунорегуляторных Foxp3+ Tregs и усиливают переключение синтеза имму-ноглобулинов в IgA (см. рисунок). Эта активность обусловлена ретиноевой кислотой (метаболит, об-разующийся в результате расщепления витамина А) и TGF-b, играющей важную роль в гомеостазе ЖКТ. CD103+ ДК в L. propria экспрессируют CD11с в очень большом количестве, но не экспрессируют СХ3СR1. ДК, распространяющие свои отростки в просвет кишечника, являются СХ3СR1+ и не вовлечены в индукцию толерантности. Другая субпопуляция ДК, экспрессирующая большое количество CD11b и TLR5, высвобождает ИЛ-10, TGF-b и ИЛ-6. Обнаружение TLR представляется очень интересным фактом, поскольку ДК сли-зистой вообще не восприимчивы к большинству TLR-обусловленных стимулов и в меньшей степени реагируют на микробную стимуляцию, за исключе-нием жгутиковых бактерий, так как флагеллин – это лиганд TLR5 [31].



К другим нелимфоидным клеткам слизистой ЖКТ относятся Ткл, близкие по своим свойствам к АПК, экспрессирующие молкулы I и II класса МНС и костимулирующие молекулы CD86. Известно, что при пищевой аллергии аллергены легко проходят через эпителий с доставкой к FceRI-несущим му-козальным Ткл. Перекрестное связывание IgE-ре- цепторов аллергеном приводит к дегрануляции Ткл и секреции медиаторов Тh2-типа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). Этот процесс зависит от индуцированной ИЛ-4 экспрессии CD23 (низкоаффинный FceRII) на ЭК. IgE-аллергенный комплекс, образованный в кишечнике, легко захватывается CD23+ ЭК, чем обеспечивается трансцитоз. Благодаря выраженной секреции ИЛ-4 мукозальными Ткл в слизистой ЖКТ поддерживается дифференцировка Th-клеток в Th2-популяцию.

Наличие в норме эозинофилов в слизистой оболочке ЖКТ отличает GALT от других пери-ферических органов иммунитета. Этот репертуар клеток дополняют нейтрофилы и NК-клетки (2–3% в L. рrорriа). Следует сказать, что функция и фе-нотип резидентных натуральных клеток-киллеров в слизистой кишечника еще мало исследованы. В последнее время удалось установить 2 различные субъединицы мукозальных NKp46(+) лимфоцитов, отличающихся экспрессией орфанового транскрип-ционного фактора RORgt [32]. Клетки, не экспрес-сирующие RORgt, соответствовали «классическим» натуральным киллерам, в своем развитии зависели от ИЛ-15 и проявляли свойственную им функцию (клеточно-обусловленная цитотоксичность, про-дукция INF-g). В свою очередь RORgt+ NK-клетки развивались независимо от ИЛ-15, но требовали индукторов из лимфоидной ткани (LTi-cells). Ока-залось, что эти ROR INF-gt+ NKp46+ NK LTi клетки конститутивно продуцировали большое количество ИЛ-22 – цитокина, регулирующего антимикробную защиту и регенерацию ЭК.

Известно, что механизмы врожденного иммуни-тета выполняют первичную и немедленную защиту организма от инфекционных агентов в отличие от адоптивного иммунитета, которому для реализации своего действия, с учетом времени на дифференци-ровку Т- и В-лимфоцитов, требуется от 4 до 7 сут. Система врожденной неспецифической защиты определяет как выбор патогенов, на которые будет отвечать антигенспецифический адотивный имму-нитет, так и характер этой реакции [33]. При этом в организме существует избирательность механизмов защиты, которые в конечном итоге определяют им-мунологическую толерантность относительно нор-мальной микрофлоры, пищи или иммунный ответ на патогены [30, 34, 35].

Особым аспектом иммунной системы в ЖКТ является индукция механизмов иммунологичес-кой толерантности к пищевым белкам [36]. Полу-

ченные за последние годы данные могут служить подтверждением не признанной до настоящего времени гипотезы о том, что индукция оральной толерантности обеспечивается клетками иммунной системы кишечника, а не лимфоидной тканью всего организма, как это считалось ранее. В запуске ораль-ной толерантности участвуют брыжечные лимфати-ческие узлы, поскольку их удаление препятствует развитию толерантности. Орально индуцированная толерантность может подавлять АГ-специфическую Т-клеточную пролиферацию, гиперчувствитель-ность замедленного типа и образование антител [18]. Вовлеченными в этот сложный процесс являются CD4+ Th- и Т-регуляторные клетки – Тregs [37]. Эти клетки представлены двумя естественно встре-чающимися популяциями CD4+CD25+FoxP3 Treg и CD4+CD25+ Tr1.

CD4+CD25+FoxP3 Тreg ответственны за анергию и феномен иммуносупрессии [38, 39]. Для их нор-мального функционирования требуется опосредуе-мый TGF-b сигнальный путь, запускающий Smad-обусловленную транскрипционную регуляцию [40]. При воспалении кишечника, обусловленном избы-точным иммунным ответом на компоненты бакте-риальной микрофлоры, регулирующие механизмы ослаблены. Это связано с блокадой процесса фос-форилирования активированной TGF-b-рецептор-ассоциированной молекулы Smad3, приводящей к нарушению активности внутриклеточного ингиби-тора Smad7. Дерегуляция экспрессии Smad7 вызы-вает не только воспаление, но может способствовать тканевому фиброзу и карциногенезу [41].

Tr1-клетки, индуцированные в определенных ситуациях, в том числе при мукозальном иммуни-тете, вовлечены в подавление активного АГ-спе-цифического Th-ответа и поддержание оральной толерантности. Свое действие они осуществляют путем прямого клеточного контакта [42] с помощью цитокинзависимого механизма [43]. Tr1-клетки, индуцированные ИЛ-10 и сами секретирующие ИЛ-10, обнаружены в нормальном толстом кишеч-нике и отвечают на специфические стимулы мик-роокружения. Еще одну популяцию регуляторных клеток, активированных в ПБ после введения АГ и обозначенных Th3, описал Wiener [44]. Th3-клетки секретируют TGF-b – потентный супрессирующий цитокин, который содействует также переключе-нию синтеза иммуноглобулинов на изотип IgA в В-клетках. Интестинальные и индуцибельные Тregs включают Tr1- и Th3-клетки, главными эффек-торными цитокинами которых являются ИЛ-10 и TGF-b [45].

Важным в индукции оральной толерантности является взаимодействие между костимуляторным протеином CD40 и его лигандом CD40L [46]. Treg экспрессируют CD40L и обеспечивают CD40L–CD40 взаимодействие, необходимое для нормаль-


Обзоры

ного функционирования толерантности. Обеднение популяции регуляторных Т-клеток может нарушить костимуляцию и уменьшить экспрессию ИЛ-10 и TGF-b – иммуносупрессивных цитокинов, которые обеспечивают оральную толерантность.

Существенную роль в формировании оральной толерантности играют также неспециализирован-ные АГ-презентирующие ЭК кишечника [6]. В от- личие от «профессиональных» АПК энтероциты в покоящемся состоянии не экспрессируют кости-мулирующие молекулы, необходимые для ответа Th-клеток на АГ, поэтому взаимодействие между энтероцитами и CD4+ Т-клетками чаще приводит к анергии, чем к активации Th-клеток. Анергия, возникающая из-за отсутствия костимулирующего сигнала, обратима; ее удается устранить, стимулируя Т-клетки посредством ИЛ-2. По-видимому, подоб-ное состояние можно воспроизвести in vivo введени-ем мощных суперантигенов. Однако значение анер-гии как механизма периферической толерантности к собственным АГ нельзя считать бесспорным. Такая форма регуляции слишком ненадежна, чтобы обеспечить стойкую толерантность к собственным АГ, поскольку всегда существует опасность ее от-мены под влиянием цитокинов, например, ИЛ-2. При подобной регуляции было бы неизбежным возникновение аутоиммунных реакций в результате случайного воспаления и в ходе иммунного ответа на инфекцию. Некоторые исследователи обнаружили, что на индукцию оральной толерантности может оказывать влияние нормальная кишечная флора и, в частности, Lactobacillus сasei [47].

Вместе с тем, если белок в малоизмененном ви-де достигает терминальных отделов подвздошной кишки, подвергается процессингу М-клетками и презентируется ДК в комплексе с молекулой II клас-са МНС, это приводит к активации всей иммунной системы с развитием клинической картины пищевой аллергии. При этом Т- и В-лимфоциты активируются в ПБ и попадают через лимфоидные фолликулы и лимфатическую систему в общий кровоток.

Считается, что при реализации иммунного ответа в качестве иммунорегуляторов принимают участие Т-хелперы двух фенотипов – Th1 и Th2. Тh1-клетки участвуют в регуляции клеточного иммунитета, a Th2-клетки – гуморального; экспансия одной попу-ляции влечет за собой супрессию другой популяции лимфоцитов [11]. При этом наивные Th0-клетки могут дифференцироваться по любому из этих двух возможных путей, выбор которых определяется генетической предрасположенностью, возрастом больного, природой АГ, характером цитокинов, а также продукцией Th3-клетками TGFb. По Th1-пу- ти наивные Th0-клетки дифференцируются в при-сутствии TGF-b, INF-g и ИЛ-2, тогда как Th2-путь возможен в присутствии ИЛ-4 и ИЛ-5. У лиц с атопической предрасположенностью отмечается

дефицит Th1-ответа и преобладание Th2-ответа, что способствует гиперпродукции IgЕ.

Помимо установленной роли Th1- и Th2-клеток в иммунном ответе была обнаружена еще одна учас-твующая в регуляции иммунного ответа субпопуля-ция Th17-клеток, секретирующих ИЛ-17 [48–50]. Th17-клетки вовлекаются в иммунный ответ при бактериальном заражении и патогенетически связа-ны с развитием хронических воспалительных забо-леваний, осуществляя запуск широкого круга про-воспалительных цитокинов и хемокинов: TNF-a, ИЛ-1b, ИЛ-8, ИЛ-6, MCP-1, ICAM-1. Th17- клетки способны стимулировать иммунный ответ как в Th1-, так и Th2-направлении, участвуют в презен-тации незрелых Тh-клеток цитокинам ИЛ-12 или ИЛ-4. Они выделяют значительный уровень ИЛ-17, который повышает нейтрофильный хемотаксис, поддерживая гранулопоэз, и является исключи-тельно важным медиатором тканевого воспаления. Мононуклеарные клетки крови, экспрессирующие CD161, содержат предшественники Th17-клеток. Особенно высока экспрессия CD161 во фракции периферических Т-клеток и в слизистой ЖКТ рези-дентных Th17-клеток [51]. TGF-b1 и ИЛ-6 являются необходимыми для развития Тh17-клеток из наив-ных предшественников. ИЛ-17 совместно с ИЛ-22 регулируют продукцию антимикробных протеинов в эпителии слизистой ЖКТ. В свою очередь, ИЛ-23 вовлечен в регуляцию синтеза ИЛ-17 в слизистой кишечника в ответ на инфекционные стимулы [52]. Однако цитокины ИЛ-23 и ИЛ-17 оказались менее активными в контроле иммунного ответа на пер-вичную инфекцию внутриклеточными бактериями, такими как Mycobacterium tuberculosis, что подтверж-дает преимущественную роль линии Тh17-клеток в защите от экстрацеллюлярных патогенов. В то же время в очагах хронической инфекции, например, при муковисцидозе или бронхоэктатической болез-ни, Тh17-клетки являются ключевым помощником тканевого повреждения [52].

Иммунный ответ в ЖКТ может произойти в двух случаях: при проникновении в организм патогенных микроорганизмов или же в условиях срыва толерантности. При воздействии патоген-ного микроорганизма первыми на него реагируют клетки врожденного иммунитета, имеющие на своей поверхности TLR – рецепторные молекулы, которые распознают патоген-ассоциированные молекулярные образы (pathogen-assotiated molecular patterns – PAMP), наиболее часто встречающиеся на поверхности микроорганизмов [33, 48, 53]. К насто-ящему времени известны 14 видов TLRs с различной спецификой к структурам патогенов. Так, TLR1 распознает липопептиды микобактерий туберкуле-за; TLR2-пептидогликаны, тейхоевые, липотейхо-евые кислоты грам-положительных бактерий [54]; TLR3 – РНК некоторых видов вирусов [55]; ТLR4 –



ЛПС грам-отрицательных бактерий. Представ-ляет интерес, как иммунная система кишечника взаимодействует со структурными компонентами бактериальной стенки. Так, пептидогликан (ПГ) – потентный иммунный адъювант – захватывается цилиндрическими ЭК в криптах тонкого кишечника через TLR-2. Затем ПГ интернализируется энте-роцитами, образуя комплекс с ПГ-распознающим протеином-3. Этот комплекс апикально фагоцити-руется с образованием мультивезикул и последую-щей секрецией экзосом в базолатеральный карман. ПГ-содержащий экзосомный материал активирует макрофаги и способствует установлению кишечного иммунного гомеостаза [56].

Специфическое распознавание чужеродных паттернов разных групп микроорганизмов опре-деляется третичной структурой TLR [57], которые к тому же контролируют все иммунные процессы организма. При этом оказалось, что иммунная сис-тема следит за постоянством не только клеточного состава органов и тканей самого организма, но и его микрофлоры [13]. Распознавание этими рецепто-рами своих лигандов является сигналом о наличии в организме хозяина инфекции. В то же время ряд бактерий может ускользать от иммунного распоз-навания посредством антигенной мимикрии, при которой бактерия покрывается белками хозяина. Так, белки PgbA и PgbB H. pylori могут связывать плазминоген человека и таким образом уходить от иммунного узнавания [58].

Иммунный ответ в кишечнике на патогенные микроорганизмы начинается через TLR энтеро-цитов, в результате чего они активируются. Так, клетки Гоблета продуцируют слизь, где живут и размножаются полезные для организма хозяина микроорганизмы, к которым организм толеран-тен, а размножение патогенных микроорганизмов сдерживается факторами иммунной системы [5]. ЭК привлекают нейтрофилы и стимулируют их выход в просвет кишечника. М-клетки эпителия передают в ПБ и другие лимфоидные образования слизистой подготовленный ими микробный АГ и запускают синтез антигенспецифических sIgA. Клетки Панета продуцируют дефензины – пептиды, которые вы-брасываются в просвет кишечника и нейтрализуют микроорганизмы [59].

Гены, кодирующие эти пептиды, экспрессирова-ны во множестве клеток хозяина, включая циркули-рующие фагоцитирующие клетки и ЭК слизистой оболочки, что свидетельствует о широком диапазоне функций системы врожденного иммунитета [60]. Помимо антимикробной активности дефензины стимулируют приобретенный иммунный ответ с помощью хемотаксиса ДК и Т-клеток в дополнение к хемотаксису нейтрофилов и дегрануляции Ткл. Дефензины тормозят также фибринолиз, который способствует развитию инфекции [61].

Срыв толерантности к нормальной микрофлоре человеческого организма и развитие иммунного от-вета может произойти в результате образования на поверхности микроорганизмов новых, меняющих их фенотип антигенных структур – так называемых белков теплового шока (HSP). Оказалось, что эти белки синтезируются в большом количестве при стрессовых для клетки и организма ситуациях – при повышении температуры, холоде, голоде, из-менении давления, хирургическом вмешательстве и, что очень важно, при действии различных хими-ческих веществ, в том числе лекарственных, антиби-отиков и противовоспалительных препаратов [61]. Обладая высокой иммуногенностью, HSP запускают адаптивный иммунитет с синтезом антител и обра-зованием антигенспецифических Т-лимфоцитов. Последующее развитие эндогенных воспалитель-ных процессов приводит к срыву толерантности к аутофлоре и пищевым АГ, что может способствовать формированию аутоиммунной патологии, аллергии или пищевой непереносимости [62, 63]. В то же вре-мя, несмотря на масштабы воздействия пищевого белка на слизистую ЖКТ, у очень немногих пациен-тов (даже с атопической реактивностью) развивается пищевая аллергия. Почему снижается толерантность к определенным белкам пищи и возникает гипер-чувствительность к пищевым АГ – это вопросы, которые сейчас интенсивно изучаются [62, 64]. Попытки стимуляции толерантности к пищевым белкам пока не дали надежных результатов, и лечение в основном опирается на регуляцию диеты [65, 66].

Отсутствие оральной толерантности или ее срыв связаны не только с эндогенными, но и с внешними факторами, в частности, недостаточным количест-вом в пище ретинола и/или ретиноловой кислоты, важных для формирования толерантности [34, 62]. С другой стороны, заражение пищевых продуктов микроорганизмами, в частности, энтеротоксином S. aureus, может влиять на развитие пищевой ал-лергии [62].

К заболеваниям, возникающим в результате срыва толерантности на белки злаковых растений (глютен), встречающиеся в пищевых продуктах, следует отнести и целиакию. У людей, генетичес-ки предрасположенных к глиадину (производные глютена), на лейкоцитах экспрессированы анти-гены HLA-DQ2, а на АПК – HLA-DQ8 [63, 67]. Помимо генетических факторов в патогенезе це-лиакии существенную роль играют аутоиммунные механизмы. В слизистой оболочке белковый АГ (глютен) подвергается расщеплению в лизосомах макрофага до пептидов. Пептиды связываются с молекулами МНС II класса, находящимися в эндоплазматической сети той же клетки. Этот комплекс презентируется на мембране макрофага и распознается лимфоцитами, прошедшими через ПБ. Активированные Т-лимфоциты превращаются


Обзоры

в цитотоксические Т-клетки киллеры, несущие CD8 маркеры, и Тh CD4+ (Th1 и Th2). Th1-клетки проду-цируют ИЛ-2 и IFN-g, индуцирующие воспаление и активирующие цитотоксический иммунный ответ. Параллельно происходит выработка аутоантител. Блокада аутоантителами тканевой трансглютамина-зы ведет к деструкции эпителия, атрофии ворсинок и пролиферации ЭК крипт, что усиливает проницае-мость слизистой, в том числе и для глютена [63, 68]. Таким образом, срыв оральной толерантности ведет к формированию как к Th2-обусловленным аллер-гическим заболеваниям, так и к воспалительным аутоиммунным поражениям кишечника, в основе которых лежит цитотоксический иммунный ответ в результате активации Th1-клеток.

Заключая обзор, следует отметить, что кишечный эпителий постоянно подвергается воздействию многочисленных чужеродных АГ, которые могут быть как вредными, так и выгодными для организма. В связи с этим кишечной иммунной системе при-ходится балансировать между защитным иммунным ответом при контакте с кишечными патогенами и токсинами и толерантностью к комменсальным бактериям и пищевым АГ. Пищевые АГ и ком-менсальные бактерии составляют бόльшую часть антигенной нагрузки в кишечнике. Связанное с ними снижение иммунной реактивности приводит к отсутствию системного ответа. Данный феномен известен как оральная толерантность и представля-ет собой ключевую черту кишечного иммунитета. Общепринято считать, что индукция оральной толерантности может касаться как анергии и по-давления Т-клеток, так и стимуляции регуляторных Т-клеток. Несмотря на недостаточные знания точ-ных механизмов развития оральной толерантнос-ти, установлено, что высокие дозы АГ склоняют иммунный ответ в сторону подавления и анергии, тогда как низкие дозы приводят преимущественно к выработке регуляторных Т-клеток [36].

Исключительная способность мукозальной им-мунной системы вызывать толерантность к орально поступающим АГ привлекает внимание исследовате-лей к поиску стратегий по профилактике и лечению аутоиммунных и аллергических заболеваний [67, 69]. Основанные на этом подходы позволили бы исполь-зовать эффективные и вместе с тем естественные им-муносупрессивные механизмы, ограждая пациентов от нежелательных последствий изнурительного и не-редко пожизненного лечения иммуномодуляторами и противовоспалительными препаратами.


1. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система ЖКТ: особенности строения и функционирования в норме и патологии. Иммунология. 1997, № 5, с. 4-7.

2. Нестерова И.В., Швыдченко И.Н. Особенности строения и функционирования иммунной системы желудочно-

кишечного тракта. Аллергология и иммунология. 2002, т. 3, № 2, с. 282-292.

3. Mayer L. Mucosal Immunity. Pediatrics. 2003, III, р. 1595-1600.

4. Macdonald T.T., Elliott M.B., Pender S.L.F. T-cells orchestrate intestinal mucosal shape and integrity. Immunol. Today. 1999, v. 20 (11), p. 505-510.

5. Deplancke B., Gaskins H.R. Microbial modulation of innate defense: goblet cells and the intestinal mucus layer. Am. J. Clin. Nutr. 2001, v. 73, p. 1131-1141.

6. Hershberg R.M., Mayer L.F. Antigen processing and presen-tation by intestinal epithelial cells: polarity and complexity. Immunol. Today. 2000, v. 21, p. 123-128.

7. Bourges D., Chevaleyre C., Wang C. et al. Differential expres-sion of adhesion molecules and chemokines between nasal and small intestinal mucosae: implications for T- and sIgA+

B-lymphocyte recruitment. Immunology. 2007, v. 122 (4), p. 551-561.

8. Cunningham-Rundles C. Physiology of IgA and IgA deficiency. J. Clin. Immunol. 2001, v. 3, p. 1021-1035.

9. Blum S., Alvares S., Haller D. Intestinal microflora and the interaction with immunocompetent cells. Antonie van Lee-wenhoek. 1999, v. 16, p. 199-205.

10. Пикина А.П., Постникова Е.А., Сафронова А.И., Ефи- мов Б.А. Сравнительный анализ качественного и коли-чественного состава микрофлоры кишечника у клини-чески здоровых детей раннего возраста, проживающих в домашних условиях и в домах ребенка. Вестник РГМУ. 2003, № 4, c. 46-52.

11. Хромова С.С., Ефимов Б.А., Тарабрина Н.П. и соавт. Иммунорегуляция в системе микрофлора – интестиналь-ный тракт. Аллергология и иммунология. 2004, т. 5, № 2, с. 265-271.

12. Spahn T.W., Weiner H.L., Rennert P.D. et al. Mesenteric lymph nodes are critical for the induction of high-dose oral tolerance in the absence of Peyer’s patches. Eur. J. Immunol. 2002, v. 32, p. 1109-1113.

13. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Конфликт организма че-ловека с его микрофлорой. Физиол. человека. 2006, т. 32, № 2, с. 224-235.

14. Byesdorfer C.A., Dipaolo R.J. Petzold S.J., Unanue E.R. Following immunization antigen becomes concentrated in a limited number of APCs including B-cells. J. Immunol. 2004, v. 173, p. 6627-6634.

15. Hamada H., T. Hiroi T.Y., Nishiyama T. et al. Identification of multiple isolated lymphoid follicles on the anti-mesenteric wall of the mouse small intestine. J. Immunol. 2002, v. 168, p. 57-64

16. Jang M.H., Kweon M.N., Iwatani K. et al. Intestinal villous M-cells: an antigen entry site in the mucosal epithelium. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004, v. 101, p. 6110-6115.

17. Spahn T.W., Fontana A., Faria A.M. et al. Induction of oral tolerance to cellular immune responses in the absence of Peyer’s patches. Eur. J. Immunol. 2001, v. 31, p. 1278–1287.

18. Worbs T., Bode U., Yan S., Hoffmann M.W. et al. Oral tole-rance originates in the intestinal immune system and relies on antigen carriage by dendritic cells. J. Exp. Med. 2006, v. 203 (3), p. 519-527.

19. Dotan I., Mayer L. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 2002, v. 18, p. 421-431.

20. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М., ВИ-НИТИ РАН. 2001, 223 c.



21. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., «Медицина». 1999, 668 с.

22. Menager-Marcq I., Pomie C., Ramagnoli P., van Meerwijk J.P. CD8+CD28 regulatory T lymphocytes prevent experimental inflamatory bowel disease in mice. Gastroenterology. 2006, v. 131 (6), p. 1776-1786.

23. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммуноло-гия. 2000, 430 с.

24. Graff J.Ch. Comprehensive transcriptional profiling of γδT-cells. A thesis. Montana State University. Bozeman. Montana. 2005, p. 1-95.

25. Bagriacik E.U., Okabe M., Klein J.R. Origin of intestinal in-traepithelial lymphocytes: direct evidence for a thymus-derived γδT-cell component. Immun. Lett. 2000, v. 75, p. 77-83.

26. Bukowski J.F., Vtorita C.T., Brenner M.B. Human γδT-cells recognize alkylamines derived from microbes, edible plants: implications for innate immunity. Immunity. 1999, v. 11, p. 57-65.

27. Groh V., Steinle A., Bauer S., Spies T. Recognition of stress-induced MHC molecules by intestinal γδT-cells. Science.1998, v. 279, p. 1737-1740.

28. Reschner A., Hubert P., Delvenne P. et al. Innate lymphocyte and dendritic cell cross-talk: a key factor in the regulation of the immune response. Clin. Exp. Immunol. 2008, v. 152, p. 2-10.

29. Cerovic V., McDonald V., Nassar M.A. et al. New insights into the roles of dendritic cells in intestinal immunity and tolerance. Int. Rev. Cell. Mol. Biol. 2009, v. 272, p. 33-105.

30. Shakhar G., Lindquist R.L., Skokos D. et al. Stable T-cell dendritic cell interactions precede the development of both tolerance and immunity in vivo. Nat. Immunol. 2005, v. 6, p. 707-714.

31. Rescigno M., Sabatino A. Dendritic cells in intestinal ho-meostasis and disease. J. Clin. Invest. 2009, v. 119, 9, p. 2441-2450.

32. Sanos S.L., Diefenbach A. Isolation of NK-cells and NK-like cells from the intestinal lamina propria. Methods Mol. Biol. 2010, v. 612, p. 505-517.

33. Wells J.M., Loonen L.M., Karczewski J.M. The role of innate signaling in the homeostasis of tolerance and immunity in the intestine. Int. J. Med. Microbiol. 2010, v. 300 (1), p. 41-48.

34. Chehade M., Mayer L. Oral tolerance and its relation to food hypersensitivities. J. Allergy Clin. Immunol. 2005, v. 115 (1), p. 3-12.

35. Weiner H.I. Oral tolerans, an active immunological process mediated by multiple mechanisms. J. Clin. Invest. 2000, v. 106, p. 935-937.

36. Mowat A.M., Parker L.A., Beacock-Sharp H. et al. Oral tole-rance: overview and historical perspectives. Ann. NY. Acad. Sci. 2004, v. 1029, p. 1-8.

37. Allez H., Mayer L. Regulatory T-cells: peace keeper in the gut. Inflam. Bowel Dis. 2004, v. 10 (5), p. 666-676.

38. Qiao M., Thornton A.M., Shevach E.M. CD4+ CD25+ regu-latory T-cells render naive CD4+ CD25– T-cells anergic and suppressive. Immunology. 2007, v. 120, p. 447-455.

39. Makita S., Kanai T., Nemoto Y. et al. Intestinal lamina pro-pria retaining CD4+CD25+ regulatory T-cells is a suppressive site of intestinal inflammation. Immunol. 2007, v. 178 (8), p. 4937-4946.

40. Yan X., Liu Z., Chen Y. Regulation of TGF-beta signaling by Smad7. Acta Biochem. Biophis. Sin (Shangha). 2009, v. 41 (4), p. 263-272.

41. Fantini M.C., Rizzo A., Fine D. et al. Smad7 controls resis-tance of colitogenic T-cells to regulatory T-cell-mediated sup-pression. Gasstroenterology. 2009, v. 136 (4), p. 1308-1316.

42. Shevach E.M., McHugh R.S., Piccirillo C.A., Thornton A.M. Control of N cell activation by CD4+CD25+ suppressor T-cells. Immunol. Rev. 2001, v. 182, p. 58067.

43. Roncaloro M.G., Gregori S., Battaglia M. et al. Interleukin-10-secreting type 1 regulatory T-cells in rodents and humans. Immunol. Rev. 2006, v. 212, p. 28050.

44. Weiner H.L. Oral tolerance: immune mechanisms and the generation of Th3-type TGFβ-secreting regulatory cells. Microbes. Infect. 2001, v. 3, p. 947-954.

45. Tsuji N.M., Mizumachi K., Kurisaki J. Antigen-specific, CD4+CD25+ regulatory T-cell clones induced in Peyers patches. Int. Immunol. 2003, v. 15 (4), p. 525-534.

46. Mi-Na Kweon, Kiyono H. CD40L in autoimmunity and mucisal induced tolerance. J. Clin. Invest. 2002, v. 109, No. 2, p. 171-173.

47. So J.S., Lee C.G., Kwon H.K. et al. Lactobacillus casei po-tentiates induction of oral tolerance in experimental arthritis. Mol. Immunol. 2008, v. 46 (1), p. 172-180.

48. Janeway C.A.J., Medzhitov R. Innate immune recognition. Ann. Rev. Immunol. 2002, v. 20, p. 197-216.

49. Ivanov I.I., Brent S. Mckenzie. et al. The Orphan Nuclear Receptor RORγt Directs the Differentiation Program of Proin-flammatory IL-17+ Th-cells. Cell. 2006, v. 126, p. 1121-1133.

50. Matsuzaki G., Umemura M. Interleukin-17 as a effector molecule of innate and acquired immunity against infection. Microbiol. Immunol. 2007, v. 51 (12), p. 1139-1147.

51. Kleinschek M.A., Boniface K., Sadekova S. et al. Circulat-ing and gut-resident human Th17-cells express CD161 and promote intestinal inflammation. J. Exp. Med. 2009, v. 206, p. 525-534.

52. Aujla S.J., Dubin P.J., Kolls J.K. Th17-cells and mucosal host defense. Semin. Immunol. 2007, v. 19 (6), p. 377-382.

53. Turvey S.E., Hawn T.R. Towards subtlety: understanding the role of Toll-like receptor signaling in susceptibility to human infections. Clin. Immunol. 2006, v. 120, p. 1-9.

54. Dziarski R., Gupta D. Staphylococcus aureus Peptidoglycan Is Toll-Like Receptor 2 Activator: a Reevaluation. Infect. Immun. 2005, v. 73, No. 8, p. 5212-5216.

55. Doyle S.E., O’Connell R., Vaidya S.A. et al. Toll-like recep-tor 3 mediates a more potent antiviral response than toll-like receptor 4. J. Immunol. 2003, v. 170, p. 3565-3571.

56. Heng-Fu Bu, Xiao Wang, Yi Tang et al. Toll-like receptor 2-mediated peptidoglycan uptake by immature intestinal epi-thelial cells from apical side and exosome-associated transcel-lular transcytosis. J. Cell. Physiol. 2010, v. 222, p. 658-668.

57. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nat. Rev. Immunol. 2004, v. 4, p. 499-511.

58. Jonsson K., Guo B.P., Monstein H.J. et al. Molecular cloning and characterization of two Helicobacter pylori genes coding for plasminogen-binding proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004, v. 10 (7), p. 1852-1857.

59. О роли антимикробных пептидов в механизмах врож-денного иммунитета кишечника человека. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004, № 3, c. 2-9.

60. Diamond G., Beckloff N., Weinberg A., Kisich K.O. The roles of antimicrobial peptides in innate host defense. Curr. Pharm. Des. 2009, v. 15 (21), p. 2377-2392.


Обзоры

61. Wu T., Tanguay R.M. Antibodies against heat shock proteins in environmental stresses and diseases: friend or foe? Cell Stress Chaperones. 2006, v. 11 (1), p. 1-12.

62. Ganeshan K., Neilsen C.V., Hadsaitong A. et al. Impairing oral tolerance promotes allergy and anaphylaxis: a new murine food al-lergy model. J. Allergy Clin. Immunol. 2009, v. 123, p. 231-238.

63. Meresse B., Ripoche J., Heyman M., Cerf-Bensussan N. Celiac disease: from oral tolerance to intestinal inflammation, autoimmunity and lymphomagenesis. Mucosal. Immunol. 2009, v. 2, p. 8-23.

64. Berin M.C., Mayer L. Immunophysiology of experimental food allergy. Mucosal. Immunology. 2009, v. 2, p. 24-32.

65. Scurlock A.M., Burks A.W., Jones S.M. Oral immunotherapy for food allergy. Curr. Allergy Asthma Rep. 2009, v. 9 (3), p. 186-193.

66. Vickery B.P., Burks A.W. Immunotherapy in the treatment of food allergy: focus on oral tolerance. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2009, v. 9 (4), p. 364-370.

67. Schuppan D., Junker Y., Barisani D. Celiac disease: from pathogenesis to novel therapies. Gastroenterology. 2009, v. 137 (6), p. 1912-1933.

68. Festen E.A., Szperl A.M., Weersma R.K. et al. Inflammatory bowel disease and celiac disease: overlaps in the pathology and genetics, and their potential drug targets. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2009, v. 9 (2), p. 199-218.

69. Pacciani V., Gregori S., Chini L. et al. Induction of anergic allergen-specific suppressor T-cells using tolerogenic dendritic cells derived from children with allergies to house dust mites. J. Allergy Clin. Immunol. 2010, v. 125 (3), p. 727-736.

mucosALimmuniTyofTheGAsTroinTesTinALTrAcTAgafonovV.e.,ilincevan.V.,GervazievaV.B.mechnikovresearchinstituteforvaccines&serarAms,moscow,russia

Key words:intestinalmucosa,GALT,dendriticcells,effectorsofinnateimmunity,Th1,Th2,Th17,Tregs,oraltolerance

inthisreviewthestructureandfunctionofintestinalmucosa,aswellasthemainconstituentsofthemucousbarrier,suchasmucins,immunoglobulins,andantimicrobialpeptidesweredescribed.Therewasobservedtheroleofcommensalmicrofloraandanalyzedthestructureofgut-associatedlymphoidtissue(GALT)withit’smaincelltypes,whicharesustainingfortheinnateimmunitycontroloftheintestinalmucosalhomeostasisandforthedevelopmentoforaltoleranceingastrointestinaltissue.Themainregulatorsofadaptiveimmuneresponse(Th1,Th2andTh17)whichareresponsibleforthedisruptionofimmunetolerancewithfuturedevelopmentoffoodallergy,autoimmunityandchronicintestinalinflammationwerediscussed.

Статья поступила 18.09.2010 г., принята к печати 12.10.2010 г.Рекомендована к публикации Пинегиным Б.В.


Полипозный риносинусит • Обзоры •


Мокроносова М.М. Email: [email protected]

Хронический полипозный риносинусит (ХРПР), хроническое воспалительное заболевание

слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, в результате которого возникает протрузия полипов в полость носа, характеризует непрерывное рецидивирующее течение, значительно снижающее качество жизни [1, 2].

Эпидемиологические исследования по выявле-нию заболеваемости и особенностей наследования ХРПР за последние десятилетия немногочисленны и выполнены, как правило, на небольших репре-зентативных выборках. Наиболее фундаменталь-ное исследование проведено в 2005 г. во Франции, когда 10 033 человек были осмотрены на предмет выявления полипов носа [3]. Полипоз носа (ПН) был выявлен у 2,11% (95% CI1,83–2,39) населения Европы или у 0,627 пациентов на 1 тыс населения в год [3, 4]. Средний возраст, в котором возникло заболевание, составил 49,41±7,6 лет. Средняя про-должительность симптомов ХРПР – 22,4 1±5,7 лет. Наиболее часто беспокоящие симптомы: ринорея – у 39,9%, обструкция носового дыхания – 30,8%, анос-мия у – 28,9% больных. Многие авторы отмечают более частую встречаемость полипов у мужчин, чем у женщин, в среднем возрасте [3–6].

В России подобное исследование проведено в 1989 г. Г.М. Портенко. Из 6 748 обследованных пациентов, отобранных методом свободной выборки, ПН

выявлен у 89 человек (1,3%). Оказалось, что у жи-телей аграрных областей полипы выявляют чаще – в 5,6% случаев, у рабочих – в 3,5%, а у клерков – в 1,3%, у студентов – в 0,2%, у школьников – в 0,1% случаев [6].

Гистологические особенности биоптатов полипов оценивали в сравнительном исследовании у негроид-ных, монгологидных и европеоидных пациентов. В этих трех этнических группах не выявлено различий гистологических признаков патологических изме-нений в ткани полипов [7].

По эпидемиологическим данным, предшест-вующая патология носа (неаллергический ринит) беспокоила пациентов, как минимум, 8 лет до обнаружения полипов в полости носа [8]. Причем назальные полипы чаще присутствовали у паци-ентов с неаллергическим респираторным заболе-ванием (ринитом или астмой), чем у пациентов с аллергической респираторной патологией (10,8% против 2,1%; p<0,001) [9]. В другом исследовании IgEопосредованые реакции выявляли у 32,5% па-циентов с ПН, из которых для 80% была характерна полисенсибилизация [3].

Непереносимость аспирина (НА) расценивают как неблагоприятный симптом с прогнозом на тя-желое, рецидивирующее течение заболевания у 15% пациентов с ПН [8]. Назальные полипы выявляют у 36–44% больных с непереносимостью аспирина [5]. Больных с аспириновой триадой оперируют по поводу полипов носа в 10 раз чаще, чем пациентов с ХРПР, переносящих аспирин. Уже через 6 мес, как правило, у больных с аспириновой триадой

Триггерные факТОры хрОническОгО рецидивирующегО пОлипОзнОгО ринОсинусиТаМ.а. Мокроносовагу нии вакцин и сывороток им. и.и. Мечникова, г. Москва

Ключевые слова: хронический рецидивирующий риносинусит, полипоз носа, стафилококковые суперантигены, плесневые грибы, цитокины

Обзор посвящен патогенетическим аспектам хронического рецидивирующего полипозного риносинусита (хрпр). рассматриваются аргументы в пользу «грибковой» и «стафилококковой» гипотез. Обсуждаются факты, противоречащие теории об инфекционной природе хрпр. Отражены основные иммунологические нарушения при полипозе носа: дисфункция металлопротеиназ, циклооксигеназного цикла, гипрепродук-ция IL5, IL16 с последующим развитием эозинофильного воспаления. с учетом разнообразия клинических проявлений хронического риносинусита предполагается, что только многофакторный анализ триггерных факторов может пролить свет на патогенез этого заболевания.


Обзоры

возвращаются симптомы ХРПР [9, 10]. Предпола-гают, что НА развивается у детей с астмой уже на ранних этапах развития заболевания, но протека-ет латентно. Выявлено, что у 28% детей с астмой после провокации аспирином снижается легочная функция на 30% [11].

Наследственные факторы

Генетические исследования отражают чрезвы-чайно вариабельный полиморфизм наследственных факторов хронического рецидивирующего рино-синусита (ХРС), что определяет и существенные различия в фенотипических симптомах патологии. Основными признаками, различающими фенотип хронического синусита, являются: присутствие или отсутствие сопутствующих астмы, полипов и НА. Данные о наследовании ПН противоречивы и недостаточно изучены. Сведения о наличии ПН у одного или более родственников варьируют от 20 до 58,7% [5, 9]. В популяционном исследовании, проведенном в 99 семьях (на предмет выявления назальных полипов), наследование ХРПР и сопутс-твующей патологии определяли в 19,7%, в связи с чем предполагается аутосомнорецессивный тип наследования [12].

В контролируемом испытании определяли экс-прессию генов в ткани полипов, полученных от больных с ХРПР и НА и ХРПР без НА, по сравнению со здоровыми индивидами. Транскрипционный код клеток слизистой оболочки носа здоровых пациен-тов существенно отличался от такового, типичного для каждого фенотипа ХРПР. Различия между ХРПР и ХРПС+НА находились в ассоциации с альтераци-ей в регионах 6р22, 22q13, 1q23. Как минимум, пять локусов идентифицированы как ответственные за рост полипов у больных с НА и отсутствием тако-вой. Наиболее характерными генами для фенотипа ХРС оказались метпротоонкоген (МЕТ) и про-теин фосфатаза 1 (регуляторная субъединица 9В) (РРР1R9B), индуцируемый пролактином протеин (PIP) и альфа

2гликопротеин цинка (AZGP1). Ген,

наиболее часто экспрессируемый у больных с НА – периостин (POSTIN) [13].

Существует, кроме того, ассоциативная связь антигенов комплекса гистосовместимости лейко-цитов в ткани полипов. Так, HLADR16, HLADQ8, и HLADQ9 выявлены в высокой частоте у больных с ПН в отличие от здоровых индивидов. Напротив, HLADQ7 определяли в два раза реже у больных с ХРПР в отличие от контрольной группы [14].

Грибковая гипотеза

В 1999 г. предложена, так называемая, «грибковая гипотеза» развития ХРПР, в соответствии с которой считают, что большинство случаев хронического ри-носинусита (ХРС) и ПН вызваны иммунной реакци-ей на грибы [15]. При вдыхании и попадании плесне-

вых грибов и их метаболитов в верхние дыхательные пути из атмосферы у некоторых иммунокомпетен-тных лиц грибы распознаются иммунной системой как чужеродные антигены, и разворачивается цепь патологических событий, в которых сами грибы уже, вероятно, и не участвуют. В отличие от таких паци-ентов у здоровых лиц агрессивный иммунный ответ на вдыхаемые грибы не возникает. В подтверждение этому была представлена электронная фотография мицелия гриба, находящегося в тесном контакте с эозинофилами, высвобождающими токсичные гранулы. Приведены данные новой методологии микологического обследования полости носа и синусов пациентов с ХРС, позволявшей выявлять у 96% пациентов в полипах и полости носа плесневые грибы. На основании этих данных сделано заклю-чение о том, что первичным диагнозом у обсле-дованных больных был аллергический грибковый риносинусит (АГР). Причем в большинстве случаев у этих больных отсутствовал IgEопосредованный тип реакции на грибы. Поэтому было предложено изменить термин «аллергический грибковый си-нусит» на «эозинофильный грибковый синусит», что объясняло бы иную патофизиологию эозино-фильной инфильтрации неатопического генеза [15]. Эозинофилы продуцируют различные про-воспалительне медиаторы и выполняют функции иммуномодуляции и тканевого ремоделирования. Неясно, как происходит активация эозинофилов в пораженных тканях. Высказано предположение, что чрезвычайным стимулом, активизирующим эозинофилы, являются плесневые грибы Alternaria alternata, которые имеют широкое географическое распространение и достигают высокой численности в атмосферном воздухе в вегетационный период. Учитывая колоссальную антигенную и токсическую стимуляцию, оказываемую грибами на местный иммунитет слизистой оболочки дыхательных путей, сделано допущение, что эозинофилы активизиру-ются по альтернативному пути, воспринимая грибы как паразитарную инфекцию. При этом они высво-бождают цитотоксичные белки в межклеточную среду и на поверхность грибного мицелия, такие как нейротоксин и главный белок со свойствами основания, вызывающие гибель гриба. Кроме «по-лезного» для хозяина воздействия на чужеродный микогенный агент, эозинофильные цитотоксичные протеины, высвобождающие в большом количестве, воздействуют и на слизистую оболочку дыхательных путей самого хозяина [16, 17].

Наиболее активный токсин, главный белок со свойствами, высвобождающийся из эозинофилов в слизь, но не в ткани, обладает мощным повреж-дающим действием на эпителиальные ткани. Это значительно снижает защитную мукоцилиарную функцию и приводит к быстрому присоединению вторичной персистирующей инфекции [16].


Полипозный риносинусит

В качестве обоснования предполагаемой «гриб-ковой гипотезы» представлены положительные ре-зультаты эффективной противогрибковой местной терапии интраназальным спреем амфотерицина В, полученные в контролируемом исследовании [18].

Обсуждается правомочность термина «эози-нофильный грибковый риносинусит». Необхо-димо дать четкие диагностические критерии для всех заболеваний носа, ассоциированных тем или иным образом с грибковой флорой. По су-ществующей классификации, в настоящее время грибковые риносинуситы включают в себя пять клиникопатологических вариантов. Инвазивные: острый, хронический и подострый (гранулематоз-ный) инвазивный грибковый синусит. Неинвазив-ные: грибковый шар (мицетома) и аллергический грибковый риносинусит (АГР) [19].

Благодаря новым прогрессивным технологиям, значительно улучшилась диагностика микобиоты полости носа и синусов. По данным разных авторов, колонизацию верхних дыхательных путей грибами выявляют у 50–87% обследованных лиц как боль-ных ХРПР, так и здоровых. Показано, что наиболее характерна колонизация грибами рода Aspergillus, особенно в летний период [20–23]. АГР среди прочих встречается наиболее часто (в 6–9% всех случаев ХРПР). Характеризуется клиникой ХРПР с образованием в пазухах носа «аллергического муцина», с типичным видом «арахисового масла», наличием IgEопосредованных реакций не только на грибы, но и другие ингаляционные аллергены, повышением уровня IgE. Обычно из аллергического муцина выделяют грибы: Bipolaris spicifera, Curvularia lunata или Aspergillus spp., такие как A. fumigatus, A. flavus или A. niger. Выявляют АГР у иммунокомпе-тентных лиц. Аналогично легочному аспергиллезу для пациентов с АГР характерен тип немедленной реактивности к грибковым аллергенам. Гистопато-логия ткани полипов и слизистой оболочки носа – эозинофильная инфильтрация [19]. Термин «эо-зинофильный грибковый риносинусит» так и не был принят. Возражения со стороны аллергологов по поводу выделения отдельной нозологической формы были обоснованы: диагноз АГР имеет черты двух нозологий: аллергического персистирующего ринита и ХРПР.

Многие публикации за последние десять лет посвящены исследованию триггерной роли грибов в развитии ХРПР. Так, в работе, посвященной изу-чению роли грибов в патогенезе ПН и включавшей определения сенсибилизации к грибам и видового разнообразия плесневых грибов в полости носа у 190 человек с ПН и 190 здоровых, показано, что колонизация грибами носовой полости не влияет на развитие сенсибилизации. Сенсибилизацию у больных с ХРПР выявляли в 22,4% случаев против 10,1% в контроле (р=0,04). Грибы выявляли с оди-

наковой частотой у больных и здоровых (58,7 и 60% соответственно) [24].

Аналогичный вывод сделан и в другой работе, в которой исследовали иммунный ответ только на наиболее часто выявляемые в воздушной среде и носовой полости Aspergillus spp. Оказалось, что IgE антитела к Aspergillus spp. присутствуют в секрете носа у 12% пациентов, при отсутствии положи-тельных кожных проб и IgE антител в сыворотке не только к грибковым аллергенам, но и к реком-бинантному аллергену rAspf. Авторы делают вывод об отсутствии ключевой роли грибов в иммунопа-тогенезе ХРПР [25].

Отсутствие положительной связи между присутс-твием грибов в назальном секрете и различными патогенетическими факторами ХРПР подтверждено и в другом исследовании [26]. При изучении локаль-ной продукции аллергенспецифических антител в слизи, полученной из синусов у больных с АГР, вы-являли IgE антитела не только к грибковым аллер-генам, но и ко многим ингаляционным аллергенам [27]. Этот факт предполагает, что триггерную роль в развитии АГР играет вообще локальная дисфун-кция продукции IgE антител к любым аллергенам и ставит под сомнение правомочность выделения эозинофильного грибкового риносинусита и АГР как самостоятельных нозологических форм [27].

Отсутствие эффекта от местной противогриб-ковой терапии продемонстрировано в нескольких контролируемых испытаниях после первой ус-пешной попытки, выполненной в клинике Mayo. В этих испытаниях показано, что при отсутствии положительной динамики симптомов и даже при ухудшении клинического течения ХРПР при мес-тном воздействии амфотерицина В на слизистую оболочку полости носа, не возникают изменения уровня какихлибо провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста в назальных секретах больных с ХРС, как с наличием, так и отсутствием полипов. Ни антифунгальная терапия, ни микоби-ота полости носа до и после лечения не влияли на активацию клеточных маркеров воспаления носа при ХРС [28, 29]. Эти факты были признаны неос-поримыми для отрицания ключевой роли плесневых грибов в патогенезе ХРПР.

В то же время, есть публикации, свидетельствую-щие об участии грибов в развитии ХРПР. Показано, что наличие IgE к Alternaria spp. и эозинофилии в тка-ни слизистой носа от больных с ХРС коррелируют с присутствием назальных полипов независимо от наличия этих антител в сыворотке крови [30].

В последние годы пристальное внимание уделяют факторам врожденного иммунитета, прежде всего, активности Tolllike (TLR)рецепторов. Оказалось, что при микробной стимуляции TLR2 и TLR4 акти-вируется выраженный антифунгальный иммунитет, опосредуемый эозинофилами и нейтрофилами [31].


Обзоры

В пользу «грибковой гипотезы» свидетельствуют такие данные о том, что уровень компонента ком-плекта C1q оказывается были высоким в ткани по-липа, чем в здоровой слизистой оболочке носа. [32]. Кроме того, продуценты грибов влияют на повыше-ние образования хемокинов (RANTES, эотаксина) через активацию экспрессии протеазоактивных ре-цепторов эпителиальных клеток слизистой оболочки носа [33], а эти хемокины, в свою очередь, являются ответственными за активацию эозинофилов.

Гипотеза стафилококковых суперантигенов

В последнее десятилетие стала также весьма популярной «гипотеза стафилококковых суперан-тигенов» для объяснения патогенеза ХРПР [40]. Авторы предположили, что один из наиболее часто встречаемых микроорганизмов Staphylococcus aureus в полости носа больных с ХРПР продуцирует энте-ротоксины со свойствами суперантигенов. Стафи-лококковые суперантигены – это группа высокомо-лекулярных пирогенных белков, которые обладают мощной стимулирующей активностью по отно-шению к разным субпопуляциям Тлимфоцитов, включая CD4+, CD8+ и γδТлимфоциты [35]. К настоящему времени охарактеризовано более 15 токсических белков, продуцируемых золотистым стафилококком, со свойством атипичного связыва-ния с локусом на Vβ цепи Tклеточного рецептора (ТСR). Описаны 5 прототипов суперантигенов (типы A – E) и три недавно охарактеризован ных (типы G – I). Наиболее изучены следующие: TSST1 – токсин токсического септического шока1; SEA, SEB, SEE – стафилококковые эн-теротоксины А, В, Е; SET – стафилококковый эксфолиативный токсин.

На большинстве Тлимфоцитов есть TCR, со-стоящий из α и βцепей, которые необходимы для распознавания антигенов. Эти цепи состоят из постоянного и вариабельного участков. Рас-познавание антигенов, связавшихся с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), обычно происходит через вариабельные участки Vα и Vβ цепи TCR. Процесс связывания приводит к антигенспецифической активации лишь небольшого числа Тлимфоцитов. Суперагенты, без предшествующей ферментативной переработки прикрепившись к молекуле ГКГ II класса антиген-представляющей клетки, связываются только с Vβ антигенраспознающего рецептора Тлимфоцитов, но не с другими его участками. Такая мощная ак-тивная Тлимфоцитов приводит к запуску синтеза провоспалительных цитокинов – IFNγ, IL4, IL1β, IL2, IL6, IL8, IL10, TNFα. Вслед за фазой мощой активации Тлимфоцитов развивается глубокая клеточная супрессия, парализующая нормальную реактивность Тлимфоцитов на обычные антиген-ные стимулы, как инфекционной, так и неинфек-ционной природы [35],

Высказано предположение, что именно эта Тклеточная поликлональная экспансия в тканях носовой полости приводит к развитию ключевого в иммунопатогенезе ХРПР эзинофильного воспа-ления. Это согласовывалось с результатами экспе-риментов, выявляющих стимуляцию продукции IL1β, TNFα, IFNγ, IL2, IL4, IL5, IL10 и IL13 под воздействием стафилококковых энтреотокси-нов на клетки назальных полипов преимущественно у больных с НП [36, 37]. В течение последних 10 лет удалось выяснить, что и другие продуценты S. aureus, такие как протеин А, стимулируют высвобождение гистамина, лейкотриенов и PGD2 , что характерно для дегрануляции тучных клеток [36–38].

Взаимосвязь между присутствием стафилокок-ковых суперантигенов в полипах и доминирующей экспрессией Vβ цепи TCR на Тлимфоцитах под-тверждена китайскими и американскими исследо-вателями [39–41].

Однако в противоречии со стафилококковой гипотезой находятся бактериологические данные. Вопервых, S. aureus обнаруживался далеко не у всех больных с ХРПР (по данным разных авторов в 30 до 75% случаев) [42, 43]. Вовторых, в иссле-дуемом материале отсутствовали так называемые, SASCV штаммы S. aureus, известные как основные продуценты энтеротоксинов со свойствами супер-антигенов и резистентные к антибиотикотерапии. Эти штаммы выявляются при заболеваниях, ассоциированных с поликлональной экспанси-ей Тлимфоцитов [42]. Втретьих, присутствие самого S. aureus в назальном секрете не влияло на уровень продуцируемых Th2цитокинов [44]. При воспроизведении опытов in vitro не всегда выявляли феномен экспансии Vβ цепи TCR у больных с ХРПР [45]. Поэтому микробиологами сделано заключение о том, что бактериальная при-рода воспаления не единственная составляющая патогенеза ХРПР.

Большинство же авторов не исключают факта вовлечения в порочный патогенетический круг бак-териальных факторов, но относят к ним не только продуценты S. aureus, но токсины Streptococcus spp., S. epidermidis [43–45]. При рассматрении взаимо-действия стафилококковых суперантигенов в им-мунопатогенезе ХРПР у больных с НА, у которых локальную гиперпродукцию IgE к стафилококко-вым энтеротоксинам обнаруживали особенно часто, сделано сдержанное заключение о том, что НА и иммунная реакция на суперантигены независимо влияют на эозинофильное воспаление слизистых дыхательных путей [46]. Таким образом, протери-воречивые результаты современных исследований относительно роли стафилококка, как, впрочем, и любого другого бактериального фактора, не дают оснований для признания инфекционной этиоло-гии заболевания, как единственной [47].



Иммунологические нарушения в ткани полипов

Хорошо известно, что патогенность микроор-ганизмов определяют два фактора. Первый – это собственно патогенные свойства микроорганизма, включающие колоссальное количество качеств, способствующих внедрению, размножению и экс-пансии в организме жертвы. Второй – это иммунная защита хозяина против внедряющейся инфекции. В приведенных выше исследованиях, предпола-гающих инфекционную теорию патогенеза НП, анализировали и группы здоровых пациентов, без заболеваний полости носа. И в этих случаях прак-тически с одинаковой частотой находили и грибы, и стафилококки, и другие патогенные микроорганиз-мы, которые не вызывали никаких патологических событий в полости носа.

Основная черта воспаления при ХРПР – это инфильтрация эозинофилами слизистой оболочки и гиперплазированной ткани полипов. Какой фактор запускает Th2цитокиновый каскад с последующей локальной продукцией и активацией эозинофилов, до сих пор неизвестно. Два основных интерлейки-на (IL5, IL16) и хемокин RANTES регулируют стимуляцию эозинофильных гранулоцитов [2, 48]. Причем, если IL5 связывают еще и с продукцией IgE, то IL16 стимулирует миграцию и персистирую-щую инфильтрацию эозинофилами ткани слизистой оболочки носа независимо от IgEопосредованных реакций [49].

Многие вопросы остаются пока что без удовлет-варительного объяснения. Трудно понять, почему у больных, у которых нет указаний на заболевания атопического генеза, в полости носа выявляют зна-чительную продукцию IgE антител ко многим инга-ляционным аллергенам, интерлейкина5, медиато-ров эозинофильного воспаления (эозинофильного катионного белка, главного белка со свойствами основания эотоксина) [27, 50].

Система распознавания микробов включает акти-вацию TLR. Исследования японских авторов пока-зали, что эпителиальные клетки полипозной ткани экспрессируют преимущественно TLR3 и TLR9, в то время как TLR2 и TLR4 представлены слабо. Известно, что TLR3 осуществляет мощный первичный стимул к противовоспалительному действию [51].

Кроме того, в ткани полипов выявляют снижение IL10 и Foxp3+клеток, уровень которых восстанав-ливается после лечения топическими стероидами. То есть, мероприятия, направленные на активацию регуляторных клеток, сопровождаются лечебным действием [52]. Как один из возможных механиз-мов включения эозинофильной активации при НП, сегодня рассматривают нарушение спектра протеолитической активности. Особое внимание обращено на матричные металлопротеиназы, кото-рые представляют собой большую группу Zn2+за- висимых эндопептидаз, способных влиять на вне-

клеточную матрицу и провоцировать таким образом развитие отека при ХРС. В ткани полипа наиболее выражена экспрессия MMP2 и MMP9, которую выявляют в тесной ассоциации с IL5 и эозинофиль-ным воспалением [53]. У больных с ХРС без полипов и эозинофильной инфильтрации чаще выявляют экспрессию ММР7 [54].

Полиморфизм клинических проявлений при ХРС может быть связан с уровенем и соотноше-нием метаболитов арахидоновой кислоты. Так, у больных с ХРПР и НА заболевание характеризуется непрерывным быстропрогрессирующим течением, значительно более тяжелым, чем при других формах ХРС. Регулирующую роль в метаболизме арахидо-новой кислоты играют циклооксигеназы (СОХ1 и СОХ2). Нарушение баланса между простагланди-нами и лейкотриенами и приводит к развитию НА. При супрессии СОХ аспирином метаболизм арахи-доновой кислоты переключается на альтернативный липоксигеназный путь. Это существенно снижает количество PGE

2 (с противовоспалительными

свойствами) и резко повышает синтез цистеинило-вых лейкотриенов, особенно LTC4. Антилейкотрие-новые препараты и кортикостероиды при развитии острой реакции на аспирин быстро купируют это состояние. Сторонники циклооксегеназной гипо-тезы патогенеза полипоза считают, что первичные нарушения у пациентов с ХРПР связаны прежде всего с нарушением этого цикла. Предполагают, что в переключении метаболизма арахидоновой кислоты на синтез лейкотриенов основную роль играет торможение СОХ2. Экспрессия СОХ2 на эпителиальных клетках полипов достоверно ниже, чем на эпителиальной ткани слизистой оболочки носа у больных с ХРС, переносящих аспирин. Таким образом, СОХ1 и СОХ2 выполняют антагонис-тическую функцию в направлении метаболизма арахидоновой кислоты. Дисбаланс их экспрессии в эпителиальных клетках влияет на сосудистую проницаемость опосредованно через сосудистый фактор роста (VPF/VEGF) [55]. Указанные факторы являются ключевыми в развитии отека и гиперпла-зии ткани. Характерно, что на экспрессию СОХ2 и сопутствующую эозинофилию не влияет действие топических кортикостероидов, тогда как число кле-ток с СОХ1 рецепторами после лечения стероидами значительно уменьшается [56].

Заключение

Таким образом, рассмотренный материал позво-ляет сделать следующее заключение.

Иммунологические нарушения, происходящие в ткани слизистой оболочки носа и пазух больных ХРПР, имеют свои особенности, зависящие не только от фенотипа ХРС, но и от фазы заболевания, возраста пациента, сопутствующей микрофлоры полости носа и профессиональной деятельности больного. Не влияют на возникновение и развитие


Обзоры

патологии этническая принадлежность, место про-живания. Многообразие факторов отражает чрезвы-чайную вариабельность индивидуальных симптомов у пациентов с ПН. В основе локальных цитологичес-ких изменений при ХРПР в слизистой оболочке носа лежит инфильтрация и активация эозинофильных гранулоцитов. Для экспрессии генов, ответствен-ных за продукцию различных провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, характерен полиморфизм. Более или менее общими для имму-нологических нарушений признаны роль гиперпро-дукции металлопротеиназ в процессе ремоделиро-вания ткани слизистой оболочки носа и изменения метаболизма арахидоновой кислоты, обусловленные дисбалансом СОХ1 и СОХ2. Остается неясным, что является первичным стимулом, включающим цитокиновый каскад с преимущественным синтезом Th2цитокинов. Важно определить, какой стимул индукцирует IL5, определяющий в последующем эозинофильную тканевую инфильтрацию полости носа. Неясно также, почему этот типичный феномен, прежде всего для атопических пациентов, проявляет-ся у лиц среднего возраста без наследственной пред-расположенности к аллергии, без предшествующих симптомов респираторной аллергии.

Предполагается, что одним из возможных триг-геров заболевания являются плесневые грибы, при-сутствующие в большом количестве во вдыхаемом воздухе. Основные этапы локальной иммунной реактивности здоровой слизистой оболочки полости носа на грибы и их метаболиты не отличаются от ответа на любые представители условнопатогенной флоры. По одной из гипотез, при неизвестных обстоятельствах грибы начинают действовать как паразитарные агенты, обусловливая хемотаксис и инфильтрацию ткани эозинофилами. Однако отсутствие такого воздействия микромицетов на нормальную слизистую оболочку верхних дыха-тельных путей ставит под сомнение правомочность этой точки зрения. Другое предположение состоит в том, что стафилококковые суперантигены являются тем патогенным агентом, который парализует нор-мальную иммунную реактивность клеток слизистой оболочки носа. Такому предположению противоре-чат данные о том, что далеко не у всех пациентов, имеющих колонизацию полости носа штаммами S. aureus, продуцирующими суперантиген, развивает-ся ПН и экспансия Tvβклеток в слизистой оболочке. Большинство исследователей не могут однозначно признать, что природа ХРПР имеет инфекционное происхождение. Кроме того, практически не изу-чена возможная роль персистирующей вирусной и внутриклеточной инфекции в патогенезе ХРПР.

Наиболее перспективными представляются по-пытки объяснения патогенеза ХРПР с учетом мно-гих факторов. Так одна из гипотез предполагает, что стафилококковые суперантигены и грибы действуют синергично, запуская воспаление в полости носа

больных с ХРС, стимулируя экспрессию Tvβклеток, причем, вероятно, существует генетический дефект этого вариабельного участка TCR [57].


1. EPOS Primary Care Guidelines: European Position Paper on the Primary Care Diagnosis and Management of Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2007 – a summary. Prim Care Respir J., 2008, v. 17, No. 2, p. 7989.

2. Лопатин А.С. Современные теории патогенеза полипозного риносинусита. Пульмонология, 2003. № 5, с. 110115.

3. Crampette L., Serrano E., Klossek J.M. et al. French multicenter prospective epidemiologic study (ORLI Group) of allergic and lung diseases associated with nasal polyposis. Rev. Laryngol Otol. Rhinol. (Bord). 2001, v. 122, No. 4, p.231236.

4. Larsen K., Tos M. The estimated incidence of symptomatic nasal polyps. Acta Otolaryngol. 2002, v. 122, No. 2, p. 179182.

5. Settipane G.A. Epidemiology of nasal polyps Allergy Asthma Proc. 1996, v. 17, No. 5, p. 231236.

6. Портенко Г.М. Заболеваемость полипозным риносинуси-том среди населения. Вестн. оториноларингол. 1989, No. 1, с. 5254.

7. Lacroix J.S., Zheng C.G., Goytom S.H. et al. Histological comparison of nasal polyposis in black African, Chinese and Caucasian patients. Rhinology. 2002, v. 40, No. 3, p. 118121.

8. Braun J.J., Haas F., Conraux C. Polyposis of the nasal sinuses. Epidemiology and clinical aspects of 350 cases. Treatment and results with a followup over 5 years on 93 cases. Ann. Otolaryngol Chir. Cervicofac. 1992, v. 109, No. 4, p. 189199.

9. Toledano Mu≈noz A., Herr,aiz Puchol C., Navas Molinero C. et

al. Epidemiological study in patients with nasal polyposis. Acta Otorhinolaringol Esp. 2008, v. 59, No. 9, p. 438443.

10. Kim J.E., Kountakis S.E.The prevalence of Samter’s triad in pa-tients undergoing functional endoscopic sinus surgery. Ear. Nose Throat. J. 2007, v. 86, No. 7, p. 396399.

11. Rachelefsky G.S., Coulson A., Siegel S.C., Stiehm E.R. Aspirin intolerance in chronic childhood asthma: Detected by oral chal-lenge. Pediatrics. 1975, v. 56, No. 3, p. 443448.

12. Delagrand A., GilbertDussardier B. et al. Nasal polyposis: is there an inheritance pattern? A single family study. Rhinology. 2008, v. 46, No. 2, p. 12530.

13. Stankovic K.M., Goldsztein H., Reh D.D. et al. Gene expression profiling associated with chronic sinusitis and aspirin sensitive asthma. Laryngoscope. 2008, v. 118, No. 5, p. 881889.

14. Zhai L., Sun Y., Tang L., Liu H. Polymorphism between loci for human leukocyte antigens DR and DQ in patients with nasal polyps. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2007, v. 116, No. 1, p. 6668.

15. Ponikau J.U., Sherris D.A., Kern E.B. et al. The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis. J. Immunol. Mayo Clin. Proc. 1999, v. 74, No. 9, p. 877884.

16. Ponikau J.U., Sherris D.A., Kephart G.M. et al. Striking deposition of toxic eosinophil major basic protein in mucus: implications for chronic rhinosinusitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2005, v. 116, No. 2, p. 362369.

17. Yoon J., Ponikau J.U., Lawrence C.B., Kita H. Innate antifungal immunity of human eosinophils mediated by a beta 2 integrin, CD11b. J. Immunol. 2008, v. 181, No. 4, p. 29072915.

18. Ponikau J.U., Sherris D.A., Weaver A., Kita H. Treatment of chronic rhinosinusitis with intranasal amphotericin B: a randomized, placebocontrolled, doubleblind pilot trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2005, v. 115, No. 1, p. 125131.

19. Schubert M.S. Allergic fungal sinusitis: pathophysiology, di-agnosis and management. Medю Mycol. 2009, v. 47, Suppl., p. 324330.

20. Aydil U., Kalkanci A., Ceylan A. et al. Investigation of fungi in mas-sive nasal polyps: microscopy, culture, polymerasechain reaction, and serology. Am. J. Rhinol. 2007, v. 21, No. 4, p. 41722.

21. Braun H., Stammberger H., Buzina W. et al. Incidence and detection of fungi and eosinophilic granulocytes in chronic rhinosinusitis. Laryngorhinootologie. 2003, v. 21, No. 4, p. 417422, v. 82 (5), p. 330340.

22. Gosepath J., Brieger J., Vlachtsis K., Mann W.J. Fungal DNA is present in tissue specimens of patients with chronic rhinosinusitis. Am. J. Rhinol. 2004 , v. 18, No. 1, p. 913.

23. Shin S.H., Ye M.K., Lee Y.H. Fungus culture of the nasal secretion of chronic rhinosinusitis patients: seasonal variations in Daegu, Korea. Am. J. Rhinol. 2007, v. 21, No. 5, p. 556559.



24. MunozDelCastillo F., JuradoRamos A., Soler R. et al. Fungal sensitization in nasal polyposis. J. Investig. Allergol. Clin. Im-munol. 2009, v. 19, No. 1, p. 612.

25. Weschta M., Rimek D., Formanek M. et al. Local production of Aspergillus fumigatus specific immunoglobulin E in nasal polyps. Laryngoscope. 2003, v.113, No. 10, p. 17981802.

26. Tosun F., Hidir Y., Saracli M.A. et al. Intranasal fungi and chronic rhinosinusitis: what is the relationship? Ann Otol Rhinol Laryngol. 2007, v. 116, No. 6, p. 425429.

27. Wise S.K., Ahn C.N., Lathers D.M. et al. Antigenspecific IgE in sinus mucosa of allergic fungal rhinosinusitis patients. Am. J. Rhinol. 2008, v. 22, No. 5, p. 451456.

28. Ebbens F.A., Georgalas C., Luiten S. et al. The effect of topical amphotericin B on inflammatory markers in patients with chronic rhinosinusitis: a multicenter randomized controlled study. Laryn-goscope. 2009, v. 119, No. 2, p. 401408.

29. Weschta M., Rimek D., Formanek M. et al. Topical antifungal treatment of chronic rhinosinusitis with nasal polyps: a randomized, doubleblind clinical trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2004, v. 113, No. 6, p. 11221128.

30. Sabirov A., Hamilton R.G., Jacobs J.B. et al. Role of local immu-noglobulin E specific for Alternaria alternata in the pathogenesis of nasal polyposis.Laryngoscope. 2008, v. 118, No. 1, p. 49.

31. Pitzurra L., Bellocchio S., Nocentini A. et al. Antifungal immune reactivity in nasal polyposis. Infect. Immun. 2004, v. 72, No. 12, p. 72757281.

32. Baruah P., Trimarchi M., Dumitriu I.E. et al. Innate responses to Aspergillus: role of C1q and pentraxin 3 in nasal polyposis. Am. J. Rhinol. 2007, v. 21, No. 2, p. 224230.

33. Shin S.H., Lee Y.H., Jeon C.H. Proteasedependent activation of nasal polyp epithelial cells by airborne fungi leads to migration of eosinophils and neutrophils. Acta Otolaryngol. 2006, v. 126, No. 12, p. 12861294.

34. Bachert C., Zhang N., Patou J. et al. Role of staphylococcal superantigens in upper airway disease. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2008 v. 8, No. 1, p. 3438.

35. Fleischer B. Superantigens. APMIS., 1994, v. 102, p. 312. 36. PerezNovo C.A., Claeys C., Van Zele T. et al. Eicosanoid meta-

bolism and eosinophilic inflammation in nasal polyp patients with immune response to Staphylococcus aureus enterotoxins. Am. J. Rhinol. 2006, v. 20, No. 4, p. 456460.

37. Patou J., Gevaert P., Van Zele T. et al. Staphylococcus aureus enterotoxin B, protein A, and lipoteichoic acid stimulations in nasal polyps. J. Allergy Clin. Immunol. 2008, v. 121, No. 1, p. 110115.

38. Yu R.L., Dong Z. Proinflammatory impact of Staphylococ-cus aureus enterotoxin B on human nasal epithelial cells and inhibition by dexamethasone. Am. J. Rhinol Allergy. 2009, v. 23, No. 1, p. 1520.

39. Wang M., Shi P., Yue Z. et al. Superantigens and the expression of Tcell receptor repertoire in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Acta Otolaryngol. 2008, v. 128, No. 8, p. 901908.

40. Bernstein J.M., Kansal R. Superantigen hypothesis for the early development of chronic hyperplastic sinusitis with massive nasal polyposis. Curr. Opin. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005, v. 13, No. 1, p. 3944.

41. Conley D.B., Tripathi A., Seiberling K.A. et al. Superantigens and chronic rhinosinusitis II: analysis of Tcell receptor V beta domains in nasal polyps. Am. J. Rhinol. 2006, v. 20, No. 4, p. 451455.

42. Niederfuhr A., Kirsche H., Riechelmann H., Wellinghausen N. The bacteriology of chronic rhinosinusitis with and without nasal

polyps. Arch. Otolaryngol Head Neck Surg. 2009, v. 135, No. 2, p. 131136.

43. El Fiky L.M., Khamis N., Mostafa Bel D., Adly A.M. Staphylococ-cal infection and toxin production in chronic rhinosinusitis. Am. J. Rhinol. Allergy. 2009, v. 22, No. 3, p. 264267.

44. Niederfuhr A., Kirsche H., Deutschle T. et al. Staphylococcus aureus in nasal lavage and biopsy of patients with chronic rhino-sinusitis. Allergy. 2008, v. 63, No. 10, p. 13591367.

45. Fan Y.P., Xu G., Zuo K.J. et al. Detection of specific IgE of antiStaphylococcus aureus enterotoxins in nasal polyps and analysis theoretically about the superantigen hypothesis. Zhong-hua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2006, v. 41, No. 11, p. 825829.

46. PerezNovo C.A., Kowalski M.L., Kuna P. et al. Aspirin sensitivity and IgE antibodies to Staphylococcus aureus enterotoxins in nasal polyposis: studies on the relationship. Int. Arch. Allergy Immunol. 2004, v. 133, No. 3, p. 255260.

47. Busaba N.Y., Siegel N.S., Salman S.D. Microbiology of chronic ethmoid sinusitis: is this a bacterial disease? Am. J. Otolaryngol. 2004 , v. 25, № 6, p. 379384.

48. Fan G.K., Wang H., Takenaka H. Eosinophil infiltration and activation in nasal polyposis. Acta. Otolaryngol. 2007, v. 127, No. 5, p. 521526.

49. Lackner A., Raggam R.B., Stammberger H. et al. The role of interleukin – 16 in eosinophilic chronic rhinosinusitis. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2007, v. 264, No. 8, p. 887893.

50. Riechelmann H., Deutschle T., Rozsasi A. et al. Nasal biomarker profiles in acute and chronic rhinosinusitis. Clin. Exp. Allergy. 2005, v. 35, No. 9, p. 11861191.

51. Wang J., Matsukura S., Watanabe S. et al. Involvement of Tolllike receptors in the immune response of nasal polyp epithelial cells. Clin. Immunol. 2007, v. 124, No. 3, p. 345352.

52. Li H.B., Cai K.M., Liu Z. et al. Foxp3+T regulatory cells (T regs) are increased in nasal polyposis after treatment with intranasal steroid. Clin. Immunol. 2008, v. 129, No. 3, p. 394400.

53. Chen Y.S., Langhammer T., Westhofen M., Lorenzen J. Relationship between matrix metalloproteinases MMP2, MMP9, tissue inhibitor of matrix metalloproteinases 1 and IL5, IL8 in nasal polyps. Allergy. 2007, v. 62, No. 1, p. 6672.

54. Can I.H., Ceylan K., Caydere M. et al. The expression of MMP2, MMP7, MMP9 and TIMP1 in chronic rhinosinusitis and na-sal polyposis. Otolaryngol Head Neck Surg2008, v. 139, No. 2, p. 211215.

55. Gosepath J., Brieger J., Mann W.J. New immunohistologic findings on differential role of cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2 in nasal polyposis. Am. J. Rhinol. 2008, v. 19, No. 2, p. 111116.

56. Ebbens F.A., Maldonado M., de Groot E.J. et al. Topical gluco-corticoids downregulate COX1/positive cells in nasal polyps. Allergy. 2009, v. 64, No. 1, p. 96103.

57. Dennis D.P. Chronic sinusitis: defective Tcells responding to superantigens, treated by reduction of fungi in the nose and air. Arch. Environ. Health. 2003, v. 58, No. 7, p. 433441.

Статья поступила 23.08.2010 г., принята к печати 12.10.2010 г.Рекомендована к публикации Курбачевой О.М.

TrIggerIng facTors of chronIc rhInosInusITIs wITh nasaL poLyposIsMokronosova M.a. Mechnikov’s research Institute for Vaccines and sera, Moscow, russia Key words: chronic rhinosinusitis, nasal polyposis, staphylococcal superantigenes, fungi, cytokinesThis review is devoted to pathogenetic aspects of chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. The arguments in favor of «fungal» and « staphylococcal» hypothesizes are discussed. The contradictions of infectious nature of nasal polyposis are argued. The main immunological disturbances disbalance between metalloproteinase’s, cyclooxygenases, increasing of IL5, IL16 production with following eosinophilic inflammation are reflected. considering the polymorphism of clinical symptoms of chronic rhinosinusitis just multifactoring analysis of triggering factors can make it clear on pathogenesis of this disease.


Обзоры •Обзоры•


Титова Н.Д. Email: [email protected]

Введение. Имеются данные о том, что врожденная система иммунитета может распознавать раз-

личные антигены и запускать «доиммунное воспа-ление» [1]. Давно известны механизмы фагоцитоза и активации системы комплемента [1–4].

Рецепторы клеток врожденной системы им-мунитета распознают наиболее консервативные структуры микроорганизмов – липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны, липотейхоевые кислоты, ДНК, двунитчатую РНК вирусов, маннаны грибов и др. Эти структуры микроорганизмов обозначают как «патоген-ассоциированные молекулярные паттерны» (pathogen-associated molecular patterns – PAMP), а рецепторы клеток, распознающие их, как pattern-recognition receptors (PRR) [1, 5–8].

Такие паттернраспознающие рецепторы (ПРР) имеются практически на всех клетках организма. TLR (Toll-like receptors) имеются на лейкоцитах, включая В-лимфоциты, клетках эпителия и эндоте-лия, фибробластах, мышечных и нервных клетках; на Т-лимфоцитах их концентрация низкая [7–10]. Следовательно, все эти клетки могут узнавать чу-жеродные лиганды и соответственно реагировать на них. Поэтому в реакциях врожденной системы иммунитета могут участвовать различные клетки организма.

Различают следующие виды ПРР: 1) сигнальные рецепторы, активирующие клетки, – TLR, NOD-по- добные (NOD-like receptors – NLR), лектиновые С-типа (C-type lectin receptors – CLR) и др.; 2) опос-редующие фагоцитоз и эндоцитоз – рецепторы-му-сорщики (scavenger receptors – SR) и лектиновые –

CLR; 3) опсонирующие, несигнальные рецепто-ры (белки системы комплемента, пентраксины, коллектины, фиколины и др.), секретируемые клетками растворимые молекулы, образующие комплексы с антигенами и затем взаимодейству-ющие с клетками [1–3].

Виды Toll-подобных рецепторов и их взаимодействие с лигандами

Известно много различных лигандов, стимулиру-ющих TLR: это бактериальные, вирусные продукты, их CpG-мотивы ДНК, экстракты домашней пыли, вещества дизельных выхлопных газов, синтетичес-кие вещества (таблица) [11–15].

Обнаружено 10 различных TLR-клеток человека, являющихся по строению гликопротеинами с мол. массой 90–115 кДа [7–9]. TLR 3, 7, 8, 9 расположены в эндоплазматическом ретикулуме, а TLR 1, 2, 4, 5, 6 и 10, узнающие мембранные структуры микробов, находятся на поверхности клеток. TLR имеют три домена. Надмембранные внеклеточные домены, свя-зывающие лиганды, состоят из повторяющихся учас-тков, обогащенных лейцином и стабилизированных остатками аспарагина. Они образуют спиралевидные цепи, димеры пептидов, сформированные в виде подковы, с которой связывается лиганд [7]. Затем следует второй домен, связанный с белками клеточ-ной мембраны. Третий домен, обозначаемый как TIR (Toll/IL-1 рецептор) и имеющий сходство в строе-нии с рецепторами семейства ИЛ-1, осуществляет передачу сигнала с TLR через группу протеинкиназ [1, 5, 7–9]. В итоге деблокируется ядерный фактор NF-кB, транспортируется в ядро, где, связываясь с промоторами генов, активирует продукцию mРНК, на которых синтезируются провоспалительные ци-токины (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8).

ПаттернрасПОзнающиерецеПтОрыиаллергиян.Д.титоваБелорусскаямедицинскаяакадемияпоследипломногообразованияКлючевые слова:врожденнаясистемаиммунитета,паттернраспознающиерецепторы,аллергия

Паттернраспознающиерецепторы(Прр),Toll-подобныерецепторы,NOD-подобныеидругиеширокопредставлены на клетках системы иммунитета. Они первыми взаимодействуют с различными пато-генамиокружающейсреды.связываниепатогеновсэтимирецепторамииндуцируетсигнал,которыйактивируетсинтезцитокинов,участвующихввоспалении.активацияToll-рецепторовбактериальнымиидругимимолекуламиможетизменятьтh2-ответнатh1итемсамымугнетатьаллергическиереакции.сдругойстороны,лиганды,связываясьсПрристимулируявыделениевоспалительныхцитокинов,могутпровоцироватьаллергическиереакции.


Паттернраспознающие рецепторы и аллергия

Наряду с димерной структурой самих TLR они образуют гетеродимеры с другими рецепторами: TLR2 с TLR1 или TLR6. Это расширяет диапазон распознавания лигандов, что дополняется и за счет участия нескольких рецепторов в распознавании чужеродных молекул. Так, модулин стафилококка связывается с TLR1, TLR2 и TLR6, экстракт домаш-ней пыли – с TLR2, TLR4, TLR9 [7, 8]. На кандиды реагируют TLR2, TLR4 и лектины [16].

Специфичность ПРР отличается от специфич-ности антител. Разнообразие узнаваемых лигандов окружающей среды обеспечивается особенностями специфичности ПРР. Если для антитела структура его паратопа должна подходить к эпитопу (детер-минанте антигена) как «ключ к замку», то основой специфичности рецепторов ПРР служат определен-ные молекулярные точки адгезии – «энергетические точки связывания», для которых важно наличие вандервальсовских, электростатических и других сил связывания, в целом обеспечивающих адге-зию структур [2]. Наличие нескольких (2–3) таких точек адгезии на альтернативных участках димера рецепторов достаточно для связывания рецептора с конкретными, но разными по молекулярной структуре лигандами. Этот процесс адгезии уси-ливается взаимодействием с другими рецепторами и костимулирующими эндогенными молекулами. Такое взаимодействие одного рецептора, усиленное другими костимулирующими молекулами, объяс-няет его компетентную специфичность к различ-ным лигандам. Большой набор ПРР и их варианты обеспечивают узнавание различных чужеродных молекул окружающей среды, в том числе потенци-альных аллергенов.

В зависимости от вида связавшихся нескольких лигандов, стимулирующих разные ПРР, клетка мо-жет или активироваться, или возникнет ее толеран-тность к данному лиганду. Сильный стимул может ингибировать повторный, тогда как слабая стиму-ляция может его усиливать. Повторные стимуляции клетки лигандами могут привести к развитию толе-рантности. Этот эффект подобен иммунотерапии больных аллергенами, введение которых в низких дозах вызывает толерантность [17].

Инфекционные лиганды ПРР и аллергия

Реакции системы врожденного иммунитета на чужеродные патогены окружающей среды осущест-вляются путем распознавания их паттернраспоз-нающими рецепторами, следствием чего является активация клеток, выделение ими цитокинов и вовлечение других клеток системы иммунитета в процесс элиминации патогенов.

Доказательствами роли TLR-рецепторов в про-тивоинфекционном иммунитете служат опыты с нокаут-мышами, у которых при отсутствии гена TLR2, контролирующего рецептор, распознающий

структуры грам-положительных бактерий, возника-ли инфекции на S. aureus и Str. рneumonia. Выклю-чение гена рецептора TLR4, распознающего ЛПС и зимозан, повышало чувствительность мышей к Е. coli, Salmonella typhimurium, нейсериям и кандидам [3, 7–9]. Мыши, дефектные по TLR2, имели повы-шенную чувствительность в РЕ-вирусу, а по NOD1 и NOD2 – к кишечным инфекциям [5, 7].

Микроорганизмы как внешней, так и внутренней среды организма постоянно оказывают иммуно-модулирующие эффекты на систему иммунитета. С одной стороны, такая стимуляция врожденной системы иммунитета и адаптивного иммунитета создает резистентность к инфекции, с другой – из-меняет реактивность, индуцирует или оказывает адъювантный эффект на развитие всех видов гипер-чувствительности. Поэтому аллергия и псевдоаллер-гия часто сопровождают инфекции, а структурные компоненты микробов служат аллергенами и вы-зывают образование IgE антител [9, 17]. Имеется связь между развитием атопической бронхиальной астмы (БА) и перенесенными респираторными ин-фекциями, а вакцинация против инфекций нередко сопровождается развитием аллергии [2, 17].

Иммуномодулирующие эффекты микробов ре-ализуются через TLR, которые распознают общие молекулярные структуры их клеточной стенки [18], тогда как обычные токсины, индуцирующие анти-тела, не распознаются ими.

Антигены бактерий сложны по строению и включают липополисахариды, полисахариды и нуклеопротеины [2, 19]. Все они могут взаимо-действовать с ПРР. Различные антигены бактерий взаимодействуют с разными ПРР (см. таблицу). Высокореактогенен ЛПС грам-отрицательных бак-терий, стимулирующий клетки через TLR4 и другие рецепторы. Липопротеины, пептидогликаны, липо-тейхоевые кислоты грам-положительных бактерий связываются с TLR2 (см. таблицу).

Грам-положительные бактерии имеют в клеточ-ной стенке толстый слой пептидогликана, липо-протеинов и липопептидов, которые тоже стиму-лируют TLR. Микоплазмы не имеют клеточной стенки, но их плазматическая мембрана содержит липопепдиды. Эти структуры распознаются TLR2, TLR1 или TLR6 (см. таблицу). Бактериальные и вирусные ДНК содержат неметилированную пару динуклеотид цитозин/гуанин – CpG-мотив, являющийся стимулом для TLR9. Нуклеиновые кислоты распознаются TLR, находящимися на эндосомах.

Toll-рецепторы могут распознавать многие бактериальные и вирусные белки. TLR-5 узнает флагеллин – белок жгутиков бактерий, TLR-4 – белки вирусов.

Активация одних TLR усиливает экспрессию на клетке других рецепторов и вовлекает их в ответ к


Обзоры

микробам. Усиливающее действие по отношению к антимикробному эффекту сохраняется несколько часов. Однако это зависит от дозы и вида стимули-рующих лигандов [6, 7, 9].

Пили нейсерий с мол. массой 17–40 кДа состоят из гликолипопротеинов и связываются с адгезинами эпителия [19]. В адгезии участвуют липотейхоевые кислоты – лиганды TLR, покрывающие фимбрии

бактерий, которые могут активировать эпителиаль-ные клетки десен через TLR2 [15]. После связыва-ния (адгезии) бактерий [20] лимфоциты выделяют цитокины [21].

Активация TLR патогенами микроорганизмов (РАМР) стимулирует образование цитокинов, про-дукцию хемокинов, экспрессию на клетках молекул адгезии. Макрофаги при этом выделяют наряду

Рецепторы Специфические лиганды

Toll-подобныеЛипопептиды бактерий. Липопротеины. Mycobacterium tuberculosis. Продукты Neisseria menin-gitides. Модулин стафилококка

TLR1

TLR2 Экстракт домашней пыли. Липопротеины и пептидогликаны грам-положительных бактерий. Зимозан дрожжей. Липотейхоевая кислота. Маннуроновые кислоты Pseudomonas aeruginosa. Модулин стафилококка. Гликолипиды, липопротеины спирохет. Липоарабиноманнан микобактерий. Мембранные протеины Klebsiella, GP1 Trypanosoma cruzi. Энтеротоксин LT-II

TLR3 Одно- и двуспиральные РНК вирусов

TLR4 ЛПС грам-отрицательных бактерий. Липотейхоевые кислоты грам-положительных бактерий. Маннуроновые кислоты Pseudomonas aeruginosa. Экстракт домашней пыли. Белки вирусов. Тейхуроновые кислоты. Белки теплового шока. Церамиды бактерий. Фибронектин. Фибриноген. Белок сурфактанта А. β-дефензин-2. Гиалуронаны. Дитерпены. Продукты дизельных выхлопных газов

TLR5 Флагеллин

TLR6 Зимозан дрожжей. Белок А-бактерий. Модулин, диацетилированные липопептиды стафилококка

TLR7 Производные аденозина и гуанозина. Имидазохинолин. Гуанозин-обогащенные олигонуклеотиды. Imiqimod

TLR8 Двуспиральные гуанозин- или уридин-содержащие РНК. Имидазохинолин

TLR9 Экстракты домашней пыли. Неметилированный CpG-мотив ДНК бактерий и вирусов

TLR10 Неизвестно

С-типа (CLR)

Лиганды, имеющие маннозу, фукозу, N-ацетилглюкозаминМаннозный рецептор (CD206)

Langerin Манноза. Фукоза. N-ацетилглюкозамин

DC-SIGN (CD209) Липоарабиноманнан M. tuberculosis. Кандиды

SIGNR-1 Декстран. Candida albicans. Streptococcus pneumoniae. ВИЧ

Дектин-1 Зимозан. β-глюканы из грибов

Дектин-2 Маннозные лиганды

Endo-180 Лиганды, имеющие маннозу, фукозу, N-ацетилглюкозамин. Коллаген с FNI1 доменом.

Рецепторы-мусорщикиSRCL, SCRA1, SCARA2, SCARA5

Окисленные липопротеины низкой плотности, бычий сывороточный альбумин. Апоптозные клетки. Липотейхоевая кислота. Двуспиральная РНК. Стафилококки, кишечные палочки

NOD-подобные

Пептидогликаны бактерийNOD1

NOD2 Мурамилдипептиды

NALPlb Токсин сибирской язвы

NALP3 Бактериальная мРНК, Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes. Внеклеточный АТФ

IPAF Флагеллин сальмонелл

NAIP5 Флагеллин легионелл

Таблица. Основные патогенраспознающие рецепторы и их лиганды



с другими цитокинами ИЛ-12 и ИЛ-18, которые активируют секрецию естественными киллерами и Th0-клетками интерферона g (ИФН-g). Послед-ний совместно с ИЛ-12 подавляет развитие гу-морального Th2-зависимого ответа и индуцирует Th1-клеточный ответ. Таким образом, Тh2-зави-симый проаллергический иммунный ответ под влиянием стимуляции микробными антигенами может переключаться на «аллергобезопасный» – Тh1-ответ [2, 8]. Усиливается экспрессия ПРР, и активируются Т-лимфоциты, дифференцируясь в Thl-клетки. Thl-клетки тоже выделяют ИНФ-g и опосредуют антивирусный иммунитет, тогда как Тh2-клетки секретируют ИЛ-4, ИЛ-13 и участвуют в аллергических реакциях [3, 17].

Считают, что для индукции Тh2-ответа доста-точна активация NLR1-рецепторов, тогда как для индукции Тh1- и Тh17-ответов необходима допол-нительная активация TLR [5, 7].

Микробная флора кишечника влияет на разви-тие атопии, она различается у больных атопией и лиц, не имеющих атопии [22], и может определять развитие аллергии при взаимодействии с TLR. Поэтому ЛПС, выделяемый кишечной палочкой, агонист TLR, может быть естественным иммуно-регулятором и активатором Тh1-ответа [2].

Изучение распространенности аллергических заболеваний показало, что в развитых странах, а также в богатых районах городов по сравнению со слаборазвитыми странами и бедными райо-нами частота аллергических заболеваний выше, что объясняется «гигиенической гипотезой», меньшим действием микробных агентов и слабой стимуляцией Thl-ответа по сравнению с Тh2-от- ветом [23–25]. В сельских регионах аллергия встречается реже, чем в городах, а у детей фер-меров активность TLR1 выше. Попытки связать этот факт с действием эндотоксина не получили убедительного подтверждения. Эти факты можно объяснить и по-другому. В городах по сравнению с сельскими регионами имеется более широкий, разнообразный спектр лигандов ксенобиотиков, в первую очередь синтетических (бытовых, пи-щевых добавок, аэрозолей, газов и др.), которые выявляют генетически предрасположенных, по-тенциально гиперреактивных, атопических особей и стимулируют их ПРР, что приводит к активации Тh2-ответа и развитию аллергии.

Персистенция бактерий на слизистых оболоч-ках обеспечивает постоянную поддерживающую «доиммунную» активацию клеток эпителия, мак-рофагов, нейтрофилов через ПРР, которая служит барьером для микробов. Нарушение этого барь-ера, его недостаточность ведут к развитию ин-фекции, гиперреактивности и аллергии [1, 2, 5]. Клебсиеллы потенциально являются высокоал-лергенными [19], и в то же время их мембранные

структуры, богатые ЛПС, стимулируют TLR2 [10, 14]. На этом фоне возникает воспаление, индуци-руются механизмы проаллергического адаптивного иммунитета. Секреция цитокинов макрофагами, активированными микробными антигенами через ПРР, вовлекает в ответ Т- и В-лимфоциты и обес-печивает формирование как IgE-опосредованных (немедленных реакций), так и Т-клеточного ответа (замедленной гиперчувствительности). Форми-рование разных типов аллергических и псевдоал-лергических реакций зависит от сочетания многих конкретных факторов.

Грибковые лиганды и аллергия

При первичном взаимодействии клеток эпи-телия, лейкоцитов (макрофагов, гранулоцитов, лимфоцитов) с макромолекулами спор, гифов и других образований грибов участвует система ПРР (см. таблицу). Так, TLR4 и многие другие рецепторы связываются с галактоманнанами и маннозосодер-жащими структурами грибов, что вызывает непос-редственную активацию лейкоцитов и секрецию цитокинов и хемокинов [16, 26, 27]. Глюканы и ман-наны грибов хорошо взаимодействуют с лектино-выми рецепторами С-типа. Дектин-1, имеющийся на нейтрофилах и макрофагах, связывая глюканы, активирует эндоцитоз и фагоцитоз, кислородный взрыв [16, 26, 28].

Через ПРР «мусорщики» (SRCL, SCRA1) и рецепторы (CD206, CD209 – DC-SIGN-рецептор дендритных клеток), распознающие маннозосодер-жащие структуры, фагоциты адгезируют, поглощают и переваривают споры грибов, а более крупные гифы могут повреждаться секретируемыми ими биоцидными продуктами (перекиси, ферменты, активированный кислород). Стимуляция фагоцитов вызывает секрецию цитокинов, которые активиру-ют иммунокомпетентные клетки. При повреждении клеток грибов и макроорганизма выделяются новые хемокины, привлекающие другие лейкоциты. По-этому очаг пролиферации мицелия грибов всегда инфильтрирован нейтрофилами, макрофагами, лимфоцитами, а при выделении ИЛ-5 – эозинофи-лами. Интенсивный иммунный ответ врожденной системы иммунитета, вызывая «доиммунное» вос-паление, может привести к развитию псевдоаллер-гической реакции [17, 26, 27].

Активация врожденной системы иммунитета и связанное с этим повреждение патогенов, вы-деление их антигенов индуцируют антигенспе-цифический иммунный ответ. Структуры грибов, связываемые ПРР, – это маннозные, глюкановые, фукозные и другие лиганды, а также зимозан, кандиды (см. таблицу). В то же время они служат антигенами-аллергенами.

Сложность строения и наличие различных ком-понентов в клеточной стенке и цитоплазме грибов


Обзоры

в зависимости от конкретных условий вызывает фор-мирование разных видов гуморальных и клеточных реакций. На начальных этапах иммунного ответа распознаются не все антигены, поэтому выявляются IgE антитела, преимущественно реагирующие с «до-минантными» антигенами, например, к A. fumigatus – Asp f 1 и Asp f 3, а при прогрессировании процесса появляются антитела к Asp f 2, Asp f 4 и другим бел-кам (более 100) и их отдельным эпитопам [28]. Это делает более разнообразным иммунный ответ и рас-ширяет его патологические возможности. Тем более что наряду с активацией Th2-клеток активируются новые эпитопспецифические клоны Th1-лимфо-цитов. Поэтому обычный ранний иммунный ответ при нарастающей стимуляции антигенами грибов (в случае прогрессирования процесса) неизбежно переходит в аллергический смешанного гумораль-но-клеточного характера, зависимый от исходной стимуляции ПРР [27, 28]. Так, для грибковой БА характерно, с одной стороны, наличие гумораль-ного гиперергического ответа (IgE и IgG антитела), с другой – антител, связанных с гранулоцитами, и сенсибилизации лимфоцитов [27]. Причем соот-ношение этих механизмов зависит, вероятно, как от участия механизмов врожденного иммунитета, так и от вида грибов. Иммунокомплексные реак-ции, индуцируемые плесневыми грибами, служат причиной развития экзогенного аллергического альвеолита [26].

Неинфекционные лиганды паттернраспознающих рецепторов и аллергия

Большинство изученных агонистов ПРР яв-ляются продуктами бактерий грибов и вирусов. Однако имеются данные о том, что синтетические вещества тоже могут стимулировать эти рецепторы. Установлено, что аллергенспецифические клоны Тh2-клеток (к Der р 1 и амоксициллину) изменяют фенотип в Thl/Th0 под влиянием стимуляции TLR7 in vitro в течение 72 ч производным аденина-9-бен-зил-2-бутокси-8-гидроксиаденином (SA-2) и при этом выделяют ИЛ-12 и ИФН-g. Таким эффектом не обладал 9-бензил-аденин (SA-1), что указыва-ет на роль группировки в положениях 2 и 8 [29]. Следовательно, специфичность этого вещества зависела от химической структуры стимулятора. Синтетические имидазохинолины (имиквимод и резиквимод) стимулируют TLR7 и TLR8, являются интерфероногенами и используются при вирусных заболеваниях.

Кроме того, известно, что компоненты ди-зельных выхлопных газов, а также синтетичес-кие вещества, лекарства и небольшие молекулы (см. таблицу) могут стимулировать TLR и другие ПРР. Поэтому TLR распознают химические ве-щества и специфично взаимодействуют с ними.

При стимуляции ими клетки выделяют ИЛ-12 и ИФН-g – цитокины, изменяющие фенотип Тh2 в Тh1/Тh0, что может угнетать аллергические реак-ции, ведущими в которых служат Тh2-клетки и их цитокины ИЛ-4 и ИЛ-5.

Стимуляция и ингибиция аллергии через систему паттернраспознающих рецепторов

Усиление дифференцировки Т-клеток в Thl-лим-фоциты может подавлять аллергию, которая за-висит от функции Тh2-клеток. Однако инфекция вирусом гриппа усиливает аллергическую астму именно за счет стимуляции Thl-ответа [30]. По-видимому, при аллергии важно не столько обыч-ное соотношение Thl/Тh2, сколько активация соответствующих Treg-клеток.

Медиаторы аллергии могут быть регуляторами ПРР. Гистамин стимулирует экспрессию TLR2 и TLR4 в клетках [31] и тем самым стимулирует кле-точные реакции на патогены.

Так как глюкокортикостероиды обладают про-тивовоспалительными и противоаллергическими эффектами и подавляют синтез цитокинов, дейс-твуя через транскрипционные факторы и геном, возможно, что они угнетают и ПРР-рецепторы [32]. Дексаметазон подавлял экспрессию TLR2 [32, 33].

Установлена связь развития астмы с экспрес-сией TLR. Генные варианты гетеродимеров TLR1 и TLR6 могут предотвращать БА у детей [34]. От полиморфизма TLR генов клеток зависит развитие разных фенотипов БА. Слабый эффект полимор-физма найден для TLR2, TLR4 и TLR9. Генные изменения TLR2/TLR1 и TLR2/TLR6 рецепторных систем обусловливают риск развития БА [34].

При поступлении в организм через кожу, воздух, кишечник лиганды, взаимодействующие с ПРР, одновременно могут быть аллергенами. Например, домашняя пыль, известный агонист ПРР, связыва-ющийся с TLR2, TLR4, TLR9, при вдохе поступает в легкие и является одним из распространенных аллергенов, вызывающих БА [17]. Экстракт до-машней пыли активирует дендритные клетки через TLR2, TLR4 и TLR9, которые выделяют ИЛ-6 и ИЛ-12. На этих клетках усиливается экспрессия CD40, CD8, CD86 и молекул МНС II класса. Име-лась корреляция между уровнями биоактивности такого экстракта и наличием в нем ЛПС [12].

Получены доказательства, что контакт с эн-дотоксинами (ЛПС) ингибирует развитие аллер-гии [33]. Обычно ЛПС стимулирует клетки через TLR4 и у животных угнетает аллергию, но иногда (через TLR2) он может стимулировать Тh2-клетки и аллергию. Липопептиды Раm-З-Cys также через TLR2 стимулируют эти клетки. Однако у предва-рительно сенсибилизированных мышей можно получить ингибицию ответа [14, 33].



Имеются доказательства того, что низкие дозы ЛПС усиливают аллергию через MyD88-независи-мый путь клеточных сигналов, высокие – наоборот, ингибируют ее через MyD88-зависимый путь, т. е. включая разные пути активации клеток [30, 33, 35]. Разнообразие эффектов ЛПС на развитие аллергии может зависеть от участия корецепторов СD14, ко-торые имеются на макрофагах и других лейкоцитах и связывают комплекс «ЛПС – липополисахарид-связывающий белок» [2, 3].

TLR3, TLR5, TLR7/8 могут влиять на аллергичес-кий фенотип, модулировать адаптивный иммунитет при взаимодействии со своими лигандами (флагел-лин с TLR5, R848 с TLR7/8 и др.) [33].

Пептидогликан, но не ЛПС, через TLR-2 сти-мулирует выделение из базофилов ИЛ-4 и ИЛ-13. На базофилах имеется высокая экспрессия TLR2 и TLR4 по сравнению с другими гранулоцитами. Предварительная обработка базофилов пепти-догликаном усиливала секрецию ими гистамина, ЛТС4 и ИЛ-4 в ответ на стимуляцию анти-IgE антителами [11].

Липотейхоевая кислота (ЛТК) и пептидогликан, но не ЛПС, флагеллин или олигонуклеотиды угне-тали экспрессию FсεRI на линии тучных клеток. Антитела к TLR2 блокировали этот эффект. ЛТК и пептидогликан угнетали IgE-зависимую дегра-нуляцию тучных клеток. Воздействие агонистов на TLR2 может использоваться для угнетения аллергии [11, 33].

Следовательно, агонисты TLR2, такие как ли-попротеины и липопептиды, предположительно могли бы использоваться для лечения аллерги-ческих заболеваний [30]. Однако ЛТК стафило-кокков вызывают экзематозный процесс в коже мышей. Так как стафилококки часто встречаются при атопическом дерматите, то они могут своими лигандами стимулировать TLR и вносить вклад в прогрессирование воспаления [17, 30].

Следовательно, ПРР играют ведущую роль во взаимодействии с лигандами окружающей среды и могут модулировать развитие аллергии. Огром-ное количество разнообразных инфекционных и неинфекционных лигандов внешней среды, осо-бенности их концентраций, что видно на примере ЛПС, определяют стимуляцию разных видов и генотипических вариантов ПРР, путей активации клеток, следствием чего могут быть «доиммунное» воспаление и псевдоаллергия, угнетение или уси-ление аллергии.

Иммунотерапия атопии агонистами ПРР. Стиму-ляция ПРР лигандами может изменять фенотип Т-лимфоцитов, в частности переключать Тh2-ответ на Тh1-ответ [7, 9, 11]. Так как при атопии пре-обладает активность Тh2-клеток и продукция соот-ветствующих цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и др.), то естественны попытки применения при атопии

иммуномодуляторов, активирующих Тh1-клетки, и синтез их цитокинов. В этом плане испытаны иммуномодуляторы мурамилпептиды, которые стимулируют NOD-подобные рецепторы [2, 30]. Наиболее апробирован препарат ликопид, который оказывал положительный клинический эффект при БА у детей [36], а его действующая субстан-ция (глюкозаминил-мурамилдипептид) усиливала секрецию ИФН-g и снижала уровень продукции ИЛ-4 стимулированными лимфоцитами больных атопической БА [37]. Создана вакцина Иммуно-вак®, содержащая набор бактериальных лигандов, стимулирующих TLR, которая уменьшает аллерги-ческие реакции [38].

Олигодезоксинуклеотиды стимулируют TLR9 и угнетают атопию. Высокое содержание неметили-рованных CpG дидезоксинуклеотидов в микробных ДНК обусловливает их связывание с TLR9 и угне-тение синтеза IgE и аллергии [30, 33]. У животных после стимуляции олигонуклеотидами ингиби-руется аллергическая реакция за счет продукции клетками ИЛ-10, ИЛ-12 и ИНФ-g [39]. Аналогичная стимуляция СрG олигонуклеотидами в эксперимен-те угнетала гиперреактивность бронхов и развитие «кашлевой» астмы [40, 41].

Разработаны методы по использованию олигоде-зоксинуклеотидов, конъюгированных с аллергеном, для иммунотерапии атопии [30]. Обнаружено, что конъюгат CpG олигодезоксинуклеотида с аллерге-ном вызывал меньший выброс гистамина и IgE-за-висимое выделение цитокинов из тучных клеток, чем один антиген. Подобный конъюгат оказался высокоэффективным при иммунотерапии больных пыльцевой аллергией [42,43].


Чужеродные лиганды окружающей среды, в том числе потенциальные антигены/аллергены (ин-фекционные и неинфекционные), служат актива-торами клеток системы врожденного иммунитета. Так как ПРР имеются не только на всех лейкоцитах, но и на эпителиальных, эндотелиальных и нервных клетках, то они могут их стимулировать и индуци-ровать продукцию клетками цитокинов, развитие «доиммунного» воспаления и псевдоаллергической реакции. Участие врожденной системы иммунитета в ответе на патогены влияет на механизмы развития и клинические проявления аллергических реакций. Чем разнообразнее лиганды-агонисты ПРР, тем вероятнее активация определенного генотипичес-кого варианта этих рецепторов и как следствие – повышенная продукция цитокинов, развитие вос-паления и аллергии, что может чаще встречаться в городах, чем в сельской местности. С другой стороны, способность некоторых агонистов (ЛПС, олигодезоксинуклеотидов) ПРР модифицировать


Обзоры

тип иммунного ответа с гуморального (Тh2-типа) на «клеточный» (Тh1-тип) – позволяет использо-вать их для лечения аллергических заболеваний.


1. Хаитов P.M. Иммунология. М., «ГЭОТАР-Медиа». 2009, 311 с.

2. Новиков Д.К., Новиков П.Д. Клиническая иммунопато-логия. М., «Мед. литература». 2009, 448 с.

3. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы. М., «ГЭОТАР-Медиа». 2007, 382 с.

4. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., «Медицина». 1999, 607 с.

5. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунология образрас-познающих рецепторов. 2009, 256 с.

6. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С. и соавт. Рецепторы врожденного иммунитета: подходы к коли-чественной и функциональной оценке Toll-подобных ре-цепторов человека. Иммунология. 2008, № 4, с. 223-227.

7. Хаитов Р.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Роль паттернрас-познающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете. Иммунология. 2009, № 1, с. 66-76.

8. Симбирцев А.С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета. Иммунология. 2005, № 6, с. 368-377.

9. Титова Н.Д. Значение врожденной системы иммунитета в возникновении аллергических реакций. Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2009, № 3, с. 32-39.

10. Kaisho Т., Akira S. Toll-like receptor function and signaling. J. Allergy. Clin. Immunol. 2006, v. 117, р. 979-987.

11. Yoshika M., Fukuishi N., Iriguchi S., et al. Lipoteichoic acid downregulates FcεRI expression on human mast cells through Toll-like receptor 2. J. Allergy. Clin. Immunol. 2007, v. 120, р. 452-461.

12. Boasen J., Chisholm D., Lebet L. et al. House dust extracts elicit Toll-like receptor-dependent dendritic cell responses. J. Allergy. Clin. Immunol. 2005, v. 116, р. 185-191.

13. Inoue K.I., Takano H., Yanagisawa R. et at. The role of Тoll-like receptor 4 in airway inflammation induced by diesel exhaust particles. Arch. Toxicol. 2005, v. 28, р. 1-5.

14. Eisenbarth S., Piggot D., Huleatt J. et al. Lipopolysaccharide-enhanced, toll-like receptor 4-dependent Т helper ceil type 2 responses to inhaled antigen. J. Exp. Med. 2002, v. 196, р. 1645-1651.

15. Asai Y., Yoshinori O., Gen K. et al. Bacterial fimbriae and their peptides activate human gingivail epithelial ceils through Toll-like receptor 2. Infect. Immun. 2001, v. 69, No. 12, р. 7387-7395.

16. Ntea M.G., Gow N.AR., Munro C.A. et al. Immune sensing of Candida albicans requires cooperative recognition of mannans and glucans by lectin and Toll-like receptors. J. Clin. Invest. 2006, v. 116, р. 1642-1650.

17. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. Минск, «Вы-сшая школа». 1991, 513 с.

18. Wilde I., Lots S., Engelmann D. et al. Direct stimulatory ef-fects of the TLR2/6 ligand bacterial lipopeptide MALP-2 on neutrophil granulosytes. Med. Microbiol. Immunol. 2007, v. 118, p. 641-648.

19. Федосеева В.Н., Молотилов Б.А., Ларина О.Н. и соавт. Бактериальная аллергия. Пенза. 2004, 213 с.

20. Новиков Д.К., Зубарева И.В. Адгезия бактерий к лим-фоцитам человека. Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2003, № 1, с. 39-45.

21. Новиков Д.К., Зубарева И.В. Выделение ионов калия и цитокинов при взаимодействии лейкоцитов с бакте-риями. Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2006, № 2, с. 65-71.

22. Bottcher M.F., Nordin E.K., Sandin A. et al. Microflora-as-sociated characteristics in faeces from allergic and non-allergic infants. Clin. Exp. Allergy. 2000, v. 30, р. 1590-1596.

23. Yazdanbakhsh M., Kremsner P.G., van Ree R. Allergy, parasites and the hygiene hypothesis. Sciense. 2002, v. 296, p. 490-494.

24. Schaub B., Lauener R, von Mutius E. The many faces of the hygiene hypothesis. J. Allergy. Clin. Immun. 2006, v. 117, р. 969-977.

25. Gereda J.E., Leung D.Y., Thatayatikom A. et al. Relation between house-dust endotoxin, type 1 T-cell development, and allergen sensitization in infants at high risk of asthma. Lancet. 2000, v. 355, р. 1680-1683.

26. Новиков Д.К., Новикова В.И., Доценко Э.А. Бронхи-альная астма у взрослых и детей. Москва – Витебск, «Медицина». 1998, 186 с.

27. Новиков П.Д., Сергеева Е.Л., Новикова Н.Д. Грибковая аллергия. Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2004, № 1, с. 37-42.

28. Nigam S., Ghosh P.C., Sarma P.U. A new glycoprotein aller-gen/antigen with protease activity from Aspergillus fumigatus. Int. Аrch. Allergy Immunol. 2003, Oct. 132 (2), р. 124-131.

29. Fili L., Ferri S., Guana F. et al. Redirection of allergen-specific TH2 respondenses by modified adenine through Toll-like receptor 7 interaction and Il-12/IFN release. J. Allergy. Clin. Immun. 2006, v. 118, р. 511-517.

30. Fiset P.O., Julie M.K., Hamid Q. Toll-like receptors and atopy. J. Allergy Clin. Immunol. 2005, v. 116, р. 467-470.

31. Talreja J., Kabir M.II., Filla B.M. et al. Histamine induces Toll-like receptor 2 and 4 expression in endothelial cells and enhances sensitivity to Gram-positive and Gram-negative bacterial cell wall components. Immunology. 2004, v. 113, No. 2, р. 224-233.

32. Sukkar M.B., Xie S., Khorasani N.M. et al. Toll-like receptor 2, 3, and 4 expression and function in human airway smooth muscle. J. Allergy. Clin. Immun. 2006, v. 118, р. 641-648.

33. Horner A. Toll-like receptor ligands and atopy: A coin with at least two sides. J. Allergy. Clin. Immun. 2006, v. 117, р. 1133-1140.

34. Kormann S.D., Depner M., Hartl D. et al. Toll-like receptor heterodimer variants protect from childhood asthma. J. Allergy. Clin. Immun. 2008, No. 1, р. 86-92.

35. Tsuji R.R., Hoshino K., Noro Y. et al. Suppression of allergic re-action by lambda-carrageenan: toll-like receptor 4/MyD88-dependent and – independent modulation of immunity. Clin. Exp. Allergy. 2003, v. 33, р. 249-258.

36. Новикова Н.Д., Новикова В.И., Новиков Д.К. Приме-нение ликопида в комплексном лечении бронхиальной астмы у детей. Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2003, № 4, с. 52-56.

37. Гурьянова С.В., Козлов И.Г., Мещерякова Е.А. и соавт. Глюкозаминил-мурамилдипептид нормализует баланс ТН1/ТН2 при атопической бронхиальной астме. Имму-нол. 2009, № 5, с. 305-308.



38. Семенов Б.Ф., Зверев В.В., Хаитов Р.М. Вакцинопрофи-лактика в XXI веке: настоящее и будущее. Иммунология. 2009, № 6, с. 324-335.

39. Hessel E.M., Chu M., Lizcano J.O. et al. Immunostimulatory oligonucleotides block allergic airway inflammation by inhibi-ting Th2 cell activation and IgE-mediated cytokine induction. J. Exp. Med. 2005, v. 202, p. 1563-1573.

40. Sur S., Wild J.S., Choudhury B.K. et al. Long term prevention of allergic lung inflammation in a mouse model of asthma by CpG oligodeoxynucleotides. J. Immunol. 1999, v. 162, p. 6284-6293.

41. Fu-Gang Zhu P.R., Kandimalla R., Dong Yu P. et al. Oral administration of a synthetic agonist of Toll-like receptor 9

PaTTerN-recOgNiTiONrecePTOrsaNDallergyTitovaN.D.BelarussianMedicalacademyofPostgraduateeducation,MinskKey words: innateimmunityfunction,pattern-recognitionreceptors(Prrs),allergy

Pattern-recognitionreceptors,Toll-likereceptors(Tlr),NOD-likereceptorsandothersarewellrepresentedonthecellsoftheimmunesystem.Theyfirstinteractwithdifferentpathogensofenvironment.Bindingofpathogenstothesereceptorsinducesasignalthatactivatesthesynthesisofcytokinesinvolvedintheinflammation.activationofToll-receptorswithbacterialandothermoleculescanchangetheTh2responsetoThlandthusinhibitallergicreactions.Ontheotherhand,ligands,contactingpattern-recognitioncellreceptors,andbystimulatingthereleaseofinflammatorycytokines,canprovokeallergicreactions.

potently modulates peanut-induced allergy in mice. J. Allergy. Clin. Immun. 2007, v. 120, р. 631-637.

42. Simons F.E., Shikishima Y., Van Nest G. et al. Selective im-mune redirection humans with ragweed allergy by injecting Amb a 1 linked to immunostimulatory DNA. J. Allergy. Clin. Immun. 2004, v. 113, р. 1144-1151.

43. Tulic M.K., Fiset P.O., Christodoulopoulos P. et al. Amb a 1-immunostimulatory oligodeoxynucleotide conjugate im-munotherapy decreases the nasal inflammatory response. J. Allergy. Clin. Immun. 2004, v. 113, р. 235-241.

Статья поступила 30.09.2010 г., принята к печати 12.10.2010 г.Рекомендована к публикации Пинегиным Б.В.


Оригинальные статьи •Оригинальныестатьи•


Жестков А.В. Email: [email protected]

БрОнхиальнаяастма:иммунОлОгическиеаспекты,урОвенькОнтрОлясимптОмОвикачествОжизнипациентОвО.с.козлова,а.в.жестков,в.в.кулагина,н.е.лаврентьевасамарскийгосударственныймедицинскийуниверситетКлючевые слова:бронхиальнаяастма,качествожизни,уровеньконтроля,цитокины

Цель. изучить иммунологические особенности, показатели качества жизни (кж) и уровень контролясимптомовзаболеванияувзрослыхпациентовсбронхиальнойастмой(Ба).Материалы и методы.Обследовано105больныхБа.всепациентыбылиразделенынадвегруппы:первая–пациенты с неконтролируемой Ба, вторая – с контролируемой Ба. контрольную группу составили65здоровыхдоноров.всемпациентамопределялиуровеньцитокиноввсывороткекрови,уровеньконт-роляБаприпомощитестапоконтролюнадастмой(аsthmaControlTest–ACT)иоценкикжсисполь-зованиемвопросникагоспиталясвятогогеоргия.Результаты.у65,7%пациентовотмеченонеконтролируемоетечениеБа,у28,6%–хорошийконтроль,у5,7%–полныйконтрольсимптомовастмы.упациентовсБапоказателикждостовернопревышаютзначенияшкалздоровыхлюдей.установленаобратнаязависимостьмеждупоказателямикжирезуль-татомаст.упациентовсБасывороточныеуровниил-1βиил-8в5раз,аиФн-γв2разапревысилисоответствующиепоказателиконтрольнойгруппы.выявленодостоверноеповышениеиФн-γиснижениеил-8всывороткекровиупациентовснеконтролируемойастмой.Заключение.убольшинствапациентовимеетместонеконтролируемоетечениеБа.Факторами,опре-деляющими уровень контроля симптомов заболевания, являются своевременность диагностики Ба,адекватностьлечения,степеньтяжестиастмы,возрастиобразовательныйстатуспациента.показанонегативноевлияниеБанакжпациентов.взаимосвязьмеждууровнемкжирезультатомастпозволяетприприменениивопросникагоспиталясвятогогеоргияоценитьнетолькокжпациентов,ноиуровеньконтролясимптомовастмы.уровнииФн-γиил-8всывороткекровиможнорассматриватьвкачествебиомаркеровконтролятеченияастмы.

терапии должно быть предотвращение обострений БА и поддержание качества жизни (КЖ) больных, достигаемое адекватным контролем над симптомами заболевания.

Ранее установлено, что при БА отмечается су-щественное снижение КЖ пациентов [6, 7]. Вместе с тем недостаточно изучена связь между субъек-тивными ощущениями больного и объективными данными, характеризующими тяжесть течения БА и активность воспалительного процесса. Дальней-шие исследования в этой области необходимы для уточнения представлений об особенностях течения БА и оценки эффективности проводимой терапии. Современная концепция патогенеза БА представ-ляет иммунные нарушения, сопровождающиеся развитием персистирующего эозинофильного воспаления, как ключевые в инициации заболева-ния и в клинических проявлениях патологии [8]. У пациентов с БА возникает изменение иммуноло-гической реактивности на фоне дисбаланса системы цитокинов, что создает предпосылки для развития обострений заболевания [9]. Исходя из вышеиз-

Введение

В настоящее время распространенность болезней системы органов дыхания чрезвычайно высока, в первую очередь это касается бронхиальной астмы (БА). По данным ВОЗ, за последние 40 лет заболе-ваемость БА увеличилась в 2–3 раза и приобрела эпидемический характер [1–3]. В нашей стране чрезвычайно актуальной остается проблема гиподи-агностики БА, что приводит к позднему, несвоевре-менному назначению лечения. Несмотря на наличие эффективных препаратов, данные международных исследований свидетельствуют о низком уровне контроля над заболеванием. Больные с неконтроли-руемым течением БА составляют основную группу риска по неблагоприятному исходу заболевания [4]. В руководствах по диагностике и лечению БА [5] од-нозначно подчеркивается, что наиболее важной целью


Бронхиальная астма

ложенного, актуальным также является изучение особенностей иммунопатогенеза БА на основе оценки уровня отдельных цитокинов в сыворотке крови пациентов.

Материалы и методы

Комплексное клиническое обследование про-ведено 105 больным БА, проходившим лечение в отделении пульмонологии и аллергологии и в специализированном консультативно-диагности-ческом центре клиник ГОУ ВПО Самарский ГМУ. Среди обследованных больных было 74 женщины и 31 мужчина. На основании диагностических критериев документа GINA [5] у 27 пациентов диагностировано легкое, у 71 – среднетяжелое и у 7 – тяжелое течение астмы. Критерии включения в исследование были следующие: амбулаторные и стационарные пациенты в возрасте от 18 до 70 лет с ранее подтвержденным диагнозом «БА» без тяжелых сопутствующих хронических заболеваний. В зависимости от уровня контроля бронхиальной астмы, определяемого при помощи использования теста по контролю над астмой (Аsthma Control Test – ACT), все пациенты были разделены на две груп-пы. Первую группу составили 69 пациентов с неконтролируемой астмой (результат АСТ менее 20 баллов), вторую – 36 пациентов с контролируе-мой БА (результат АСТ от 20 до 25 баллов). Конт-рольную группу составили 65 здоровых доноров. Для обследования больных, кроме общеклинических, использовались следующие исследования: спиро-метрическое («Спиротест-ПС», НПО «Развитие», Россия); иммунологическое (определение уровней цитокинов в сыворотке крови в Институте экспери-ментальной медицины и биотехнологий ГОУ ВПО Самарский ГМУ с помощью иммуноферментного анализа с использованием тест-систем («Вектор-Бест», Россия) и спектрофотометра «Проплан» («Пикон», Россия); социологическое исследование (ACT; исследование качества жизни с использова-нием специального вопросника Госпиталя Святого Георгия). В вопроснике Госпиталя Святого Георгия в качестве оценочных критериев КЖ используется 4 шкалы: «Симптомы», «Активность», «Влияние» и «Общая». Шкала активности измеряет нарушенную ежедневную физическую активность пациента, шка-ла влияния – широкий спектр нарушений психо- социальной сферы. Общая шкала вычисляется, сум-мируя влияние болезни на общее здоровье. Оценка проводится в баллах, где 100 баллов – наихудшее и 0 – наилучшее из возможного состояния КЖ. Рас-четы и оценка полученных результатов проводились при помощи методов вариационной статистики и корреляционного анализа. Применялись методы параметрической и непараметрической статистики с использованием пакета программ «МS Excel 2007» (Microsoft) и «Statistica, 6.0» (StatSoft). Достовер-

ность различий оценивалась по критерию Стьюден-та (t) и уровню значимости (р). Различия считали достоверными при p<0,05. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента кор-реляции Пирсона.

Результаты и обсуждение

По данным ACT установлено, что у боль-шинства наблюдаемых пациентов (69 человек – 65,7%) отмечено неконтролируемое течение БА, у 30 человек (28,6%) отмечался хороший контроль. Лишь у 6 человек (5,7%) полностью контролировались симп-томы астмы. Однако, несмотря на большое количество жалоб, подавляющее большинство опрошенных (81%) оценивали свое состояние как удовлетворительное и считали, что БА у них контролируется.

Среди обследованных больных первой группы было 48 женщин и 21 мужчина, во второй группе – 26 женщин и 10 мужчин. Достоверных различий по половому признаку между группами не выявлено. В группах имелись различия по возрастному при-знаку: чем старше возраст больных в группе, тем больше было случаев неконтролируемой астмы. Средний возраст пациентов первой группы составил 33,36±1,74 года, что достоверно (p<0,001) превы-сило средний возраст пациентов во второй группе (25,42±1,57 года). Все пациенты с контролируемой БА были работающими. В группе пациентов с не-контролируемой астмой работающие составили 92,8%, достоверно ниже (р<0,001) был и уровень образования у пациентов данной группы. Среди пациентов первой группы больных с высшим обра-зованием было 75,4%, во второй группе – 97,2%.

Был проведен анализ особенностей уровня контроля БА у пациентов в зависимости от степени тяжести заболевания. Полученные данные пред-ставлены в таблице. Результат по АСТ 20–25 баллов выявлен у наибольшего числа пациентов (74,1%) с легкой астмой, при астме средней степени тяжести – только у 22,5% пациентов. У пациентов с тяжелой БА не выявлено ни одного случая контролируемого течения заболевания. Самый низкий балл по АСТ (от 5 до 9) преобладал у пациентов с тяжелой астмой – в 57,1% случаев. Однако неконтролируемое течение заболевания было выявлено и у 25,9% пациентов с легкой БА. Это, вероятно, можно объяснить недооценкой врачом степени тяжести астмы и, соответственно, назначением неадекватной ба-зисной терапии.

Был проведен анализ особенностей лечения, получаемого пациентами с момента появления первых симптомов заболевания до обращения к врачу (рис. 1). Из анамнеза выявлены достовер-ные (p<0,01) различия в сроках постановки диагноза «бронхиальная астма». В первой группе этот период составил 4,5±0,7 года, во второй группе – 2,3±0,7 года. В группе пациентов с неконтролируемой астмой


Оригинальные статьи

после появления первых симптомов заболевания 31,9% обследованных не обращались к врачу, дли-тельно лечились самостоятельно. Среди пациентов с контролируемой астмой длительное самолечение отмечено в 13,9% случаев (p<0,05). На момент на-блюдения в группе больных с неконтролируемым течением 56,5% пациентов не получали регулярную базисную противовоспалительную терапию.

В ходе исследования показателей КЖ получе-ны следующие результаты: по шкале «Симптомы» среднее значение составило 54,32±3,2 балла, по шкале «Активность» – 42,91±3,43 балла, по шкале «Влияние» – 30,32±2,49 балла и по шкале «Общая» – 38,12±2,49 балла. Данные показатели статистически значимо (р<0,001) превышают средние значения шкал для здоровых людей, составляющие 12,0±3,8 бал- ла, 9,0±3,33 балла, 2,0±1,63 балла и 6,0±2,76 балла соответственно. У мужчин и женщин при практи-чески одинаковых показателях по шкале «Симпто-мы» (52,2 и 56,4 балла) определено статистически значимое (p<0,05) превышение всех неблагоприят-ных показателей по оставшимся шкалам у женщин. В двух возрастных группах (до 40 лет и старше 40 лет) выявлены достоверные (р<0,001) различия: с увеличением возраста пациентов отмечено повы-

% пациентов без базисной терапии

% случаев самолечения

0 10 20 30 40 50 60

Контролируемая БА

Неконтролируемая БА

Рис. 1. Особенности лечения пациентов с различным уровнем контроля БА

шение показателей по всем шкалам вопросника, т. е. снижение КЖ. Выявлено статистически значимое (р<0,001) превышение показателей КЖ по всем шкалам у больных, имеющих среднее об-разование, в сравнении с пациентами с высшим образованием. При этом у работающих пациентов выявлен достоверно (р<0,01) более высокий уро-вень качества жизни в сравнении с неработающими по всем шкалам. Определение влияния степени тяжести заболевания на КЖ больных показало, что с нарастанием степени тяжести БА достоверно (р<0,001) ухудшались параметры КЖ пациентов по всем шкалам. При изучении влияния уровня кон-троля БА на показатели КЖ пациентов отмечено, что у пациентов с неконтролируемой астмой были достоверно (р<0,001) более высокие показатели по всем шкалам, что характеризует более низкое КЖ у данной группы больных (рис. 2). Кроме того, на основе проведения корреляционного анали-за выявлена заметная обратная связь результата АСТ с показателями КЖ по шкалам «Активность» (r=–0,639, p<0,001) и «Влияние» (r=–0,693, p<0,001) и высокая обратная связь с показателя-ми по шкалам «Симптомы» (r=–0,755, p<0,001) и «Общая» (r=–0,758, p<0,001).

АСТ, баллыЛегкая БА,

n=27БА средней степени

тяжести, n=71Тяжелая БА,

n=7Всего, n=105

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

5–9 0 0 6 8,5 4 57,1 10 9,5

10–14 1 3,7 12 16,9 3 42,9 16 15,2

15–19 6 22,2 37 52,1 0 0 43 41

Неконтролируемая БА (всего) 7 25,9 55 77,5 7 100 69 65,7

20–24 15 55,6 15 21,1 0 0 30 28,6

25 5 18,5 1 1,4 0 0 6 5,7

Контролируемая БА (20–25) 20 74,1 16 22,5 0 0 36 34,3

Таблица. Уровень контроля БА у пациентов в зависимости от степени тяжести заболевания в соответствии с оценкой по ACT



При изучении цитокинового профиля сыворотки крови у больных с БА выявлены следующие особен-ности: в общей выборке наблюдаемых пациентов сы-вороточные уровни ИЛ-1β, ИЛ-8 и ИФН-γ соответс-твенно составили 8,98±3,04 пг/мл, 36,81±7,34 пг/мл и 28,96±3,52 пг/мл, что статистически достоверно (p<0,05, p<0,001) выше уровня данных цитокинов в группе здоровых доноров (1,6±0,8 пг/мл, 7,2±2,5 пг/мл и 13,2±0,7 пг/мл, соответственно). Ряд отличий в показателях цитокинового профиля выявлен у больных в зависимости от степени тяжести БА. Так, в группе пациентов со среднетяжелой и тяжелой астмой уровень ИЛ-1β составил 10,99±3,95 пг/мл, ИФН-γ – 32,69±4,37 пг/мл, что статистически достоверно (р<0,05, р<0,001) выше аналогичных показателей в группе пациентов с астмой лег-кого течения (1,58±1,2 пг/мл и 8,08±4,38 пг/мл соответственно).

Проведен сравнительный анализ показателей ци-токинового профиля сыворотки крови у больных с различным уровнем контроля астмы. Оценивая уро-вень ИФН-γ, мы обнаружили его достоверное по-вышение (p<0,05) у пациентов с неконтролируемой астмой (32,98±2,51 пг/мл) в сравнении с группой пациентов с контролируемой БА (24,01±3,72 пг/мл). Уровень ИЛ-8 у пациентов с неконтролируемой БА был достоверно ниже по сравнению с группой пациентов с контролируемой БА (28,09±5,1 пг/мл и 47,55±7,9 пг/мл соответственно).

Выводы

1. У большинства обследованных пациентов (65,7%) имеет место неконтролируемое течение БА. Отмечена значительная частота случаев (81%) субъ-

ективной недооценки пациентами своего состояния по сравнению с показателями АСТ. Факторами, определяющими уровень контроля симптомов БА, являются своевременность диагностики БА, адек-ватность лечения, степень тяжести астмы, возраст и образовательный статус пациента.

2. Показано негативное влияние БА на КЖ пациентов. Установлена обратная зависимость между показателями КЖ и результатом АСТ у пациентов с БА. Выявленная взаимосвязь поз-воляет при применении вопросника «SGRQ – вопросник Госпиталя Святого Георгия» оценить не только КЖ пациентов, но и эффективность проводимого лечения, а также уровень контроля симптомов астмы.

3. У пациентов с БА отмечен дисбаланс провоспа-лительных и противовоспалительных цитокинов, про-являющийся повышением продукции ИЛ-1β, ИЛ-8 и ИФН-γ, что свидетельствует о хроническом аллер-гическом воспалении дыхательных путей. Повышение уровня ИФН-γ и снижение концентрации ИЛ-8 в сыворотке крови пациентов с неконтролируемой БА позволяет рассматривать указанные параметры в ка-честве биомаркеров контроля течения заболевания.

ЛИТеРАТУРА

1. Ганюкова Н.Г. Клинические особенности и качество жизни больных ранней и поздней бронхиальной астмой в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и без нее. Автореф. диссертации канд. мед. наук. Ново-сибирск. 2007, 20 с.

2. Иванов А.Ф. Клинико-функциональная характеристика, особенности течения и прогноз бронхиальной астмы у лиц молодого возраста, болеющих с детства. Автореф. диссертации канд. мед. наук. Иркутск. 2008, 22 с.

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Контролируемая БА

Неконтролируемая БА

Симптомы Активность Влияние ОбщаяШкалы

Рис. 2. Показатели качества жизни пациентов в зависимости от уровня контроля БА (в баллах)

КЖ

(б

аллы

)



BRONCHIALASTHMA:IMMUNOLOGICALASPECTS,LEVELOFSYMPTOMSCONTROLANDQUALITYOFLIFEKozlovaO.S.,ZhestkovA.V.,KulaginaV.V.,LavrentyevaN.E.SamaraStateMedicalUniversity,RussiaKeywords:bronchialasthma,qualityoflife,levelofthecontrol,cytokines(IL)

Background. Tostudyimmunologicalfeatures,parametersofqualityoflife(QoL)andlevelsymptomscontrolinadultpatientswithbronchialasthma(Bа).Methods. 105patientsBаweresurveyed.Allpatientshavebeendividedontwogroups:thefirst–patientswithuncontrollableBа,thesecond–withcontrollableBа.Thecontrolgroupwasmadeby65healthydonors.InallpatientslevelsofILinbloodweredefined,levelofBаcontrolwasdefinedbyACT–testandQoLbyusingthequestionnaireofSt.-George’sHospital.Results. 65,7%haduncontrollableBа,28,6%–thegoodcontrol,over5,7%–thefullcontrolofsymptoms.InpatientswithBAQoLparametersauthenticallyexceedvaluesofscalesofhealthypeople.InverserelationshipbetweenQoLparametersandresultsofACT–testwereestablished.InpatientswithBаIL-1andIL-8levelswere5timesmore,andIFN-γ2timesmorecomparingtocontrolgroup.IncreaseofIFN-γanddecreaseofIL-8levelsinpatientswithanuncontrollableasthmawereobserved.Conclusion. InthemajorityofpatientsuncontrollableclinicalcourseofBаwasregistered.FactorsdefininglevelofBаsymptomscontrolwerethefollowing:timelinessofBаdiagnostics,adequacyoftreatment,adegreeofasthma,ageandeducationstatusofthepatient.NegativeinfluenceofBаonpatientsQoLwasshown.RelationshipbetweenlevelofQoLandresultsofACT–testallowstoestimatenotonlyQoLofpatients,butalsoalevelofBAsymptomscontrol.IFNγandIL-8levelsinbloodserumcanbeconsideredasbiomarkersofasthmacontrol.

3. Johansson S.G.O. Prevention of allergy and allergic asthma: world allergy organization project report and guidelines. Ge-neva. 2004.

4. Григорьева Н.О. Качество жизни и инвалидизация больных бронхиальной астмой. Вестник С.-Петербургской госу-дарственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2006, № 3 (7), с. 16-19.

5. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхи-альной астмы. Пер. с англ. Под ред. А.Г. Чучалина. М., «Атмосфера». 2008, 108 с.

6. Авдеев С.Н. Симбикорт у больных со стероидозависимой бронхиальной астмой: возможность снижения дозы сис-темных стероидов. Пульмонология. 2005, № 4, с. 71-79.

7. Bateman E.D. The correlation between asthma control and health status: the GOAL study. Eur. Respir. J. 2007, № 29 (1), р. 56-62.

8. Рябова Л.В. Клинико-иммунологические особенности аллергического ринита и бронхиальной астмы, опти-мизация лечения. Автореф. диссертации д-ра мед. наук. Челябинск. 2009, 45 с.

9. Лизогуб Н.В. Бронхиальная астма: нарушения продукции интерферонов и пути их коррекции. Автореф. диссерта-ции канд. мед. наук. М. 2008, 26 с.



Полипозный риносинусит: лечение Лонгидазой• Оригинальные статьи •


Цывкина А.А. Email: [email protected]

Введение. Полипозный риносинусит (ПРС) явля-ется широкораспространенным заболеванием

верхних дыхательных путей, который характеризу-ется хроническим воспалением слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух и рецидивирую-щим образованием полипов, состоящих из отечной ткани с клеточной инфильтрацией [1].

ПРС представляет серьезную медико-соци-альную проблему в связи с постоянным ростом распространенности заболевания и резко нега-тивным влиянием на качество жизни пациентов. В общей популяции распространенность ПРС составляет 0,5–4,3% [2, 3]. Распространенность ПРС у пациентов, страдающих бронхиальной ас-тмой (БА), – 7–15%, а у больных с аспириновой астмой или астматической триадой составляет 36–96% [2, 4]. ПРС наиболее тяжело протекает у больных астматической триадой. Астматическая триада (АсТ) – это симптомокомплекс, включаю-щий БА, ПРС и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

По литературным данным, полипы у больных АсТ и ПРС+НПВП труднее поддаются консервативной терапии и отличаются рецидивирующим течением, требующим проведения повторных полипотомий [5].

Современные стандарты лечения ПРС включают применение интраназальных или системных глю-кокортикостероидов (ГКС) [6], которые позволяют лишь временно приостановить рост полипов. При неэффективности гормональной терапии рекомендо-вано применять хирургическое удаление полипов.

Таким образом, поиск эффективного, патоге-нетически обоснованного и безопасного способа лечения назальных полипов до настоящего времени остается актуальной проблемой.

Способностью воздействовать как на воспале-ние, так и на патологический рост ткани обладает препарат Лонгидаза, который можно использовать как новый способ негормонального лечения ПРС, позволяющий избежать хирургического вмешатель-ства [7, 8].

Основанием для выбора Лонгидазы послужили те свойства препарата, которые необходимы для лечения ПРС: ферментативная (гиалуронидазная) активность, противовоспалительные, иммуномоду-лирующие, хелатирующие, антиоксидантные свойс-тва. Можно также предположить, что применение

ЛОнгидаза в кОмпЛекснОй терапии пОЛипОзнОгО ринОсинусита у бОЛьных с астматическОй триадОйа.а. Цывкина, Л.в. Лусс, с.в. ЦаревФгбу «гнЦ институт иммунологии» Фмба россии, г. москваКлючевые слова: Лонгидаза, полипозный риносинусит, астматическая триада

Цель работы. изучение эффективности терапии полипозного риносинусита (прс) у пациентов с астма-тической триадой (аст) препаратом Лонгидаза.Материалы и методы. Обследовано 70 пациентов с аст в возрасте от 18 до 65 лет. в комплексной тера-пии прс у больных аст применяли препарат Лонгидаза в дозе 3000 ме, курсом 10 введений. у больных 1-й группы (21 человек) Лонгидазу использовали в виде инъекций в полипы носа, у 2-й группы (26 человек) – в виде орошений полипозно-измененной слизистой оболочки носа. группу контроля составили 23 па-циента с аст, получавших только стандартную терапию. результаты лечения оценивали по динамике клинических симптомов и результатам функциональных методов исследования.Результаты. в группе больных аст, получавшей Лонгидазу в виде инъекций в полипы носа, клиничес-кий эффект достигнут у 19 пациентов (90%). во 2-й группе положительный эффект отмечен у 23 (88%) пациентов, причем у 9 человек (35%) отмечалось восстановление обоняния. побочных эффектов при использовании препарата Лонгидаза не выявлено.Заключение. показаны эффективность и безопасность препарата Лонгидаза в комплексной терапии прс у больных аст, независимо от способа введения, что позволяет рекомендовать применение Лонгидазы в комплексном лечении прс.



Лонгидазы может способствовать увеличению био-доступности интраназальных ГКС у больных ПРС.

Такое разнообразие фармакологических свойств объясняется особенностями химического строения Лонгидазы, представляющей соединение фермента гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем – активированным производным N-оксида поли-1,4-эти-ленпиперазина (аналог полиоксидония), обладаю-щим собственной фармакологической активнос-тью. Кроме того, ковалентная связь с адъювантом значительно увеличивает устойчивость фермента гиалуронидазы к денатурирующим воздействиям и действию ингибиторов, образующихся в воспали-тельном очаге [9]. Лонгидаза обладает способностью деполимеризовать матрикс соединительной ткани в фиброзно-гранулематозных образованиях, в том числе и в назальных полипах, и подавлять обратную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани. Важной особенностью является и то, что соединение с адъювантом подав-ляет аллергические свойства фермента. Отсутствие местных и системных аллергических реакций на введение Лонгидазы является важным отличием препарата от давно используемой лидазы. Это осо-бенно актуально для пациентов с атопией и БА.

Целью настоящего исследования было изучение эффективности терапии ПРС у пациентов с АсТ препаратом Лонгидаза.

Материалы и методы. Исследование проводи-лось на базе Научно-консультативного отделения клиники ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Исследование проведено в рамках научно-исследовательской работы и одобрено локальным этическим комитетом. Перед началом исследования у всех пациентов получено инфор-мированное согласие на участие в научно-иссле-довательской работе.

В работе использовали стандартные клинико-лабораторные методы (общий анализ крови, рино-цитограмма). У всех пациентов за 3 дня до прове-дения риноцитограммы делали перерыв в приеме интраназальных ГКС.

Пиковая скорость вдоха через нос (PNIF) прово-дилась с помощью портативного малогабаритного измерителя скорости вдоха через нос (назальный пикфлоуметр) и лицевой маски марки In-Check (Clement-Clarke International, Harlow, UK).

Обследованы 70 пациентов с диагнозом «АсТ». Среди них было 42 женщины и 28 мужчин от 18 до 65 лет, средний возраст пациентов составил 49,4 года.

У всех пациентов при передней риноскопии и эндоскопическом исследовании носа выявле-ны полипы 2–3-й стадии (по Maldonado (2003): 2-я стадия – полипы распространяются ниже ниж-ней границы средней носовой раковины, но не до-стигают нижней границы нижней носовой ракови-ны, 3-я стадия – большие полипы распространяются

ниже нижней границы нижней носовой раковины или располагаются медиально по отношению к средней носовой раковине).

Все пациенты регулярно получали базисную терапию интраназальными ГКС не менее года, на период исследования не отменяли стандартную терапию топическими стероидами. В исследова-ние включены пациенты с отсутствием эффекта от интраназальных ГКС на назальные полипы. Объем противоастматической базисной терапии определя-ли согласно стандартам лечения с учетом степени тяжести БА.

Методом случайной выборки среди обследован-ных пациентов выделено 3 группы.

Первую группу составил 21 пациент с АсТ в воз-расте от 28 до 65 лет, которым Лонгидаза вводилась в виде инъекций в ткань полипа (в основание полипа) в дозе 3000 МЕ один раз в 5–8 дней курсом 10 инъек-ций. При наличии двустороннего полипоза указанная доза (3000 МЕ) распределялась на все подлежащие ле-чению полипы (предварительно содержимое ампулы растворяли в 1,5 мл 0,9% натрия хлорида).

Вторую группу составили 26 пациентов с АсТ в возрасте от 18 до 63 лет, которым Лонгидазу при-меняли в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа с помощью адаптированного пульверизатора в дозе 3000 МЕ один раз в 3 дня курсом 10 орошений (предвари-тельно содержимое ампулы растворяли в 1,5 мл 0,9% натрия хлорида).

Третью группу (контрольная группа) составили 23 пациента с АсТ в возрасте от 24 до 61 года, полу-чающих только базисную стандартную терапию в виде топических ГКС.

Основными показателями лечебной эффектив-ности комплексной терапии с применением препа-рата Лонгидаза являлись: динамика (уменьшение или исчезновение) назальных полипов при передней риноскопии и эндоскопическом исследовании полости носа, нормализация показателей пиковой скорости вдоха через нос.

Кроме того, учитывалась дополнительная пот-ребность в интраназальных деконгестантах и воз-можность отмены интраназальных ГКС.

Оценивалась также динамика клинико-лабора-торных показателей.

Субъективная оценка проводилась по шкале следующих симптомов: заложенность носа, выде-ления из носа.

Тяжесть клинических симптомов оценивалась в баллах, где:

0 баллов – отсутствие симптомов;1 балл – незначительные симптомы, отмечаемые

пациентом, но не беспокоящие его;2 балла – умеренные симптомы, определенно

присутствующие и беспокоящие пациента в течение некоторого времени;


Полипозный риносинусит: лечение Лонгидазой

3 балла – тяжелые симптомы, ярко выраженные и беспокоящие пациента большую часть времени, требующие коррекции терапии.

Результаты исследований статистически обра-ботаны с помощью непараметрических критериев (Вилкоксона и Манна–Уитни). Различия считали достоверными при р<0,05.

В работе указаны средние значения соответству-ющих параметров и стандартная ошибка (M±m). Вариационный анализ полученных результатов проводили с применением пакета прикладных про-грамм «Statistica 6.0».

Результаты и обсуждение. При анализе анамнес-тических данных выявлено, что длительность ПРС у больных АсТ (от первого выявления полипов) составляла от 1 до 30 лет (в среднем 10,6 года). У 43 (61%) больных проводились полипотомии, причем у 27 (63%) из них были проведены повторные полипотомии с интервалом между операциями от 2 мес до 6 лет (в среднем 1,6 года).

Ранее 10 (14%) пациентам проводилось лечение депонированными ГКС (дипроспан, кеналог) в виде инъекций в полипы носа, с хорошим эффектом; однако у всех пациентов рецидив роста полипов развивался через несколько месяцев после введе-ния препарата. 22 (31%) пациента ранее получали короткие курсы системных ГКС для купирования обострений бронхиальной астмы, на фоне этого отмечалось кратковременное улучшение носового дыхания и уменьшение объема назальных полипов. Анамнестические данные представлены в табл. 1.

У 7 (33,3%) из 1-й группы, 14 (53,8%) из 2-й груп-пы и 9 (39,1%) пациентов из 3-й группы в назальной цитограмме выявлено повышенное содержание эозинофилов. Изменения гематологических по-казателей были представлены увеличением СОЭ у 6 пациентов и повышением содержания лейкоцитов у 2 пациентов. Других признаков острого воспале-ния у этих пациентов не наблюдалось.

Остальные показатели периферической крови и риноцитограммы были в норме.

Все пациенты периодически использовали де-конгестанты, из них 18 (25,7%) человек – почти ежедневно.

У всех пациентов до начала лечения при передней риноскопии и эндоскопическом исследовании по-лости носа были выявлены полипы средних и круп-ных размеров (2- и 3-я стадии соответственно).

До лечения все пациенты предъявляли жалобы на отсутствие или затруднение носового дыхания, выделения из носа, отсутствие обоняния.

В группе больных АсТ, получавшей Лонгидазу в виде инъекций в ткань полипов носа, у 19 пациентов (90,5%) получен четкий клинический эффект – восстановление носового дыхания, улучшение пиковой скорости вдоха через нос (увеличение показателей с 87,6±9,5 л/сек до 150,9±10,4 л/сек, р=0,00044) (табл. 2). При эндоскопии полости носа выявлено значительное уменьшение размеров по-липов. Также пациенты субъективно отмечали хо-роший результат от проведенного лечения (табл. 3). У двух (9,5%) пациентов из этой группы улучшения

Признаки1-я группа,

n=212-я группа,

n=263-я группа

(контроль), n=23Всего, n=70

Длительность заболевания:

ПРС


10,2 года 10,4 года 11,2 года в среднем 10,6 года (от 1 до 30 лет)

10,1 года 7,3 года 8,1 года в среднем 8,5 года (от 1 до 35 лет)

Полипотомии в анамнезе 14 14 15 43

Повторные полипотомии 7 10 10 27

Применение системных ГКС 9 6 7 22

Применение депонированных ГКС(дипроспан, кеналог)

2 5 3 10

Таблица 1. Анамнестические данные пациентов

Таким образом, для обследованных пациентов характерными являлись следующие особенности: длительность ПРС более 10 лет и отсутствие эффекта от лечения, в том числе оперативного, требующего проведения повторных полипотомий.

У 13 (61,9%) пациентов из 1-й группы, 17 (65,4%) из 2-й группы и 8 (34,8%) пациентов из 3-й группы выявлена эозинофилия в периферической крови.

носового дыхания не наступило, а при риноскопии и эндоскопии полости носа отмечалось сохранение полипов крупных размеров.

Во 2-й группе больных, получавших Лонгидазу в виде орошений полипозно-измененной слизистой оболочки носа, положительный эффект отмечался у 23 пациентов (88,5%). Эффективность лечения у 23 пациентов подтверждена как при объективном



осмотре (передняя риноскопия, эндоскопическое исследование полости носа) и положительной динамики пиковой скорости вдоха через нос, так и при субъективной оценке самими пациентами (см. табл. 2, 3). У 3 пациентов (11,5%) эффект от лечения был кратковременным и при контрольном осмотре через 2 мес у этих пациентов наблюдался рецидив ПРС.

проведении назальной пикфлоуметрии изменение показателей пиковой скорости вдоха через нос были незначительными (увеличение с 93±7,9 л/сек до 95±6,87 л/сек) (см. табл. 2).

Ни в одном случае нами не отмечено побочных эффектов и аллергических реакций как на фоне приема, так и после окончания применения пре-парата Лонгидаза. На фоне терапии Лонгидазой не

Таблица 2. Динамика показателей пиковой скорости вдоха через нос (n=70)

*р=0,00044; **р=0,000008; ***р=0,33

Показатель 1-я группа, n=21 2-я группа, n=26 3-я группа (контроль), n=23

PNIF (л/сек)

До лечения После лечения До лечения После лечения СкринингКонтроль

через 1 мес

87,6±9,5* 151±10,4* 91,3±8,7** 141,1±7,6** 93±7,9*** 95±6,87***

Таблица 3. Динамика суммарного индекса симптомов (заложенность носа, выделения из носа) (n=70)

*р=0,00013; **р=0,000012; ***р=0,52

Показатели 1-я группа, n=21 2-я группа, n=26 3-я группа (контроль), n=23

Среднее значение суммарного индекса симптомов (заложенность носа + ринорея), в баллах

До леченияПосле

леченияДо лечения

После лечения

СкринингКонтроль

через 1 мес

2,62±0,1* 0,81±0,2* 2,54±0,1** 0,77±0,1** 2,4±0,11*** 2,3±0,1***

У 3 (11,5%) пациентов 2-й группы лечение было неэффективным, сохранялись назальные полипы 2- и 3-й стадии.

Следует отметить, что у 9 (35%) пациентов 2-й группы восстановилось обоняние; этот эффект не наблюдался в группе, получавшей Лонгидазу в виде инъекций в полипы носа.

Таким образом, отсутствие клинического эффекта при лечении препаратом Лонгидаза отмечено только у 5 (10,6%) пациентов в обеих группах (у 2 пациентов из 1-й группы и у 3 – из 2-й группы): улучшения носового дыхания не наступило, а при эндоскопии полости носа отмечено сохранение полипов круп-ных размеров. Возможно, отсутствие клинического эффекта обусловлено длительностью заболевания, многочисленными полипотомиями, наличием со-путствующей патологии, а также особенностями морфологической структуры полипов, однако эти данные требуют дальнейшего анализа.

После курса лечения у 7 (15%) пациентов удалось полностью отменить интраназальные ГКС, и почти у всех (43 пациентов из 47) отсутствовала потреб-ность в приеме деконгестантов.

У пациентов контрольной группы, получавших только базисную терапию в виде топических ГКС, отмечалось умеренное улучшение самочувствия в виде уменьшения симптомов аллергического ринита. Однако при передней риноскопии и эн-доскопическом исследовании полости носа сохра-нялись полипы крупных и средних размеров. При

отмечалось ухудшения симптомов БА. Не выявлено и изменений клинико-лабораторных показателей и риноцитограммы.

Таким образом, в проведенном исследовании показана высокая эффективность и безопасность препарата Лонгидаза, используемого в комплексной терапии ПРС у больных АсТ, независимо от способа введения лекарства.

Высокая безопасность и доказанный выражен-ный клинический эффект препарата у больных БА с ПРС позволяет рекомендовать применение Лонги-дазы в комплексной терапии ПРС как альтернативу хирургическому удалению полипов

Рекомендуемые схемы лечения ПРС: – парентерально в ткань полипа (в основание

полипа) в дозе 3000 МЕ один раз в 5–8 дней курсом 10 инъекций;

– в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа с помощью адаптированного пульверизатора в дозе 3000 МЕ один раз в 3 дня курсом 10 орошений.


1. Лопатин А.С. Медикаментозное лечение полипозного риносинусита. Consilium medicum. 2002, том 4, № 9, с. 461-468.

2. Rinia A.B. et al. Nasal polyposis: a cellular-based approach to answering questions. Allergy. 2007, v. 62 (4), р. 348-358.

3. Hedman J., Kaprio J., Poussa T., Nieminen M.M. Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic


Полипозный риносинусит: лечение Лонгидазой


obstructive pulmonary disease in a population-based study. Int. J. Epidemiol. 1999, v. 28 (4), p. 717-722.

4. Lamblin C. et al. Sequential evaluation of pulmonary func-tion and bronchial hyperresponsiveness in patients with nasal polyps: a prospective study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997, v. 155, p. 99-103.

5. Kowalski M.L., Bienkiewicz B., Kordek P., Pawliczak R. Nasal polyposis in aspirin-hypersensitive patients with asthma (aspirin triad) and aspirin-tolerant patients. Allergy Clin. Im-munol. Int. – World Allergy Org. 2003, v. 6, p. 246-250.

6. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polypo-sis. Rhinology, Supplement 20. 2007.

7. Царев С.В., Марковская Н.Г., Лусс Л.В., Ильина Н.И. Опыт применения Лонгидазы в лечении полипозного риносину-сита. Рос. Аллергол. журн. 2007, № 3, с. 63-69.

8. Цывкина А.А., Лусс Л.В., Царев С.В., Васильев Р.А. Но-вые возможности консервативного лечения полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой. Рос. Аллергол. журн. 2010, № 1, выпуск 1, с. 204-205.

9. Иванова А.С., Юрьева Э.А., Длин В.В. Фиброзирующие процессы. М., «Оверлей». 2008, с. 196.

The polypous rhinosinusiTis TreaTmenT by longidaza of The asThmaTic Triad paTienTsTsyvkina a.a., luss l.V., Tsarev s.V.institute of immunology, moscow, russiaKey words: longidaza, polypous rhinosinusitis, asthmatic triad

Background. To study of the effectiveness of longidaza in the treatment of the asthmatic triad patients. Methods. 70 patients with asthmatic triad at the age of 18 till 65 years old were observed. longidaza was either given as injections into the nasal polypous tissue (21 patients) or as irrigation of the polypous nasal mucosa (26 patients) in a dose of 3000 iu, 10 syringes per the course of treatment. control group (23 patients) received only standard therapy, longidaza was not used. results of treatment estimated on changes of clinical symptoms and results of functional methods of research.Results. The results of study showed the effectiveness of longidaza in the treatment of the asthmatic triad patients. The first group of patients receiving longidaza in injections in polyps of a nose, showed clinical effect in 19 cases (90%). in the second group the positive effect was marked in 23 patients (88%).Conclusion. The study demonstrated effectiveness and safety of longidaza for the conservative treatment of polypous rhinosinusitis irrespective of the route of administration. longidaza can be recommended for the complex therapy of polypous rhinosinusitis.


Оригинальные статьи •Оригинальныестатьи•


Варвянская А.В. Email: [email protected]

ДинамикасОДержанияэОзинОфильнОгОкатиОннОгОпрОтеинавназальнОмсекретеприпОлипОзнОмринОсинуситенафОнеДлительнОйтерапиинизкимиДОзамикларитрОмицинаа.в.варвянская1,а.с.лопатин1,к.а.зыков21кафедраболезнейуха,горлаиносапервогомосковскогогосударственногомедицинскогоуниверситетаим.и.м.сеченова2лабораторияпульмонологиинимсимосковскогогосударственногомедицинскогостоматологическогоуниверситетаКлючевые слова:макролиды,кларитромицин,иммунотропныесвойства,полипозныйриносинусит,эозинофильныйкатионныйпротеин

Цель исследования. Определитьдинамикусодержанияэозинофильногокатионногобелка(ECP)вназаль-номсекретенафонедлительноголечениянизкимидозамикларитромицинаиизучитьеекорреляциюсклиническимиданными.Материалы и методы.55пациентовввозрастеот18до77летсклиническимдиагнозом«двустороннийполипозныйриносинусит»былирандомизированына3группы.всембольнымбылавыполненадвус-торонняяэндоскопическаяполисинусотомия.впослеоперационномпериодевсеучастникиисследова-ниявкачествебазиснойтерапииполучалимометазонафуроатвсуточнойдозе400мкгвтечение6мес.пациенты1-(22человека)и2-й(14человек)группдополнительнокуказанномулечениюежедневнополучали250мгкларитромицинавтечение6и3мессоответственно.пациентытретьейгруппыполучалитолькобазиснуютерапию.Обследованиепациентовпроводилосьдооперации,атакжечерез6,12и24недпослеоперацииивключалопомимоисследованиядинамикиклиническихпараметровопределениесо-держанияэозинофильногокатионногобелка(еср)вназальномсекрете.Результаты.Через12и24недупациентов,получавшихкларитромицин,былоотмеченодостоверноеснижениесодержанияесрвназальномсекрете(153,6±7,3;154,8±15,1нг/млвгруппе6-месячногокурсалечения и 290,4±9,8; 338,1±8,04 нг/мл в группе 3-месячного курса) по сравнению с пациентами конт-рольнойгруппы(654,0±9,3;1000,0±18,7нг/мл)(p<0,038).изменениясодержанияеср,характеризующиевыраженностьэозинофильноговоспалениявслизистойоболочке,полностьюкоррелировалисдинамикойклиническихпараметров.Заключение.ДлительнаятерапиянизкимидозамикларитромицинаприводиткснижениюECPвназальномсекретеубольныхполипознымриносинуситом,болеевыраженномупри6-месячномкурселечения.

Введение. Полипозный риносинусит (ПРС) – широко распространенное хроническое воспа-

лительное заболевание слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), характеризующе-еся образованием и рецидивирующим ростом поли-пов, состоящих преимущественно из отечной ткани, инфильтрированной эозинофилами (рис. 1). Основ-

ные диагностические критерии ПРС – затруднение носового дыхания, выделения из носа, боль или давление в области проекции ОНП, головная боль, нарушение обоняния, ухудшение общего самочувс-твия. В общепопуляционном исследовании уста-новлено, что ПРС встречается у 2,7% населения [1]. У пациентов с бронхиальной астмой (БА) ПРС раз-вивается чаще – на 7–15%. При непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) в сочетании с БА данное заболевание от-мечается у 36–96% пациентов [2].


Лечение полипозного риносинусита

Этиология и патогенез ПРС до сих пор остаются не до конца изученными. Известно, что ключевую роль в патогенезе ПРС играют эозинофилы, дока-занной также можно считать роль инфекционного фактора, однако разовьется ли заболевание у конк-ретного индивида, зависит от реактивности организ-ма, наличия бронхиальной астмы (БА), аллергии и врожденных особенностей иммунной системы [3].

Существуют две основные теории патогенеза ПРС – грибковая и бактериальная. Согласно первой теории, Т-лимфоциты больных ПРС активируют эозинофилы и заставляют их мигрировать в слизь, содержащуюся в ОНП, где и в норме всегда при-сутствуют грибы, попадающие в пазухи в процессе нормального воздухообмена [4]. Активированные эозинофилы инфильтрируют ткань и пытаются уничтожить антигены путем выработки большого количества токсических белков, таких как эози-нофильный катионный протеин (ECP) и главный белок с основными свойствами (MBP). В результате в просвете ОНП образуется густой муцин, содержа-щий большое количество этих токсичных белков, который и оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку, вызывая в ней хронический воспалительный процесс и рост полипов. Помимо этого эозинофилы продуцируют множество цитоки-нов, хемокинов и факторов роста. Например, они вырабатывают интерлейкин (IL)-5, колониестиму-лирующий фактор роста гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), хемокин RANTES и белок ростового регуляторного онкогена (GRO)-α [5–8]. Тем самым эозинофилы аутокринным образом продлевают собственную жизнь и способствуют привлечению в слизистую оболочку ОНП новых лейкоцитов (эо-зинофилов, лимфоцитов, плазматических клеток и нейтрофилов). Эти клетки, в свою очередь, тоже синтезируют медиаторы воспаления, и происхо-дит формирование порочного круга – воспаление

становится хроническим. Согласно бактериальной теории, роль провоцирующего гипериммунную реакцию и способствующего росту полипов супер-антигена играет энтеротоксин золотистого стафи-лококка [9].

Так как в основе патогенеза ПРС лежит вос-паление, обоснованным является применение глюкокортикостероидной (ГКС) терапии – единс-твенного метода с доказанной эффективностью. Однако значительное число больных оказыва-ются рефрактерными к лечению ГКС, к тому же данный метод не всегда безопасен [10]. При этом пациенты вынуждены многократно подвергаться хирургическому удалению полипов, что еще больше снижает их качество жизни. В таких случаях для предотвращения раннего рецидива заболевания могут использоваться альтернативные методы лечения, в частности макролидные антибиотики. Успешное применение длительных курсов терапии (3–6 и более мес) низкими дозами макролидов при ПРС может быть обусловлено тем, что 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин) и 15-членные (азитромицин) представители этого семейства помимо антибактериального действия обладают собственной противовоспалительной активностью, регулируют иммунный ответ, а также усиливают защитные свойства слизистой оболочки респираторного тракта [11]. В лечении хронического риносинусита (ХРС) длительная терапия низкими дозами макролидов используется уже в течение 20 лет и с высоким уровнем достоверности рекомендована европейским согласительным документом по ри-носинуситу и назальному полипозу (EP3OS 2007). В отличие от хорошо изученной способности мак-ролидов подавлять нейтрофильное воспаление их влияние на эозинофильное воспаление при ПРС изучено недостаточно [11].

Задачей нашего исследования было изучение ди-намики содержания ЕСР, токсичного белка, выра-батывающегося эозинофилами и являющегося мар-кером выраженности эозинофильного воспаления, в назальном секрете на фоне длительного лечения низкими дозами кларитромицина.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 55 пациентов (27 женщин и 28 мужчин) в возрасте от 18 до 77 лет (средний возраст – 48 лет) с клиническим диагнозом «двусторонний ПРС», подтвержденным при ринос-копии и компьютерной томографии околоносовых пазух (КТ ОНП). В исследование не включали паци-ентов с односторонним ПРС, с непереносимостью макролидов, а также постоянно получающих сис-темные ГКС. Кроме того, критериями исключения были беременность и лактация, тяжелые сомати-ческие заболевания (сахарный диабет, туберкулез, заболевания почек и печени, новообразования),

Рис. 1. Гистологическая картина носового полипа. Выраженная диффузная эозинофильная инфильтрация, отдельные железы. Гематоксилин-эозин. Увелич. ×200



психические расстройства, муковисцидоз, болезнь Картагенера. У 19 пациентов была выявлена ас-пириновая триада (ПРС + бронхиальная астма + непереносимость НПВС), у 7 – бронхиальная астма, у 3 – только непереносимость НПВС. Кроме того, у 15 пациентов была выявлена атопическая сенси-билизация, подтвержденная кожными тестами с аллергенами.

Всем пациентам выполнялась двусторонняя эн-доскопическая полисинусотомия, после чего они были рандомизированы на 3 группы.

Все участники исследования в послеопераци-онном периоде получали базисную терапию ин-траназальным ГКС мометазона фуроатом (МФ), (Назонекс, MSD) в суточной дозе 400 мкг в тече-ние 6 мес. Пациенты 1- (22 человека) и 2-й групп (14 человек) в дополнение к базисной терапии по-лучали кларитромицин (Клацид, Abbott, США) в дозе 250 мг/сут в течение 6 и 3 мес соответственно. Обследование пациентов проводили перед опера-цией и на контрольных визитах через 6 нед после операции, через 12 нед и затем через 24 нед (рис. 2). Оценка результатов лечения проводилась на ос-новании анализа динамики данных визуальной аналоговой шкалы, опросника SNOT-20 (субъ-ективный метод исследования оценки качества жизни пациентов с риносинуситом, состоящий из 20 пунктов), акустической ринометрии, риномано-метрии, эндоскопического исследования полости носа, компьютерной томографии околоносовых пазух (с количественной оценкой данных по шкале Lund-Mackay), определения времени транспорта сахарина и исследования обоняния. Протокол исследования

также включал определение концентрации ЕСР в назальном секрете в те же сроки.

Забор назального секрета проводили абсорб-ционным методом. Для этого использовали сте-рильную поролоновую губку размером 2×2×0,5 см. В обе половины носа вставляли по одной губке в область среднего носового хода и оставляли на 20 мин. Обычно этого времени было достаточно для того, чтобы губка пропиталась назальным секретом. Затем губки вынимали, клали в пластиковую про-бирку объемом 10 мл и центрифугировали в течение 3 мин со скоростью 4000 оборотов в мин. Таким образом, в среднем удавалось получить 0,5–1 мл назального секрета. Затем содержимое пробирки при помощи пастеровской серологической пипетки переносили в 4 криопробирки, которые помещали в криоштатив и замораживали при температуре – 70 0С. Содержание ЕСР определяли с помощью ав-томатического хемилюминесцентного анализатора IMMULITE® 1000 компании Siemens Healthcare Diagnostics Inc с использованием соответствующих наборов. Чувствительность исследования состави-ла 0,2 нг/мл.

Статистическую обработку полученных результа-тов проводили с помощью использования программ SPSS c применением непараметрических методов, в частности критерия Вилкоксона. Различия счита-лись достоверными при p<0,05.

Результаты

До начала лечения показатели медианы содержа-ния ЕСР в первой, второй и третьей группах больных достоверно не отличались и составили 412,2±15,6,

Двусторонняя эндоскопическая полисинусотомияn=55

До операции(1-й визит)

1-й день после операции

6 нед(2-й визит)



Мометазона фуроат 400 мкг/день

n=22+

Кларитромицин 250 мг/день

24 нед


n=14+

Кларитромицин 250 мг/день

12 нед


n=19

Дизайн исслеДования

Рис. 2. Дизайн исследования





279,4±14,5 и 330,8±14,7 нг/мл соответственно. Че-рез 6 нед после операции уровень ECP в назальном секрете возрос у всех участников исследования и составил соответственно 553,2±10,4, 604,0±7,8 и 660,0±13,0 нг/мл в первой, второй и третьей груп-пах. Через 12 нед после операции было отмечено до-стоверное снижение содержания ECP в назальном секрете пациентов, получавших кларитромицин: 153,6±7,3 нг/мл в группе 6-месячного (p=0,028) и 290,4±9,8 нг/мл в группе 3-месячного курса лечения (p=0,036), тогда как в назальном секрете пациентов контрольной группы уровень ЕСР до-стоверно не изменился и составил 654,0±9,3 нг/мл (p=0,25). Через 24 нед после операции только в группе больных, прошедших 6-месячный курс ле-чения, уровень ЕСР продолжал оставаться на том же низком уровне и составил 154,8±15,1 нг/мл, в группе, получившей 3-месячный курс терапии, отмечалось некоторое повышение данного показа-теля (338,1±8,0 нг/мл), однако эти различия не до-стигали статистической достоверности (p=0,084). У пациентов группы контроля было отмечено достоверное повышение среднего уровня ЕСР в назальном секрете до 1000,0±18,7 нг/мл (p=0,041) (рис. 3).

3 мес

Без а/б

6 мес

1 2 3 4

Визиты

1

200

400

600

800

1000

1200

EC

P, н

г/м

л

Рис. 3. Динамика ECP в назальном секрете

выраженное улучшение, чем после аналогичного 3-месячного курса.

Обсуждение результатов

Повышение содержания ЕСР на 6-й нед наблю-дения, по-видимому, можно объяснить спровоци-рованным хирургическим вмешательством обостре-нием воспалительного процесса и реактивными вос-палительными изменениями в слизистой оболочке полости носа и оперированных околоносовых пазух. Последующее снижение содержания ECP в назаль-ном секрете пациентов с ПРС на фоне длительного лечения кларитромицином позволяет сделать вывод о том, что этот метод терапии уменьшает выражен-ность эозинофильного воспаления, т. е. оказывает влияние на ключевое звено патогенеза ПРС. Это подтверждается еще и тем фактом, что в контроль-ной группе, получавшей только базисную терапию, уровень ЕСР вновь повышался, что свидетельствует о прогрессировании основного заболевания.

При оценке выраженности клинических сим-птомов была отмечена связь между тяжестью заболевания и наличием атопии (коэффициент

Интересно, что изменения содержания ЕСР в назальном секрете полностью коррелировали с динамикой клинических данных, в частности дан-ных опросника SNOT 20 и распространенности полипозного процесса по данным КТ (рис. 4 и 5), а также общей оценкой эффективности лечения через 24 нед (рис. 6). В сроки до 6 мес после опе-рации у пациентов, получавших только базисную терапию, рецидив ПРС был отмечен в 26,3% слу-чаев, в то время как у получавших адъювантное лечение кларитромицином в низкой дозе случаев рецидива в те же сроки зарегистрировано не было, причем в группе больных, получивших 6-месяч-ный курс лечения, отмечалось клинически более

корреляции по Спирмену составил 0,332; p=0,01), что в свою очередь коррелировало с концентраци-ей общего IgE сыворотки (0,897; p=0,03), а также с содержанием ЕСР в назальном секрете (0,834; p=0,01). Т. е. клиническая выраженность симп-томов была напрямую связана с выраженностью эозинофильного воспаления. В данном исследова-нии на контрольных визитах клинические данные пациентов, получавших кларитромицин, были достоверно лучше, чем у пациентов контрольной группы. Эти данные полностью соответствуют динамике концентрации ECP в назальном секрете, а также подтверждают результаты других исследо-вателей, отметивших снижение ECP в лаважной



жидкости у пациентов с ХРС на фоне длительной терапии кларитромицином [12].


На фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина отмечено достоверное снижение содержания ECP в назальном секрете, более выраженное при 6-месячном курсе лечения. Связь динамики ECP в назальном секрете с улучшением клинических данных говорит о том, что лечение кларитромицином является патогенетически обоснованным методом терапевтического воздействия при ПРС. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина заслуживает внимания

как один из потенциальных способов лечения рефрактерных к кортикостероидной терапии форм ПРС, предупреждения ранних рецидивов заболевания в послеоперационном периоде. Однако необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования в данном направлении.


1. Johansson L., Akerlung A., Holmberg K. at al. Prevalence of nasal polyps in adults: the Skovde populationbased study. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2003, v. 113 (4), p. 679-682.

2. Ogino S., Harada T., Okawachi I. et al. Aspirin-induced asthma and nasal polyps. Acta Otolaryngol. Suppl., 1986, v. 430, p. 21-27.

3. EP3OS Primary Care Guidelines: European Position Paper on the Primary Care Diagnosis and Management of Rhinosinus-itis and nasal Polyps 2007 – a summary. Prim. Care Resp J. 2008, v. 17, Nо. 2, p. 79-89.

4. Ponikau J., Sherris D., Weaver A. at al. Treatment of chronic rhinosinusitis with intranasal amphotericin B: A randomized, placebo-controlled, double-blind pilot trial. J. Allergy Clin. Immunology. 2005, v. 115, Nо. 1, p. 125-131.

5. Scavuzzo M., Fattori B., Ruffoli R. at al. Inflammatory me-diators and eosinophilia in atopic and non-atopic patients with nasal polyposis, Biomed Pharmacother. 2005, v. 59 (6), p. 323-329.

6. Kramer M., Ostertag P., Pfrogner E. et al. Nasal interleukin-5, IgE, ECP, and soluble intracellular adhesion molecule-1 in chronic sinusitis, allergic rhinitis and nasal polyposis. Laryn-goscope. 2000, v. 110 (6), p. 1056-1062.

7. Wallwork B., Coman W., Mackay-Sim A. et al. Effect of Cla-rithromycin on Nuclear Factor-KB and Transforming Growth Factor-B in Chronic Rhinosinusitis. Laryngoscope. 2004, v. 114, p. 286-290.

8. Wallwork B., Coman W., Feron F. et al. Effect of Clarithro-mycin and prednisolone inhibit cytokines in chronic sinusitis. Laryngoscope. 200, v. 112, p. 1827-1830.

9. Bachert C., Wagenmann M., Rudack C. et al. The role of cytokines in infectious sinusitis and nasal polyposis. Allergy. 1998, v. 53, p. 2-13.

6 мес 3 мес Без а/б1 2 3 4

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

* p<0,05

Рис. 4. Динамика показателей SNOT-20 (по оси ординат – результаты анкетирования в баллах)

0

5

10

15

20

25

1 4

6 мес 3 мес Без а/б

* p<0,05

Рис. 5. Динамика данных КТ ОНП (по оси ординат – сумма баллов по шкале Lund-Mackay)

Рис. 6. Результаты лечения пациентов по группам

6 мес 3 мес Без а/б

Плохо

Удовл.

Хорошо

Отлично

25

20

15

10

5

0

Число пациентов




EffECtsoflong-tErmlow-dosEClarithromyCintrEatmEntonnasalsECrEtionEosinoPhiliCCationiCProtEininnasalPolyPosisVarvyanskayaа.1,lopatinа.1,Zykovк.21sechenovfirstmoscowstatemedicalUniversity,russia2moscowstatestomatologicalmedicalUniversity,russiaKey words:macrolides,clarithromycin,immunomodulatoryproperties,nasalpolyposis,eosinophiliccationicprotein

Aim of the study. toevaluatechangesofeosinophiliccationicprotein(ECP)concentrationinnasalsecretioninthecourseoflong-termlow-doseclarithromycintreatmentinnasalpolyposis.Methods. f55patients≥18yrs withbilateralnasalpolyposis(nP)wererandomizedinto3groups.Endoscopicsinussurgerywithmaximalremovalofpolypoidtissuewasperformedinallthepatients.Postoperatively,allthepatientsreceivedstandardbasictreatment(mometasonefuroatenasalspray400mkg/day).additionally,patientsofthefirst(22pts)andthesecond(14pts)groupshavebeentreatedwithclarithromycin250mg/dayduring12and24weeksrespectively.alltheparticipantsunderwentassessmentsbeforethesurgeryaswellas6,12,and24weeksafter,usingmeasuringlevelofECPinnasalsecretion.Results significant decrease of ECP in nasal secretion was revealed after12and24weeks of treatment withclarithromycin(153,6±7,3;154,8±15,1ng/mlin6monthgroupand290,4±9,8;338,1±8,04ng/mlin3monthgroup)comparedtothenon-antibioticgroup(654,0±9,3;1000,0±18,7ng/ml)(p<0.038).Conclusions. long-termlow-doseclarithromycin-therapyresultsindecreaseECPinnasalsecretion,morepromi-nentaftersix-monthcourseofclarithromycintreatmentthanthree-monththerapy.

10. Desrosiers M.Y., Kilty S.J. Treatment alternatives for chronic rhinosinusitis persisting after ESS: what to do when antibio-tics, steroids and surgery fail. Rhinology. 2008, v. 46, Nо. 1, p. 3-14.

11. Cervin A., Wallwork B. Macrolide therapy of chronic rhino-sinusitis. Rhinology. 2007, v. 45, Nо. 4, p. 259-267.

12. Cervin A., Wallwork B., Mackay-Sim A. et al. Effects of long-term clarithromycin treatment on lavage-fluid markers of inflammation in chronic rhinosinusitis. Clin. Phys. Funct. Imag. 2009, v. 29 (2), p. 136-142.


Бронхиальная астма у подростков• Детская аллергология •


Гущин Михаил ЮрьевичEmail: [email protected]

КлиничесКие и морфологичесКие особенности бронхиальной астмы у поДростКовм.Ю. гущин1, т.г. бархина2, с.а. польнер1, в.е. голованова2

1 фгбу «гнЦ институт иммунологии» фмба россии, г. москва 2 урамн нии морфологии человека рамн, г. москваКлючевые слова: аллергический ринит, бронхиальная астма, подростковый возраст, клиника, морфология (трансмиссионная и сканирующая электронная микроскопия), эпителиальные и стромальные клетки

Цель исследования. изучение клинико-функциональных, иммунологических и морфологических особен-ностей течения бронхиальной астмы (ба) у подростков. Материалы и методы. обследованы 57 подростков в возрасте 14–18 лет с атопической формой ба, среди которых выделено 3 группы, различающиеся сроком дебюта и фазой заболевания. группу сравнения со-ставили 10 взрослых больных ба. использованы общеклинические, аллергологические, иммунологические методы обследования, определение уровня гормонов в сыворотке крови, функциональное исследование функции легких с пробой на обратимость бронхиальной обструкции, провокационные назальные и ин-галяционные тесты, морфологическое исследование методом сканирующей и трансмиссионной элект-ронной микроскопии (сЭм и тЭм).Результаты. по результатам ретроспективного анализа у подростков преобладала атопическая форма ба (88,2%). Дебют ба у 73,8% подростков происходит в возрасте до 15 лет. установлено, что у подростков пре-обладает средняя степень тяжести ба (40,3%), у 32,8% выявлена легкая степень тяжести и у 26,9% – тяжелое течение заболевания. среди сопутствующих заболеваний у подростков с ба преобладают болезни желудоч-но-кишечного тракта (43,8%), вегетососудистая дистония (45,6%) и болезни эндокринной системы (35,1%). у 78% подростков выявлен отягощенный семейный аллергологический анамнез, у 33% – эндокринный дисбаланс, частые орви в анамнезе, наличие вредных привычек (курение – 42,2%, прием алкоголя – 10,6%). при морфологических исследованиях слизистой оболочки носа и бронхов у подростков с ба выявлены изменения, характеризующиеся в первую очередь дезорганизацией ресничек, нарушением процессов секреции в бокаловидных клетках, расширением межклеточных пространств, а затем активизацией клеток иммунокомпетентного ряда, выраженность которых зависит от тяжести и продолжительности течения ба. впервые показано, что наряду с высокой клинической эффективностью аллергенспецифическая иммуно-терапия (асит) способствует высокой регенерации слизистых оболочек дыхательных путей у подростков с ба. выявлены особенности клинико-лабораторных, аллергологических, иммунологических показателей и морфологические изменения слизистых оболочек респираторного тракта, которые определяют своеобразие клинического течения, диагностики, терапии и профилактики ба в подростковом периоде.Заключение. своевременное назначение адекватной базисной терапии и раннее проведение асит оказывают противовоспалительное действие и способствуют улучшению морфологических показателей, ведущему к восстановлению эпителиального барьера и регенерации слизистых оболочек дыхательных путей. все это обеспечивает максимальный клинический эффект и позволяет избежать возможных осложнений.

Введение. За последние десятилетия в условиях быстрого развития высокотехнологичного

общества и ухудшения экологической ситуации в мире аллергические заболевания выходят на первое

место в общей структуре заболеваемости. Среди них лидирующие позиции занимают аллергичес-кий ринит (АР) и бронхиальная астма (БА).

Несмотря на достижения современной фарма-котерапии аллергических заболеваний, отмечается увеличение количества пациентов со среднетяже-лыми и тяжелыми формами БА. Не менее важную проблему представляет увеличение процента паци-

оригинальные работы


Детская аллергология

ентов, торпидных к стандартным лекарственным средствам [1].

В настоящее время имеется тенденция к омоло-жению и усилению тяжести клинического течения БА. В работах ряда исследователей уже выделены младенческие, детские и подростковые формы. Наиболее часто дебют заболевания наблюдается в подростковом возрасте.

Для этого периода характерны: усиленный фи-зиологический рост и развитие организма, психо-логическое становление личности, гормональная перестройка, высокие умственные, физические и стрессовые нагрузки, появление вредных привычек. В связи с этим именно в данном возрастном периоде БА характеризуется нестабильностью течения. Час-тично это объясняется социально-экономическими факторами (рост детской наркомании и алкоголиз-ма, курение, ухудшение качества и регулярности питания, интенсивная учебная и физическая на-грузка); личностными особенностями, характер-ными для подростков (негативизм, завышенная или заниженная самооценка, склонность к стрессам, депрессиям). С другой стороны, выраженные фи-зиологические процессы в организме существенно влияют на изменения характера течения заболева-ния [2–5].

АР и БА являются предметом пристального вни-мания не только аллергологов и иммунологов, но и других специалистов (педиатров, отоларингологов, пульмонологов). Несвоевременная диагностика АР приводит к его позднему выявлению и, как следствие, неадекватной терапии, что становится причиной развития различных осложнений.

До настоящего времени еще недостаточно иссле-дованы структурные основы слизистой оболочки респираторного тракта как при АР, так и при БА у подростков [6, 7].

Следует также отметить, что в подростковом воз-расте наиболее тесно выявляется взаимосвязь АР и БА. Однако механизмы этих явлений недостаточно изучены.

С учетом вышеизложенного целью настоящего исследования было выявление клинико-функци-ональных, иммунологических и морфологических особенностей при БА у подростков.


Исследование выполнено на базе отделения бронхиальной астмы ФГБУ «Государственного науч-ного центра «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства России (заведую-щая отделением канд. мед. наук Т.А. Червинская) и в группе клеточных взаимодействий НИИ морфологии человека РАМН (руководитель группы д-р мед. наук, профессор Т.Г. Бархина).

Использованы клинико-лабораторные, функци-ональные, рентгенологические и инструментальные

методы исследования, ретроспективный анализ медицинской документации, иммунологические, аллергологические (сбор анамнеза болезни и жиз-ни, фармакологического и пищевого анамнеза, постановка кожных прик-тестов с атопическими аллергенами, исследование IgE антител в сыворотке крови), морфологические методы. Дополнитель-ное лабораторно-инструментальное обследование включало: бронхоскопию (по показаниям), иссле-дование уровня гормонов (кортизола, тестостерона, соматотропного гормона, тироксина). Для морфо-логического исследования были взяты соскобы со слизистой оболочки полости носа (ССПН) и брон-хоальвеолярные смывы (БАС), которые изучены с помощью методов сканирующей (СЭМ) и транс-миссионной электронной микроскопии (ТЭМ) и полутонких срезов (ПТС).

Обследованы 57 подростков в возрасте 14–18 лет, страдающих БА. В зависимости от особенностей формирования и течения БА выделено три группы: 1-ю группу составили 20 пациентов, у которых к подростковому периоду сформировалась ремис-сия БА (не менее 2 лет); 2-я группа состояла из 19 пациентов, у которых в подростковом возрасте отсутствовала ремиссия БА; 3-я группа включала 18 пациентов с дебютом БА в подростковом пе-риоде. В качестве группы сравнения обследованы 10 взрослых пациентов с БА в возрасте от 25 до 50 лет (4-я группа). Оценку степени тяжести, а также терапию и степень контроля БА проводи-ли в соответствии со стандартами GINA. АСИТ проводили в стационарных условиях ускоренным методом аллергеном клеща Dermatophagoides pteron-issinus с частотой 1 раз в год. Средняя суммарная доза составила 5000 PNU за 1 курс АСИТ. Оценка клинической эффективности проводилась после окончания каждого курса, морфологическое ис-следование ССПН и БАС проводилось исходно и после 3-го курса АСИТ. При статистической обработке в большинстве групп признаки не име-ли нормального распределения, при сравнении средних групповых количественных признаков параметрических и непараметрических данных применяли соответственно критерий Стьюдента и критерий Манна–Уитни. Сравнение средних значений количественных признаков в нескольких группах проводили с помощью критерия Стью-дента и критерия Данна. Оценка интенсивности корреляционной связи проводилась с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Данные проанализированы с использованием программ Microsoft® Excel 2003 и Sigma Stat 3.5 (Systat Soft-ware, Inc.). При статистическом анализе результа-тов был выбран 5% уровень значимости.


Бронхиальная астма у подростков


На основании анализа специально разрабо-танных нами анкет были выявлены психоэмоци-ональные особенности, провоцирующие факторы и сопутствующие заболевания, характерные для подростков с БА.

Отмечено, что дебют БА чаще возникал после перенесенной ОРВИ, ларинготрахеита, стресса и проявлялся приступообразным сухим кашлем пре-имущественно в ночное время, шумным дыханием, иногда развернутыми приступами удушья.

В ходе исследования выявлено, что пик форми-рования БА у подростков приходится на возраст с 6 до15 лет (табл. 1).

Установлено, что ранний дебют заболевания (в возрасте до 5 лет) и отсутствие в детстве адекват-ной базисной терапии часто способствовали пере-ходу БА в более тяжелую степень в подростковом возрасте. Кроме того, было выявлено, что снижение частоты обострений БА в год и наступление длитель-ного периода ремиссии к подростковому периоду отмечалось только у пациентов, своевременно по-лучавших АСИТ.

По результатам анкетирования установлено, что более чем у половины подростков отмечалась гипо-динамия (55,3%). Особого внимания заслуживает факт высокого распространения среди подростков с БА вредных привычек: курение (42,2%), прием алкоголя (10,6%). Более чем у трети подростков 2- и 3-й групп в анамнезе отмечались частые ОРВИ (40,5%).

При оценке функциональных показателей дыхания наиболее выраженные изменения по обструктивному типу зарегистрированы в группе подростков с отсутствием ремиссии заболевания

Динамика и клинические показатели 1-я группа, n=20 2-я группа, n=19 3-я группа, n=18

число лиц % число лиц % число лиц %

Дебют до 5 лет 6 30 7 36,8 0 0

Дебют с 6 до 15 лет 14 70 12 63,1 11 61,1

Дебют с 15 до 18 лет 0 0 0 0 7 38,9

Дебют после 18 лет 0 0 0 0 0 0

Течение заболевания:• легкая степень• средняя степень• тяжелая степень

1280

60400

289

10,542,147,4

783

38,944,416,7

Регулярный прием базисной терапии 5 25 9 47,4 8 44,4

Курс АСИТ 12 60 0 0 3 16,7

Частота госпитализаций по поводу БА в год 0 0 От 2 до 5 раз в год От 1 до 3 раз в год

Таблица 1. Результаты анкетирования обследованных подростков с БА

в подростковом периоде (2-я группа) и у больных с дебютом БА в подростковом возрасте (3-я груп-па). Обструктивные изменения преимущественно отмечались на уровне мелких и средних бронхов (МСЭП

25–50). Показатели ФВД у подростков БА

соответствовали данным аускультации легких.При анализе сопутствующих заболеваний вы-

явлено, что у подростков наиболее часто встреча-ется патология ЛОР-органов, пищеварительной, вегетативной нервной и эндокринной систем (табл. 2).

Среди заболеваний эндокринной системы у подростков преобладала патология щитовидной железы (эутиреоидный зоб). У всех подростков с

БА выявлялся АР и довольно часто атопический дерматит и/или пищевая аллергия.

При аллергологическом обследовании установле-но, что в спектре этиологически значимых аллергенов у подростков преобладает сенсибилизация к бытовым аллергенам и аллергенам пыльцы деревьев. В группе сравнения преобладала сенсибилизация к бытовым и злаковым аллергенам. Отмечено, что чем больше спектр «виновных» аллергенов, тем тяжелее течение БА. Наиболее широкий диапазон аллергенов выявлен у подростков 2-й группы, у которых отсутствовала ремиссия БА. У пациентов 1-й группы, в которой к подростковому периоду сформировалась ремиссия БА, как правило, сенсибилизация отмечалась к на-именьшему количеству аллергенов.

Особый интерес представляли данные о содер-жании гормонов у подростков с БА, так как именно в пубертатном периоде отмечается физиологически обусловленная эндокринная перестройка и воз-можность негативного влияния гормональной дис-функции на течение аллергического заболевания.



При исследовании гормонального статуса в группе подростков с отсутствием ремиссии заболевания (2-я группа) отмечалось достоверное повышение со-держания тестостерона до 25,95 нмоль/л по сравне-нию со средними физиологическими показателями – 17,2 нмоль/л (табл. 3).

Кроме того, у подростков 2- и 3-й групп отмечена тенденция к снижению уровня кортизола в крови. В среднем содержание кортизола во 2-й группе составило 150,8 нмоль/л при норме для мальчиков- подростков в среднем 258,19 нмоль/л (р<0,05).

Таблица 2. Сопутствующие заболевания у пациентов с БА

Заболевания

1-я группа, n=20 2-я группа, n=19 3-я группа, n=18 4-я группа, n=10

число лиц

%число

лиц %

число лиц

%число

лиц %

Пищеварительная система 8 40 8 42,1 9 50 5 50

Часто рецидивирующие ОРВИ (≥5 раз в год) 3 15 10 52,6 5 27,8 3 30

ЛОР-органов:хронический тонзиллитсинуситполипозный риносинусит

520

25100

1081

52,642,15,3

940

5022,2

0

454

405040

Вегетососудистая дистония 8 40 10 52,6 8 44,4 5 50

Эндокринная патология: эутиреоидный зобгинекомастия гиперпродукция пролактинанарушение толерантности к глюкозесахарный диабет

321

10

15105

50

332

20

15,815,810,5

10,50

332

10

16,716,711,1

5,50

511

41

501010

4010

Наличие других аллергических заболеваний:

атопический дерматитпищевая аллергия

51

255

85

4226,3

45

2227,8

55

5050

Исследуемые параметры – средние физиологические значения для мальчиков-подростков

1-я группа,n=11



Тестостерон, нмоль/л – 17,2 ± 4,3 14,91±3,2 25,95±1,2* 20,3±2,6

Кортизол, нмоль/л – 258,19±34,55 290,4±35,5 150,8±5,05* 247,3±35,5

СТГ, нг/мл – 4,01±2,98 4,05 ±3,3 4,37±3,1 5,1±3,0

Т3, нмоль/л – 2,2±0,94 2,49 ±0,6 1,73±1,1 1,66±0,9

Т4, нмоль/л – 123,5±47,5 104,75±12,32 121,4±7,6 98,58±13,4

ТГ, нг/мл – 38,4±32,2 43,42 ±7,86 32,43±7,6 33,85±11,3

Инсулин, мкМЕ/мл – 11,94±2,51 13,61 ±4,1 14,23±2,4 12,35±3,5

анти-ТПО, МЕ/мл – до 34 19,26 ±1,93 13,12±4,4 15,31±2,9

ТТГ, мкМЕ/л, – 2,2±1,96 2,28 ± 0,29 1,91±0,4 1,99±0,8

АКТГ, пмоль/л – 7,7±6,15 10,87 ±1,89 12,44±2,2 13,08±0,6

Примечание. * р < 0,05 при сравнении с физиологическими значениями.

Таблица 3. Уровень гормонов у подростков с БА (среднее ± cтандартная ошибка среднего)

Эти данные могут свидетельствовать о взаимо-связи нарушений эндокринной и иммунной систем и важной роли эндокринной системы в регуляции адекватного ответа на фармакотерапию (в частнос-ти, на глюкокортикостероиды) при аллергических заболеваниях.

При проведении провокационных назальных и ингаляционных тестов установлено, что в подрос-тковом возрасте отмечается более высокая, чем у взрослых, тканевая гиперреактивность слизистых оболочек дыхательных путей.



При морфологическом изучении ССПН и БАС установлено, что наибольшие изменения наблюда-ются у пациентов 2-й группы. При изучении ПТС обнаруживаются сходные изменения в ССПН и БАС как у пациентов подросткового возраста, так и в группе сравнения, что косвенно подтверждает общность механизма развития гиперреактивности верхних и нижних дыхательных путей.

На полутонких срезах у пациентов разного воз-раста с БА выявлены сходные признаки альтерации эпителиального слоя и клеточных элементов собс-твенной пластинки слизистой оболочки (рис.1 а, б). Эти изменения проявлялись в дезорганизации рес-ничек апикальной зоны, расширении межклеточных пространств между рядом лежащими бокаловидны-ми клетками (БК) и реснитчатыми клетками (РК), нарушении конфигурации клеток, отмечавшимися во всех группах. Во 2-й группе были установлены наиболее тяжелые повреждения реснитчатых эпи-

живанием, урежением, дезорганизацией и отеком в апикальной части, дезориентацией микрофила-ментов (рис. 2 а). В расширенных межклеточных пространствах обнаруживались многочисленные цитоплазматические отростки. Деструктивные изменения преобладали в таких органеллах реснит-чатых эпителиоцитов, как гранулярный эндоплаз-матический ретикулум, элементы пластинчатого комплекса Гольджи и в отдельных митохондриях.

Рис. 1. ПТС. БАС. Больной М., 38 лет, БА. РК и БК, фрагменты СПСО (а); фрагменты СПСО, скопления макрофагов, тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, базофилов (б). Ув. ×500

а

б

телиоцитов вплоть до полной потери ресничек и оголения апикальной зоны.

При тяжелой форме течения заболевания, как в группе сравнения, так и особенно во 2-й группе, с помощью ТЭМ выявлялись деформация и дезорга-низация ресничек эпителиальных клеток с их сгла-

а

б

Рис. 2. ТЭМ. БАС. Больной А., 39 лет, БА. Ультраструктурные изменения РК, БК и альвеолярных макрофагов (а); Больной Т., 16 лет, БА. Контакт РК и макрофага (б). Ув. ×8000

Довольно часто встречались расширения перинук-леарного пространства.

Как мы уже отмечали, кроме значительных пов-реждений, в эпителиальных клетках обнаруживаются изменения в строме: встречается большое количество макрофагов с измененной ультраструктурой (рис. 2 б), утолщение базальной мембраны, инфильтрация тучными клетками, макрофагами, эозинофилами, нейтрофилами и отдельными базофилами, а также изменения в сосудах микроциркуляторного русла (рис. 3 а, б), наблюдавшиеся преимущественно в группах подростков с отсутствием ремиссии и де-бютом заболевания.

При СЭМ и ТЭМ обнаружены изменения де-структивного характера в РК и БК. У ряда пациентов



с дебютом заболевания в 14–15 лет обнаруживаются резкие изменения бокаловидных клеток, вплоть до их полной экструзии. При тяжелой форме БА с ранним дебютом заболевания и обострением в подростковом возрасте обнаруживаются «облысевшие» реснитча-тые эпителиоциты и переполненные секретом БК или нарушение целостности этих клеток с выходом секрета (рис. 4 а–г). В строме отмечается расширение мелких сосудов, утолщение базальной мембраны.

Морфологические исследования выполнялись до и после проведения 3 курсов АСИТ.

У пациентов со среднетяжелой и тяжелой фор-мой БА после проведения АСИТ при ТЭМ проде-монстрированы внутриклеточные регенераторные процессы в реснитчатых и бокаловидных клетках, при СЭМ – сохранные реснитчатые и бокаловидные клетки (рис. 4 д, е). Следует учитывать, что аллер-генная проницаемость защитных тканей играет важнейшую роль в развитии заболевания, и поэтому восстановление эпителиального барьера являет-ся ключевым моментом эффективности терапии [8, 9]. При оценке реактивности дыхательных путей до и после проведения АСИТ у подростков всех 3 групп обнаружено более интенсивное снижение реактивности слизистых оболочек носа и бронхов в сравнении с взрослыми.

а

б

Рис. 3. ПТС. ССПН. Больной Ф., 18 лет, БА. Изменения СПСО. Различные клеточные популяции. Активизация макрофагов и тучных клеток (а). Ув. ×400; Больной Б., 14 лет, трансформация АР в БА. Резкое расширение сосудов МЦР, увеличение объема просветов, заполненных фибрином (б). Ув. ×500

Таким образом, при обобщении полученных данных установлено, что в группе подростков обна-руживаются характерные только для этого контин-гента клинико-лабораторные и морфологические особенности:

– среди подростков с БА преобладают лица муж-ского пола, а при анализе степени тяжести – средне-тяжелые формы;

– по результатам анкетирования установлено, что более чем у половины подростков с БА отмечалась гиподинамия (55,3%);

– особого внимания заслуживает факт высокого распространения среди подростков с БА вред-ных привычек: курение (42,2%), прием алкоголя (10,6%);

– почти у половины подростков с дебютом БА и отсутствием ремиссии заболевания в анамнезе отмечались частые ОРВИ (40,5%);

– в спектре этиологически-значимых аллергенов у подростков преобладает сенсибилизация к быто-вым аллергенам и пыльце деревьев;

– при морфологических исследованиях сли-зистой оболочки носа и бронхов у подростков с БА выявлено, что в первую очередь изменения затрагивают эпителиальные клетки, и лишь затем наблюдается активизация клеток иммунокомпе-тентного ряда в строме слизистых оболочек носа и бронхов;

– при повторном морфологическом исследова-нии после проведения 3 курсов АСИТ определялась активация регенерационной способности РК и БК слизистых оболочек дыхательных путей, особенно у подростков с отличным и хорошим клиническим эффектом;

– после проведения АСИТ у подростков отме-чается более интенсивное снижение реактивности слизистых оболочек носа и бронхов в сравнении со взрослыми, а также выраженные регенераци-онные процессы эпителиального барьера дыха-тельных путей.

В заключение следует отметить, что своевремен-ное и адекватное назначение препаратов базисной терапии и максимально раннее проведение АСИТ способствуют не только наилучшему клиническому эффекту, снижают необходимость приема лекарств, позволяют избежать возможных осложнений, но и способствуют восстановлению поврежденной слизистой оболочки носа и бронхов.


1. Богова А.В., Лусс Л.В., Ильина Н.И. Тенденция эпи-демиологических аллергических заболеваний в России за последние 10 лет. Рос. Аллергол. журн. 2008, № 6, с. 3-14.

2. Гущин М.Ю., Голованова В.Е., Польнер С.А., Бархина Т.Г. Морфофункциональные особенности тканевой и кле-точной гиперреактивности при аллергическом рините



Рис. 4. СЭМ. ССПН. Больной Б., 17 лет, дебют БА. Резкие изменения в РК, отрыв и хаотичное расположение ресничек, аппликация форменных элементов крови и макрофагов (а). Ув. ×4000. Больной К., 15 лет, дебют БА. Резкий выброс измененного муцина из БК и их деформация (б). Ув. ×5000; Тот же больной через 2 года после курса АСИТ. Налипание макрофагов на стенки сосудов (в). Ув. ×4000; Больной Б., 17 лет, дебют БА. Повреждение эпителиального слоя слизистой полости носа (г). Ув. ×5000; Больной К., 17 лет, после АСИТ, регенерация реснитчатых эпителиоцитов (д), ув. ×1000, и БК (е) после АСИТ. Ув. ×4000

а

в

д е

г

б



и бронхиальной астме. Рос. Аллергол. журн. 2008, № 1, приложение 1, с. 77-78.

3. Смоленов И.В., Смирнов Н.А. Естественное течение бронхиальной астмы. Сonsilium Medicum. 2001, том 3, № 9, приложение, с. 14-16.

4. Ненашева Н.М. Этапы диагностики бронхиальной астмы у подростков мужского пола. Рос. Аллергол. журн. 2008, № 6, с. 15-20.

5. Lariou M.S. et al. Characteristics of asthmatic children in Athens. EAACI. 2003, abstract book, p. 161.

6. Parker J. et al. Effects of chronic exposure to IL-13 on mucociliary differentiation of epithelial cells obtained from asthmatic and non-asthmatic children. ERJ. 2009, E4489, p. 794.

7. Baraldo S. et al. Airway remodeling is present in children with asthma regardless of eosinophilic inflammation. ERJ. 2009, Р888, p. 144.

8. Гущин И.С. Аллергенная проницаемость барьерных тканей – стратегическая проблема аллергологии. Пуль-монология. 2006, №3, с. 3-13.

9. Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллергия и аллергенспеци-фическая иммунотерапия. М., «Фармарус Принт Медиа». 2010, 228 с.


CliniCal and morphologiCal features of allergiC rhinitis and bronChial asthma in teenagersguschin m.Yu. 1, barkhina t.g.2, polner s.a. 1, golovanova V.e.21 institute of immunology, moscow, russia2 research institute of human morphology of the russian academy of medical sciences, moscowKey words: allergic rhinitis, bronchial asthma, teen-age, morphology, scanning and transmission electron microscopy, epithelial and stromal cells

Background. aim of our study was the clinical, immunological and morphological characteristics of adolescents with and without remission of bronchial asthma (ba). We studied the morphology of mucous membranes in allergic rhinitis and ba in adolescents before and after the course of asit by household allergens. Methods. 57 adolescents aged 14–18 with a diagnosis of ba involved the study, formed in different groups, depending on the manifestation of the disease. Comparison group was consisted from 10 ba adults. Clinical and allergological examination, including serum hormones level, functional study of lung with the test for the reversibility of bronchial obstruction, the provocation nasal and inhalation tests, morphological study (using scanning and transmission electron microscopy) were conducted. Results. the results of retrospective analysis were prevailed the atopic form of ba (88,2%) in adolescents. the debut of ba was appeared to be in the age before 15 years old (71,6%). our data showed that the middle degree of gravity of ba was prevailed in adolescents (40,3%), light degree – 32,8%, heavy degree – 26,9%. Concomitant diseases – the illness of digestion system (43,9%), the vegetative vessels dystonia (45,6%) and dysfunction of endocrine system (35,1%) were established. We showed, that family allergic anamnesis had 78% of teenagers, as well as endocrine dysfunction – 33%, recurrent respiratory viral infections, the pernicious habits (the smoking – 42,2%, alcohol abuse – 10,6%). the analysis of clinical, laboratory and morphological data were presented to study the flow characteristics of ba in adolescents. priorities change of epithelial cells with subsequent activation of immune cells, a number of competent bodies in the stroma were identified in nasal mucosa and bronchi in adolescents with asthma. at least 3 courses of asit are recommended to all adolescents with ba regardless of the severity and duration of the disease.Conclusion. timely and adequate prescriptions of basic therapy and possible prior asit contribute to the best clinical effect, reduce the medication demand, avoid possible complications, and increase the restoration of the damaged nasal mucosa.


Диагностика аллергии к коровьему молоку• Детская аллергология •


Пампура А.Н. Email: [email protected]

Оригинальные работы

Введение

Белки коровьего молока являются наиболее час-той причиной пищевой аллергии у детей первых лет жизни [1, 2]. Аллергия к белкам коровьего молока выявляется у 2,5% детей первого года жизни, из них на IgE-опосредованные реакции приходится приблизительно 60% [3].

К наиболее значимым аллергенам коровьего молока у детей раннего возраста относятся ка-зеин и белки сыворотки – β-лактоглобулин и

Оптимизация ДиагнОстики аллергии к белкам кОрОвьегО мОлОка у Детей раннегО вОзраста, страДающих атОпическим ДерматитОма.н. пампура, е.в. варламовФгу «московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии минздравсоцразвития россии»Ключевые слова: аллергия к белкам коровьего молока, специфические IgE

Цель. установить показания к определению IgE к отдельным аллергенам коровьего молока.Материалы и методы. Обследованы 33 ребенка с атопическим дерматитом, имевших сенсибилизацию к белкам коровьего молока. пациентам проводилось обследование, включающее определение IgE к коро-вьему молоку, α-лактальбумину, β-лактоглобулину и казеину, а также определялась суммарная концен-трация IgE к отдельным аллергенам коровьего молока (sIgE к α-лактальбумину + sIgE к β-лактоглобулину + sIgE к казеину).Результаты. аллергенспецифические IgE к коровьему молоку были выявлены у 32 пациентов, из них к α-лактальбумину у 22 пациентов, к β-лактоглобулину у 24 пациентов и к казеину у 29 пациентов. пациенты были распределены на две группы: I группу (n=20) составили пациенты с уровнем IgE к аллергенам коровь-его молока, обладающим 95% PPV; во II группу (n=13) вошли пациенты с уровнем IgE к аллергену коровьего молока, обладающим менее чем 95% PPV. у всех больных I группы суммарный уровень к отдельным его фракциям обладал 95% PPV. среди пациентов II группы у 4 пациентов отмечался уровень IgE, обладающий 90% PPV к отдельным аллергенам коровьего молока: у 2 – к казеину, у 1 – к казеину и β-лактоглобулину и у 1 – к казеину, β-лактоглобулину и α-лактальбумину; у 3 пациентов суммарный уровень IgE к отдельным аллергенам обладал 95% PPV.Заключение. Определение суммарного уровня аллергенспецифических IgE к определенным белкам ко-ровьего молока (α-лактальбумину, β-лактоглобулину и казеину) целесообразно при наличии у больного уровня IgE к аллергену коровьего молока, обладающего менее чем 95% PPV. у детей с высоким уровнем IgE к аллергену коровьего молока определение уровней IgE к индивидуальным аллергенам с точки зрения выявления клинической значимой сенсибилизации в большинстве случаев не оправдано.

α-лактальбумин. Кроме них, достаточно часто аллергенами могут являться бычий сывороточный альбумин и лактоферрин. Бычий сывороточ-ный альбумин является основным аллергеном говядины и в коровьем молоке встречается в небольшом количестве (5% белков молочной сыворотки), по физическим и иммунологичес-ким свойствам походит на человеческий аль-бумин сыворотки крови [4, 5]. Лактоферрин – белок молочной сыворотки [6], обладающий способностью специфически связывать ионы железа.

Хотя бычий сывороточный альбумин и лакто-феррин содержатся в коровьем молоке в очень низких количествах, известно, что сенсибилизация



к данным белкам выявляется у 35–50% пациентов с аллергией к белкам коровьего молока [4]. Вместе с тем значение бычьего сывороточного альбумина и лактоферрина в развитии аллергии к белкам коро-вьего молока у детей изучено недостаточно.

Необходимым условием назначения адекват-ной элиминационной диеты является точная постановка диагноза пищевой аллергии. Одним из методов диагностики аллергии к белкам коровьего молока является определение аллергенспецифи-ческих IgE in vitro. При этом выявление у пациента IgE к белкам коровьего молока свидетельствует о наличии сенсибилизации к данному продук-ту, тогда как для установления ее клинической значимости необходимо наличие однозначных анамнестических данных, уровня аллергенспе-цифического IgE, обладающего не менее чем 90% положительной предикативной ценностью (PPV), позитивный результат пероральных провокаци-онных тестов.

Следует отметить, что наличие уровня аллерген-специфического IgE, обладающего 90%–95% PPV, является достаточным для постановки диагноза пищевой аллергии. Проводить в таком случае про-вокационную пробу нецелесообразно.

В ряде исследований установлены уровни IgE к коровьему молоку, обладающие не менее чем 90–95% положительной предикативной ценностью (PPV) [7, 8]. Данные исследования были проведены с использованием анализатора ImmunoCap, обладаю-щего высокой чувствительностью, специфичностью и воспроизводимостью при определении уровня аллергенспецифических IgE.

Величина клинически значимого уровня аллер-генспецифических IgE зависит от возраста ребенка. Показано, что уровень IgE к аллергену коровьего мо-лока, обладающий не менее чем 95% PPV, у детей до 2 лет составляет 5 kEg/л [7], а у детей старше 2 лет – 15 kEg/л [8].

Более того, рядом авторов установлены уровни аллергенспецифических IgE, обладающие 90% PPV, к некоторым его аллергенам. Так, по данным Garcia-Ara [7], для детей до 1 года 90% РРV обладает уровень IgE к α-лактальбумину, равный 1,5 kEg/л, к β-лактоглобулину – 0,35 kEg/л, к казеину – 0,6 kEg/л. В возрасте от 13 до 18 мес эти значения равны 3, 2 и 2 kEg/л для казеина, α-лактальбумина и β-лактог-лобулина соответственно; в возрасте 19–24 мес – 5, 7 и 3,5 kEg/л соответственно.

Аллерген коровьего молока, используемый для определения аллергенспецифических IgE, состоит из комплекса белковых структур (α-лактальбумина,

β-лактоглобулина, казеина и т. д.). Резонно предпо-ложить, что в зависимости от удельной доли каждого компонента суммарная активность аллергена коро-вьего молока может отличаться от IgE-связывающей активности аллергенов отдельных белков. Так, в недавно проведенном исследовании показано: сум-марная концентрация IgE к отдельным аллергенам коровьего молока была в 2,4 раза выше уровня IgE к аллергену коровьего молока [9].

Однако до настоящего времени неясно, насколь-ко соответствует концентрация IgE к коровьему молоку концентрации IgE к его наиболее аллер-генным фракциям (α-лактальбумину, β-лактогло-булину, казеину). Кроме того, отсутствуют четкие показания, в каких случаях следует определять IgE к отдельным аллергенам коровьего молока. Можно предположить, что ответ на данные вопросы позво-лит оптимизировать диагностику аллергии к белкам коровьего молока.

изложенное выше обосновало цель исследова-ния: установить информативность уровней IgE к аллергену коровьего молока и его отдельным бел-кам, определяемым иммунохемилюминесцентным методом на приборе ImmunoCAP 100, и установить показания к определению IgE к отдельным аллерге-нам коровьего молока у детей раннего возраста.


Обследованы 33 ребенка – 21 мальчик (63,6%) и 12 девочек (36,4%) – в возрасте от 5 мес до 4 лет (1,92±0,27 года), страдающих атопическим дер-матитом. У всех детей выявлена клинически значимая сенсибилизация к белкам коровьего молока. Для выявления сенсибилизации всем пациентам проводилось определение концент-рации аллергенспецифических IgE в сыворотке крови иммунохемилюминесцентным методом на приборе ImmunoCAP 100 (Phadia AB, Швеция): к коровьему молоку, α-лактальбумину, β-лак-тоглобулину и казеину. Если значение уровней аллергенспецифических IgE с учетом возраста [7] соответствовало не менее чем 90% PPV, то сен-сибилизация считалась клинически значимой. В противном случае значимость клинической сенсибилизации подтверждалась положительным результатом открытой пероральной провокацион-ной пробы с коровьим молоком (n=13) (разреше-ние Этического комитета ФГУ «МНии педиат-рии и детской хирургии Росмедтехнологий» № 1 от 23.01.2007). Выбор открытой провокационной пробы был обусловлен достаточной ее информа-тивностью у детей раннего возраста [10].


Диагностика аллергии к коровьему молоку



С целью установления клинической значимости уровней IgE к отдельным аллергенам коровьего молока определялась суммарная концентрация IgE к отдельным аллергенам коровьего молока (IgE к α-лактальбумину + IgE к β-лактоглобулину + IgE к казеину), а также рассчитывался коэффи-циент IgE

ф/IgE

м, где IgE

ф – суммарный уровень

IgE к фракциям коровьего молока, а IgEм –

уровень IgE к аллергену коровьего молока.По аналогии с данными о зависимости клини-

ческой значимости уровня аллергенспецифических IgE от возраста [7, 8] принималось, что IgE

ф обладает

95% PPV, если его значение составляло 5 kEg/л для детей до 2 лет и 15 kEg/л для детей старше 2 лет.

Статистическая обработка данных, полученных в ходе исследований, проводилась с вычислением средней величины, средней ошибки. Достовер-ность различий при сравнении групп вычисляли по формулам непараметрической статистики (U-тест) с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 5.0.


IgE к коровьему молоку выявлены у 32 па-циентов, к α-лактальбумину у 22 (66,6%) па-циентов, к β-лактоглобулину у 24 (72,7%) па-циентов и к казеину у 29 (87,9%) пациентов. Диапазон значений и средний уровень IgE к аллергену коровьего молока составили 0,42– 100 kEg/л, 31,16±6,4 kEg/л; к α-лактальбумину – 0,39–100 kEg/л, 17,3±6,6 kEg/л; к β-лактоглобулину – 0,36–100 kEg/л, 17,2±5,7 kEg/л; к казеину – 0,51– 100 kEg/л, 35,7±7,3 kEg/л. Диапазон и среднее значение суммарного уровня IgE к фракциям коровьего молока (концентрация IgE к α-лакталь-бумину + концентрация IgE к β-лактоглобулину + концентрация IgE к казеину) составили 0,78– 290,5 kEg/л, 55,4±14,0 kEg/л. Отмечалась высо-кая степень положительной корреляции уровня IgE к аллергену коровьего молока с уровнем IgE к α-лактальбумину, β-лактоглобулину, казеину и суммарным уровнем IgE к фракциям коровьего молока (r=0,64, r=0,62, r=0,95, r=0,97 соответс-твенно; p<0,01).

На первом этапе исследования дети были распределены на две группы в соответствии с уровнем IgE к аллергенам молока. I группу (n=20) составили пациенты с уровнем IgE к аллергенам коровьего молока, обладающим 95% PPV [11, 12]; во II группу (n=13) вошли пациенты с уровнем IgE к аллергену коровьего молока, обладающим менее чем 95% PPV.

У всех пациентов I группы определялся уровень аллергенспецифических IgE, обладающий 90%

PPV не менее чем к одному белку фракций коровь-его молока. Уровень аллергенспецифических IgE, имевший 90% PPV к α-лактальбумину, отмечался у 13 пациентов, к β-лактоглобулину – у 17 пациентов, к казеину – у 18 пациентов.

Суммарный уровень IgE к фракциям коровьего молока в I группе был выше, чем уровень IgE к ал-лергену коровьего молока, у 18 (90%) детей. Следует отметить, что у всех больных I группы суммарный уровень аллергенспецифического IgE к отдельным его фракциям также обладал высокой клинической значимостью.

Во II группе пациентов уровень аллергенспеци-фических IgE, обладающий 90% PPV, к отдельным белкам отмечался у 4 пациентов. У 2 из них отме-чался высокий уровень IgE к казеину, у 1 – как к казеину, так и β-лактоглобулину, и у 1 – ко всем трем аллергенам: казеину, β-лактоглобулину и α-лактальбумину.

У пациентов II группы более высокий суммар-ный уровень IgE к фракциям коровьего молока отмечался у 8 (61,5%) детей. из них у 3 суммарный уровень IgE к фракциям молока обладал 95% PPV, причем у двух уровень IgE к казеину соответство-вал 90% PPV.

В результате пяти детям II группы можно было поставить диагноз аллергии к белкам коровьего молока на основании определения IgE к отдельным аллергенам коровьего молока и обоснованно на-значить элиминационную диету без проведения провокационной пробы.

На втором этапе исследования с целью опре-деления вклада в развитие сенсибилизации от-дельных фракций коровьего молока был введен коэффициент IgE

ф/IgE

м, где IgE

ф – суммарный

уровень IgE к фракциям коровьего молока, IgEм –

IgE к аллергену коровьего молока. Пациенты (n=33) были распределены на две группы. В груп- пу А вошли пациенты с коэффициентом > 1 (n=27) (среднее значение коэффициента IgE

ф/IgE

м

составило 1,92, диапазон значений 1,09–4,6). В группу Б включены пациенты с коэффициен-том < 1 (n=6) (среднее значение коэффициента IgE

ф/IgE

м составило 0,6, диапазон значений

0–0,96). В группе А у 20 (74%) детей наиболее высокие

значения уровня аллергенспецифических IgE от-мечались к казеину, у 3 – к β-лактоглобулину, у 2 – к α-лактальбумину, у 1 ребенка максимальные зна-чения аллергенспецифических IgE отмечались к казеину и α-лактальбумину.

В группе Б у 3 детей наиболее высокие значения уровня аллергенспецифических IgE отмечались к


Диагностика аллергии к коровьему молоку

казеину, у 1 – к β-лактоглобулину, у 2 – к α-лак-тальбумину.

Установлено, что у пациентов группы А уровень IgE к казеину достоверно выше по сравнению с детьми группы Б (36,5±7,8 и 8,07±6,7 соответс-твенно; р=0,01); по уровню IgE к α-лактальбу-мину и β-лактоглобулину группы пациентов не различались.

В соответствии с выявленной сенсибилизацией пациенты группы A были разделены на две под-группы: с наиболее высоким уровнем IgE к казе-ину (n=21) – подгруппа А1, и наиболее высоким уровнем IgE к белкам молочной сыворотки (n=5) – подгруппа А2. У пациентов подгруппы А1 отмеча-лась тенденция (р=0,06) к более высокому уровню IgE к аллергену коровьего молока по сравнению с пациентами подгруппы А2 – 29,9 и 23,31 kEg/л соответственно.

Одним из наиболее важных вопросов в диа-гностике аллергии к белкам коровьего молока представляется определение удельной значимости конкретных белков коровьего молока в развитии аллергических реакций. В исследовании, проведен-ном Goldman A. at al., у 62% пациентов наиболее значима была сенсибилизация к β-лактоглобулину, у 60% – к казеину, у 53% – к α-лактальбумину [11]. По данным другого исследования, 89% детей были сенсибилизированы к β-лактоглобулину, 79% – к казеину и столько же к α-лактальбумину [12]. Т. е. частота встречаемости сенсибилизации к 3 ос-новным белкам коровьего молока была приблизи-тельно одинаковой. В нашем исследовании частота встречаемости сенсибилизации к казеину была несколько выше по сравнению с сенсибилизацией к α-лактальбумину и β-лактоглобулину – 87,9% по сравнению с 66,6 и 72,7% детей соответственно. Данное различие не было достоверным (p=0,4). Однако было показано, что в группе пациентов с коэффициентом IgE

ф/IgE

м>1 уровень IgE к казеи-

ну был достоверно выше. Таким образом, у боль-шинства детей раннего возраста высокая степень сенсибилизации к коровьему молоку, вероятно, обусловлена сенсибилизацией к казеину.

Можно предположить, что у больных с ко-эффициентом IgE

ф/IgE

м <1 клинически значи-

мыми являются не казеин, β-лактоглобулин и α-лактальбумин, а другие аллергены коровьего молока (например, бычий сывороточный альбу-мин и лактоферрин). Это необходимо учитывать при ведении таких больных. Например, с точки зрения определения показаний к элиминации говядины.

Таким образом, определение IgE к отдельным аллергенам коровьего молока оправданно не только у детей первого года жизни при подборе высокогидролизных смесей, но и у детей второго и третьего года жизни. Определение суммарного уровня аллергенспецифических IgE к определен-ным белкам коровьего молока (α-лактальбумину, β-лактоглобулину и казеину) целесообразно при наличии у больного уровня IgE к аллергену коро-вьего молока, обладающего менее чем 95% PPV. В такой ситуации определение аллергенспецифи-ческих IgE к конкретным белкам коровьего молока позволяет отказаться от проведения потенциально опасных и технически сложных провокационных проб (в нашем исследовании у 5 из 13 пациентов). У детей с высоким уровнем IgE к аллергену коро-вьего молока определение уровней IgE к индиви-дуальным аллергенам в большинстве случаев не оправданно.

Полученные результаты позволяют предполо-жить, что в аллергене коровьего молока, использу-емого для определения уровня аллергенспецифи-ческих IgE у детей раннего возраста иммунохеми-люминесцентным методом на приборе ImmunoCAP, низкая концентрация казеина, с чем связаны более низкие уровни IgE к аллергену коровьего молока по сравнению с суммой аллергенспецифических IgE, определяемых раздельно к казеину, β-лак-тоглобулину, α-лактальбумину. В ряде случаев это обстоятельство может иметь существенное значение для диагностики пищевой аллергии у детей раннего возраста.

ЛиТЕРАТУРА

1. Hill D.J., Ball G., Hosking C.S. Clinical manifestations of cow’s milk allergy in childhood. Associations with in vitro cellular immune responses. Clin. Allergy. 1988, v. 18, p. 469-479.

2. Sampson H.A. Legumes, eggs and milk. Allergy. 1998, v. 53 (suppl 46), p. 38-43.

3. Zeiger R.S. Prevention of food allergy in infants and children. Immunol. Allergy Clin. North Am. 1999, v. 19, p. 619-646.

4. Wal J.M. Cow’s milk allergens. Allergy. 1998, v. 53, p. 1013-1022.

5. Werfel S., Cooke S., Sampson H. Clinical reactivity to beef in children allergic to cow’s milk. J. Allergy Clin. Immunol. 1997, v. 99 (3), p. 293-300.

6. Husby S., Host A., Hansen L.G. Characterization of cow milk proteins in human milk: kinetics, size distribution, and possible relation to atopy. Adv. Exp. Med. Biol. 1991, v. 310, p. 405-410.

7. Garcia-Ara M., Boyano-Martinez M., Diaz-Pena J. et al. Cow’s milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of clinical reactivity in the follow up of the cow’s milk allergy infants. Clin. Exp. Allergy. 2004, v. 34, p. 866-870.



8. Sampson H.A. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, v. 107, p. 891-896.

9. Bogdanovic J., Skipak J.M., Matsui E.C. et al. Agreement of Total vs. Component Milk-Specific IgE ImmunoCAP Measure-ments. J. Allergy. Clin. Immunol. 2009, v. 123, Nо. 2, S33.

10. Bindslev-Jensen C., Ballmer-Weber B.K., Bengtsson U. et al. Standardization of food challenges in patients with immedi-ate reactions to foods – position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy. 2004, v. 59, p. 690.

11. Goldman A.S., Anderson D.W., Sellers W.A. et al. Milk allergy. I. Oral challenge with milk and isolated milk proteins in allergic children. Pediatrics. 1963, v. 32, p. 425-443.

12. Martorell A., Plaza A., Boné J., Nevot S., Garcнa C. Cow’s milk protein allergy. A multi-centre study: clinical and epidemio-logical aspects. Allergol. Immunopathol. 2006, v. 34, p. 46-53.


OPtImIzatIOn Of dIagnOstIcs Of cOw’s mIlk allErgy In Infants wIth atOPIc dErmatItIsPampura a.n., Varlamov E.E.moscow research Institute of Pediatric and child surgery, russiaKey words: cow’s milk allergy, specific IgE

Background. the aim of research was to evaluate cow’s milk proteins specific IgE levels in infants with atopic dermatitis.Methods. 33 infants with atopic dermatitis and cow’s milk allergy, aged from 5 month – 3 years, were enrolled. specific IgE levels to cow’s milk allergen, α-lactoalbumin (ala), β-lactoglobulin (Blg) and casein (cas) were detected in serum with ImmunocaP 100, Phadia aB. IgE level to total anti¬cow’s milk was compared to the sum of individual IgE anti-α-lactoalbumin; β-lactoglobulin; casein levels in kU/l.Results. sensitization to cow’s milk was determined at 32 patients; to α-lactoalbumin at 22 patients; to β-lactoglobulin at 24 patients; to casein at 29 patients. Patients was allocated for two groups: cow’s milk specific IgE levels provided of 95% PPV (I group, n=20) and cow’s milk specific IgE levels in possession less than of 95% PPV (II group, n=13). analysis showed, that sum of IgE anti-ala-Blg-cas provided of 95% PPV at all patients from the first group. In second group levels separate cow’s milk proteins sIgE provided of 90% PPV at 4 infants; sum of IgE anti-ala-Blg-cas provided of 95% PPV at 3 infants.Conclusions. In infants with cow’s milk allergy and cow’s milk specific IgE levels provided of less than 95% PPV rec-ommend definition of a cow’s milk proteins (casein, α-lactoalbumin, β-lactoglobulin) specific IgE is recommended. definition of a cow’s milk proteins is not recommend in infants with high cow’s milk specific IgE levels.


Аллергический ринит у детей• Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники •


Ревякина В.А.Email: [email protected]

Введение. Высокая распространенность и заболе-ваемость аллергическим ринитом (АР) у детей и

подростков представляют собой серьезную проблему для современной педиатрии. В странах Европы и США распространенность АР колеблется от 10 до 40%. В России заболеваемость АР в 2001 г. составляла 87,5 тыс. на 100 тысяч детского населения [1–3].

Запоздалая диагностика АР у детей (в среднем на 5–6 лет) приводит к неадекватной терапии, которая часто является причиной формирования хрони-ческого, тяжелого течения заболевания, оказывая влияние на когнитивные функции: память, внима-ние, речь, мышление; повседневную и физическую активность, сон. В 70–80% случаев АР предшествует развитию бронхиальной астмы.

Многие годы различные специалисты (аллер-гологи, ЛОР-врачи, педиатры) пытаются оказать влияние на течение заболевания, однако не всегда добиваются ожидаемого эффекта. В связи с этим

постоянно ведется поиск медикаментозных средств, контролирующих симптомы заболевания и пре-пятствующих развитию рецидивов. Использование местных антигистаминных препаратов в терапии АР позволяет повысить эффективность и безопас-ность терапии и уменьшить полипрогмазию, что часто наблюдается при этом заболевании. Не менее важными и актуальными проблемами являются: а) изучение особенностей клинического течения АР у детей на сегодняшний день; б) исследование функционального состояния верхних и нижних дыхательных путей с оценкой бронхиальной ре-активности.

Материалы и методы. Под наблюдением находи-лись 80 детей с АР в возрасте от 5 до 17 лет (средний возраст 10,3+2,9 года). Мальчиков было 50, девочек – 30. Контрольную группу составили 40 детей в возрасте от 5 до 15 лет с неотягощенным аллерго-логическим анамнезом, не имеющих заболеваний органов дыхания.

Клиническая диагностика АР проводилась на основании характерных жалоб и симптомов у ребенка – ринорея, зуд в носу, чихание, заложен-

СоСтояНие верхНих и НижНих дыхательНых путей у детей С аллергичеСким риНитом. пути повышеНия эффективНоСти терапии аллергичеСкого риНита у детейв.а. ревякина, Н.в. Студеникина, о.Ю. моносоваНии питания рамН (отделение аллергологии), г. москва

Ключевые слова: аллергический ринит, дети, лечение, антигистаминные препараты, нестероидные противовоспалительные средства, клиническое исследование

Цель. изучить особенности клинического течения аллергического ринита у детей, функциональное со-стояние назальной и бронхиальной проходимости с оценкой эффективности препарата азеластин.Материалы и методы. обследованы 80 детей с аллергическим ринитом в возрасте от 5 до 17 лет (средний возраст 10,3+2,9 года). Состояние назальной и бронхиальной проходимости оценивалось методами рино-манометрии, спирометрии, провокационных тестов с метахолином. Результаты. по данным аллергологического обследования выделены: сезонный, круглогодичный и сме-шанный варианты болезни. Снижение воздушного потока через нос ниже 80% от должных значений в пе-риод обострения отмечено у 76,2% детей. показатели функции внешнего дыхания у детей с аллергическим ринитом были в пределах нормы. тест гиперреактивности бронхов с метахолином был положительным у 65% детей. эффективность азеластина у наблюдаемых больных отмечена в 86,4% случаев.Заключение. повышение эффективности терапии аллергического ринита у детей возможно за счет ис-пользования местных антигистаминных препаратов, обладающих противовоспалительным эффектом, что существенно повышает комплаенс терапии.


Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники

ность носа. Выраженность клинических симпто-мов оценивалась с помощью балльной оценки: 0 баллов – симптомы определяются, но не приносят беспокойства; 1 балл – симптомы четко определя-ются, приносят минимальное беспокойство; 2 бал- ла – симптомы четко определяются, умеренно вы-ражены, не нарушают активность пациента; 3 бал- ла – симптомы ярко выражены, значительно наруша-ют активность, повседневную деятельность и сон.

Классификация АР, помимо зависимости от периода возникновения симптомов (сезонный или круглогодичный), в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2003 г.) в программе «ARIA» предусматривает выраженность симптомов и степень ухудшения качества жизни. На основании данных критериев выделено легкое, среднетяжелое и тяжелое тече-ние заболевания. Определение «легкое течение» означает, что у пациента имеются незначительные клинические признаки, не нарушающие дневную активность и/или сон. При среднетяжелом течении симптомы нарушают сон пациента, препятствуют учебе, занятиям спортом. Качество жизни при этом существенно снижается. В случае тяжелого течения симптомы настолько выражены, что пациент не может нормально учиться, заниматься спортом или досугом в течение дня и спать ночью, если не получает лечения.

Всем детям проводились общеклиническое и лабораторное обследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, передняя риноскопия и ультра-звуковое исследование придаточных пазух носа.

Среди специальных методов исследования ис-пользовались аллергологические и иммунологичес-кие (определение общего и аллергенспецифических IgE в сыворотке крови, проведение скарификацион-ных кожных проб или проб уколом), а также функ-циональные исследования (спирометрия, риномано-метрия, провокационные тесты с метахолином).

Назальная проходимость оценивалась методом активной передней риноманометрии с использова-нием компьютерного риноманометра «Риноскрин» компании «Егер» (Германия).

Для определения реактивности дыхательных путей был применен «резервуарный» метод неспе-цифического провокационного тестирования.

Начальным этапом провокационных тестов яв-лялось исследование исходной функции внешнего дыхания пациента. На следующем этапе (при нор-мальных показателях функции внешнего дыхания) проводилась ингаляция физиологическим раствором, а затем следовала серия из 5 ингаляций нарастающих объемов аэрозоля метахолина в виде 0,33% раствора. Каждая ингаляция завершалась определением пока-зателей функции внешнего дыхания (ФВД). Время экспозиции между ингаляцией и контролем ФВД не превышало 2 мин. Результатом тестирования яв-лялось определение кумулятивной пороговой дозы

метахолина (ПД20

), вызвавшей падение оценочного показателя (ОФВ

1) на 20% от исходного значения.

Строился график зависимости падения ОФВ1 от дозы

метахолина по логарифмической шкале. Степень гиперреактивности бронхов оценивалась как высо-кая при ПД

20 до 30 мкг, средняя – от 31 до 120 мкг и

низкая – от 121 до 480 мкг метахолина.Бронхопровокационное тестирование прово-

дилось детям при условии отсутствия каких-либо симптомов острого респираторного заболевания на протяжении не менее 6 нед, предшествующих обследованию. Исследование осуществлялось с по-мощью небулайзера на приборе «Парипровотест II» производства фирмы «Пари» (Германия).

Оценка эффективности аллергодила (азеластина) проводилась на основе динамики симптомов аллер-гического ринита (по балльной системе), показате-лям риноманометрии до и после терапии

Особенности безопасности терапии. Безопасность препарата оценивалась на основании субъективных жалоб больных, клинического осмотра, отсутствия побочных эффектов и осложнений.

Результаты исследования

Клиническое обследование, функциональные и лабораторные методы диагностики были проведены у 80 детей с АР в возрасте от 5 до 17 лет. В зависи-мости от вида сенсибилизации были выделены следующие клинические варианты аллергического ринита: сезонный АР (САР) у 28 пациентов (35%), круглогодичный АР (КАР) – у 28 (35%), и смешан-ная форма АР (САР+КАР) у 24 детей (30%). По сте-пени тяжести у 34 детей (42,5%) отмечалось легкое, у 21 ребенка (26,2%) – среднетяжелое, а у 25 (31,3%) – тяжелое течение болезни.

При с АР симптомы заболевания были непос-тоянны и возникали в период цветения растений, к аллергенам которых был чувствителен пациент. У них чаще по сравнению с КАР отмечались чиха-ние, ринорея, зуд в полости носа. При этом зало-женность носа отмечена только у трети больных. Полный симптомокомплекс болезни встречался только при среднетяжелом и тяжелом течении САР. Отмечено частое (в 89% случаев) сочетание САР с аллергическим конъюнктивитом.

Симптоматика КАР была периодической или постоянной без выраженных сезонных колебаний на протяжении года. Клинические проявления были менее яркими, наиболее часто отмечалась заложенность носа. Нередко это был единственный симптом даже при тяжелом течении заболевания. Зуд в полости носа встречался в 2,4 раза реже, чем при САР. Характерно редкое вовлечение в аллерги-ческий процесс конъюнктивы (у 7% больных).

Клиническая картина при смешанной форме АР характеризовалась более выраженной заложеннос-тью носа по сравнению с изолированным КАР и


Аллергический ринит у детей

присоединением тяжелых проявлений пыльцевой аллергии в период цветения.

Отмечались определенные трудности в диагнос-тике АР. Диагноз САР был поставлен у 85,7% детей на третьем году появления характерных симптомов АР в период цветения, в то время как у пациентов с КАР диагноз устанавливался в 35,7% случаев. Смешанная форма АР в указанные сроки диагнос-тировалась у 62,5% пациентов, среди которых дебют чаще отмечался в виде САР с последующим присо-единением симптомов круглогодичного ринита.

Повышенные значения общего IgE в сыворотке крови обнаружены у 87,5% детей с АР. Пациентов с повышенным уровнем IgE в сыворотке крови было больше среди детей со среднетяжелым и тяжелым течением АР. Выявлена прямая корреляционная связь между давностью АР и уровнем общего IgE в сыворотке крови (r=+0,78).

Обращает на себя внимание, что у 61,3% детей с АР в патологический процесс были вовлечены придаточные пазухи носа, о чем свидетельствовало ультразвуковое исследование околоносовых пазух. Данный метод позволил выявить явления аллерги-ческого риносинусита в виде симметричного утол-щения слизистой оболочки, снижения воздушности или пристеночного отека слизистой оболочки у этих детей, что свидетельствует о частом вовлечении в аллергический процесс придаточных пазух носа.

Метод передней риноманометрии позволил оце-нить проходимость носовых ходов, результаты чего представлены в табл. 1.

Снижение суммарного воздушного потока че-рез нос ниже 80% от должных значений в период обострения отмечено у 76,2% больных с АР. У 20 па- циентов (20%) значения суммарного воздушного потока находились в пределах 70–80% от должных значений. Достоверных различий в соотношении

детей с нормальной и сниженной проходимостью носовых ходов между различными клиническими вариантами не обнаружено. Чаще нарушения на-зальной проходимости обнаружены у детей при тяжелой форме АР, чем при легкой (р<0,05).

Все показатели функции внешнего дыхания у де-тей с различными клиническими формами АР были в пределах нормы. При первичном обследовании тест гиперреактивности бронхов (ГРБ) с метахоли-ном был положительным у 52 детей (65,0%), отри-цательным – у 28 детей (35%). В группе детей с по-ложительным тестом у 1 ребенка выявлена высокая степень ГРБ, у 20 детей – средняя и у 31 больного – низкая степень. У всех 40 пациентов контрольной группы бронхопровокационный тест был отрица-тельным. Таким образом, для большинства детей с АР характерна пороговая чувствительность к мета-холину, достоверно более высокая по сравнению с пациентами без аллергических заболеваний.

Отрицательный тест с метахолином чаще отмечал-ся у пациентов с САР (57%), чем при круглогодичном и смешанном варианте АР (21 и 25%).

При сравнительном анализе средних значений ПД

20 у детей с положительным бронхопровока-

ционным тестом достоверных различий между различными клиническими вариантами АР не обнаружено (табл. 2). Однако более высокие зна-чения ПД

20 отмечены у детей с САР по сравнению

с круглогодичным при низкой степени ГРБ. Не выявлено достоверных различий в величине ПД

20

между различными клиническими вариантами АР при средней степени ГРБ.

Не найдено достоверной связи между давностью болезни и степенью ГРБ. Выявлена прямая корре-ляция между значениями ПД

20 и уровнями общего

IgE в сыворотке крови у детей с АР (r=+0,5). Более высокие цифры общего IgE в сыворотке крови вы-

Таблица 1. Показатели риноманометрии у детей с различными клиническими вариантами ринита (М+δ)

Показатели

Обследуемые группы лицДостоверность

различийСАР (n=28)

КАР (n=28)

САР+КАР (n=24)

Воздушный поток справа, мл/с 265,2+136,4 235,6+108,8 284,4+235,8 р>0,05

Сопротивление справа, Па/см/c 0,74+0,46 0,79+0,45 2,86+1,3 р>0,05

Воздушный поток слева, мл/с 257,5+102,2 225,2+107,3 324,5+267,2 р>0,05

Сопротивление слева, Па/см/c 0,67+0,28 0,91+0,76 0,81+0,75 р>0,05

Суммарный воздушный поток, мл/с 522,2+176,3 482,5+182,5 592,3+381,2 р>0,05

Суммарный воздушный поток (в % от должных значений) 89,6# 83,2# 81,3# p<0,05

# – медиана.



явлены у пациентов со средней степенью ГРБ по сравнению с больными, имевшими отрицательный метахолиновый тест или низкую степень ГРБ.

Несмотря на обилие медикаментозных средств, используемых для лечения АР, проблема терапии этого заболевания у детей далека еще до полного разрешения. Весь комплекс современных терапев-тических мероприятий, включающих элиминацию причинно-значимых аллергенов, применение фар-макологических препаратов с различными точками приложения, проведение аллергенспецифической иммунотерапии и обучение родителей детей и са-мих пациентов, не всегда приводит к желаемому результату. Возникают новые проблемы, связанные с индивидуальной чувствительностью организма к аллергенам и фармакологическим препаратам, с пси-хологическими и другими факторами, влияющими на эффективность терапии, течение и исход болезни.

Анализ предшествующей терапии показал, что лечение АР проводилось лишь у 62,5% наблюдаемых детей. Курсовое использование традиционного фар-макологического лечения отмечено у 51,2% детей, эпизодическое – у 11,3% пациентов. Выполнение общепринятых стандартов лечения АР с учетом ос-троты и тяжести клинических проявлений, а также возраста ребенка зафиксировано только в 27,5% случаев. Чаще всего для купирования симптомов обострения АР использовались сосудосуживающие препараты, у 31,5% детей это был единственный вид медикаментозной терапии. Местные кромоны у 36,3% детей использовались для купирования острых проявлений АР, а не для базисной противо-воспалительной терапии. Короткие курсы интрана-зальных кортикостероидов использовались у 38,8% детей, при этом преобладала стероидофобия. Прак-тически не назначались местные антигистаминные препараты, в том числе аллергодил (азеластин) (хотя практикующие врачи владели информацией об этом препарате). Несколько чаще (в 42,5%) назначались

Таблица 2. Средние значения ПД20

(в мкг метахолина) у детей с различными клиническими вариантами АР (М+δ)

Степень ГРБ

Обследованные группы лицДостоверность

различийСАР (n=28)

КАР(n=28)

САР+КАР(n=24)

Низкая степень ГРБ 327+99 221+84 284+116 р1<0,05

р2>0,05

р3>0,05

Средняя степень ГРБ 80+25 74+32 57+15 р>0,05

Средние значения ПД20

151# 142# 181# р>0,05

р1 – различия между группами САР и КАР.

р2 – различия между 1группами САР и САР + КАР.

р3 – различия между группами КАР и САР + КАР.

# – медиана.

системные антигистаминные препараты. По-пре-жнему предпочтение отдается лечению антигиста-минными препаратами 1-го поколения, короткими курсами (по 7 дней).

Аллергенспецифическая иммунотерапия пыль-цевыми аллергенами проводилась только у 14% пациентов. При этом хороший терапевтический эффект отмечен у 85,7% детей.

В последнее время все чаще и чаще применяют-ся антигистаминные препараты нового поколения (табл. 3). Это связано с тем, что многие врачи полу-чают информацию об этом классе антигистаминных препаратов на различных конференциях, из опуб-

Таблица 3. Антигистаминные препараты, используемые в терапии АР

Группа препаратов Действующее вещество

Системные Старое поколение: хлорфениламин, клемастин, дифенилгидрамин и др.

Новое поколение: лората-дин, эбастин, цетиризин, астемизол, дезлоратадин, фексофенадин, левоцити-ризин

Местные Азеластин, левокабастин

ликованных статьей и Международного документа (ARIA, 2008).

Системные антигистаминные препараты эффек-тивны для купирования зуда, чихания и ринореи, но не действуют на заложенность носа, в связи с чем их часто назначают в составе комбинированной тера-пии. Знание механизмов их действия, фармакоки-нетики и фармакодинамики, побочных эффектов и осложнений существенно помогает врачу правильно назначить антигистаминный препарат и тем самым повысить эффективность терапии [4].


Аллергический ринит у детей

Следует отметить, что до сих пор даже при свое-временно установленном диагнозе рекомендации по ступенчатому лечению АР в педиатрической практике не всегда выполняются. Наиболее частые ошибки допускаются при назначении местных препаратов. Отмечается бесконтрольное и час-тое применение сосудосуживающих препаратов. В связи с этим особого внимания заслуживают местные антигистаминные препараты, назначение которых имеет все основания у детей с АР. Местные антигистаминные препараты, выпускаемые в виде эндоназальных аэрозолей или капель, достаточно эффективны при АР. Именно к ним в последние годы увеличивается интерес многих практикую-щих врачей. В качестве монотерапии они часто применяются при легком и среднетяжелом течении АР. Особый интерес вызывает аллергодил (азелас- тин) – высокоэффективный противоаллергический препарат, обладающий широким спектром дейс-твия. Аллергодил (азеластин) оказывает не только антигистаминный эффект, но и блокирует другие медиаторы аллергии, действует как на раннюю, так и на позднюю фазу аллергического воспаления. Аллергодил (азеластин) ингибирует миграцию эо-зинофилов, стабилизирует мембраны тучных клеток и тормозит высвобождение медиаторов аллерги-ческого воспаления из тучных клеток и базофилов, уменьшает экспрессию молекулы межклеточного взаимодействия (ICAM-1) и содержание эозино-фильного катионного белка в назальной лаважной жидкости, подавляет каскад различных реакций, которые лежат в основе развития аллергического воспаления. Препарат уменьшает продукцию су-пероксидных радикалов, подавляет поступление ионизированного кальция в цитоплазму, снижает высвобождение арахидоновой кислоты и продук-цию лейкотриена В

4 (рисунок). Благодаря трой-

ному действию аллергодил (азеластин) является единственным средством, применение которого

эффективно при любой форме аллергического и вазомоторного ринита, а также конъюнктивите легкой и средней степени тяжести.

Аллергодил (азеластин) выпускается в виде на- зального спрея и глазных капель. Показан для ле-чения САР и КАР, аллергического конъюнктивита, а также риноконъюнктивита легкой и средней сте-пени тяжести.

Терапевтическое действие препарата начинает- ся в течение первых 15 мин и продолжается от 10 до 12 ч. Назальный спрей разрешен к примене-нию детям старше 6 лет. Впрыскивают его по одной дозе (0,14 мг/0,14 мл) в каждый носовой ход два раза в день. За счет специальной насадки препарат равно-мерно распределяется в носовых ходах и оказывает терапевтический эффект в виде уменьшения или исчезновения чихания, зуда, ринореи. Помимо ле-чебного эффектааллергодил (а азеластин) обладает и профилактическим действием. Для профилактики рецидивов болезни его можно назначать на период от 3 до 6 мес.

Препарат в форме глазных капель (0,05%) по 1–2 капли в каждый глаз 2 раза в день можно при-менять детям старше 4 лет. Эффект препарата про-является через 3 мин и длится 12 ч.

Эффективность аллергодила (азеластина) была изучена у 37 детей с установленным диагнозом АР. Возраст детей составил от 7 до 13 лет. Исследование открытое, сравнительное. Контрольную группу со-ставили 10 детей с АР, аналогичного возраста, полу-чающие эндоназально физиологический раствор.

Среди детей преобладали дети с легким и средне- тяжелым течением АР (67,6 и 32,4% соответственно).

Выраженность клинических симптомов по бал-льной системе у детей с АР представлена в табл. 4.

Рисунок. Механизм действия азеластина

Таблица 4. Количество детей с симптомами АР (n=37)

Симптомы 0 баллов 1 балл 2 балла 3 балла

Ринорея – 19 (51,4%) 15 (40,5%) 3 (8,1%)

Зуд в полости носа

– 13 (35,1%) 17 (45,9%) 7 (19,9%)

Чихание – 18 (48,9%) 11 (29,7%) 8 (21,6%)

Заложенность – 26 (70,2%) 9 (24,3%) 2 (5,4%)

Азеластин – первая помощь при всех формах ринита

Н1

Стабилизирует тучные клетки

Снижает уровни IL-4 и CD-23

Подавляет высвобождение

клетки и поступление ионов кальция

Снижает количество ICAM-1

и эзинофилов

Сокращает выделение лейкотриенов и свободных

радикалов

Аллергодил (азеластин) получали дети с САР в период цветения (апрель – май). Курсовой при-ем препарата составлял 21–28 дней. Препарат назначался больным с легким и среднетяжелым течением поллиноза в виде монотерапии. На фоне применения аллергодила (азеластина) в виде назального спрея в период цветения достоверно уменьшались все симптомы АР (р<0,05); ринорея – с 1,7+0,04 до 0,7+0,05 балла; чихание – с 1,6+0,06 до 0,5+0,03 балла, зуд – с 1,8+0,07 до 0,6+0,06 бал- ла; заложенность носа – с 1,6+0,06 до 0,05 бал-ла. В группе сравнения симптомы АР сохраня-



Статья поступила 06.10.2010 г., принята к печати 12.10.2010 г.Рекомендована к публикации Феденко Е.С.

лись. Отличные и хорошие результаты получены у 86,4% наблюдаемых детей. Положительный результат лечения сопровождался улучшением данных риноскопии и результатов риноманомет-рии. Побочные реакции на прием препарата не отмечались. Переносимость аллергодила (азелас-тина) в большинстве случаев хорошая. У 4 боль- ных отмечались жжение в носу и горький привкус препарата.

Таким образом, применение аллергодила (азе-ластина) эффективно у детей с САР, и он может быть рекомендован в период цветения с лечебной и профилактической целью. Аллергодил (азелас-тин) можно использовать в некоторых случаях как альтернативу пероральным антигистаминным пре-

паратам для быстрого купирования симптомов АР, а также в качестве монотерапии при легких формах заболевания.


1. Гущин И.С., Ильина Н.И., Польнер С.А. Аллергический ринит (пособие для врачей). М., 2002, 72 с.

2. Ильина Н.И. Эпидемиология аллергического ринита. Рос. ринол. 1999, № 1, с. 23-25.

3. Ильина Н.И. Аллергический ринит. Consilium medicum. 2000, т. 2, № 8, c. 338-343.

4. Гущин И.С. Антигистаминные препараты (пособие для врачей). М., 2000, 56 с.

Upper and lower airways condition in children with allergic rhinitis. improving therapy efficacyrevjakina v.a., studenikina n.v., monosova o.U.rams scientific and research institute of nutrition, scientific and research institute of pulmonology of russian federation ministry of healthcare and social development, moscowKey words: allergic rhinitis, children, treatment, antihistamines, nonsteroid anti-inflammatory medications


Фармакоэкономика лечения бронхиальной астмы• Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники •


Курбачева Оксана МихайловнаEmail: [email protected]

На сегодняшний день в клинической практике врачей пульмонологов, аллергологов-имму-

нологов, терапевтов и педиатров остаются акту-альными вопросы оптимизации лечения больных бронхиальной астмой (БА) как в условиях стацио-нара, так и в амбулаторных условиях – как быстро и безопасно достичь контроля симптомов заболе-вания. Основой лечения обострения БА является регулярное использование быстродействующего ингаляционного препарата, обладающего брон-холитическим действием, глюкокортикостероида (ингаляционного или системного действия), других медикаментозных средств [1].

Бронхолитическая терапия проводится препара-тами двух основных групп: β

2-адренергического и

холинолитического воздействия. Действие их осу-ществляется разными механизмами и направлено на разные участки бронхиального дерева. По мере увеличения возраста больных и продолжительности заболевания астмой эффективность холинолити-ков и агонистов β

2-адренорецепторов становится

сопоставимой, и бывает очень трудно сделать выбор между этими препаратами. Чаще врачи используют фиксированную комбинацию этих препаратов, при применении которой наблюдается аддитивный эффект.

Постоянно обсуждаются в медицинской литера-туре и экономические аспекты терапии БА. Боль-шой ассортимент доступных на фармацевтическом рынке России лекарственных средств контроля БА стимулирует проведение фармакоэкономических исследований, обосновывающих применение раз-

личных схем лечения и отдельных лекарственных препаратов [2]. Принимая во внимание тот факт, что большая часть пациентов нуждается в постоян-ном приеме лекарственных средств для контроля БА, экономическое бремя, обусловленное данным заболеванием, является значимым для системы здравоохранения и общества в целом.

Целью данной работы явилось проведение фар-макоэкономического анализа клинической и эконо-мической целесообразности применения препарата Беродуал Н (ипратропия бромид + фенотерол) в лечении обострения бронхиальной астмы средней степени тяжести в сравнении с сальбутамолом.


Работа выполнена в соответствии с требования-ми ОСТ «Клинико-экономические исследования. Общие положения» (Приказ МЗ РФ № 163 от 27.05.2002 г.).

Клинико-экономическое исследование прово-дилось с использованием моделирования и метода «затраты-эффективность». Анализировалась клини-ческая и экономическая целесообразность примене-ния препарата «Беродуал Н» (ипратропия бромид + фенотерол в дозированном ингаляторе) при лечении обострения бронхиальной астмы средней степени тяжести в сравнении с сальбутамолом.

На первом этапе настоящего исследования про- водился поиск исследований эффективности Бе-родуала Н и сальбутамола в базе данных Medline по ключевым словам «ipratropium» (ипратропий), «fenoterol» (фенотерол), «salbutamol» (сальбутамол) и «bronchial аsthma» (бронхиальная астма) с огра-ничителями «randomized clinical trials» (рандоми-зированное клиническое исследование), «review» (обзор), «meta-analysis» (мета-анализ).

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ БЕРОДУАЛА Н В ЛЕЧЕНИИ ОБОСТРЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫН.И. Ильина, О.М. КурбачеваФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. МоскваКлючевые слова: бронхиальная астма, бронхолитическая терапия, фармакоэкономический анализ

В работе представлены данные фармакоэкономического анализа применения комбинированного брон-холитического средства – беродуала (ипратропия бромид + фенотерол), многие годы успешно исполь-зуемого для купирования обострений бронхиальной астмы (БА) в составе комплексной терапии. Приве-дены данные, свидетельствующие об экономической целесообразности применения этой комбинации в лечении БА.



Для построения модели исследования была отобрана публикация результатов сравнительно-го исследования эффективности и безопасности комбинации «ипратропия бромид + фенотерол» и сальбутамола [3].

Исследование, изучающее эффективность и безопасность фиксированной комбинации ипрат-ропия бромида и фенотерола (Беродуала Н) в срав-нении с сальбутамолом проводилось в течение 8 нед и включало 196 пациентов. Диагноз бронхиальной астмы основывался на критериях Американского торакального общества (ATS). При скрининге ОФВ

1

всех больных составлял как минимум 50% от долж-ного значения. Скрининг проводился только в том случае, если больной не применял бронхолитиков в течение по крайней мере 12 ч. Также обязательным условием было увеличение ОФВ

1 на 15% по сравне-

нию с исходным значением после ингаляции 200 мкг фенотерола. Пациенты были рандомизированы на 2 группы. Больные в группе «ипратропия бромид + фенотерол» (Беродуал Н) получали 2 дозы комбини-рованного препарата (по 200 мкг ипратропия бромида и 50 мкг фенотерола каждая) 4 раза в сутки. Пациенты из группы сальбутамола получали по 200 мкг препа-рата 4 раза в сутки. Сопутствующая терапия тео-филлином и ингаляционными кортикостероидами продолжалась, если она была назначена до начала исследования. Длительно действующие агонисты β

2-адренорецепторов участниками исследования не

использовались. Объем проводимой базисной тера-пии был признан сопоставимым в обеих группах.

На протяжении всего исследования обе группы статистически недостоверно различались по ОФВ

1,

ФЖЕЛ и МСВ. Исследователи делают вывод, что бронхолитический эффект фиксированной комбина-ции «ипратропия бромид + фенотерол» (Беродуал Н) и сальбутамола является одинаковым (табл. 1). Улуч-шение показателей ОФВ

1 в группах «ипратропия

бромид + фенотерол» и сальбутамола составило 5,76 и 3,74% от исходного значения соответственно. Та-

хифилаксия не отмечалась ни в одной группе. Арте-риальное давление и частота сердечных сокращений также были одинаковыми в двух группах.

Модель для клинико-экономического анализа строилась на следующих допущениях:

• В основной группе все пациенты получают фиксированную комбинацию «ипратропия бро-мид + фенотерол» (Беродуал Н) 4 раза в сутки по 2 дозы.

• В группе сравнения пациенты получают саль-бутамол по 200 мкг 4 раза в сутки.

• Продолжительность лечения составляет 8 нед.• Критерием эффективности является измене-

ние ОФВ1 через 8 нед в сравнении с исходным.

• Сальбутамол повышает ОФВ1 на 3,74% через

8 нед лечения.• Комбинация «ипратропия бромид + феноте-

рол» улучшает ОФВ1 на 5,76% через 8 нед лечения.

• Все препараты имеют сопоставимую безопас-ность.

В условиях сопоставимой эффективности пре-паратов целесообразно провести расчет показателя «затраты-эффективность».

При выполнении данного анализа учтены толь- ко затраты на сальбутамол и фиксированную ком- бинацию «ипратропия бромид + фенотерол» (Бе-родуал Н) в течение 8 нед. Учесть иные затраты в рамках данного исследования не представлялось возможным из-за дефицита информации, необхо-димой для расчетов (отсутствие данных об объеме медицинской помощи, оказанной пациентам за период наблюдения).

Источником информации о ценах на лекарс-тва служили данные информационного агентства «Фарманалитик» (табл. 2) [4].

Для расчета брались оптовые цены на препараты, так как предполагается, что учреждения государствен-ной системы здравоохранения совершают оптовые за-купки этих лекарств у дистрибьюторов. Все цены были взяты из базы данных одномоментно 24.05.2010.

Таблица 1. Функциональные показатели у пациентов в группах «ипратропия бромид + фенотерол» и «сальбутамол» в начале исследования и при его окончании

Показатели

1-й день исследования 56-й день исследования

ипратропия бромид + фенотерол

сальбутамолипратропия бромид +

фенотеролсальбутамол

ОФВ1 (% от должной

величины) 62,5±1,6 64,2±1,7 66,1±2,6 66,6±2,4

ФЖЕЛ (% от должной величины) 88,5±1,7 89,2±1,7 89,7±2,3 88,6±2,0

МСВ (% от должной величины) 67,4±23,0 67,2±12,6 78,2±4,1 79,5±3,0

ЧДД в мин 16,3±0,4 16,3±0,3 17,6±0,5 17,0±0,4

ЧСС в мин 81,5±1,1 79,6±1,1 80,7±1,1 87,3±1,0

САД, мм рт. ст. 129±2 133±2 129±2 131±2


Фармакоэкономика лечения бронхиальной астмы

Расчет затрат на лечение бронхиальной астмы проводился исходя из средних цен на препараты. За-траты на лекарственное лечение в основной группе были равны затратам на комбинацию «ипратропия бромид + фенотерол» (Беродуал Н) по 2 дозы 4 раза в сутки в течение 8 нед. Затраты на терапию в груп-пе сравнения были равны затратам на сальбутамол 200 мкг 4 раза в сутки в течение 8 нед.

В ходе клинико-экономического анализа рас-считывался показатель «затраты-эффективность» (CER – cost-effectiveness ratio). Анализ такого рода позволяет учесть и соотнести как расходы, так и эф-фективность (результаты) лечебных мероприятий. Он обычно состоит из двух этапов:

1. Выполнение клинического анализа резуль-татов медицинских вмешательств, цель которого состоит в определении размера средних расходов на одного пациента по каждому из вариантов лечения пациентов.

2. Расчеты и сравнения коэффициентов эффек-тивности затрат по каждому из вариантов лечения пациентов.

Следует учитывать, что непременным условием применения анализа «затраты-эффективность» являются одинаковые критерии измерения эффек-тивности.

При проведении данного типа анализа для каж-дой альтернативной схемы лечения рассчи-тывается соотношение «затраты-эффективность» по формуле:

СЕА = DC + IC

Ef ,

где: соотношение «затраты-эффективность» СЕА показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности;

в числителе – средние затраты на лечение одного пациента;

в знаменателе – эффективность лечения (доля больных, у которых анализируемый способ лечения дал положительные результаты по выбранному кри-терию эффективности).

Расчет показателя приращения затрат (Incremental CER, показывает величину дополнительных вложе-ний, необходимых для достижения дополнительного эффекта при использовании более эффективной и более дорогой технологии) проводился по формуле:

CERi= (C

1-C

2)/(Ef

1-Ef

2),

где: CERi – коэффициент приращения затрат;

C1 и C

2 – затраты при первой и второй схемах

лечения; Ef

1 и Ef

2 – эффективность при первой и второй

схемах лечения соответственно.


Построение модели исследования

Как указывалось в разделе «Материалы и мето-ды», клинико-экономический анализ заключался в расчете показателя «затраты-эффективность» в модели, основанной на данных исследования [5].

Предпосылки для построения модели объеди-нены в табл. 3.

Таблица 2. Цены на препараты, учитываемые в модели

Международное непатентованное

наименование

Торговое наименование

Количество вариантов цен

Минимальная цена (руб)

Максимальная цена (руб)

Средняя ценаупаковки

(руб)

ипратропия бромид + фенотерол

Беродуал Н (аэрозоль, 200 доз) 64 373,00 566,45 433,34

сальбутамол Саламол Эко Легкое дыхание (аэрозоль, 100 мкг × 200 доз) 47 261,04 562,83 298,23

Таблица 3. Предпосылки для построения модели



ипратропия бромид +

фенотеролсальбутамол


Беродуал Н Саламол Эко Легкое дыхание

Доза препарата 2 дозы 4 раза в сутки

200 мкг (2 дозы)

4 раза в сутки

Продолжительность лечения 8 нед (56 дней)

Критерий эффектив-ности: увеличение ОФВ

1

через 8 нед после начала лечения (%) 5,76 3,74

Безопасность Не различается

Расчет затрат на лекарственные препараты

Были рассчитаны затраты на каждое из приме-няемых лечебных средств.

Как видно из предпосылок для построения моде-ли, комбинация «ипратропия бромид + фенотерол» (Беродуал Н) назначалась 56 дней по 2 дозы 4 раза в сутки или всего 448 доз. В одной упаковке Беродуала Н содержится 200 доз комбинированного препарата. Таким образом, за 8 нед лечения 1 пациент исполь-зует 2,24 упаковки Беродуала Н.



Затраты на 8 нед лечения Беродуалом Н для од-ного пациента равны:

2,24 × 433,34 = 970,68 руб.

Аналогичным образом были рассчитаны затраты на препарат сравнения (табл. 4).

мола достижение эффекта (увеличение ОФВ1)

характеризуется наиболее высоким показателем «затраты-эффективность». Это значит, что, при-меняя сальбутамол, придется заплатить 178,62 руб. для увеличения ОФВ

1 на 1%. Достижение того же

результата с помощью комбинации «ипратропия бромид + фенотерол» (Беродуал Н) стоит немного дешевле: 168,52 руб.

Для оценки клинико-экономической целесо-образности применения медицинских технологий рекомендуется рассчитывать и оценивать показатель приращения эффективности затрат — инкремен-тальный показатель «затраты-эффективность», представляющий собой соотношение разницы в затратах и разницы в эффективности двух анали-зируемых вариантов действий. Этот показатель на-илучшим образом соответствует практике принятия экономических решений: решение о приобретении более дорогого продукта может быть принято, если тот, кто платит, считает, что дополнительные затра-ты оправданы дополнительной пользой, которую приносит более дорогой продукт. Более дорогие (по сравнению с традиционными) методы лечения могут расцениваться как экономически целесообразные, если они приносят существенную дополнительную пользу в виде прироста клинической эффективнос-ти, продолжительности терапевтического действия или качества жизни. Сложность для лиц, принима-ющих решения, в настоящее время представляет тот факт, что не существует единых согласованных подходов к интерпретации показателя прираще-

Таблица 4. Затраты на комбинацию «ипратропия бромид + фенотерол» (Беродуал Н) и сальбутамол




Затраты на 8 нед лечения,

руб

Ипратропия бро-мид + фенотерол Беродуал Н 970,68

Сальбутамол Саламол Эко Легкое дыхание 668,04

Расчет соотношения «затраты-эффективность»

При данном виде анализа сравниваются две технологии, результат которых оценивается в одинаковых единицах измерения. Выбор метода оправдан, так как двумя различными технологиями преследуется одна и та же лечебная цель. Анализ позволяет соотнести как расходы, так и эффектив-ность лечебных мероприятий.

Более приемлемой с экономической точки зрения условно считается технология, при которой затраты на единицу эффективности будут наименьшими.

Результаты анализа «затраты-эффективность» представлены в табл. 5. Как видно из таблицы, за-

* Различия в эффективности комбинации «ипратропия бромид + фенотерол» (Беродуал Н) и сальбутамола не являются статистически достоверными.

Таблица 5. Показатель приращения эффективности затрат для исследуемых схем терапии биологическими препаратами

ПрепаратЗатраты на одного

больного, рубДостижение эффекта, %

Показатель «затраты-эффективность»

Показатель приращения эффективности затрат

Сальбутамол 668,04 3,74 178,62 –

Ипратропия бромид + фенотерол (Беродуал Н) 970,68 5,76 168,52 149,82

траты на лечение БА с применением сальбутамола ниже, чем комбинацией «ипратропия бромид + фенотерол» (Беродуал Н). Если ранжировать схемы лечения по эффективности (имеется в виду уве-личение ОФВ

1 в результате лечения), то порядок

препаратов предстает в обратном порядке. Наиболее эффективным является применение комбинации «ипратропия бромид + фенотерол» (Беродуал Н), меньшей эффективностью обладает сальбутамол*.

При расчете соотношения «затраты-эффектив-ность» было выявлено, что оба препарата характе-ризуются сходным объемом затрат на достижение эффекта. Однако при использовании сальбута-

ния затрат, и в настоящее время в нашей стране он оценивается субъективно в каждой конкретной клинической ситуации [5].

В настоящей модели показатель приращения эффективности затрат рассчитывался для комби-нации «ипратропия бромид + фенотерол» (Беро-дуал Н) в сравнении с сальбутамолом. Показатель приращения эффективности затрат (дополнитель-ные затраты, приходящиеся на дополнительного больного с достигнутым эффектом) составляет при использовании комбинации «ипратропия бромид + фенотерол» (Беродуал Н) 149,82 руб по сравнению с сальбутамолом.

Следует отметить, что в настоящем исследовании не использовались более подходящие для клинико-экономического анализа обструктивных легочных заболеваний критерии оценки эффективности


Фармакоэкономика лечения бронхиальной астмы

методов лечения — снижение частоты обострений, потребности в препаратах, содержащих кортикосте-роиды, и других показателей из-за отсутствия этих данных в нашей стране. В дальнейшем целесооб-разно проведение проспективных исследований с оценкой экономии затрат на лечение обострений и базовую терапию при применении различных бронхолитиков в долгосрочном периоде в условиях отечественного здравоохранения.


1. GINA report. Global strategy for asthma management and prevention. Published November 2006.

(http://www.ginasthma.org).

2. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В., Гавришина Е.А. Бронхиальная астма в России: результаты национально-го исследования качества медицинской помощи боль-ным бронхиальной астмой. Пульмонология. 2006, № 6, с. 94-102.

3. Francois P.-J. Respiration. 1990, v. 57, p. 379-383. 4. Информационное агентство «Фарманалитик». http://fbr.info/. 5. Клинико-экономический анализ. Под ред. П.А. Воробь-

ева. М., Ньюдиамед. 2004, 404 с.


PHARMACOECONOMIC ANALYSIS OF BERODUAL Н APPLICATION IN THE TREATMENT OF BRONCHIAL ASTHMA EXACERBATIONIlina N.I., Kurbacheva O.M.Institute of Immunology, Moscow, RussiaKey words: bronchial asthma, bronchodilator therapy, pharmacoeconomic analysis


Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники•Новостирынкафармацевтическихпрепаратовимедицинскойтехники•


Курбачева Оксана МихайловнаEmail: [email protected]

На сегодняшний день среди офтальмологов и аллергологов нет единого понимания отно-

сительно определения и классификации аллерги-ческого конъюнктивита (АК), соответствующих современным представлениям об этиологии и патогенезе аллергических заболеваний. По одной классификации, к аллергическим заболеваниям глаз относятся контактный дерматоконъюнктивит, острый АК, весенний конъюнктивит и атопический кератоконъюнктивит (аллергическое заболевание глаз у больных с атопическим дерматитом) [1]. В другой классификации выделяют сезонный и круг-логодичный АК, а также такие особые формы, как весенний кератоконъюнктивит, АК при ношении контактных линз, лекарственный конъюнктивит и крупнопапиллярный конъюнктивит [2, 3]. Объеди-нение данных нозологий в группу аллергических за-болеваний глаз скорее всего обусловлено схожестью клинических проявлений. С позиций современной аллергологии АК обусловлен действием причин-но-значимого аллергена, где в патогенезе развития ведущую роль отводят аллергической реакции не-медленного типа (IgE-опосредованной). Кроме того, поскольку аллергические заболевания являются хронической патологией, неправомочно выделение острого АК как отдельной нозологической формы. В данном контексте считаем правильным следую-щее определение АК:

«Аллергический конъюнктивит (АК) — заболева-ние, характеризующееся наличием воспаления конъ-юнктивы, вызванного причинно-значимым аллерге-ном, и клинически проявляющимся слезотечением,

гиперемией конъюнктивы, ощущением инородного тела в глазах, образованием фолликулов или сосоч-ков на конъюнктиве, зудом и отеком век».

С одной стороны, у пациентов с АК может отме-чаться поражение и других отделов глаза (блефарит, дерматит век, кератит, ирит, иридоциклит, увеит, ре-тинит, неврит зрительного нерва). С другой стороны, АК, как правило, сочетается с иными аллергичес-кими заболеваниями (в большом проценте случаев с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и др.). Глазные симптомы, характеризующие АК, чаще развиваются остро, спустя несколько минут, реже – несколько часов после контакта конъюнктивы с причинно-значи-мым аллергеном. АК отличается воспроизводимос-тью характерных симптомов при каждом повторном контакте с аллергеном.

Наличие нейрональных связей между слизистой оболочкой носа и конъюнктивой обусловливает рефлекторное взаимовлияние этих органов друг на друга. Поэтому воспаление, инициированное на слизистой носа пациента, имеющего сенси-билизацию к аллергенам, рефлекторно запускает развитие симптомов со стороны глаз. В свою оче-редь, назначение противовоспалительной терапии интраназально за счет торможения назо-окулярного рефлекса приводит к уменьшению не только назаль-ных, но и глазных симптомов [4].

В отличие от инфекционного конъюнктивита для АК характерно двустороннее поражение глаз. Одно-стороннее аллергическое поражение глаза возможно только в тех случаях, когда имеется прямой контакт тканей одного глаза с аллергеном.

С учетом этиологического фактора возможно выделение сезонного, круглогодичного, лекарствен-ного и контактного АК. При формулировке диагноза необходимо указывать наличие сенсибилизации. По

АЛЛЕРГИЧЕСКИЙКОНЪЮНКТИВИТ:СОВРЕМЕННЫЙВЗГЛЯДНААКТУАЛЬНУЮПРОБЛЕМУО.М.Курбачева,К.С.ПавловаФГБУ«ГНЦИнститутиммунологии»ФМБАРоссии,г.Москва

Ключевые слова:аллергическиезаболеванияглаз,аллергическийконъюнктивит,антигистаминныеместногодействия,олопатадинагидрохлорид0,1%(Опатанол)

Встатьерассмотренывопросыопределенияиклассификацииаллергическогоконъюнктивита,особен-ностидействияантигистаминныхпрепаратовместногодействия,втомчислеолопатадинагидрохлорида0,1%(Опатанол).


Аллергический конъюнктивит: современный взгляд на актуальную проблему

характеру течения АК имеет фазы обострения, слабо выраженных клинических проявлений и ремиссии; по степени тяжести – легкое, средней степени тя-жести и тяжелое течение АК.

Сезонный АК (как одно из проявлений, очень редко – единственное клиническое проявление поллиноза) обусловлен наличием сенсибилизации к аллергенам пыльцы ветроопыляемых растений или плесневых спорообразующих грибов. Обострения этого заболевания повторяются из года в год в одно и то же время и четко совпадают с календарем пы-ления растений в каждом климатическом регионе. В средней полосе России выделяют три основных периода: весенний (апрель–май), когда в воздухе присутствует пыльца деревьев (березы, ольхи, дуба, орешника и др.), летний (июнь–июль), обуслов-ленный пыльцой злаковых трав (мятлик, пырей, овсяница, ежа, лисохвост, тимофеевка и др.), и поз-дний летний или летне-осенний (август–октябрь), связанный с цветением сложноцветных и маревых (полынь, лебеда, амброзия). Для сезонного АК характерно острое начало, интенсивное течение и сочетание с аллергическим ринитом. Тяжесть сезон-ного обострения заболевания зависит от концент-рации пыльцы в воздухе, длительности пыльцевого сезона, степени индивидуальной чувствительности. При наличии сенсибилизации к аллергенам из пыльцы растений возможно обострение АК при употреблении в пищу продуктов, обладающих об-щими аллергенными белками с пыльцой растений, а также лекарственных средств, приготовленных на основе растительных экстрактов, причем дан-ные реакции могут отмечаться не только в сезон пыления причинно-значимых аллергенов, но и на протяжении всего года.

Для круглогодичного АК основными причин-но-значимыми аллергенами являются бытовые, эпидермальные, аллергены тараканов и споры некоторых грибов. Для круглогодичного АК харак-терно подострое течение с невыраженными кли-ническими проявлениями и сочетание с другими аллергическими заболеваниями – аллергическим ринитом, бронхиальной астмой и/или атопическим дерматитом.

Лекарственный АК. Заболевание может воз-никнуть остро после первого применения любого лекарства, но обычно развивается хронически при длительном лечении, причем возможна аллергичес-кая реакция как на лекарственное средство, так и на химические вещества (консервант, стабилизатор), входящие в состав глазных капель или мази. Острая реакция возникает в течение 20–60 мин после введе-ния препарата (острый лекарственный конъюнкти-вит, редко – анафилактический шок, острая крапив-ница, отек Квинке, системный капилляротоксикоз и др.). Отсроченная реакция развивается в течение суток. Реакция замедленного типа проявляется в

течение нескольких дней или недель, обычно при длительном местном применении лекарственных средств. Глазные реакции последнего типа встреча-ются наиболее часто (у 90%) и имеют хронический характер. Один и тот же лекарственный препарат у разных больных может вызвать неодинаковые про-явления. Вместе с тем различные препараты могут вызвать схожую клиническую картину лекарствен-ной аллергии.

Наиболее частые причины лекарственного АК – аллергия на сульфаниламиды (альбуцид), аминог-ликозиды (неомицин, гентамицин), местные анес-тетики (лидокаин). Кроме действующих веществ, офтальмологические препараты содержат ряд вспо-могательных веществ, в том числе – бензалкониум хлорид, хлорбутанол, хлоргексидин, этилендиа-минтетраацетат (ЭДТА) и соли ртути, обладающие сенсибилизирующими свойствами. Описаны случаи развития лекарственной непереносимости при длительном применении глазных капель, содержа-щих атропин, хлорамфеникол, пилокарпирн. В от- личие от осложнений медикаментозной терапии неаллергического характера развитие лекарствен-ной аллергии всегда опосредовано иммунными механизмами.

Контактный АК характеризуется развитием воспалительной реакции конъюнктивы при воз-действии веществ, способных вызывать специфи-ческую аллергическую реакцию, возникает после непосредственного контакта конъюнктивы или века с каким-либо аллергеном. Для контактного АК характерно длительное упорное течение, сочетание с поражением других отделов глаза (дерматит век, блефарит, кератит). Развитие контактного АК воз-можно при аллергии на косметические средства по уходу за глазами (тени для век, подводка для глаз, тушь, искусственные ресницы, краска для ресниц, крем для кожи вокруг глаз и т. д.), распыляемые в воздухе косметические средства (спреи для волос) и другие летучие субстанции. Что касается конъ-юнктивита, обусловленного ношением контактных линз, то здесь необходимо выделять простое раз-дражающее действие контактных линз на конъюн-ктиву и аллергическую реакцию, развивающуюся на материал, из которого изготовлены контактные линзы и/или средства по уходу за линзами. Тимеро-зал, входящий в состав таких растворов, вызывает классический контактный дерматит с иммунной реакцией клеточного типа. Также в состав растворов для хранения линз могут входить бактериостатики (метилпарабен, хлорбутанол, хлоргексидин), папаин и ЭДТА, способные вызывать как токсические, так и иммунные реакции. В отличие от АК простой кон-тактный конъюнктивит (крупнопапиллярный конъ-юнктивит, гигантский папиллярный конъюнктивит) развивается вследствие воздействия раздражающих химических веществ или других факторов (при но-



шении контактных линз, использовании глазных протезов, наличии швов после экстракции катарак-ты или кератопластики, стягивающих склеральных пломб) и носит неаллергический характер.

Несмотря на отсутствие причинно-значимого аллергена в патогенезе весеннего кератоконъюнк-тивита (весенний катар), данное заболевание стоит рассматривать как особую форму АК, поскольку его развитие обусловлено аллергическими реакци-ями замедленного типа при повышенной чувстви-тельности к УФ-лучам. Заболевание дебютирует в раннем детском возрасте (4–5 лет), продолжается несколько лет, обостряясь в весенне-летний период. В период полового созревания наблюдается полный регресс симптомов. Наиболее часто заболевание развивается у лиц мужского пола. Характерным признаком являются сосочковые разрастания на ко-нъюнктиве хряща верхнего века (конъюнктивальная форма), обычно мелкие, уплощенные, но могут быть крупными. Реже сосочковые разрастания распола-гаются вдоль лимба (лимбальная форма). Нередко поражается роговица, развиваются эпителиопатия, эрозия или язва роговицы, кератит, гиперкератоз.

Диагностика АК

Обследование и лечение больных АК должно проводиться совместно врачами двух специаль-ностей: офтальмологами и аллергологами, что поз- воляет обеспечить оптимальный комплексный подход к терапии АК. Врач, наблюдающий паци-ента с острым или хроническим конъюнктивитом, в первую очередь должен исключить заболевания, серьезно угрожающие зрению пациента, прежде всего острый кератит, увеит, острую закрытоуголь-ную глаукому и эндофтальмит. Для этих состояний типичны два характерных признака — боль и утрата остроты зрения, наблюдаемые при повышении внутриглазного давления, кератите, эндофталь-мите и увеите. Обнаруживаемая при физикальном осмотре гиперемия по краю роговицы (расширение сосудов прилежащего к роговице лимба) встречается при кератите, увеите, острой закрытоугольной глау-коме, эндофтальмите. Такая гиперемия отличается от вазодилатации, наблюдаемой при остром аллер-гическом конъюнктивите, вызывающем эритему с распространением к периферии и снижением по мере приближения к роговице.

У пациентов с АК необходимо исключить другие состояния, напоминающие аллергические забо-левания, в том числе стафилококковый блефаро-конъюнктивит, острый вирусный конъюнктивит, хламидийный конъюнктивит, сухой кератоко-нъюнктивит, герпетический кератит, гигантский сосочковый конъюнктивит и др. неаллергические заболевания глаз.

В дифференциальной диагностике АК важную роль играет установление временной и причин-

но-следственной связи обострения данного пато-логического процесса с контактом с причинно-значимым аллергеном. В пользу аллергической природы конъюнктивита будет свидетельствовать наличие сопутствующих аллергических заболева-ний (аллергического ринита, бронхиальной астмы, атопического дерматита), отягощенный семейный аллергоанамнез. Важное диагностическое значение имеют кожные скарификационные или прик-тесты, применяемые в аллергологической практике, кото-рые малотравматичны и в то же время достаточно информативны. Провокационные аллергические пробы (конъюнктивальная, назальная и подъязыч-ная) применяют в исключительных случаях, с боль-шой осторожностью и только в период ремиссии. Лабораторная аллергодиагностика высокоспеци-фична и возможна в остром периоде заболевания без опасения причинить вред больному. Наиболее распространены методы определения аллергенспе-цифических IgE антител в сыворотке крови методом радиоаллергосорбентного исследования (РАСТ) или иммуноферментного анализа (ИФА). Определенное диагностическое значение имеет выявление эозино-филов в соскобе с конъюнктивы или при цитологи-ческом исследовании водянистой влаги.

Лечение всех аллергических заболеваний, в том числе и АК, базируется на трех основных «китах»: элиминация аллергена (исключение контакта с аллергеном), фармакотерапия и аллергенспецифи-ческая иммунотерапия (в случае наличия сенсиби-лизации к бытовым или пыльцевым аллергенам).

Элиминационные мероприятия. В большинстве случаев полное исключение контакта с аллергеном невозможно. Однако даже частичное выполнение мер, элиминирующих аллерген, облегчает течение заболевания, уменьшает потребность в количестве потребляемых лекарств, в том числе и сильнодейс-твующих. Особое внимание рекомендуют уделять этим мероприятиям, когда существуют серьезные ограничения для приема многих фармакологичес-ких препаратов (беременность, ранний возраст, наличие сопутствующей патологии). Общеизвес-тные элиминационные мероприятия включают использование специальных фильтров, ежедневную влажную уборку, исключение контакта с домашними животными, переезд на время цветения причинно-значимых растений в другую климатическую зону, исключение из рациона перекрестно-реагирующих продуктов и т. д. Для больных сезонным АК и весен-ним кератоконъюнктивитом в качестве элиминаци-онных мероприятий можно рекомендовать ношение солнцезащитных очков. В первом случае они будут выполнять роль механической защиты, препятствуя попаданию пыльцы на конъюнктиву, во втором – за-щиты от УФ-лучей. Пациенты с лекарственным АК нуждаются в проведении специальных диагности-ческих тестов, подтверждающих или исключающих





наличие лекарственной аллергии, а также с целью подбора жизненно-необходимых медикаментов. У лиц с установленными реакциями лекарственной непереносимости из дальнейшего применения исключаются перекрестно-реагирующие лекарс-твенные средства.

Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) имеет принципиальные преимущества перед всеми другими методами терапии аллергии, так как дейс-твует не на симптомы заболевания, а видоизменяет характер реагирования организма на аллерген, вмешивается собственно в патогенез заболевания и поэтому влияет на все патогенетические звенья аллергической реакции. Суть метода заключается в снижении чувствительности организма к причинно-значимому аллергену путем введения постепенно возрастающих доз аллергенов. В результате лече-ния в иммунной системе происходят изменения в представительстве Т-лимфоцитов, которые влекут за собой переключение иммунного ответа с патоло-гического IgE-ответа на «нормальный» IgG-ответ и к развитию Т-лимфоцитарной толерантности. Эффективность АСИТ выражается в уменьшении продолжительности обострения, уменьшении вы-раженности симптомов, уменьшении потребности в медикаментах как базисной, так и симптомати-ческой терапии. Данное лечение проводится только под наблюдением врача-аллерголога. Проведение АСИТ нисколько не противоречит назначению дру-гого медикаментозного лечения, характер которого ориентирован на степень тяжести и течение аллер-гического заболевания. Такая ориентация находит отражение в ступенчатом подходе, варианты которо-го отражены в согласительных и рекомендательных документах последних лет.

Фармакотерапия занимает важнейшее место в контроле над симптомами АК. Объем медикамен-тозной терапии и выбор лекарственного средства зависят от наличия поражения других отделов глаза, сопутствующих аллергических заболеваний и соматической патологии. Среди фармакологичес-ких средств особую роль играют антимедиаторные препараты, в первую очередь – антагонисты Н

1-ре-

цепторов, а также стабилизаторы мембран тучных клеток и препараты, подавляющие воспаление, – препараты кромоглициевой кислоты и глюкокор-тикостероиды.

Гистамин, являясь важнейшим медиатором раз- личных физиологических и патологических про-цессов в организме, воздействуя на рецепторы сли-зистой глаз, респираторной системы и кожи, вызы- вает характерные симптомы аллергии, а антигис-таминные препараты, селективно блокирующие Н

1-тип рецепторов, способны их предотвращать и

купировать. При АК в различных ситуациях (осо-бенно при наличии сопутствующей аллергопато-логии) оправданно применение антигистаминных

препаратов системного действия. С учетом нали-чия выраженных побочных эффектов применение седативных антигистаминных препаратов первого поколения при АК должно быть ограничено. Высокая эффективность, наличие дополнительной противо-воспалительной активности, отсутствие (или наличие слабо выраженных) побочных эффектов, возмож-ность однократного приема в сутки, наличие жидких форм (сироп, капли) для перорального применения, позволяющих легко дозировать препарат при на-значении в педиатрической практике, и отсутствие значимых лекарственных взаимодействий решают вопрос выбора системных антигистаминных средств в пользу препаратов последнего поколения.

В случае ограниченного поражения конъюнкти-вы при АК оправданно применение антигистамин-ных препаратов местного действия. Разовые дозы этой группы лекарственных средств несравненно ниже тех, которые потребовались бы для системного использования. Высокая местная эффективность, низкая биодоступность и как результат – хороший профиль безопасности определяют предпочтение в выборе местных антигистаминных препаратов при лечении АК, что особенно важно при использова-нии в педиатрической практике или у пациентов с тяжелой сопутствующей соматической патологией. Основным нежелательным побочным эффектом антигистаминных препаратов местного действия является чувство раздражения в глазах, которое выражено в разной степени у лекарственных средств этой группы.

Опатанол (олопатадина гидрохлорид 0,1%) про- изводства Алкон-Куврер (Бельгия) является се-лективным антагонистом Н

1-рецепторов, а также

ингибирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток. Опатанол обладает выраженным противоаллергическим действием, способствует уменьшению слезотечения, гиперемии, отека и зуда конъюнктивы и показан к применению при АК. Ввиду высокой селективности связывания с Н

1-ре-

цепторами олопатадина гидрохлорид не оказывает эффекта на α-адренергические, допаминовые, мус-кариновые 1- и 2-го типа, а также серотониновые рецепторы. Местные побочные эффекты наблюда-ются в редких случаях (менее 5%) и характерны для всей группы антигистаминных препаратов местного действия (жжение, боль в глазах, слезотечение, ощущение инородного тела в глазу, гиперемия конъюнктивы, припухлость век и др.). Опатанол применяется по 1 капле в конъюнктивальный ме-шок 2 раза в день и может использоваться у детей от 3 лет и старше в дозах, аналогичных взрослым. При необходимости Опатанол может применяться в комбинации с другими местными офтальмологи-ческими препаратами.

В различных зарубежных сравнительных иссле-дованиях было показано, что олопатадина гидрохло-



рид 0,1% при АК по эффективности соответствует или превосходит аналогичные антигистаминные препараты местного действия (азеластина гидро-хлорид 0,05%, кетотифена фуморат 0,05%, лотепред-нола этабонат 0,2%) и препараты кромоглициевой кислоты (кромогликат натрия 2%), в то время как частота местных побочных реакций у олопатадина была существенно ниже [5–15]. В нашей стране проф. Майчук Ю.Ф. с соавт. проводили изучение клинической эффективности Опатанола у больных с сезонным АК, атопическим кератоконъюнктивитом различной степени тяжести и АК, развившимся на фоне ношения контактных линз [16]. На фоне тера-пии олопатадина гидрохлоридом 0,1% уже на 3 сут авторы отметили уменьшение зуда глаз, гиперемии и отека конъюнктивы. Фолликулярная реакция исче-зала несколько позднее, срок полного купирования симптомов АК составил от 14 до 28 дней.

Отличительными свойствами Опатанола среди аналогичных антигистаминных препаратов мест-ного действия являются селективность связывания с Н

1-рецепторами и способность стабилизировать

мембраны тучных клеток, препятствуя высвобожде-нию медиаторов аллергического воспаления. Дан-ные свойства выражаются в высокой клинической эффективности в отношении подавления глазных симптомов у больных АК и хорошей переносимости препарата. Возможность длительного использова-ния (до 4 мес) [16] и применения в педиатрической практике с 3 лет являются существенными пре-имуществами Опатанола при лечении больных АК. В случае наличия сопутствующей аллергопатологии возможно комбинированное применение систем-ных антигистаминных препаратов и Опатанола, который в данном случае повышает эффективность терапии.


1. Патерсон Р., Грэммер Л.К., Гринберг П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение. Пер. с англ./Под ред. Чучалина А.Г., Гущина И.С., Улумбекова Э.Г., Фасахо- ва Р.С. М., «ГЭОТАР МЕДИЦИНА». 2000, 768 с.

2. Майчук Д.Ю., Куренков В.В., Кашникова О.А. В кн. Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз. М., 2001, с. 232-234.

3. Майчук Ю.Ф. Вестник офтальмологии. 2000, № 5, с. 10-14. 4. Scadding G., Keith P.K. Fluticasone furoate nasal spray con-

sistently and significantly improves both the nasal and ocular

symptoms of seasonal allergic rhinitis: a review of the clinical data. Expert Opin Pharmacother. 2008, v. 9, No. 15, p. 2707-2715.

5. Aguilar A.J. et al. Comparative study of clinical efficacy and tolerance in seasonal allergic conjunctivitis management with 0,1% olopatadine hydrochloride versus 0,05% ketotifen fumarate. Acta Ophthalmologica Scandinavica. 2000, v. 78, p. 52-55.

6. Artal M.N. et al. A forced choice comfort study of olopatadine hydrochloride 0,1% versus ketotifen fumarate 0,05%. Acta Ophthalmologica Scandinavica. 2000, v. 78, p. 64-65.

7. Berdy G.J. et al. A comparison of the relative efficacy and clinical performance of olopatadine hydrochloride 0,1% oph-thalmic solution and ketotifen fumarate 0,025% ophthalmic solution in the conjunctival antigen challenge model. Clinical Therapeutics. v. 22, No. 7, p. 1-8.

8. Berdy G.J., Stoppel J.O., Epstein A.B. Comparison of the clinical efficacy and tolerability of olopatadine hydrochloride 0,1% ophthalmic solution and loteprednol etabonate 0,2% ophthalmic suspension in the conjunctival allergen challenge model. Clin. Ther. 2002, v. 24 (6), p. 918-929.

9. Bielory L., Lien K.W., Bigelsen S. Efficacy and tolerability of newer antihistamines in the treatment of allergic conjunctivitis. Drugs. 2005, v. 65 (2), p. 215-228.

10. Butrus et al. Comparison of the Clinical Efficacy and Comfort of Olopatadine Hydrochloride 0,1% Ophthalmic Solution and Nedocromil Sodium 2% Ophthalmic Solution in the Human Conjunctival Allergen Challenge Model. Reprinted from Clinical Therapeutics. Excerpta Medica Inc. 2000, v. 22, No. 12.

11. Katelaris C.H., Ciprandi G., Missotten L., Turner F.D., Bertin D., Berdeaux G., for the International Olopatadine Study Group. A comparison of the efficacy and tolerability of olopatadine hydrochloride 0,1% ophthalmic solution and cromolyn sodium 2% ophthalmic solution in seasonal allergic conjunctivitis. Clin. Ther. 2002, v. 24 (10), p. 1561-1575.

12. Lanier B.Q., Gross R.D., Marks B.B., Cockrum P.C., Juniper E.F.

Olopatadine ophthalmic solution adjunctive to loratadine compared with loratadine alone in patients with active sea-sonal allergic conjunctivitis symptoms. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001, v. 86, p. 641-648.

13. Leonardi A., Zafirakis P. Efficacy and comfort of olopatadine versus ketotifen ophthalmic solutions: A double-masked, environmental study of patient preference. Curr. Med. Res. Opin. 2004, v. 20 (8), p. 1167-1173.

14. Rosenwasser L.J., O’Brien T., Weyne J. Mast cell stabilization and antihistamine effects of olopatadine ophthalmic solution: a review of pre-clinical and clinical research. Curr. Med. Res. Opin. 2005, v. 21 (9), p. 1377-1387.

15. Spangler D.L., Bensch G., Berdy G.J. Evaluation of the ef-ficacy of olopatadine hydrochloride 0,1% ophthalmic solution and azelastine hydrochloride 0,05% ophthalmic solution in the conjunctival allergen challenge model. Clinical Therapeutics. 2001, v. 23, p. 1272-1280.

16. Майчук Ю.Ф., Позднякова В.В., Якушина Л.Н. Опатанол (олопатадин 0,1%) в лечении аллергических заболеваний глаз. РМЖ, 2007, т. 8, № 2, с. 63-67.

INFOCUS–OCULARALLERGYKurbachevaO.M.,PavlovaK.S.InstituteofImmunology,Moscow,RussiaKey words: allergiceyedisease,allergicconjunctivitis,topicalantihistamines,olopatadinhydrochloride0,1%(Opatanol)

The article deals with questions of definition and classification of allergic conjunctivitis, using of topicalantihistamines,includingolopatadinahydrochloride0,1%,incomplexanti-allergictreatment.



Новости рынка фармацевтических препаратов и медицинской техники•Новостирынкафармацевтическихпрепаратовимедицинскойтехники•


Астафьева Н.Г.Email: [email protected]

Введение

Бронхиальная астма (БА) – широкораспростра-ненное хроническое заболевание, при котором основной целью лечения является достижение и поддержание контроля.

Контроль над бронхиальной астмой – это воз-можность влиять на проявления болезни (клини-ческие, патофизиологические, маркеры воспале-ния и т. д.), и лечение болезни осуществляется по непрерывному циклу, который включает в себя: оценку контроля над астмой, лечение для достиже-ния контроля, мониторирование для поддержания контроля [1–3].

Следует заметить, что само по себе слово «конт-роль» (безотносительно к проблемам БА) – много-значный термин, который может означать: надзор, наблюдение – регулярные проверки выполнения каких-либо правил, рекомендаций, постоянные или периодические измерения каких-либо свойств объ-екта. Кроме того, под контролем подразумевается управление – действия, направленные на действия других людей или объекты, а также возможность влиять на определенные события. Термин «контроль БА», по сути, вбирает в себя эти понятия, связанные с постоянным мониторингом, переоценкой ситуа-ции и выбором на этой основе лучших вариантов ведения больного.

Приверженность к терапии

Для эффективной и безопасной терапии хрони-ческого заболевания, в том числе и БА, важное зна-

чение имеет приверженность пациента к лечению (adherence) и его комплаентность (compliance). Не-которые авторы предлагают различать эти термины, вкладывая в понятие комплайнса пассивное выпол-нение пациентом врачебных инструкций [4–6].

В отечественной литературе используется термин «кооперативность» [7–10]. Индекс кооперации (ИК) больных бронхиальной астмой – более ши-рокое, чем комплайнс, понятие, которое отражает степень желания и возможности пациента следовать врачебным рекомендациям в полном объеме. Су-ществует множество причин, способных повлиять на приверженность к тому или иному методу лече-ния или отказ от выполнения рекомендаций врача. Например, при хронических заболеваниях, требу-ющих длительного регулярного приема лекарств, нередко формируется феномен «эмоционального выгорания». Но никто не устает ежедневно спать, принимать пищу, воду и делать еще много других ре-гулярных однотипных действий. Важно то, с какой целью человек делает те или иные вещи. Может слу-читься и так, что пациент что-то прослушал, не по-нял в рекомендациях, но боится еще раз обратиться к специалисту за разъяснениями, особенно в связи с проблемами техники ингаляции и использования устройств по доставке лекарственного средства.

Для формирования и поддержания привер-женности очень важным является корректная пос-тановка цели лечения и максимально возможное упрощение схемы лечения. Приверженность осо-бенно важна в ситуации, когда пациент находится вне постоянного контакта со своим врачом и должен самостоятельно выполнять все рекомендации спе-циалиста. Так, пациент может соблюдать назначение врача, просто повинуясь авторитарному давлению либо в силу уверенности в том, что эти назначения

ПривержеННостькиНгаляциоННойтераПииикоНтрольброНхиальНойастмыН.г.астафьева,и.в.гамова,Д.Ю.кобзев,е.Н.Удовиченко,и.а.Перфиловасаратовскийгосударственныймедицинскийуниверситетим.в.и.разумовскогоросздрава

Ключевые слова:бронхиальнаяастма,приверженностьклечению,ингаляционнаятерапия,мультидиск,серетид,флутиказонапропионат,салметерол

вданнойстатьерассматриваютсяособенностиприменениякомбинированнойтерапиисалметероломифлутиказонапропионатом(серетид)сучетомосновныххарактеристикиспользуемыхдляихдоставкиингаляционныхустройств,обсуждаютсяразличиявпоказателяхосаждениялекарственнойсубстанциивлегких,потенциальныепреимуществаинедостаткиразличныхустройствидругиефакторы,которыенеобходимоучитыватьпривыбореингалятора,соответствующегоиндивидуальнымпотребностямпа-циента,дляповышенияегоприверженностикдолговременнойтерапии.


Приверженность к ингаляционной терапии и контроль бронхиальной астмы

ему полезны. В первом случае устойчивость соблю-дения назначений будет крайне низкой – как только внешний контроль ослабнет или пациент выйдет из-под власти контролера-врача, соблюдение реко-мендаций тут же прекратится. Во втором варианте – когда пациент уверен в пользе рекомендаций – ре-жим лечения будет выполняться без какого-либо внешнего контроля. Уверенность в пользе строится на том, какими знаниями о себе, о болезни, о спе-циалисте и о способах лечения/помощи располагает пациент, что неизбежно будет влиять на привержен-ность к лечению.

Таким образом, приверженность к лечению – это комплекс из знаний, навыков и оценок пациента, которые способствуют максимально эффективному применению им терапии, будь то прием лекарств, прохождение лечебно-профилактических процедур, соблюдение диет и т. п.

Медико-социальная и клиническая значимость приверженности к терапии и комплаентности убе-дительно показана в многочисленных исследова-ниях, в которых подчеркнуто позитивное влияние регулярной и адекватной терапии на частоту обос-трений, ведущих к смерти, потребление ресурсов здравоохранения, качество жизни, симптомы и ФВД у больных с обструктивными заболеваниями легких. В России кооперативность больных БА находится на низком уровне – 43% [7]. В Канаде, по оценкам специалистов, из-за не приверженных к контролирующей терапии пациентов экономи-ческое бремя госпитализаций за 2000 г. превысило $1,6 млрд [11].

В 3-месячном исследовании детской БА было ус-тановлено, что дети с обострениями имели средний уровень приверженности к терапии ИГКС – около 14%, в то время как дети с контролируемой астмой продемонстрировали средний показатель привер-женности 68% [12]. В когортном исследовании БА у 122 детей в Бразилии было показано, что контроль и его сохранение возможны только в том случае, если приверженность к лечению, регистрируемая по расходу выписанного ингаляционного кортикосте-роида, составляет не менее 80% [13].

Преимущества ингаляционной терапии для лечения пациентов с БА и ХОБЛ не вызывают сомнения, поскольку существуют убедительные доказательства того, что при их применении дости-гаются максимальные эффекты в органе-мишени при минимальном риске системных побочных эффектов. Важнейшие лекарственные препараты (глюкокортикостероиды и бронходилататоры) для лечения обструктивных заболеваний легких доступ-ны в разных вариантах и средствах доставки [14, 15]. Однако неспособность пациента правильно ис-пользовать назначенные врачом ингаляторы может ограничивать их эффективность и, следовательно, приверженность к терапии.

В данной статье рассматриваются особенности применения комбинированной терапии салметеро-лом и флутиказона пропионатом (Серетид) с учетом основных характеристик ингаляционных устройств, используемых для их доставки, обсуждаются раз-личия в показателях осаждения лекарственной субстанции в легких, потенциальные преимущества и недостатки различных устройств и другие фак-торы, которые необходимо учитывать при выборе ингалятора, соответствующего индивидуальным потребностям пациента.

Современные ингаляционные устройства

Эффективность лечения ингаляционными пре-паратами во многом зависит от характеристик средс-тва доставки и отношения пациента к ингалятору. На состоявшейся в октябре 2009 г. в Рейкьявике (Ис-ландия) конференции (с участием 38 ведущих уче-ных, клиницистов, инженеров и др., чей суммарный опыт работы с медицинскими аэрозолями составил 1038 лет) «Тысяча лет фармацевтических аэро-золей: что еще предстоит сделать?» (1000 Years of Pharmaceutical Aerosols: What Remains to Be Done?) специалисты имели возможность обсудить две раз-ные точки зрения на проблему. С одной стороны, можно утверждать, что фармацевтическая промыш-ленность предлагает множество систем доставки, поэтому врачи и пациенты имеют возможность широкого выбора устройств и нет необходимости делать что-либо еще. С другой стороны, и клини-цисты, и производители ингаляционных систем говорили о низкой доступности ингаляционных устройств, о том, что они «недружественны» паци-енту, а невозможность самостоятельно, интуитивно освоить технику ингаляции не поощряет пациента к приему лекарств по назначению врача. В связи с этим специалисты, приняв во внимание отправную точку – голос пациента (клиента), – сформулиро-вали основные ключевые требования к ингаляци-онным устройствам и обновлению укоренившихся в течение многих лет взглядов на создание и совер-шенствование способов доставки [16].

Современные способы доставки ингаляционных лекарственных средств широко представлены таки-ми устройствами, как:

• Дозирующий аэрозольный ингалятор (ДАИ).• Дозирующий аэрозольный ингалятор со спей-

сером (ДАИ + спейсер).• Аэрозоли «Легкое дыхание», активируемые

вдохом.• Порошковые ингаляторы (ДПИ):

для одной дозы (капсулы) – Спинхалер, Хэн-дихалер, Аэролайзер; для нескольких доз (диски) – Дискхалер; для большого числа доз (сухой порошок) – Мультидиск, Турбухалер.

• Небулайзеры.



Проектирование и разработка любой системы доставки лекарственных средств является чрезвы-чайно сложной задачей.

Дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ), применяемые с 1950-х гг. и до настоящего времени, остаются широко используемым способом доставки. Технология создания современных ДАИ существен-но изменилась в связи с отказом от использования в качестве пропеллента фреона. По Монреальско-му протоколу (Montreal Protocol on Substance that deplete the Ozone Layer), направленному на огра-ничение использования фреонов с целью защиты озонового слоя, и документу ТЕАР (Technology and Economic Assessment Panel of the United Nations Environment Programme), предписывающих полный переход на бесфреоновые ингаляторы [17], шел не просто поиск других наполнителей (гидрофторал-канов). Для создания простых устройств для паци-ентов потребовались оптимизация лекарственной формулы, парового давления пропеллента, изме-нение геометрии и диаметра отверстия актуатора (активатора), использование других инженерных решений, позволяющих получить точный отмерен-ный объем дозы. Так, для поддерживающей терапии и контроля БА выпускается бесфреоновый Серетид ДАИ, содержащий 25 мкг салметерола и от 50 до 250 мкг флутиказона пропионата (ингаляторы, содержащие 120 доз комбинированного препара- та – 25/50; 25/125; 25/250 мкг).

Бесфреоновые ДАИ лишены таких недостатков классических ДАИ, как потеря дозы или непредска-зуемая флуктуация дозы препарата после использо-вания заданного количества доз (феномен tail-off – данный феномен означает, что после высвобож-дения указанных 200 доз препарата в камере ДАИ может оставаться еще до 20 доз, однако содержание в них лекарственного вещества очень сильно варь-ирует, эти характеристики ДАИ на основе фреонов приводят к неэффективному дозированию лекарс-твенного препарата).

Благодаря новым гибким технологиям появи-лась возможность модифицировать размеры и/или плотность частиц, создавать аэрозоли с заданными размерами частиц.

Однако для использования ДАИ важна коорди-нация вдоха с активацией ингалятора, необходимо обучение пациента технике ингаляции. До 80% па-циентов испытывают сложности при использовании ДАИ. Кроме того, использование гидрофторалканов в качестве пропеллентов для некоторых ГКС при-водит к увеличению удельного веса мелких частиц, которые не оседают в ротоглотке, а проникают глубоко в дыхательные пути. В результате такого перераспределения крупно- и мелкодисперсных фракций в аэрозоле может меняться эквипотентная доза ГКС, его системная активность и, следователь-но, риск побочных эффектов [1, 3].

Более простыми в использовании являются до-зирующие порошковые ингаляторы (ДПИ). ДПИ ши-роко используются для доставки лекарств при БА и ХОБЛ во всех странах мира. Для пациентов доступен широкий спектр ДПИ, которые могут отличаться по дизайну, выходным характеристикам доставки лекарств, технике ингаляции. Можно улучшить соблюдение терапии, подобрав ингалятор, наиболее полно соответствующий конкретному пациенту.

Среди ДПИ можно выделить следующие уст-ройства:

• Капсульные для одной дозы (Спинхалер, Ро-тахалер, Аэролайзер, Хандихалер).

• Резервуарные мультидозовые (Турбухалер, циклохалер, Изихалер, Твистхалер, Новолайзер).

• Мультидозовые блистерные (Мультидиск, Дискхалер).

Капсульные ДПИ требуют вкладывания каждой новой дозы (блистера) при ингаляции, что рассмат-ривается как их недостаток и неудобство; имеется риск вдыхания частичек пластиковой или жела-тиновой стенки капсулы (Спинхалер, Ротахалер, Хандихалер).

Особенностью резервуарных ДПИ являются встро-енный счетчик доз, наличие наполнителя с анти-грибковым действием (циклохалер). Первым инга-лятором резервуарного типа был TurbuhalerTM [20], который используется для доставки β

2-агонистов и

ГКС как в отдельности, так и в комбинации. Лекарс-твенная субстанция, расположенная в резервуаре ингалятора, может не содержать дополнительных наполнителей типа лактозы, при вдохе с помощью турбулентного потока воздуха микронизирован-ный препарат попадает в дыхательные пути. Чтобы освободить дозу препарата, пациенту необходимо повернуть устройство для высвобождения дозы, держа ингалятор в вертикальном положении. Па-циенты нередко совершают ошибки при активации прибора, поворачивая дважды кольцо для удвоения дозы, или пренебрегают правилом вертикальной ориентации устройства. Большая часть резервуар-ных ДПИ не может пополняться новыми дозами лекарства, т. е., по сути, они являются одноразовыми (кроме Новолайзера, имеющего сменные картриджи с содержанием в каждом 200 доз препарата) [21].

Мультидозовые блистерные устройства прошли эволюцию от Дискхалера, Ротадиска к Мультидиску (известному также как Аккухалер).

Мультидиск™ (запатентованные названия в дру-гих странах – DiskusTM или AccuhalerTM ), как показано на рис. 1, был разработан для обеспечения доставки унифицированной дозы, содержащейся в запечатан-ном блистере, который содержится в ленте с большим числом доз. Кроме того, создание Мультидиска было направлено на упрощение использования ингаля-тора, одновременное обеспечение лекарством на



1 мес в одном устройстве без необходимости вручную заменять картриджи или капсулы.

В Мультидиске спиральная полоска, содержа-щая 60 индивидуальных доз в отдельных ячейках блистера из двухслойной фольги, передвигается с помощью взводимого пациентом рычага к высво-бождающему лекарство устройству. После этого может осуществляться вдох. Мультидиск также включает в себя точный счетчик доз, который поз-воляет пациенту контролировать количество доз, оставшихся в устройстве. Специальный встроен-ный внешний корпус служит надежной защитой от внешних воздействий, пыли, а также предназначен для сбрасывания рычага и подготовки ингалятора к приему следующей дозы [22].

Среди общих характеристик ДПИ можно указать следующие [23–26]:

• более высокая, чем у ДАИ, воспроизводимость дозы;

• необходимая объемная скорость вдоха (ОСВ) 30–75 л/мин (ОСВ – скорость воздушного потока, которую демонстрирует больной на вдохе, выра-женная в л/мин);

• отсутствие проблемы синхронизации;• возможность использования у пациентов раз-

ных возрастных групп;• низкая скорость выброса (фактически соот-

ветствует скорости вдоха);• более высокий, чем у ДАИ, объем респирабель-

ной фракции (до 20%).В исследовании Molimard et al. [27] была проведе-

на оценка умения правильно пользоваться ингаля-тором в условиях рутинной клинической практики. Наблюдательная программа, включившая врачей в 575 центрах Франции и 3881 пациента, использо-вавших Аэролайзер® (769 чел.), Аутохалер® (728), Мультидиск® (894), ДАИ (552), Турбухалер® (868),

продемонстрировала, что пациенты совершают хотя бы одну ошибку при использовании любых типов ингаляторов (рис. 2). При использовании ДАИ удельный вес пациентов, совершающих ошибки, выше (76%), чем при ДПИ (наименьший процент пациентов (49%) у Мультидиска, наибольший (55%) у Аутохалера).

Рис. 1. Устройство Мультидиска (порошковый ингалятор 3-го поколения – Diskus, Accuhaler)

Колесо индикатора

доз

Рычажок

Устройство, высвобождающее

препарат

Мундштук

Блистер, содержащий

60 доз препарата

Пустая лента

Рис. 2. Процент пациентов, сделавших по меньшей мере одну ошибку.* р<0,05 по сравнению с лучшим результатом с учетом пола и возраста.Результаты представлены как средний % [95% ДИ]

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Пац

ие

нты

, %

Аэролайзер Аутохалер Мультидиск ДАИ Турбухалер

54% 55%*49%

76%*

54%*

Был проведен также анализ критических оши- бок, которые могли в значительной степени повли-ять на доставку препарата в легкие (рис. 3). Для всех ингаляторов такими ошибками считали неполный вдох/отсутствие вдоха через мундштук. Для всех ДПИ – выдох через мундштук перед ингаляцией. Для ингаляторов, активируемых нажатием: не-правильное положение баллончика. Кроме того, невыполнение следующих действий:

Для Аэролайзера®: вложить капсулу, нажать и отпустить 2 кнопки по бокам.



Для Аутохалера®: поднять рычаг до вертикальной позиции.

Для Мультидиска®: провести рычаг до упора.

Для ДАИ: синхронизировать вдох и нажатие на баллончик.

Для Турбухалера®: держать ингалятор вертикаль-но (допустимо ±450) при повороте рукоятки, повернуть рукоятку по часовой стрелке, затем против часовой стрелки до щелчка.

Как видно из представленного графика, на-именьший процент критических ошибок отмечен при использовании Мультидиска®, Аутохалера® и Аэролайзера® (11–12%), наибольший – при исполь-зовании ДАИ и Турбухалера® (28–32%, т. е. каждый третий пациент).

Аэродинамические характеристики ДПИ и распределение респирабельных частиц

В результате значительных различий в конс-труктивных характеристиках доступных ДПИ их эффективность различается, и это может повлиять на их пригодность к использованию в различных популяциях пациентов. Поэтому крайне важно, чтобы перед назначением ДПИ для конкретного пациента была проведена оценка его аэродинами-ческих характеристик, распределения респирабель-ных частиц, сопротивления ингалятора, точности отмеренной дозы.

Депозиция частиц в дыхательных путях тесно связана с размерами частиц аэрозоля. В аэрозоль-ной медицине принято использовать следующие понятия:

• Срединный массовый аэродинамический диаметр частиц (mass median aerodynamic diameter – MMАD) определяется тем, что половина массы аэрозоля содержится в частицах большего диаметра, а другая половина – в частицах меньшего диаметра.

• Респирабельные частицы – частицы с аэроди-намическим диаметром <5 мкм.

• Респирабельная фракция – доля респирабель-ных частиц в аэрозоле, выраженная в процентах.

Условно распределение частиц аэрозоля в дыха-тельных путях в зависимости от их размера можно представить следующим образом:

• 5–10 мкм – осаждение в ротоглотке, гортани и трахее;

• 2–5 мкм – осаждение в нижних дыхательных путях;

• 0,5–2 мкм – осаждение в альвеолах; • менее 0,5 мкм – не осаждаются в легких. Существует четкая зависимость между легочной

депозицией и клиническим эффектом препарата. Сравнительное изучение фармакодинамики,

фармакокинетики, эффективности и безопасности комбинированного препарата (салметерол/флу-тиказона пропионат (САЛ/ФП), 50/250 мкг), доставляемых с помощью резервуарного типа ин-галятора и Мультидиска, показало их клиническую биоэквивалентность в отношении утренней ПСВ, но продемонстрировало влияние способа доставки на фармакокинетику и системные эффекты [28, 29].

Прямое сравнение эффективности доставки различными ДПИ представляет собой большую техническую сложность. Например, исследования in vitro ДПИ с использованием потока воздуха, создаваемого насосом, не позволяют получить ре-зультаты, отражающие реальную эффективность доставки, поскольку ингаляционный профиль че-ловека значительно отличается от профиля, созда-ваемого искусственно. Кроме того, при одинаковом инспираторном усилии инспираторный поток будет отличаться у разных ингаляторов, поскольку зави-сит от их внутреннего сопротивления. В настоящее время появилась возможность решать эту задачу с помощью современных систем изучения фарма-цевтических аэрозолей и корреляции их депози-ции в естественных и модельных условиях и in vivo in vitro (IVIVIC – in vivo – in vitro correlations) [30, 57]; путем оценки распределения и депозиции аэ-розоля на моделях, основанных на вычислительной гидродинамике (computational fluid dynamics CFD), геометрии дыхательных путей, использование ком-бинации однофотонной эмиссионной компьютер-ной томографии и рентгеновской компьютерной томографии для оценки судьбы ингаляционных аэрозолей и т. п. [30–33]. Развивается новая модель для изучения осаждения аэрозолей на клеточных культурах (Pharmaceutical Aerosol Deposition Device on Cell Cultures -PADDOCC) [34, 35].

Новые возможности анализа появились бла-годаря системе «электронного легкого», которая записывает ингаляционный профиль (усилие) пациента и с помощью электронного синтезатора точно ее копирует во время высвобождения аэрозоля из ДПИ. Используя эту технику ex vivo при имита-ции дыхательного паттерна детей 4–8 лет с астмой,

Рис. 3. Процент пациентов, сделавших по меньшей мере одну критическую ошибку* р<0,05 по сравнению с лучшим результатом с учетом пола и возраста.Результаты представлены как средний % [95% ДИ]

Пац

ие

нты

, %

35

30

25

20

15

10

5

0Аэролайзер Аутохалер Мультидиск ДАИ Турбухалер

12% 11%

28%*

32%*

11%



провели сравнение объема отгруженной дозы (total emitted dose, TED – это количество препарата в мкг, высвобождаемое из ингалятора в процессе его активации и указанное на упаковке ингалятора), фракции мелких частиц (FPF, fine particle fraction – количество препарата в % от разовой дозы; или массы мелких частиц – FPM, fine particle mass в мкг, поступающего в дыхательные пути, причем преобла-дающее количество частиц препарата, составляющих эту фракцию, имеет аэродинамический диаметр <5 мкм) при использовании Мультидиска (САЛ/ФП) и Турбухалера (будесонид/формотерол) [36].

В данной модели было показано, что МУЛь-ТИДИСК превосходит ТУРБУХАЛЕР по объему отгруженной дозы, фракции мелких частиц, а так-же воспроизводимости изучавшихся показателей. Такие различия обусловлены низким внутренним сопротивлением Мультидиска и способом дозиро-вания лекарственного вещества (из блистера, а не из резервуара).

Сопротивление ингалятора и точность отмеренной дозы

Эффективность работы практически всех ПИ зависит от инспираторного потока. В свою очередь, инспираторный поток через ингаляционную сис- тему зависит от двух факторов: инспираторного усилия пациента и внутреннего сопротивления устройства. Объемная скорость вдоха (скорость воз-душного потока, которую демонстрирует больной на вдохе, выраженная в л/мин) относится к важным клиническим параметрам выбора системы доставки. Не только возраст, но тяжесть заболевания, разви-тие обострения астмы оказывают прямое влияние на падение этого показателя до 10–30 л/мин, что делает проблематичным использование некоторых ингаляторов в этих клинических ситуациях. Срав-нительные исследования возможностей разных ин-галяционных устройств показали, что все пациенты могут генерировать адекватный поток для ингаляции лекарства через DiskusTM (Мультидиск), в то время как для ТурбухалераТМ доля пациентов, способных генерировать достаточный поток, составляет 57% и 21% для АэролайзераTM [38]. Такая информация важ-на для выбора ингаляционных устройств для детей, поскольку они не могут генерировать достаточную мощность вдоха, чтобы получить необходимую дозу препарата. С учетом выявленных различий детям дошкольного возраста такие ингаляционные устройства, как ТурбухалерТМ, не рекомендуются, но Мультидиск, работающий при малых скоростях воздушного потока, эффективен для использования у детей в возрасте от 4 лет [39, 40].

При изменении объемной скорости вдоха в раз-ные периоды течения бронхиальной астмы или с изменением возраста [39] воспроизводимость дозы лекарственного препарата и легочная депозиция

при использовании некоторых ингаляторов могут меняться. Например, при использовании Турбуха-лераТМ легочная депозиция тербуталина составляла 35% при инспираторном потоке 60 л/мин и 8,9% при потоке 15 л/мин. Проведенные исследования также свидетельствуют о более значительном влия-нии инспираторного потока на воспроизводимость полученной дозы при использовании Симбикорт® Турбухалер™, в то время как при ингаляциях Се-ретид™ Мультидиск дозы препарата на выходе из ингалятора при разной скорости воздушного потока на вдохе практически не меняются (рис. 4) [41].

Рис. 4 (адаптировано из Ashurst IC, 1998). Постоянство дозы препарата не зависит от скорости потока при использовании Серетида (Мультидиск)

Преимущества терапии астмы фиксированными комбинациями перед использованием двух разных ингаляторов

Ранее проведенные клинические исследования показали, что комбинированная терапия ингаля-ционными ГКС (ИГКС) с длительно действующи- ми β

2-агонистами (ДДБА) превосходит по эффек-

тивности монотерапию ИГКС в удвоенных дозах [42–44]. В последующем было продемонстрировано, что терапия комбинированным препаратом САЛ/ФП оказалась клинически эквивалентной одновремен-ному использованию салметерола (САЛ) и флути-казона пропионата (ФП) из отдельных ингаляторов [45, 46]. В двух более поздних исследованиях были получены доказательства того, что терапия ком-бинированным препаратом САЛ/ФП из одного ингалятора может обеспечить лучшие результаты и потенциальные выгоды по сравнению с терапией теми же компонентами или другими ИГКС и ДДБА, но из отдельных ингаляторов [47, 48]. Этот вывод имеет важные последствия для выбора лечения. Ис-следования показали, что при увеличении числа на-значаемых ингаляторов приверженность к лечению снижается [43, 49]. Кроме того, многие пациенты отказываются от терапии ИГКС при исчезновении симптомов, что может сопровождаться серьезными

Компоненты:Серетид Мультидиск 50/500 Ng Салметерол

Флутиказона110100

908070605040302010

0

Доз

а пр

епар

атан

а вы

ходе

из

инга

лято

ра(%

доз

ы, з

аявл

енно

й пр

оизв

одит

елем

)

30 60 90Скорость воздушного потока на вдохе (л/мин)



последствиями [43]. Комбинированная терапия САЛ/ФП из одного ингалятора может упростить схему лечения астмы и способствует улучшению приверженности к лечению.

Основным посылом к использованию фиксиро-ванных комбинаций ИГКС и ДДБА стали исследо-вания о синергичном их действии. Для обеспечения синергизма двух компонентов препаратов оба ле-карственных препарата должны одновременно при-сутствовать в клетке. Прием препаратов через отде-льные ингаляторы может приводить к поступлению ИГКС и ДДБА в разные отделы дыхательных путей из-за естественной вариабельности глубины вдоха и различий в доставке препаратов при их последо-вательной ингаляции. При нормальном дыхатель-ном маневре, который отражает спирометрическая кривая на рис. 5, препарат достаточно равномерно распределяется в центральных и периферических отделах дыхательных путей, но при поверхностном дыхании происходит депозиция препарата в цент-ральных отделах (рис. 6).

Как видно на рис. 6, вдох второго компонента (оранжевый) был значительно менее глубоким, что

привело к отложению препарата преимущественно в крупных бронхах и почти полному его отсутствию в периферических отделах. Очевидно, что в данном случае не следует ожидать синергизма двух препара-тов в большинстве отделов дыхательных путей.

Таким образом, одновременный прием двух препаратов через один ингалятор (фиксированная комбинация) обеспечит более высокую вероятность доставки лекарственных препаратов к одним и тем же отделам дыхательных путей.

Неравномерность распределения препаратов может быть обусловлена не только вариабельнос-тью инспираторного потока, но и физическими свойствами частиц лекарственного препарата внут-ри ингалятора. Лазерная спектроскопия субстан-ции Серетида продемонстрировала, что частицы салметерола и флутиказона пропионата внутри ингалятора находятся в состоянии физической ассоциации. Такая ассоциация частиц препарата (рис. 7) показана только для Серетида, но не для других фиксированных комбинаций [50].

Более высокая клиническая эффективность ком-бинированного ингалятора по сравнению с терапией

Рис. 5. Спирометрическая кривая и схематическое изображение распределения препарата при обычном дыхательном маневре у пациента с бронхиальной астмой

Рис. 6. Спирометрическая кривая и схематическое изображение распределения препарата при поверх-ностном дыханиии – депозиция лекарственного препарата в центральных отделах



Рис. 7. Лазерная спектроскопия субстанции Серетида в ин-галяторе

монокомпонентами из отдельных ингаляторов была показана в 4 клинических исследованиях. В даль-нейшем результаты этих исследований были вклю-чены в мета-анализ Nelson [47] , в котором в качестве первичной конечной точки было изменение сред-ней утренней ПСВ от исходного в течение 12 нед. В анализ были включены также изменения средней величины вечерних показателей ПСВ (в клинике – ОФВ

1), а также средний процент бессимптомных

дней и ночей. Анализ показал, что в первичной ко-нечной точке комбинированный препарат САЛ/ФП продемонстрировал лучший эффект по сравнению с терапией из отдельных ингаляторов – увеличение утренней ПСВ – 5,4 л/мин на 12-й нед лечебного периода (р<0,006 при 95% ДИ; 1,52 до 9,17). Что ка-сается вторичных конечных точек, то оказалось, что САЛ/ФП также статистически значимо улучшает средние показатели вечерней ПСВ – 6,11 л/мин по сравнению с раздельно использующимися ингаля-торами (р<0,001; 95% ДИ; 2,48 до 9,75). При исполь-зовании комбинированного ингалятора отмечена тенденция к улучшению ОФВ

1 по сравнению с

терапией отдельными ингаляторами, но это не было статистически значимым (р>0,54; 95% ДИ; 0,00 до 0,08). Никакой разницы не было найдено между двумя методами лечения в отношении количества бессимптомных дней и ночей [51].

В ретроспективном наблюдательном исследо-вании Stoloff et al. [52] в течение 24 мес (12 мес – основной период и 12 мес – период последующего наблюдения) проведен анализ потребления препара-тов для снятия бронхиальной обструкции (по числу выписанных рецептов врачом и отпуску из аптек) у 2511 пациентов с БА. Из них 563 получали САЛ/ФП; 224 – САЛ + ФП (из отдельных ингаляторов); 798 – только ФП, и 776 – только Монтелукаст. Ретрос-пективный анализ показал, что наименьшая частота использования бронхолитиков для купирования

монстрирует возможность достижения и сохранения контроля БА, длительное соблюдение эффектив-ной базисной терапии пациентами, соответствует стандартам ингаляционной терапии при лечении респираторных заболеваний.

Оценка приверженности

Принято считать, что существует обратная связь между соблюдением режима терапии и сложнос-тью назначенной схемы лечения. Ингаляционная фармакотерапия может быть упрощена путем на-значения устройств, которые пациенты правильно используют, путем сокращения числа ежедневных ингаляций. Нецелевое использование ингаляторов или ошибки в технике ингаляции уменьшают дозу доставленного в дыхательные пути лекарства и сни-жают эффективность лечения. Оптимизация инга-ляционной техники улучшает легочную депозицию препарата и, следовательно, его клинический эф-фект. Ранее проводимые исследования показали, что двукратная ингаляция ИГКС дает лучшие результа-ты по сравнению с четырехкратным назначением или с назначением один раз в день для сохранения контроля БА [53]. Несоблюдение режима терапии часто недооценивается врачом, поэтому всегда существует необходимость методов объективного контроля приверженности к терапии. Существуют разные методы оценки приверженности к терапии. Они могут быть прямыми (ежедневное наблюдение за пациентом; определение концентрации принято-го лекарства в плазме крови или в моче; определение маркеров воспаления в выдыхаемом воздухе – все

приступов была в группе больных с БА, получавших комбинированную терапию САЛ/ФП из одного ингалятора (по числу выписываемых упаковок аль-бутерола – 1,61 на 1 пациента в год) по сравнению с другими режимами терапии (рис. 8).

Таким образом, Мультидиск как простое и удоб-ное для пациентов ингаляционное устройство де-

Рис. 8. Среднее число выписываемого альбутерола на 1 паци-ента в год при разных режимах терапии в исследовании Stoloff et al. [52] (обозначение режимов см. в тексте)

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0СФ С+Ф Ф+М Ф М

Число использованных упаковок альбутерола на 1 пациента в течение 12 мес

1,61

2,282,53

1,97 1,97



они не очень практичны для контроля рутинной ин-галяционной терапии) или непрямыми. Непрямые методы – клинический ответ на лечение, самосооб-щение пациента, предписание мониторинга – могут содержать преднамеренные или непреднамеренные ошибки и давать врачу искаженную информацию о выполнении предписанного режима [54]. Наиболее простым и приемлемым в повседневной практике может стать контроль за использованием лекарства по счетчику доз, имеющемуся в ингаляторе. Нали-чие цифрового счетчика доз в Мультидиске, при котором считается каждая доза препарата, позволяет врачу лучше контролировать приверженность к ин-галяционной терапии Серетидом при БА.

Удовлетворенность и предпочтения пациентов

Рассмотренные выше особенности Серетида Мультидиска позволяют констатировать, что он по своим свойствам соответствует оптимальному инга-ляционному устройству и обеспечивает благоприят-ные общие фармакологические характеристики для действия препаратов за счет:

• создания одинаковых доз лекарственных ве- ществ на протяжении всего срока годности;

• длительного срока годности;• высокого числа респирабельных частиц; • генерации постоянной дозы вне зависимости

от инспираторного потока пациента; • отсутствия фреона. Кроме того, можно отметить удобство приме-

нения: • простота использования, нет необходимости

синхронизации с вдохом (как в ДАИ); • небольшие размеры; • содержание большого количества доз; • наличие цифрового счетчика доз. В создании партнерских отношений между вра-

чом и пациентом и повышении приверженности к терапии эти факторы играют немаловажную роль. Признание того, что пациенты имеют различные личные предпочтения в отношении ингаляторов, которые они используют, и в состоянии сделать осознанный выбор, важно для соблюдения режимов терапии и ее долговременного использования.

Для выявлений предпочтений пациентов в вы-боре того или иного ингаляционного устройства проводились многочисленные исследования. Их результаты показывают, что существует огромная вариация в выборе ингаляторов на основе предпоч-тений пациента.

Обобщенные результаты сравнительных исследо-ваний представлены в обзорной статье Chrystyn [22], из которой следует, что доля пациентов, отдавших предпочтение Мультидиску, была выше по сравне-нию с другими ингаляторами.

В определенных обстоятельствах существует клиническая эквивалентность между различными

базисными препаратами, однако, несмотря на эту аналогию, необходимо оценивать такие факторы, как способы доставки, которые потенциально могут влиять как на безопасность, так и на терапевтическую эффективность для отдельных пациентов [56, 57].

Независимо от выбранного ингалятора, группа по совершенствованию использования аэрозольных препаратов (ADMIT – Aerosol Drug Management Improvement Team) рекомендует особое внимание обращать на развитие образовательных программ по обучению технике ингаляции и развитие мотивации пациента [58].

Экономическая оценка эффективности ингаляционной терапии при астме

Приверженность пациента к ингаляционной терапии определяется целым рядом факторов: возраст пациента, клиническое течение болезни, наличие удобного ингалятора и соответствующе-го лекарственного препарата, умение правильно выполнять технику ингаляции, время приема, возможность использования как в амбулаторных, так и в стационарных условиях [59–61], но не ме-нее значимым аспектом является экономическая доступность терапии и ее фармакоэкономические характеристики [62–66].

Для экономической оценки эффективности ингаляционной терапии используются все методы фармакоэкономического анализа: анализ общей (полной) стоимости болезни, анализы «затраты–эф-фективность», минимизации затрат, «затраты–по-лезность», «затраты–выгоды», а также оценка качест- ва жизни как критерия эффективности медицинс-ких вмешательств.

В систематическом обзоре и экономическом анализе сравнительной эффективности различных ингаляционных кортикостероидов и их использо-вания с длительно действующими β

2-агонистами

для лечения астмы у взрослых и детей в возрасте от 12 лет и старше было показано, что различия в стоимости комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ИКС могут быть непостоянными, они зависят от дозы, необходимой для достижения контроля, и препаратов, используемых с этой целью. Потенциальная экономия средств при комбини-рованной терапии ИГКС/ДДБА обеспечивается комбинированной терапией из одного ингалятора по сравнению с терапией теми же лекарствами, но из разных ингаляторов. Единственным исключением из этого является экономия затрат на терапию буде-сонидом/формотеролом (БУД/ФОРМ) при высоких дозах ИГКС (выше 1200 мкг/сут), где терапия из отдельных ингаляционных устройств может быть эквивалентной или более дешевой, чем комбини-рованный ингалятор [64].

В России продолжает активно изучаться фарма-коэкономическая модель ОПТИМА (Оптимизация



Поддерживающей Терапии с Использованием фар- макоэкономической Модели бронхиальной Астмы), которая разработана с использованием данных клинической практики [65]. Актуальность фар-макоэкономики ингаляционной терапии астмы обусловлена тем, что правильно выполненный анализ становится инструментом принятия реше-ний в условиях ограниченного финансирования, является основой рационального расходования бюджета и обязательным критерием для включения лекарственного средства в списки ДЛО в Российс-кой Федерации. Отсутствие реальных баз данных, различия региональных экономик в России диктуют необходимость моделирования.

Первые результаты применения данной модели показали, что она может совершенствоваться в процессе использования, испытываться и валиди-зироваться в разных регионах России, а также раз-виваться, что немаловажно для достижения качес-тва результатов фармакоэкономического анализа. Алгоритм модели ОПТИМА включает:

• Анализ средневзвешенной стоимости базисной фармакотерапии на основе данных о дозировании, дозировках и ценах ЛС.

• Оценку затрат, связанных с контролируемой и неконтролируемой астмой, на основании коли-чества внепланово используемых ресурсов (СМП, амбулаторные посещения врача, госпитализации, больничные) и стоимости единиц ресурсов, а также оценку качества жизни пациентов на основании опубликованных данных.

• Определение частоты контролируемой/некон-тролируемой астмы при использовании сравнива-емых альтернатив на основе данных клинических исследований.

• Расчет общих затрат при использовании сравниваемых альтернатив, а также потенциально возможной экономии

Предложенная модель ОПТИМА позволяет интерпретировать результат с позиции «затра-ты–эффективность», «затраты–полезность», «за-траты–выгоды», «минимизация затрат», «влияние на бюджет» и сравнивать различные схемы терапии БА и ЛС; определять общие затраты, их структуру и возможную экономию; получать результаты при изменении переменных исходных данных; вводить дополнительные параметры (например, качество жизни, количество койко-дней) в режиме открытой системы; представлять результаты в денежных, на-туральных и относительных величинах; проверять расчеты (модель является прозрачной).

В результате фармакоэкономического анали-за, проведенного с применением разработанной модели ОПТИМА, выявлено, что оптимальной (доминирующей) альтернативой для достижения и поддержания контроля астмы является подход, связанный с использованием САЛ/ФП в режиме стабильного дозирования из одного ингалятора.

Эти выводы хорошо согласуются с данными Fritscher, Chapman [66], которые считают, что име-ющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что экономическая эффективность комбинированной терапии САЛ/ФП является бла-гоприятной для лечения астмы и ХОБЛ в различных клинических ситуациях.


Таким образом, приверженность к терапии и эффективность лечения ингаляционными препара-тами во многом зависят от характеристик средства доставки и отношения пациента к ингалятору. Бла-годаря тому, что Серетид Мультидиск имеет такие преимущества, как легкая обучаемость пациента, стабильная воспроизводимость дозы, общая разо-вая доза практически не зависит от скорости вдоха (30–90 л/мин), низкое внутреннее сопротивление устройства, респирабельная фракция составляет 15–30%, конструкция прибора эффективно защи-щает порошок от влаги, содержит точный счетчик доз и не содержит фреона, он способен удовлетво-рить самые взыскательные требования как пациен-та, так и врача. Детальное знание основных свойств ингаляторов, применяемых в терапии БА, является ключевым моментом в выборе способов доставки эффективных противовоспалительных препаратов и обеспечении приверженности к долговременной терапии.


1. Global Initiative for asthma. Global strategy for asthma man-agement and prevention. Update 2009/-www.ginasthma.org

2. Чучалин А.Г., Белевский А.С., Огородова Л.М., Пет-ровский Ф.И., Куликов Е.С. Эффективность стратегий достижения и поддержания контроля над бронхиальной астмой в условиях реальной клинической практики: данные многоцентрового исследования СТРЕЛА-АСТ. Пульмонология. 2010, № 1, с. 80-86.

3. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей.Стратегия лечения и профилактика» (третье изд.,тспр.и доп. Издательский дом «Атмосфера». М., 2008,108 с.

4. Sabate E. WHO Adherence Meeting Report. Geneva,World Health Organization, 2001.

5. Haynes R.B. Determinants of compliance: The disease and the mechanics of treatment. Baltimore, Johns Hopkins University Press, 1979.

6. Haynes RB. Interventions for helping patients to follow pre-scriptions for medications. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001.

7. Бушуева Н.А., Сенкевич Н.Ю., Белевский А.С., Чуча- лин А.Г. Сравнительный анализ факторов кооператив-ности больных бронхиальной астмой. Пульмонология. 2000, № 3, с. 53-61.

8. Овчаренко С.И., Акулова М.Н., Смулевич А.Б. Что мо-жет улучшить контроль течения бронхиальной астмы. Сonsilium Medicum. 2010, № 3, т. 12.

9. Овчаренко С.И., Акулова М.Н. Оценка применения комбинированного ингаляционного препарата в терапии больных бронхиальной астмой с учетом длительности заболевания. Терапевтический архив. 2009, № 3.

10. ОгородоваЛ.М., ПетровскийФ.И., ДеевИ.А Средства ин-галяционной доставки препаратов: взгляд врача и взгляд



пациента. Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2002, № 2, с. 33-36.

11. Bender B.G., Bender S.E. Patient-identified barriers to asthma treatment adherence: responses to interviews, focus groups, and questionnaires. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2005, v. 25, p. 107-130.

12. Milgrom H., Wamboldt F., Bender B. Monitoring adherence to the therapy of asthma. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2002, v. 2, p. 201-205.

13. Lasmar L., Camargos P., Champs N.S. et al. Adherence rate to inhaled corticosteroids and their impact on asthma control Allergy. 2009, v. 64 (5), p. 784-789.

14. Авдеев С.Н. Бронхиальная астма в таблицах и схемах. «Атмосфера». М., 2005, 47 с.

14. Авдеев С.Н. Бронхиальная астма в таблицах и схемах. «Атмосфера». М., 2005, 47 с.

15. Авдеев С. Н .Устройства доставки ингаляционных пре-паратов, используемых при терапии заболеваний дыха-тельных путей. Рус. Мед. Журн. 2002, № 5, т. 10.

16. Borgström L., Clark A., Olsson B. Introduction. 1000 years of pharmaceutical aerosols: what remains to be done? J. Aerosol Med. Pulm. Drug. Deliv. 2010, v. 23 Suppl 2, p. 1-4.

17. The Montreal Protocol on Substances that Deplete the Ozone Layer as adjusted and/or amended in London 1990, Copenhagen 1992, Vienna 1995, Montreal 1997, Beijing 1999. Published 2000.

18. Nair A., Clearie K., Menzies D. et al. A novel breath-actu-ated integrated vortex spacer device increases relative lung bioavailability of fluticasone/salmeterol in combination. Pulm. Pharmacol. Ther. 2009, v. 22 (4), p. 305-310.

19. Longest P.W., Hindle M. Quantitative analysis and design of a spray aerosol inhaler. Part 1: effects of dilution air inlets and flow paths. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug. Deliv. 2009, v. 22 (3), p. 271-283.

20. Toogood J.H., White F.A., Baskerville J.C. et al. Comparison of the antiasthmatic, oropharyngeal, and systemic glucocorti-coid effects of budesonide administered through a pressurized aerosol plus spacer or the Turbuhaler dry powder inhaler. J. Allergy Clin. Immunol. 1997, v. 99, p. 186-193.

21. Magnussen H. Novolizer: how does it fit into inhalation therapy? Curr. Med. Res. Opin. 2005, v. 21 Suppl 4, p. 39-46; discussion S47.

22. Chrystyn H. The DiskusTM: a review of its position among dry powder inhaler devices .Int. J. ournal of Clin. Pract. 2007, v. 61, Issue 6, p. 1022-1036.

23. Atkins P.J. Dry powder inhalers: an overview. Respir. Care. 2005, v. 50 (10), p. 1304-1312.

24. Melani A.S.Inhalatory therapy training: a priority challenge for the physician. Acta Biomed. 2007, v. 78 (3), p. 233-245.

25. Brocklebank D., Ram F., Wright J. et al.Comparison of the ef-fectiveness of inhaler devices in asthma and chronic obstructive airways disease: a systematic review of the literature. Health Technol. Assess. 2001, v. 5 (26), p. 1-149.

26. Rootmensen G.N., van Keimpema A.R., Jansen H.M., de Haan R.J. Predictors of incorrect inhalation technique in patients with asthma or COPD: a study using a validated videotaped scoring method. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug. Deliv. 2010, v. 23 (5), p. 323-328.

27. Molimard M., Raherison C., Lignot S. et al. Moore Assessment of Handling of Inhaler Devices in Real Life:An Observational Study in 3811 Patients in Primary Care J. of Aerosol Medicine. 2003, v. 16, No. 3, p. 249-254.

28. Daley-Yates P.T., Parkins D.A., Thomas M.J. et al. Pharmaco-kinetic, pharmacodynamic, efficacy, and safety data from two randomized, double-blind studies in patients with asthma and an in vitro study comparing two dry-powder inhalers delivering a combination of salmeterol 50 microg and fluticasone propio-nate 250 microg: implications for establishing bioequivalence of inhaled products. Clin. Ther. 2009, v. 31 (2), p. 370-385.

29. Thorsson L., Edsbacker S., Kallen A. Lofdahl C.G. Pharmacoki-netics and systemic activity of Fluticasone via Diskus1 and pMDI, and of budesonide via Turbuhaler1 Br. J. Clin. Pharmacol. 2001, v. 52, p. 529-538. Byron P.R., Hindle M., Lange C.F., Longest P.W., McRobbie D., Oldham M.J., Olsson B., Thiel C.G.,

Wachtel H., Finlay W.H. In vivo-in vitro correlations: predict-ing pulmonary drug deposition from pharmaceutical aerosols. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug. Deliv. 2010, v. 23 Suppl 2, p. 59-69.

30. Rostami A.A.Computational modeling of aerosol deposi-tion in respiratory tract: a review. Inhal. Toxicol. 2009, v. 21 (4), p. 262-290.

31. Scheuch G., Bennett W., Borgström L. et al. Deposition, imag-ing, and clearance: what remains to be done? J. Aerosol. Med. Pulm. Drug. Deliv. 2010, v. 23 Suppl 2, p. 39-57.

32. Fleming J., Conway J., Majoral C. et al. The Use of Combined Single Photon Emission Computed Tomography and X-ray Computed Tomography to Assess the Fate of Inhaled Aerosol. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug. Deliv. 2010, Dec 18.

33. Inthavong K., Choi L.T., Tu J., Ding S., Thien F. Micron particle deposition in a tracheobronchial airway model under different breathing conditions. Med. Eng. Phys. 2010, v. 32 (10), p. 1198-1212.

34. Hein S., Bur M., Schaefer U.F., Lehr C.M. A new Pharma-ceutical Aerosol Deposition Device on Cell Cultures (PAD-DOCC) to evaluate pulmonary drug absorption for metered dose dry powder formulations. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2011, v. 77 (1), p. 132-128.

35. Hein S., Bur M., Kolb T. et al.The Pharmaceutical Aerosol De- position Device on Cell Cultures (PADDOCC) in vitro system: design and experimental protocol. Altern. Lab. Anim. 2010, v. 38 (4), p. 285-295.

36. Tarsin W.Y., Pearson S.B., Assi K.H., Chrystyn H. Emitted dose estimates from Seretide Diskus and Symbicort Turbuhaler fol-lowing inhalation by severe asthmatics. Int. J. Pharm. 2006, v. 316, p. 131-137.

37. Burnell P.K., Small T., Doig S. et al. Ex-vivo product perfor-mance of Diskus and Turbuhaler inhalers using inhalation pro-files from patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Med. 2001, v. 95 (5), p. 324-330.

38. Kokot M. Selection of a personal dry powder inhaler based on peak inspiratory flow measurements in selected groups of patients with bronchial obstruction. Pol. Merkur. Lekarski. 2000, v. 9, p. 672-676.

39. Bisgaard H., Klug B., Sumby B.S., P.K.P. Burnell Fine particle mass from the Diskus inhaler and Turbuhaler inhaler in chil-dren with asthma. Eur. Respir. J. 1998, v. 11, p. 1111-1115.

40. Bracamonte T., Schauer U., Emeryk A. et al. Efficacy and safety of salmeterol/fluticasone propionate combination delivered by the DiskusTM or pressurised metered dose inhaler in children with asthma. Clin. Drug. Invest. 2005, v. 25, p. 1-11.

41. Ashurst I.C., Prime D., Haywood P.A. Development of a dry powder inhaler device containing a combination of salmeterol and fluticasone propionate. Eur. Respir. J. 1998, v. 12 (Suppl. 28), p. 93.

42. Busse W.W., Shah S.R., Somerville L. et al. Comparison of adjustable- and fixed-dose budesonide/formoterol pressurized metered-dose inhaler and fixed-dose fluticasone propionate/salmeterol dry powder inhaler in asthma patients. J. Allergy Clin. Immunol. 2008, v. 121 (6), p. 1407-1414.

43. Ankerst J. Combination inhalers containing inhaled corticoste-roids and long-acting beta2-agonists: improved clinical efficacy and dosing options in patients with asthma. J. Asthma. 2005, v. 42 (9), p. 715-724.

44. Johansson G., McIvor R.A., D’Ambrosio F.P. et al. Com-parison of salmeterol/fluticasone propionate combination with budesonide in patients with mild-to-moderate asthma. Clin. Drug. Investig. 2001, v. 21 (9), p. 633.

45. Van den Berg N.J., Ossip M.S., Hederos C.A. et al. Salmeterol/fluticasone propionate (50/100 microg) in combination in a Diskus inhaler (Seretide) is effective and safe in children with asthma. Pediatr Pulmonol. 2000, v. 30 (2), p. 97-105.

46. Bateman E.D., Britton M., Carrillo J. et al. Salmeterol/fluti-casone combination inhaler: a new, effective and well toler-ated treatment for asthma. Clin. Drug. Invest. 1998, v. 16 (3), p. 193-201.



AdherencetoinhAledtherApyAndcontrolofAsthmAAstafievan.,Gamovai.,Kobzevd.,Udovichenkoe.,perfilovai.GoUVposaratovstatemedicalUniversitynamedbyV.i.razumovskyofroszdrav,russia

Key words: bronchialasthma,adherencetotreatment,inhalationtherapy,multidisk,seretide,fluticasone,salmeterol

thisarticlediscussesthefeaturesofcombinedtherapywithsalmeterolandfluticasonepropionate(seretide)inviewofthemaincharacteristicsusedforthedeliveryofinhalationdevices,discussesthedifferencesinratesofdepositionofthedrugsubstanceinthelungs,thepotentialadvantagesanddisadvantagesofdifferentdevices,andotherfactorstoconsiderwhenchoosinginhalercorrespondingtoindividualpatient’sneedstoenhanceitsadherencetolong-termtherapy.


Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании ГлаксоСмитКляйн

47. Nelson H.S., Chapman K.R., Pyke S.D. et al. Enhanced synergy between fluticasone propionate and salmeterol inhaled from a single inhaler versus separate inhalers. J. Allergy Clin. Immunol. 2003, v. 112 (1), p. 29-36.

48. Angus R., Reagon R., Cheesbrough A. Short-acting beta2-ago-nist and oral corticosteroid use in asthma patients prescribed either concurrent blecomethasone and long-acting beta2-ago-nist or salmetero/fluticasone propionate combination. Int. J. Clin. Pract. 2005, v. 59 (2), p. 156-162.

49. Marceau C., Lemiere C., Berbiche D. et al. Persistence, adher-ence, and effectiveness of combination therapy among adult patients with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2006, v. 118 (3), p. 574-581.

50. Theophilus A., Moore A., Prime D. et al. Co-deposition of sal-meterol and fluticasone propionate by a combination inhaler. Int. J. Pharm. 2006, v. 26, p. 313 (1-2), 14-22.

51. Teply R., Campbell J., Hilleman D.l Current trends in the treat-ment of asthma: focus on the simultaneous administration of salmeterol/ Journal of Asthma and Allergy. 2010, v. 3, p. 1-8.

52. Stoloff S.W., Stempel D.A., Meyer J. et al. Improved refill persistence with fluticasone propionate and salmeterol in a single inhaler compared with other controller therapies. J. Allergy Clin.Immunol. 2004, v. 113, p. 245-251.

53. Boulet L.P. Once-daily inhaled corticosteroids for the treatment of asthma. Curr. Opin. Pulm. Med. 2004 v. 10, p. 15-21.

54. Derom E. Adherence issues in aerosol therapy. Medical aero-sols. Budapest, Hungary November 25-26, 2005. ERS School Courses, 2005.

55. O’Connor R.D., Patrick D.L., Parasuraman B. et al. Com-parison of patient-reported outcomes during treatment with adjustable- and fixed-dose budesonide/formoterol pressurized metered-dose inhaler versus fixed-dose fluticasone propio-nate/salmeterol dry powder inhaler in patients with asthma. J. Asthma. 2010, v. 47 (2), p. 217-223.

56. Baptist A.P., Reddy R.C.Inhaled corticosteroids for asthma: are they all the same? J. Clin. Pharm. Ther. 2009, v. 34 (1), p. 1-12. Review.

57. Byron P.R., Hindle M., Lange C.F. et al. In vivo-in vitro correla-tions: predicting pulmonary drug deposition from pharmaceutical aerosols. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug. Deliv. 2010, v. 23 Suppl 2, p. 59-69.

58. Lavorini F., Levy M.L., Corrigan C., Crompton G. ADMIT Working Group.The ADMIT series – issues in inhalation therapy. 6) Training tools for inhalation devices. Prim. Care. Respir. J. 2010, v. 19 (4), p. 335-341.

59. Dolovich M.B., Ahrens R.C., Hess D.R. et al. Device Selec-tion and Outcomes of Aerosol Therapy: Evidence-Based Guidelines*American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology CHEST January. 2005, v. 127, No. 1, p. 335-371.

60. Dolovich M.B., Dhand R. Aerosol drug delivery: developments in device design and clinical use. Lancet. 2010, Oct 29.

61. Smith I.J., Bell J., Bowman N. et al. Inhaler devices: what remains to be done? J. Aerosol. Med. Pulm. Drug. Deliv. 2010, v. 23 Suppl 2, p. 25-37.

62. Демко И.В., Толкушин А.Г., Козлов С.Н., Чучалин А.Г. Фармакоэкономический анализ использования подде-рживающего противоастматического лечения. Пульмо-нология. 2008, № 4, c. 67-72.

63. McKeage K., Keam S.J. Salmeterol/fluticasone propionate: a re-view of its use in asthma. Drugs. 2009, v. 69 (13), p. 1799-828.

64. Shepherd J., Rogers G., Anderson R. et al. Systematic review and economic analysis of the comparative effectiveness of dif-ferent inhaled corticosteroids and their usage with long-acting beta2 agonists for the treatment of chronic asthma in adults and children aged 12 years and over. Health Technol Assess. 2008, v. 12 (19), iii-iv, p. 1-360.

65. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Огородова Л.М. и соавт. Оп-тимизация поддерживающей терапии с использованием фармакоэкономической модели бронхиальной астмы (ОПТИМА). Сравнительный анализ фиксированных комбинаций ингаляционных глюкокортикостероидов и длительно-действующих бета-агонистов на примере Том-ской области. Фармакоэкономика. 2010, № 1, c. 40-46.

66. Fritscher L., Chapman K.R. Seretide: a pharmacoeconomic analysis. J. Med. Econ. 2008, v. 11 (3), p. 555-570.

100

Хроника научной жизни


2011

Asthma Foundation’s 2011Asthma, Allergy and Anaphylaxis Conference 2011March8–10,2011Melbournewww.asthma.org.au

Skin Disease Education Foundation 35th Annual Hawaii Dermatology Seminar 2011March13–18,2011Maui5635FishersLaneSuite6000Rockville,MD20852Phone:2402214401.Fax:8664018609Email:[email protected]/contactSDEF

European Society for Dermatology and Psychiatry 14th Congress 2011March17–19,2011Zaragozawww.bocemtium.com/CONGRESOS

American Academy of Allergy, Asthma and Immunology Annual Meeting 2011March18–22,2011SanFranciscoannualmeeting.aaaai.org

Antibodies 3rd Annual International Congress 2011March23–25,2011ChaoyangDistrictFebruary15,2011EndDateforAbstractSubmissionswww.bitlifesciences.com/ica2011/fullprogram

Tagung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 2011March30–April2,2011Dresdenwww.derma.de

Keystone Symposia on Immunoregulatory Networks 2011April1–6,2011Breckenridgewww.keystonesymposia.org/Meetings

Injury and Repair Mechanisms in Chronic Airway DiseaseApril7–8,2011InstituteofBritishArchitectsLondon,UKwww.abcam.com

Canadian Society for Immunology 24th Annual Conference 2011April8–11,2011LakeLouiseAbstractsubmissiondeadlineis25thFebruary2011www.csisci.ca/

North American Clinical Dermatologic Society 52nd Annual Meeting 2011April4–11,2011Tokyo,Hakone,Kyotohttp://www.nacds.com/

Society for Investigative Dermatology 71st Annual Meeting 2011May4–7,2011Phoenixwww.sidnet.org/AnnualMeeting

25th European Immunogenetics and Histocompability Conference 2011May4–7,2011PragueDeadlineforAbstractSubmissionJanuary10,2011www.efi2011.eu/en/welcome

American College of Allergy, Asthma and Immunology Eastern Allergy Conference 2011June2–5,2011PalmBeachwww.easternallergyconference.org/

European Academy of Allergy and Clinical Immunology 30th Congress 2011June11–15,2011InstanbulDeadlineforabstractsubmissionJanuary18,2011www.eaaci2011.com

XI Международный конгресс «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии»5–8июля,2011Москвател.8(499)6164882email:[email protected]

German Society for Allergology and Clinical Immunology Annual Meeting 2011Hannover,Germanywww.dgaki.de

3rd Sao Paulo Advanced Immunology Course and Symposium 2011March14–17,2011SaoPaulo,Brazilwww.efis.org/meetings/upcomingmeetings

European Society for Cancer Immunology and Immunotherapy (ESCII) – Cancer Immunotherapy Meeting 2011September22–24,2011Milan,Italywww.efis.org/meetings/upcomingmeetings

2012 American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology (AAAAI) 68thAnnualMeetingMarch2–6,2012 Orlando,FL,USA

American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI) AnnualMeetingNovember8–14,2012 Anaheim,CA,USA

КонгреССы, Конференции, форуМы

• Хроника научной жизни •

101

Конгрессы


• Иммуногенетика человека в XXI в.

• Генетика аллергических заболеваний и иммунопатологий

• Регуляция иммунного ответа человека –фундаментальные и прикладные аспекты

• Клиническая иммунология и иммуногенетика

• Молекулярные и клеточные механизмыиммунопатологий и аллергии

• Иммунофармакогеномика

• Актуальные вопросы современной вакцинологиии иммунокоррекции

• Иммунологические аспекты биобезопасностичеловека

• Аллергология и иммунопатология для врачейобщей практики

• Эпидемиология аллергических и иммунопатологических заболеваний

• Факторы риска развития аллергическихзаболеваний

• Иммунодиагностика, аллергодиагностика,оценка иммунного статуса

• Генодиагностика

РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ АЛЛЕРГОЛОГОВ И КЛИНИЧЕСКИХ ИММУНОЛОГОВ (РААКИ)

«ГОСУдАРСтВЕННыЙ НАУЧНыЙ ЦЕНтР «ИНСтИтУт ИММУНОЛОГИИ» ФЕдЕРАЛьНОГО МЕдИКО-бИОЛОГИЧЕСКОГО АГЕНтСтВА

Основные направления Программы конгресса

• Профилактика аллергии • Фармакотерапия аллергических заболеваний • Аллергены и специфическая иммунотерапия.

Аллерговакцины • Бронхиальная астма, аллергический ринит

и риноконъюнктивит • Аллергические заболевания кожи• Лекарственная аллергия • Пищевая аллергия• Профессиональные аллергические заболевания• Неотложные аллергические состояния• Аллергические заболевания и иммунопатологии

в детском возрасте• Иммунодефициты• Иммунология СПИДа и создание анти-ВИЧ/

СПИД-вакцины• Иммуномодуляторы• Стандартизация диагностики и лечения

иммунопатологий и аллергии• Образовательные программы и стратегические

предупредительные меры в аллергологии• Специализированная иммунологическая

и аллергологическая служба

Оргкомитет:

129515, Москва, ул. Академика Королева, 13, оф. 806 Тел.: (495) 617-36-43/44; (499) 616-48-82; факс (495) 617-36-79

[email protected], [email protected] www.raaci.ru, www.expodata.ru

Информационное письмо Уважаемые коллеги!

От имени Института иммунологии и Президиума РААКИ приглашаю Вас принять участие в работе XI Международного конгресса «СОВРЕМЕННыЕ ПРОбЛЕМы ИММУНОЛОГИИ, АЛЛЕРГОЛОГИИ И ИММУНОФАРМАКОЛОГИИ» (5–8 июля 2011 г., Москва). Программа конгресса ориентирована на широкий круг специалистов в области иммунологии и аллергологии, исследователей, медицинских работников, студентов, а также на исследователей и врачей других специальностей, которые сталкиваются в своей практике с проявлениями аллергии и иммунопатологии.

Приглашаю Вас и Ваших коллег принять активное участие в работе Конгресса

Президент КонгрессаПрезидент РААКИ Академик РАН и РАМН Р.М. Хаитов


Хроника научной жизни •Хрониканаучнойжизни•

Событияидаты

ПамятиВиктораиВаноВичаПыцкого(1924–2010)

29 ноября 2010 г. после продол-жительной тяжелой болезни ушел из жизни Виктор Иванович Пыцкий.

Пыцкий Виктор Иванович ро-дился в 21 апреля 1924 г. в г. Москва. После окончания школы в 1941 г. поступил во 2-й Московский ме-дицинский институт, из которого в 1942 г. ушел на фронт солда-том-стрелком. После окончания Великой Отечественной войны в 1947 г. вернулся во 2-й МГМИ, ко-торый окончил с отличием в 1951 г. После окончания института был направлен в аспирантуру на ка-федру патологической физиологии 2-го МГМИ. Под руководством академика АМН СССР, профессора А.Д. Адо он прошел путь от аспиран-та до профессора, занимаясь изуче-нием патофизиологии инфекци-онных и аллергических процессов. В 1965 г. им был организован курс общей патологии при кафедре па-тологической физиологии, в 1967 г. самостоятельный курс общей патологии медико-биологического факультета. В программе обучения студентов на курсе общей патологии впервые в нашей стране было объединено преподавание патологичес-кой физиологии и патологической анатомии. В 1968 г. В.И. Пыцкий защитил докторскую диссертацию, а в 1969 г. получил звание профессора. В 1976 г. курс общей патологии преобразован в кафедру общей патологии под руководством профессора В.И. Пыцкого.

В.И. Пыцкий был достойным учеником А.Д. Адо. Дальнейшее развитие научного направления, воз-главляемое А.Д. Адо, привело к формулированию концепции вненадпочечниковой глюкокортикоид-ной недостаточности при аллергических процессах и вскрыты механизмы ее развития, торможения глю-кокортикоидзависимого апоптоза лимфоцитов пери-ферической крови человека, лимфатических узлов и тимуса экспериментальных животных. В.И. Пыцкий обосновал концепцию патогенеза глюкокортикоидной зависимости у больных аутоиммунными заболевани-ями при лечении глюкокортикоидными гормонами и предложил для ее предотвращения сочетанный прием глюкокортикоидов и иммунодепрессантов. Под руко-водством В.И. Пыцкого и при его непосредственном участии были развернуты исследования атопии как феномена, в развитии которого принимают участие как иммунные, так и неиммунные механизмы, что отличает атопию от группы неатопических аллерги-ческих заболеваний. В.И. Пыцкий активно занимался проблемами общей патологии, читал прекрасные лекции по вопросам общей этиологии, общего па-

тогенеза и общей нозологии. Им опубликованы книги «Причины и условия возникновения заболеваний (этиология)» (2001), «Механизмы возникновения и развития бронхи-альных астм и основные принципы их лечения» (2008). Им обосновано положение, что бронхиальная астма не самостоятельная нозологическая единица, а синдром, и разработана новая классификация ее форм.

В 1990 г. за выдающиеся заслуги в изучении механизма развития ал-лергических реакций В.И. Пыцкому было предоставлено право прочи-тать Актовую речь в День науки 2-го МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова. На протяжении многих лет В.И. Пыц- кий был ученым секретарем, заве-дующим редакционным отделом «Аллергология» Большой медицин-ской энциклопедии, заместителем председателя проблемной комиссии «Аллергия» Министерства здраво-охранения СССР, председателем

проблемной комиссии «Аллергия» Министерства здравоохранения РСФСР, членом правления общества «Интерастма» России и стран СНГ, членом редак-ционного совета журнала «Патологическая физио-логия и экспериментальная терапия» и редколлегии «Российского Аллергологического журнала». За свой многогранный труд В.И. Пыцкий награжден орденами и медалями, Почетными грамотами Минздравсоц-развития РФ и Минобрнауки РФ, знаком «Отличник здравоохранения». В 1984 г. ему присвоено почетное звание «Заслуженный деятель науки РФ», в 2000 г. решением Ученого Совета РГМУ В.И. Пыцкий избран Почетным заведующим кафедрой общей патологии РГМУ. В последние годы В.И. Пыцкий являлся предсе-дателем Совета ветеранов Российского государственно-го медицинского университета им. Н.И. Пирогова.

В.И. Пыцкий соавтор 4 учебников по патологи-ческой физиологии, монографий «Кортикостероиды и аллергические процессы» (1976), «Аллергические заболевания» (1984, 1991, 1999). Под его руководством защищено 6 докторских и 29 кандидатских диссерта-ций. Им опубликовано более 200 научных работ.

В.И. Пыцкий хорошо известен как высококвали-фицированный общий патолог, аллерголог, педагог, лектор.

Редколлегия «Российского Аллергологического журнала» выражает искренние соболезнования родным и близким

Виктора Ивановича Пыцкого

Любим, помним, скорбим


По материалам Межрегионального форума (тезисы)

По материалам межрегионального форума«актуальные воПросы аллергологии

и иммунологии – междисциПлинарные Проблемы» (27–30 сентября 2010 г., санкт-Петербург)

27–30 сентября 2010 г. в санкт-Петербурге состоялся межрегиональный форум «актуальные вопросы аллергологии и иммунологии – междисциплинарные проблемы», организованный рааки и «гнц инс-титут иммунологии» фмба россии при участии клинической больницы № 122 им. л.г. соколова фмба россии. оргкомитетом форума была разработана сбалансированная научная программа, ориентированная и на исследователей, и на практических врачей. в программе форума были представлены фундаментальные аспекты клинической иммунологии и аллергологии, результаты новейших исследований в области диа-гностики и терапии иммунопатологий, аллергических заболеваний, бактериальных и вирусных инфекций, современные подходы к разработке новых иммунотропных лекарственных препаратов.в работе форума приняли участие более 2500 специалистов, работающих в области иммунологии, аллер-гологии, оториноларингологии, пульмонологии, дерматологии и др.труды форума были опубликованы в специальном выпуске «российского аллергологического журнала» (раж, 2010, № 5, вып. 1).ниже представлены дополнительные материалы, ранее не вошедшие в труды форума.

в.е. агафонов, с.а. мазурина, н.в. ильинцева, в.б. гервазиева

гуморальныЙ ответ к антигенам HELICOBACTER PYLORI у детеЙ с

ЗаболеваниЯми желудка и двенадцатиПерстноЙ киШки,

ассоциированными с аллергоПатологиеЙ

нии вакцин и сывороток им. и.и. мечникова рамн, г. москва

Московский государственный медико-стоматологический университет

Agafonov V.E., Mazurina S.A., Ilintseva N.V., Gervazieva V.B.

HUMORAL RESPONSE TO ANTIGENS OF HELICOBACTER PYLORI IN CHILDREN

WITH THE GUT DISEASES ASSOCIATION WITH ALLERGY

Mechnikov Research Institute for Vaccines& Sera RAMS, Moscow

Moscow state university of medicine & dentistry

Заболевания органов пищеварения, ассоциирован-ные с H. pylori, относятся к наиболее частой патологии детского возраста, где состояние иммунной системы играет важную роль в развитии этих заболеваний. При этом атопическая реактивность организма вно-

сит существенный вклад в патогенез воспалительных заболеваний верхних отделов ЖКТ.

Интерес к H. pylori при аллергических заболеваниях связан с «гигиенической теорией», объясняющей возник-новение атопии нарушением баланса Тh2/Тh1-клеток. Если для аллергической реактивности характерно Тh2-от- клонение иммунного ответа, то воспаление и атрофичес-кие процессы в слизистой (СО) при хеликобактериозе обусловлены иммунными реакциями Тh1-клеток.

Гуморальный ответ на H. pylori развивается практичес-ки у всех инфицированных. IgМ антитела определяются в течение 4 нед острого периода заболевания, а при хро-ническом течении – IgG- и IgА-АТ против разных анти-генов H. pylori. По мере прогрессирования атрофических процессов в СО концентрация антихеликобактерных IgG и IgA значительно нарастает, а концентрация IgМ при этом остается низкой. В то же время показано, что антитела к H. pylori, особенно IgA, могут препятствовать элиминации бактерий, ослабляя воспалительный ответ в СО и помогая возбудителю уклоняться от иммунного ответа хозяина. Кроме того, инфекция H. pylori способна запускать IgЕ-иммунный ответ.

Цель исследования. Оценить особенности специфи-ческого гуморального иммунитета у детей с заболевани-ями желудка и двенадцатиперстной кишки и персистен-цией H. pylori на фоне аллергической реактивности.

Материалы и методы. Методом твердофазного ИФА, используя коммерческие тест-системы и пероксидаз-ные конъюгаты мкАТ, в сыворотке крови определяли уровень общего IgE, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНОa и наличие IgM-, IgG-, IgA, IgE-АТ к H. pylori. Персистенцию Н. рylori подтверждали двумя-тремя методами (дыхательный тест,

• Хроника научной жизни •



быстрый уреазный метод, наличие сывороточных АТ к H. pylori), характер поражения гастродуоденальной зоны устанавливали по результатам ЭГДС.

Результаты. Обследованы 69 детей с заболевания-ми верхних отделов ЖКТ, находящихся на лечении в ДГКБ № 1 г. Ульяновска, и 14 условно здоровых детей в возрасте от 7 до 17 лет. Язвенная болезнь 12-перстной кишки (ЯБ ДПК) выявлена у 9 детей (13%), эрозии желудка (ЭЖ) и/или ДПК – у 28 (40,6%), хронические гастриты и гастродуодениты (ХГ и ХГД) имели место у 32 (46,4%). 25 детей имели сопутствующие атопи-ческие заболевания: в стадии обострения – 12 детей, в стадии ремиссии – 13 детей. Аллергопатология была представлена бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, аллергическим ринитом, хронической ре-цидивирующей крапивницей и инсектной аллергией. Пациенты с атопическими заболеваниями страдали преимущественно ХГ или ХГД – 20 детей (80%), у 3 были выявлены эрозии ДПК, у 1 – ЭЖ, у 1 – ЯБ ДПК. Дети с атопией и эрозивно-язвенными заболеваниями ЖКТ, за исключением 1 человека, находились в стой-кой ремиссии по атопии в течение 3 и более лет.

На основании анализа жалоб, данных анамнеза, объективного обследования и лабораторно-инстру-ментальных данных для дальнейшего исследования были выделены следующие группы больных:

I группа: пациенты с гастродуоденальными забо-леваниями и подтвержденной аллергопатологией – 21 человек (31%);

II группа: пациенты с ХГ или ХГД без аллергических заболеваний – 12 человек (17%);

III группа: дети с язвенно-эрозивным поражением желудка или ДПК без аллергических заболеваний – 36 человек (52%).

Инфицирование H. рylori было подтверждено у 33% больных I группы, у 25% – II группы и у 63,8% больных III группы.

При исследовании иммунологических показателей было выявлено повышенное содержание общего IgE у детей с аллергопатологией [Ме (25%; 75%)=175 (75,7; 243,8) МЕ/мл], тогда как у детей с эрозивно-язвенными поражениями, а также с ХГ и ХГД без аллергии содер-жание этого показателя было в пределах нормы [46,24 (18,5; 96,9) МЕ/мл и 35,5 (9,2; 122,8) МЕ/мл].

В сыворотках крови определяли также уровень ИЛ-4, ИЛ-10 и ФНОa, при этом содержание последнего не превышало 0,5 пг/мл во всех образцах. Уровень ИЛ-10 был достоверно выше у детей с эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ [17,6 (14,06; 23,53) пг/мл] по сравнению с детьми других групп. ИЛ-4 выявлялся в небольшом проценте случаев (16–25%) у всех детей и был повышен только при эрозивно-язвенном процес-се [2,97 (1,09; 4,3) пг/мл], коррелируя с содержанием ИЛ-10 (τ=0,53, р=0,007).

IgG-АТ и IgA-АТ к H. pylori в сыворотке крови оп-ределялись в одинаковых титрах у всех больных, при этом частота их выявления была значительно ниже у детей с сопутствующей аллергией (33 и 19% по срав-нению с 50–66%). IgM-АТ к H. pylori у этих больных

отсутствовали, тогда как у детей с гастропатологией без аллергии определялись, но в небольшом проценте случаев (11,4–16,6%).

Частота выявления IgЕ-АТ к H. pylori в сыворотке крови сравнима во всех 3 группах больных (62, 58 и 53% соответственно) и достоверно выше, чем в груп-пе здоровых детей (р<0,05). При этом концентрация IgЕ-АТ к H. pylori у детей с аллергопатологией была значительно выше и составила 2,53 (1,06; 3,01) МЕ/мл. В процессе обострения аллергического заболевания уровень IgE-АТ к Н. pylori в этой группе детей оказался еще выше – 2,99 (1,12; 3,53) МЕ/мл. Содержание IgE-АТ у детей с заболеваниями ЖКТ без выявленной ал-лергопатологии (II, III группы) достоверно не отлича-лось от такового у здоровых лиц [0,8 (0,6; 1,3) МЕ/мл]. Таким образом, наличие IgЕ-АТ к H. pylori в сыворотке крови у детей с аллергической реактивностью вносит свой вклад в иммунную защиту против H. pylori.

Подтверждение хеликобактерной этиологии заболеваний гастродуоденальной зоны у детей осно-вывалось нами на быстром и дыхательном уреазных тестах, а также на выявлении антихеликобактерных антител основных изотипов (Maastricht 2005). При этом у детей с сопутствующей аллергопатологией частота IgG-, IgA- и IgM-АТ к H. pylori в сыворотке крови была не высокой (33, 19 и 0%), таким образом занижая выявление инфицирования H. рylori. В этой связи выявленная нами высокая частота определения антихеликобактерных IgE-АТ (62%) в сыворотке крови детей может служить дополнительным подтверждени-ем инфицирования H. рylori.

т.в. горейко, н.м. калинина, л.б. дрыгина

иЗменение ПокаЗателеЙ иммунноЙ системы в динамике раЗвитиЯ инфекции, выЗванноЙ

вирусом ЭПШтеЙна−баррфгуЗ всероссийский центр экстренной

и радиационной медицины им. а.м. никифорова мЧс россии, г. санкт-Петербург

Goreyko T.V. , Kalinina N.M., Drygina L.B.

THE CHANGES IN IMMUNE SYSTEM’S CHARACTERISTICS DEPENDING ON

THE PROGRESS OF EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION

Federal State Health Institution «All-Russian Center of Emergency and Radiation Medicine» EMERCOM

of Russia, St. Petersburg

Диагностика стадий инфекции, вызванной вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), прогнозирование течения заболевания и контроль эффективности проводимой терапии представляют определенные трудности. Поэ-тому на сегодняшний день актуальным является поиск оптимальных лабораторных маркеров заболевания.



По данным литературы, специфические антитела могут блокировать частицы ВЭБ, высвобождающихся из погибших инфицированных клеток, чем препятс-твуют дальнейшему распространению вируса в орга-низме. Известно, что для предотвращения патогенного действия ВЭБ недостаточно специфического гумо-рального иммунного ответа. Наиболее важное защит-ное противовирусное действие оказывает клеточный иммунитет, воспринимающий вирусы как облигатные внутриклеточные паразиты. Эффективную противо-вирусную защиту осуществляют интерфероны (IFN), которые вызывают не только прямое подавление репликации вируса, но и выполняют специфическую защиту антигенпрезентирующих клеток. Надежность и прогностическое значение показателей клеточного, цитокинового и гуморального звеньев иммунитета в ходе развития инфекции, вызванной ВЭБ, изучены недостаточно. В связи с этим целью исследования явилась оценка клеточного и гуморального иммунного ответа у пациентов в динамике развития инфекции, вызванной ВЭБ.

Проведено комплексное обследование 35 пациен-тов с хронической инфекцией вируса Эпштейна–Барр (ХИВЭБ), средний возраст которых составил 40±11,2 года. Из них 14 (40%) мужчин и 21 (60%) женщин. Пациенты находились под наблюдением в клинике № 1 ФГУЗ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России с 2007 по 2009 г. По данным лабораторного исследования у пациентов исключали наличие вируса гепатита В и С, ВИЧ, острых вирусных инфекций. Критериями отбора пациентов в обследуемую группу являлось наличие жа-лоб: быстрая утомляемость, слабость, эмоциональная лабильность, депрессивные состояния, бессонница, ознобы, дискомфорт в горле, боли в мышцах. При клиническом обследовании обращали внимание на следующие симптомы: увеличение лимфатических уз-лов, субфебрилитет, гиперемию зева. Диагноз ХИВЭБ подтверждался наличием антител класса G к капсид-ным антигенам (VCA) и/или нуклеарным антигенам (EBNA) ВЭБ. Антитела класса M к VCA и антитела класса G к ранним антигенам (EA) ВЭБ обнаружены не были.

Для характеристики состояния клеточного звена им-мунитета исследовали субпопуляционный состав лим-фоцитов. Цитокиновое звено иммунитета оценивали по содержанию и продукции (спонтанной и индуциро-ванной) INF-a и γ. Специфический гуморальный им-мунный ответ организма оценивали с помощью имму-ноферментного анализа по качественному выявлению основных серологических маркеров инфекции ВЭБ: VCA-IgG, VCA-IgM, EBNA-IgG и EA-IgG. Провели со-поставление результатов лабораторных исследований пациентов при первичном обращении и после прове-дения противовирусной и общеукрепляющей терапии. Статистическую обработку полученных данных осу-ществляли с использованием программы Statistica 6.0. Достоверность различий величин показателей проводили с использованием непараметрического U-критерия Вилкоксона–Манна–Уитни.

Согласно данным, полученным после первичного обследования пациентов с ХИВЭБ, абсолютное со-держание Т-киллеров составило 543,5±45,0 на 109/л. В динамике уровни данного показателя достоверно снижались − 434,0±35,0 на 109/л (p<0,05). Функцио-нальная способность клеток к спонтанной продукция IFN-a снижалась от 20,5±4,98 пг/мл до 2,0±3,3 пг/мл (p<0,05). Значительно чаще в сыворотке пациентов при повторном обращении выявлялись IgG к VCA ВЭБ (86% против 72%) (p<0,05).

Полученные нами предварительные результаты отражают снижение напряженности противовирусного иммунитета в клеточном и цитокиновом звеньях у пациентов с ХИВЭБ. При комплексном использова-нии лекарственных препаратов, воздействующих на различные звенья иммунной системы, необходимо проводить контроль лабораторных маркеров с учетом выявленных в ходе исследования особенностей им-мунного ответа при ХИВЭБ.

Ю.и. кобелева, м.а. цуркина, а.а. конопля, омашарифа жамал По

иммунныЙ статус и структурно- функциональные своЙства

Эритроцитов в условиЯХ ХрониЧеского сальПингоофорита

курский государственный медицинский университет

Kobeleva Y.I., Curkina M.A., Konoplya A.A., Omasharifa Gamal Po

STRUCTURAL AND FUNCTIONAL PROPERTIES OF ERYTHROCYTES AND

DISTURBANCES OF IMMUNE STATUS AT THE CHRONIC SALPINGOOPHORITIS

Kursk state medical university, Kursk

Целью данного исследования явилось установление взаимосвязей между составляющими показателями иммунного статуса и структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных хроническим саль-пингоофоритом (ХСО) в стадии обострения на фоне проводимого комплексного лечения.

В работе представлены данные обследования и лечения 58 женщин в возрасте от 22 до 43 лет с установ-ленным диагнозом «хронический сальпингоофорит» в стадии обострения. Группа контроля состояла из 18 здоровых доноров-добровольцев в том же возрасте.

Всем больным проводили традиционную консер-вативную терапию: цефазолин (1,0 внутримышечно 4 раза в день № 20), гентамицин (80 мг внутримышечно 3 раза в день № 21), нистатин (1 табл. внутрь 4 раза в день № 28), трихопол (1 табл. внутрь 3 раза в день № 15), индометацин (1 свеча per rectum однократно № 10) и местно клотримазол (1 табл. per vagina вечером однократно № 10).



У больных ХСО при поступлении в крови выяв-лено снижение относительного содержания CD4+, CD25+-клеток, повышение представительности CD95+-клеток. После проведенного лечения снижает-ся общее количество CD3+-клеток, CD22+-клеток, еще больше уменьшается количество CD4+, повышается представительность CD8+- и CD16+-клеток.

При поступлении в клинику у больных ХСО наблю-дались выраженные изменения цитокинового статуса, что проявлялось дисбалансом про- и противовоспали-тельных цитокинов: в плазме крови повышены кон-центрации практически всех изученных цитокинов, обладающих провоспалительной активностью: ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8 при снижении противовоспа-лительного цитокина – ИЛ-4. Кроме этого, у данной категории пациенток установлена активация системы комплемента, о чем свидетельствует повышение в плазме крови концентрации С

3- и С

4-компонентов

системы комплемента. Традиционная фармакотерапия позволила уменьшить, но не до уровня здоровых доно-ров, концентрацию ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6 и С

4-компо-

нента, повысить концентрацию ИЛ-10, обладающего противовоспалительной активностью.

В периферической крови у больных ХСО при пос-туплении оказались сниженными активность и интен-сивность фагоцитоза и повышенной активность кис-лородозависимых систем нейтрофилов. Традиционная терапия корригировала активность и интенсивность фагоцитоза и НСТ-ст. в периферической крови.

При поступлении в стационар у пациентов с ХСО выявлено снижение представительности в мембране эритроцитов α- и β-спектрина, анкирина, глицераль-дегид-3-фосфатдегидрогеназы (ГЗФД) и повышение количества белка полосы 4.1, паллидина, дематина, актина и тропомиозина. На фоне проводимого комп-лексного лечения к моменту выписки из стационара наблюдается нормализация представительности подфракций анкирина, белка полосы 4.1 и коррекция количества дематина, актина, при этом еще больше по-вышается представительность паллидина и снижается количество глутатион-S-трансферазы.

Исходя из функций интегральных и периферичес-ких белков мембраны эритроцитов, можно заключить, что выявленные изменения направлены на уменьше-ние прочности и деформируемости эритроцитарной мембраны, снижение их метаболической активности, но повышение их эластичности, все это ускоряет про-цессы старения красных клеток крови.

При анализе матрицы множественной корреляции с использованием коэффициента ранговой корре-ляции Спирмена были установлены достоверные положительные и отрицательные взаимосвязи между изучаемыми показателями иммунного статуса и пред-ставительностью белков мембраны эритроцитов.

Установлено наибольшее количество взаимосвязей для показателей кислородозависимой активности нейтрофилов и цитокинового (провоспалительного) статуса, что свидетельствует о важности данных зве-ньев иммунитета в прогрессировании метаболических нарушений у больных, страдающих ХСО.

Таким образом, эритроциты играют важную роль в поддержании иммунного гомеостаза в условиях обост-рения хронического сальпингоофорита и реализации иммунотропных эффектов фармакологических схем иммунореабилитации у таких больных.

с.а. кузнецова1, Э.а. старикова1, и.с. фрейдлин1, в.с. смирнов 2

иЗменениЯ своЙств ЭндотелиальныХ клеток Под

влиЯнием иммуномодулЯтора имиХимода

1 научно-исследовательский институт экспериментальной медицины сЗо рамн

2 мбнПк «цитомед», г. санкт-Петербург

Kuznetzova S.A., Starikova E.A., Freidlin I.S., Smirnov V.S.

CHANGING OF ENDOTHELIAL CELLS PRPERTYS UNDER INFLUENCE

OF IMIQUIMOD1 The Institute of Experimental Medicine of the

Russian Academy of Medical Sciences, 2 MBSP «Cytomed», St. Petersburg

В последние годы большое внимание уделяется изучению возможностей целенаправленной инги-биции процессов ангиогенеза, от которых зависит опухолевый рост и метастазирование опухолей. При-чем на разных стадиях ангиогенеза целесообразно использование разных ингибиторов. Наше внимание привлекла новая группа низкомолекулярных препара-тов имидазолхинолинаминов. К числу иммуномодуля-торов имидазольной природы относится имихимод, обладающий противовирусной и противоопухолевой активностью, одним из механизмов которой является ингибирование процессов прорастания кровеносными сосудами в ткань солидной опухоли, что способствует нарушению трофики опухолевых клеток. Имихимод разрешен для наружного применения в составе мазей в качестве противовирусного и противоопухолевого препарата.

В проведенном ранее пилотном исследовании нами было показано, что хлористоводородная соль ими-химода действительно обладает антиангиогенными свойствами. Эти результаты побудили нас провести расширенное изучение влияния имихимода (1-(2-ме-тилпропил)-1Н-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин) на свойства эндотелиальных клеток.

В работе использовали клетки перевиваемой линии EA. hy 926, которые по основным характерис-тикам соответствуют эндотелиальным клеткам мак-рососудов человека. Исходный препарат имихимода предварительно растворяли в ДМСО и добавляли в культуральную среду таким образом, чтобы конечное содержание ДМСО во всех пробах, включая контроль-



ные, было 0,2%. Влияние препарата на пролиферацию эндотелиальных клеток оценивали по интенсивности встраивания метки (бромдезоксиуридина) в ДНК кле-ток. В качестве альтернативного метода использовали неспецифическое окрашивание клеток раствором кристаллического фиолетового. Секрецию цитокинов культурами эндотелиальных клеток изучали с помо-щью иммуноферментного анализа.

Было обнаружено выраженное и статистически до-стоверное антипролиферативное действие имихимода в тестируемом диапазоне концентраций 6,25–100 мкМ. После 96-часовой инкубации в присутствии ими-химода индексы пролиферации эндотелиальных клеток линии EA. hy 926 составляли 50,05±4,79% и 60,03±1,39% (по данным тестирования двумя неза-висимыми методами) и были значительно ниже со-ответствующих контрольных уровней (100,00±2,70% и 100,00±5,07%). Дополнительно было показано до-зозависимое влияние имихимода на продукцию IL-6 эндотелиальными клетками. После 24-часовой инку-бации в присутствии 100 мкМ имихимода уровни про-дукции IL-6 в культуральной жидкости клеток линии EA. hy 926 составляли 56,51±2,49 пг/мл и достоверно отличались от контрольных (спонтанных) уровней – 34,27±3,42 пг/мл. Следует отметить, что в присутствии субоптимальных концентраций ЛПС (0,5 мкг/мл) инду-цированная продукция IL-6 составляла 59,67±7,34 пг/мл и одновременное использование имихимода и ЛПС способствовало дальнейшему усилению продукции этого цитокина – 81,09±8,62 пг/мл. Подобные, однако менее выраженные эффекты имихимода были обнару-жены при изучении влияния препарата на продукцию IL-8 эндотелиальными клетками.

Выявленная нами стимуляция секреции провоспа-лительных цитокинов эндотелиальными клетками под влиянием имихимода согласуется с литературными данными. Активирующее действие имихимода на синтез цитокинов изучалось ранее на моделях моноцитов крови и кератиноцитов. Противовирусную и противоопухоле-вую активность имихимода в литературе связывают со способностью индуцировать продукцию провоспали-тельных цитокинов (IFN-a, IL-6, TNFa и др.).

В последние годы на экспериментальных моделях было показано, что действие имихимода опосредовано TLR-рецепторами, в частности TLR7- и TLR8-рецеп-торами. Являясь лигандом TLR7-рецептора, имихимод инициирует сигнальный каскад, который ведет к акти-вации факторов транскрипции AP-1 и NF-κB и усиле-нию продукции провоспалительных цитокинов. Нам не удалось найти в литературе данных, характеризую-щих влияние имихимода на эндотелиальные клетки, однако за последние три года появились единичные сообщения, в которых высказано предположение о возможности антиангиогенного действия имихимода. Антиангиогенные эффекты имихимода связываются с его способностью индуцировать широкий круг цито-кинов, ингибирующих ангиогенез (IL-12 и IFN-γ), или стимулировать эндогенные ингибиторы ангиогенеза, или ингибировать проангиогенные факторы, или уси-

ливать апоптоз эндотелиальных клеток. С последним предположением согласуется выявленное нами статис-тически достоверное антипролиферативное действие имихимода на эндотелиальные клетки. Возможность антиангиогенного эффекта имихимода связывается с его способностью индуцировать широкий круг цито-кинов и ростовых факторов, в частности IL-12, IFN-γ, TNFa и IL-18, которые являются ингибиторами ангио-генеза. Большинство имеющихся в литературе данных опираются на результаты исследований на транскрип-ционном уровне. В отличие от этого нами получены убедительные свидетельства ингибиции имихимодом пролиферации эндотелиальных клеток и стимуляции имихимодом секреции провоспалительных цитокинов в условиях культуры эндотелиальных клеток.

и.с. фрейдлин, Э.а. старикова, л.а. бурова

активациЯ ЭндотелиальныХ клеток При инфекциЯХ

научно-исследовательский институт экспериментальной медицины сЗо рамн,

г. санкт-Петербург

Freidlin I.S., Starikova E.A., Burova L.A

ACTIVATION OF ENDOTHELIAL CELLS IN INFECTIONS

The Institute of Experimental Medicine of the Russian Academy of Medical Sciences, St. Petersburg

Введение. Эндотелиальные клетки (ЕС) кровенос-ных сосудов принимают участие в антибактериальной защите организма, в частности, в инициации и реали-зации раннего воспалительного ответа. Активация ЕС при бактериальной инфекции опосредована рецепто-рами цитокинов (TNFa, IL-1, IL-6, IL-8, IFN-γ, IL-4, IL-10) [5] и рецепторами, которые непосредственно распознают компоненты инфицирующих организм бактерий, среди которых наиболее подробно изучена экспрессия на EC Toll-подобных рецепторов (TLRs). Активированные EC принимают на себя важнейшую функцию регуляции процессов рекрутирования лей-коцитов в очаг инфекции или воспаления.

Описанные в литературе изменения свойств EC под влиянием цитокинов и бактериальных компонентов наблюдались на разных экспериментальных моделях и трудносопоставимы. Мы преследовали цель изучить последствия активации EC под влиянием цитокинов или бактериальных компонентов на общей модели клеток перевиваемой линии EA. hy 926, соответствую-щих по основным характеристиками EC макрососудов человека.

Материалы и методы. Клетки линии EA. hy 926 куль-тивировали в среде DMEM/F12 с добавлением 10% ЭТС и HAT. Из культуры Streptococcus pyogenes группы А, тип М22 в стандартной концентрации 2,5–5,0×108 КОЕ/мл был приготовлен ультразвуковой лизат, содержащий



бактериальные компоненты. В работе использовали стандартные препараты рекомбинантных цитокинов человека. Концентрацию цитокинов и хемокинов в культуральной среде клеток линии EA. hy 926 опре-деляли с использованием стандартных коммерческих наборов Cytometri Bead Array Flex Set и проточного цитофлуориметра FACSCalibur (Becton Dickinson). Экспрессию поверхностных молекул на клетках линии EA. hy 926 оценивали с использованием моно-клональных антител, меченых FITC или РЕ (Beckman Coulter, США) и проточного цитофлуориметра Epics Altra (Beckman Coulter). Достоверность различий между показателями в контрольных и опытных куль-турах клеток оценивали с использованием критерия Стьюдента для независимых выборок с помощью пакета программ Microsoft Office Excel 2003, STATIS-TICA for Windows.

Результаты и обсуждение. Клетки линии EA. hy 926 имели высокий уровень спонтанной секреции хемоки-на IL-8/CXCL-8. Уровень спонтанной секреции хемо-кина MCP-1/CCL2 в культуре EC был в 4 раза выше, чем уровень секреции IL-8. Спонтанной секреции хемокина RANTES/CCL3 у клеток линии EA. hy 926 не выявили. Клетки линии EA. hy 926 спонтанно сек-ретировали провоспалительный цитокин IL-6. Клетки линии EA. hy 926 спонтанно экспрессировали на повер-хности молекулы СD54 (ICAM-1), CD106 (VCAM-1), CD11b, CD16, CD32, CD73, СD99 и HLA-DR.

Экспрессии на этих клетках TLR2 и TLR4 не было выявлено в отличие от изученных для контроля мо-ноцитоподобных клеток THP-1, на которых TLR2 и TLR4 экспрессировались спонтанно, а под влиянием использованного нами лизата стрептококка экспрес-сия TLR2 на этих клетках достоверно снижалась.

Активация EC линии EA. hy 926 под влиянием про-воспалительных цитокинов проявлялась усилением: экспрессии адгезионных молекул (ICAM-1, VCAM-1) и секреции этими клетками хемокинов (IL-8, MCP-1, RANTES).

Наиболее выраженные изменения свойств EC наблюдались в случае их инкубации в присутствии TNF-a. Культивирование EC в присутствии TNFa приводило к достоверному повышению экспрессии по-верхностных молекул СD54, СD99, CD106 и HLA-DR и интенсивности секреции хемокинов IL-8, MCP-1, а также к индукции секреции хемокина RANTES. Уровень секреции IL-6 в присутствии TNFa возрастал в семь раз.

IFN-γ стимулировал экспрессию EC адгезионных молекул, усиливал стимулирующее действие TNFa на экспрессию адгезионных молекул. В то же время IFN-γ не влиял на уровень секреции EC IL-8, ин-гибировал секрецию IL-8, индуцированную TNFa и не оказывал влияния на секрецию IL-6. Эффекты противовоспалительных цитокинов оказались весьма противоречивыми. Инкубация EC с IL-4 вызывала усиление секреции IL-8 и MCP-1, но не влияла на уровень секреции IL-6. IL-4 и IL-10 ингибировали экспрессию молекул ICAM-1 на EC, предварительно

активированных провоспалительными цитокинами TNFa и IFN-γ.

Лизат стрептококка штамма М22 оказывал досто-верное стимулирующее действие на экспрессию EC линии EA. hy 926 поверхностных молекул HLA-DR и CD99, но не влиял на уровни экспрессии остальных изученных поверхностных молекул (CD54, CD73, СD106). При этом лизат стрептококка М22 индуциро-вал статистически достоверное усиление секреции IL-6 и IL-8 в культурах EC линии EA. hy 926 по сравнению с уровнями их спонтанной секреции.

Отсутствие на клетках линии EA. hy 296 рецептора TLR-2, предназначенного для распознавания компо-нентов грамположительных бактерий, содержащихся в ультразвуковом лизате стрептококка, объясняет от-носительно слабый ответ этих клеток на лизат стрепто-кокка. Тем не менее лизат стрептококка М22 оказывал выраженное стимулирующее действие на секрецию клетками EA. hy 926 хемокина IL-8 и цитокина IL-6, которые вносят свой вклад в индукцию воспалитель-ного ответа. При развитии инфекции, особенно при попадании бактерий в кровь, EC сосудов подвергаются влиянию комплекса бактериальных компонентов и цитокинов, что приводит к активации EC и усилению миграции лейкоцитов в очаг инфекции. Сопостав-ление выраженности активирующего действия на EC провоспалительных цитокинов и бактериальных компонентов свидетельствует о ведущей роли провос-палительных цитокинов.

т.в. Шмакова, е.е. Шипова, м.а. бобоха, а.в. литовская

модулЯциЯ ответа лимфоцитов на аллергены лекарственными

ПреПаратами в иммунологиЧескиХ реакциЯХ IN VITRO

у ликвидаторов ракетфгун «нижегородский нии гигиены

и профессиональной патологии»

Shmakova T.V., Shipova E.E., Boboha M.A., Litovskaya A.V.

DRUG MODULATION OF LYMPHOCYTE RESPONSE TO ALLERGENS IN IMMUNE REACTIONS IN VITRO AMONG MISSILE

NEUTRALIzATION WORKERSFSSI «Nizhny Novgorod research institute for

hygiene and occupational pathology»

Воздействие вредных факторов производства в процессе ликвидации жидкотопливных ракет приво-дит к развитию иммунных нарушений и отклонений в состоянии здоровья персонала. Ряд химических со-единений обладает аллергенной активностью. Целью работы явилось изучение эффектов циклоферона (ЦФ)



и цитофлавина (ЦТФ) на клеточный ответ в реакциях торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) и розетко-образования (РРО) под влиянием фитогемагглютини-на (ФГА) и аллергенов (Ал) у ликвидаторов ракет.

Исследования выполнены на образцах венозной крови 18 лиц, контактирующих с ракетным топли-вом (гептил) и аэрозолями металлов (хром, никель). РТМЛ проводилась в 5-канальных капиллярах с расчетом индекса миграции, РРО – общепринятым методом с расчетом индекса сдвига. Влияние ЦФ и ЦТФ оценивалось путем преинкубации клеток с препаратами в течение 60 мин при Т=37 ˚С: в РТМЛ в дозах 2 мг/мл и 8 мг/мл, в РРО – в дозах 0,5 мг/мл и 2 мг/мл соответственно, при сопоставлении с фо-новыми значениями.

Под действием ФГА в РТМЛ почти в 3/4 случаев на-блюдалась активация лимфоцитов, в РРО – несколько реже (2/3 случаев). Частота адекватного ответа на ФГА была выше у работающих с аэрозолями металлов, чем с гептилом. Спонтанная реакция на Ал различалась и в РТМЛ была максимальной по отношению к хрому

(1/3 случаев), в РРО – к гептилу. ЦФ приводил к инги-биции стимулирующего действия ФГА: активация кле-ток после инкубации с препаратом определялась реже – в 1/2 случаев; ЦТФ в большей степени препятствовал реализации стимулирующего влияния ФГА: после инкубации с ним активация лимфоцитов встречалась лишь в 1/4 случаев. Что касается реакций на Ал, то оба препарата способствовали развитию схожих эффектов. Под действием ЦФ наблюдалось снижение выражен-ности ответа лимфоцитов на все испытанные Ал в обоих тестах; ЦТФ приводил к угнетению клеточного ответа на хром, гептил и к некоторому усилению – на никель в РТМЛ, а в РРО способствовал преимущест-венно ослаблению стимулирующего действия Ал при нарастании процессов ингибиции розеткообразования (хром, гептил).

Полученные материалы свидетельствуют о более выраженном снижении in vitro интенсивности кле-точного ответа на ФГА и металлы-аллергены под вли-янием ЦТФ, а не ЦФ, что может быть использовано в терапевтических целях.

15–19

2011

VI ВСЕМИРНЫЙ КОНГРЕСС ПО ИММУНОПАТОЛОГИИ И РЕСПИРАТОРНОЙ АЛЛЕРГИИ

VIII СЪЕЗД АЛЛЕРГОЛОГОВ И ИММУНОЛОГОВ СНГV СЪЕЗД ИММУНОЛОГОВ РОССИИВСЕМИРНАЯ ШКОЛА ПО АЛЛЕРГИИ

HARALD ZUR HAUSEN-

AARON CIECHANOVER-

WALTER CANONICA

ALLAN GOLDSTEIN

GEZMI AKDIS President-

SAMI BAHNA

RICHARD LOCKEY YAN LÖTVALL

RUBY PAWANKAR President-

SERGIO ROMAGNANI Past-

CATHERINE SAUTÈS- MAN

HERMAN WALDMANN MARION ZITT

:

www.isir.ruE-mail:

: 735--


Для авторов

Правила для авторов

1. К публикации принимаются оригинальные статьи, обзоры, лекции, описание случаев из практики, письма в редакцию. Все присылаемые для публикации материалы подлежат обязательному рецензированию ведущими российскими специалистами. При подаче материалов в редакцию подразумевается, что данные мате-риалы одновременно не рассматриваются редакционными советами других изданий.

2. Рукопись направляется в редакцию с сопроводительным письмом от учреждения, в котором выполнена работа. В письме должны быть перечислены фамилии всех авторов и указано назва-ние работы.

Рукопись должна быть подписана всеми авторами и сопровож-даться информационной страницей, на которой будут указаны: имя, адрес, номер телефона и факса, адрес электронной почты автора статьи, с которым редакция будет вести переписку. Данная страница должна быть подписана всеми членами авторского коллектива, что означает согласие на публикацию представленной работы. Подача материалов для публикации означает автоматическую передачу авторских прав автора издательству с момента физического их по-лучения. Принятая к печати документация становится постоянной собственностью «Российского аллергологического журнала» и не подлежит частичному или полному воспроизведению без пись-менного разрешения редакции. Работы, принятые для публикации другими редакциями, не принимаются. Получение разрешений на воспроизведение иллюстраций, таблиц и т. д., опубликованных в других печатных изданиях и использованных в данном печатном материале, возлагается на автора публикации. Редколлегия оставляет за собой право сокращения объема публикаций без согласования с автором. Рукописи авторам не возвращаются.

3. К рассмотрению принимаются работы, написанные на рус-ском языке. Материалы должны быть представлены в напечатанном виде в 2 экземплярах, а также в электронном виде.

При оформлении рукописи следует придерживаться следующих общих требований:

шрифт Times New Roman, размер 12, двойной интервал, отступ по левому краю 3,5 см, выравнивание по ширине. Текст следует набирать без абзацных отступов и не использовать переносов. Распе-чатывать текст нужно только на одной стороне листа формата а4.

Первая страница должна содержать: название работы на рус-ском и английском языках, список авторского коллектива (И.О. Фамилия) на русском и (Фамилия И.О.) английском языках, полное название учреждения, где проводилась данная работа (название учреждения, город), на русском и английском языках, адрес для корреспонденции на русском и английском языках (включая те-лефон, факс и email), ключевые слова (от 3 до 10 слов) на русском и английском языках, а также отдельной строкой информацию о количестве страниц, рисунков (цветных и чернобелых), графиков и таблиц, источников литературы.

Резюме на двух языках (рус. и англ.) обязательно для всех пуб-ликаций.

Для оригинальных статей – не более 1500 знаков с пробелами, должно содержать следующие выделенные подрубрики:

– цель работы – Background– материалы и методы – Methods– результаты – Results– заключение – Conclusion

Для всех остальных публикаций (лекций, обзоров, случаев из практики, статей для рубрики «обмен опытом») резюме должно содержать не более 750 знаков с пробелами и кратко отражать суть работы.

Сокращения без расшифровки (кроме общепринятых) не допус-каются. Допускается не более 5 сокращений словосочетаний. Услов-ные обозначения специальных терминов при первом упоминании приводятся полностью. Сокращения иностранных словосочетаний приводятся по первым буквам русскоязычного эквивалента с указа-нием оригинального варианта. Единицы измерения должны быть приведены в системе СИ. Следует избегать использования сносок, при крайней необходимости их нужно пронумеровать и расположить внизу соответствующей страницы. По ходу текста на полях должны быть указаны последовательно номера таблиц и рисунков в квад-ратных скобках. Химические и математические формулы, названия химических соединений и лекарств, цитаты визируются авторами на полях рукописи, а в электронном виде – на полях значком «визирую» , что означает отсутствие в них ошибок или опечаток.

Для лекарственных препаратов следует указывать международ-ные названия за исключением тех препаратов, для которых между-народные названия не предусмотрены.

Таблицы и иллюстрации

Число таблиц в представляемых рукописях не должно превышать 3, рисунков – не более 6 (включая цветные фотографии). Таблицы и иллюстрации (пронумерованные арабскими цифрами) должны быть расположены на отдельных страницах. Подписи к рисункам пе-чатаются на отдельных страницах. Не следует использовать фоновую заливку таблиц и рисунков. По возможности следует сгруппировать несколько иллюстраций в единый блок для печати (макс. размер блока 180 × 225 мм). На обратной стороне каждой иллюстрации карандашом укажите номер рисунка, фамилию автора и «верх» изоб-ражения. Для электронных версий при сканировании используйте разрешение 300 dpi для цветного изображения и 800–1200 dpi для чернобелого, формат файла – TIFF.

Цветные иллюстрации: допускается включение в 1 публикацию не более 4 цветных фотографий размером 90 х 120 мм.

Литература

В списке литературы использованные источники приводятся по порядку цитирования в тексте с указанием всех авторов с ини-циалами, названия книг, журналов, места издания, издательства, года издания, тома и номера выпуска, страниц «от» и «до». Следует использовать сокращения названий журналов в соответствии с Index Medicus System. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки в тексте указывают арабскими цифрами в [квадратных скобках]. В списке литературы могут быть указаны только ссылки, использованные в тексте. Если число авторов составляет не более 4, то указываются все авторы. Если число авторов превышает 4, то указываются Ф.И.О. первых 3 авторов, а далее «соавт.» или «et al.». Правильность написания литературных источников дополнительно визируется авторами на полях списка литературы.


Статьи представляются в объеме до 15 страниц, включая резюме на русском и английском языках (см. пункт 3 настоящих правил), ключевые слова на русском и английском языках, дополнительно на-звание и Ф.И.О. авторов на английском языке, подписи к рисункам, список литературы, таблицы. Текст должен содержать следующие

ТРебОвания к ОфОРмЛению РукОПисей*

Электронную версию требований к оформлению рукописей вы можете найти на нашем сайте www.allergyjournal.ru

* В требования внесены изменения, которые выделены полу-жирным курсивом.

• Дляавторов•


Требования к оформлению рукописей

Лекции

Лекции (общий объем – до 23 страниц): возможен произволь-ный стиль изложения; название и Ф.И.О. авторов, ключевые слова и резюме следует представлять на русском и английском языках. Требования к иллюстративному материалу – такие же, как для оригинальных статей. При желании авторов к лекции прилагается список литературы с обязательными ссылками в тексте по приве-денным выше правилам. Список литературы к тексту лекций не должен превышать 10 наименований из числа основополагающих работ, доступных широкому кругу читателей.


В данной рубрике публикуются оригинальные статьи, обзоры, лекции. Требования такие же, как и в основных рубриках.

Описание случаев из практики

Данные материалы должны содержать не более пяти страниц печатного текста и не более трех таблиц или рисунков.

Письма в редакцию, относящиеся к опубликованным в журнале материалам, не должны превышать одной печатной страницы, включая не более одной таблицы или рисунка.


События и датыМатериалы данной рубрики должны содержать не более 3000

знаков с пробелами.

Параметры электронных версий

Электронная версия должна содержать только информацию, относящуюся к данной работе.

Для записи текста и иллюстраций, графиков, таблиц используйте гибкие диски 3.5’, CDROM или Zipдиски. Допускается сжатие информации в формате zip.

Электронный носитель должен сопровождаться следующей ин-формацией: первой строкой укажите краткое название Вашей статьи, затем Ваши имя и фамилию, затем почтовый и электронный адреса, а также номера контактных телефонов. Далее укажите программное обеспечение, в котором выполнена работа.

Формат электронной версии текста: MS Word 97/98/2000/XP.

Рукописи авторам не возвращаются. материалы, не отвечающие данным требованиям, к публикации не принимаются.

Адрес для отправки материалов:

Ответственному секретарю редакции«Российского аллергологического журнала»

Федосковой Татьяне Германовне

115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, корп. 2Тел. 8 (499) 6182551email: [email protected]

[email protected]

Пример оформления работ

атопический дерматит: проблемы, достижения и перспективыЕ.С. Феденко, Т.В. Латышева, Ю.а. Порошина«ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБа России, г. МоскваКлючевые слова: атопический дерматит, диагностика, маркеры

активации, иммунная система, аллергенспецифическая иммуно-терапия

Atopic Dermatitis: Problems, Progress and PerspectivesFedenko e.S., Latisheva T.V., Poroshina J.A.Institute of Immunology, Moscow, RussiaKey words: atopic dermatitis, diagnostics, markers of activation,

immune system, allergenspecific immunotherapy

разделы, выделенные полужирным шрифтом: Резюме, Введение, Материалы и методы, Результаты и обсуждение, Выводы, Литерату-ра. В разделе «Введение» должны быть четко сформулированы задачи исследования. В разделе «Материалы и методы» следует:

1) Описать дизайн исследования: – Указать тип исследования (например: одномоментное,

«случайконтроль», проспективное).– Назвать популяцию, из которой набиралась выборка. Если

основная и контрольная группа набирались из разных популяций, назвать каждую из них.

– Перечислить критерии включения и исключения наблюде-ний. Если они были разными для основной и контрольной групп, привести их отдельно.

– Разъяснить способ разбиения выборки на группы.– В случае применения рандомизации назвать ее метод. 2) Давать описание методов исследования в воспроизводимой

форме с соответствующими ссылками на литературные источники и с описанием модификаций методов, выполненных авторами.

3) Указать, какое программное обеспечение использовалось для статистического анализа данных (название и номер версии пакета программ, компаниюпроизводителя).

4) Указать, какая величина уровня значимости (р) принята за критическую при интерпретации результатов статистического анализа (например, «критической величиной уровня значимости считали 0,001»).

В разделе «Результаты» следует:1) Расшифровывать, какие именно описательные статистики

приводятся для количественных признаков (например: «среднее и среднеквадратическое отклонение (M+s)»; «медиана и квартили Me [Q

1; Q

3]»).

внимание! стандартную ошибку среднего (m) в качестве описа-тельной статистики использовать не следует.

2) Приводить число наблюдений для каждого описываемого признака в каждой группе, как в тексте, так и в таблицах и рисунках. Также в таблицах и рисунках (либо их заголовках) необходимо указы-вать, какие описательные статистики на них представлены.

3) При приведении уровня значимости (р) необходимо указывать метод статистического анализа, в ходе которого данный уровень значимости рассчитан. Уровень значимости рекомендуем приводить с точностью до третьего десятичного разряда (например, 0,038), а не в виде неравенства (р<0,05 или p>0,05).

4) При использовании параметрических методов статистичес-кого анализа (например, Ткритерия Стьюдента, корреляционного анализа по Пирсону) должны быть приведены обоснования их применимости.

5) При исследовании эффективности диагностических методов следует приводить результаты в виде чувствительности, специфич-ности, прогностической ценности положительного и отрицательно-го результатов с расчетом их доверительных интервалов.

6) При исследовании эффективности медицинского вмешатель-ства (метода лечения или профилактики) необходимо приводить результаты сопоставления основной и контрольной групп как до вмешательства, так и после него.

Раздел «Выводы» должен включать пронумерованный список положений, подтвержденных в результате статистического анали-за данных. Выводы должны соответствовать сформулированным задачам работы.

В списке литературы желательно указывать не более 15 источ-ников.

Обзоры

Обзоры (общий объем – до 23 страниц): включают название статьи и Ф.И.О. авторов на русском и английском языках, название учреж-дения на русском и английском языках, ключевые слова на русском и английском языках, резюме на русском и английском языках. Список литературы не должен превышать 20% общего объема текста.


Для авторов

адрес для корреспонденции:

Др Е.С. Феденко 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, корп. 2Эл. почта: [email protected]

Address for correspondence: e.S. Fedenko M.D., Ph.D.115478, 242, Kashirskoe shosse, Moscow, Russiaemail: [email protected]

Резюме (на русском и английском языках) для всех публикаций обязательно (см. пункт 3 настоящих требований).

Обобщены результаты работы по изучению механизмов развития атопического дерматита (атД), особенностей его клинического тече-ния, эффективности проводимой терапии за 20летний период… Т. о., применение поэтапной комбинированной терапии атД является патогенетически обоснованным терапевтическим подходом, позво-ляющим охватить все звенья патологического процесса, лежащие в основе этого заболевания.

(для оригинальных статей): Цель... BackgroundМатериалы и методы... MethodsРезультаты... ResultsЗаключение... Conclusionвведение. На основании… материалы и методы. 204 больных атД обследовано с примене-

нием… (описание использованных материалов и методов). Результаты и обсуждение. В ходе исследования были получены

данные, свидетельствующие о взаимосвязи показателей активаци-

онного процесса лимфоцитов с фазами развития атД, установлено значение экспрессии маркера CD30 на лимфоцитах периферической крови и в коже…

ЛИТЕРаТУРа

1. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Манько В.М., Михайлова а.а. Кон-троль и регуляция иммунного ответа. Л., «Медицина». 1981, с. 312.

2. Ким В.В., Иванова И.И., Глухова а.а. и соавт. Цитокины и аллергия. Иммунология. 1983, № 6, с. 38.

3. Petrov R.V., Khaitov R.M., Fedoseeva V.N. et al. Conjugated antigenpolymer vaccines (pollen allergotropins of new generation) in allergen specific immunotherapy. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol. 2001, v. 7, p. 137143.

4. акулов Ю.С. Значение коррекции мембранодеструктивных процессов и дисфункции почек в комплексном лечении детей с атопическим дерматитом. автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1989, 15 с.

5. Иванова Е.Е. Проблема тяжелого атопического синдрома. В кн.: атопический дерматит. Под ред. а.а. Полякова. Екате-ринбург, «Урализдат». 2000, с. 136137.

6. Иванова а.а., Петрова И.И., Сидорова Ю.Ю. Топические ГКС в лечении бронхиальной астмы. Тезисы Всероссийской конферен-ции «актуальные проблемы бронхиальной астмы». Ярославль, 1999, с. 2223.

7. Ray B.A. Allergy and Immunology. Blackwell Publishers Co. New York. 1983, р. 560.

Уважаемые коллеги!

Доводим до Вашего сведения, что на клинической базе ГНЦ Института иммунологии работает

КаФЕДРа КЛИНИЧЕСКОй аЛЛЕРГОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИИ ФПДО МГМСУ

Приглашает врачей на циклы общего усовершенствования

В 2011 г. проводятся сертификационные циклы общего усовершенствования врачей аллергологовиммунологов продолжительностью 2 месяца, 288 академических часов

(сроки проведения 09.03–03.05.2011; 04.05–29.06.2011; 01.09–26.10.2011; 27.10–21.12.2011).

Врачи аллергологииммунологи по окончании цикла могут продлить свой сертификат, врачи других специальностей имеют возможность пройти усовершенствование по актуальным проблемам клинической

иммунологии и аллергологии.

Занятия проводятся по специальности: аллергология и иммунология на базе клинических отделений ГНЦ Института иммунологии. Цикл лекций включает в себя следующие разделы изучаемой дисциплины: иммунная система и гомеостаз, иммунодиагностика и иммунотерапия, заболевания иммунной системы,

иммунологические основы аллергического процесса, прикладные основы аллергии, аллергические заболевания, лечение аллергических заболеваний, роль образовательных программ и стратегические профилактические меры

в аллергологии, организация работы в системе ОМС с МКБ10. Практические занятия и лекции проводятся ведущими специалистами ГНЦ Института иммунологии на базе клинических отделений:

научноконсультативное, иммунопатологий у детей, иммунопатологий у взрослых, аллергологии и иммунотерапии.

Место проведения занятий: г. Москва, Каширское ш., д. 24, корп. 2 ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБа России

Схема проезда: метро Каширская, выход в сторону ул. Москворечье

Контактные телефоны: 8 (499) 6128829, 8 (499) 6178085; email: [email protected]

Заведущий кафедрой: академик РаН и РаМН, профессор Р.М. Хаитов

Профессора кафедры: Н.И. Ильина, Л.В. Лусс, Т.В. Латышева

Ответственный за подготовку врачей: доцент кафедры клинической аллергологии и иммунологии, канд. мед. наук Юлия Алексеевна Горностаева

Контактный телефон: 8 (499) 6128829, email: [email protected]

Форма оплаты: обучение врачей аллергологовиммунологов, работающих в бюджетных ЛПУ, проводится бесплатно, других специалистов – на контрактной основе. Возможно проведение выездных циклов на базе

других лечебных учреждений по предварительной договоренности

РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ АЛЛЕРГОЛОГОВ

И КЛИНИЧЕСКИХ ИММУНОЛОГОВ (РААКИ)

115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, корп. 2. Тел./факс 8 (499) 6164882email: [email protected]

ОснОвная инфОрмация

рааКи – официально зарегистрированная в Министерстве юстиции Российской Федерации профессиональная ассоциация специалистов в области аллергологии и иммунологии. РААКИ объединяет свыше 5000 членов и имеет более 50 региональных отделений.рааКи является некоммерческой общественной организацией. Основное направление ее де-ятельности – интеграция и распространение новейших достижений в области аллергологии и иммунологии, информационная поддержка научных и клинических разработок. За годы деятель-ности РААКИ организованы многочисленные международные и общероссийские конгрессы, конференции, симпозиумы, школысеминары. рааКи c правом решающего голоса входит в состав ведущих международных организаций – Ев-ропейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI), Всемирной аллерго-логической организации (WAO). РААКИ является единственным официальным представителем России в этих организациях.

руКОвОдствО рааКиПочетный президент – академик Р.В. ПетровПрезидент – академик РАН и РАМН Р.М. Хаитов, директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России»Вицепрезидент – профессор В.Н. ФедосееваВицепрезидент – членкорреспондент РАМН И.С. ГущинВицепрезидент, генеральный директор – профессор Н.И. Ильина

сЕКрЕтариат:

Адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, корп 2Тел.: 8 (499) 6164882Факс: 8 (499) 6164882email: [email protected] [email protected] [email protected]

ЧлЕнствО в рааКи

для вступления в члены рааКи нужно направить в секретариат заявление на имя президента рааКи академика ран и рамн р.м. Хаитова, а также внести ежегодный членский взнос. в заявлении следует указать следующие сведения о себе: ф.и.О., дата рождения, ученая степень, место работы, должность, адрес места работы с индексом, домашний адрес с индексом, служебный и домашний телефоны, факс, email.размер ежегодного членского взноса составляет 500 руб. взнос включает членство в рааКи и членство во всемирной аллергологической организации (WAO).Члены рааКи, своевременно оплатившие членский взнос, регулярно получают информацию о научнопрактических мероприятиях, проводящихся в россии и за рубежом, на льготных условиях учас-твуют в мероприятиях, организуемых рааКи.Оплату взноса можно произвести лично, а также: а) Почтовым переводом по адресу: 115478, москва, Каширское шоссе, д. 24, корп. 2.

Коршуновой ларисе федоровне б) Банковским переводом с обязательной пометкой «Членский взнос» по следующим реквизитам:Получатель платежа: рааКи. р/с 40703810400000000195 в аБ «интерпрогрессбанк», г. москва, к/с 30101810100000000402 в ГрКц Гу цБ рф, БиК 044525402, инн 7724141150.

Уважаемые коллеги!

Издательство «Фармарус Принт Медиа» предлагает Вам оформить подписку на «Российский Аллергологи-ческий Журнал», начиная с любого номера. В год выходит 6 номеров журнала.

Формуляр подписчика

Российский Аллергологический

Журнал

Фамилия ..................................................................

Имя ...........................................................................

Отчество ...................................................................

адрес доставки Почтовый индекс: ....................................................................................

Адрес: ..........................................................................................................................................

.....................................................................................................................................................

Контактный телефон с кодом города: ............................................................................................

Вид подписки: льготная нельготная

Оформить подписку можно следующим образом:1. Заполните формуляр подписчика и банковскую форму.2. Вырежьте и оплатите талон в любом отделении СБЕРБАНКА России.3. Копию квитанции об оплате и формуляр подписчика перешлите нам удобным для Вас способом: 1. По почте. Адрес редакции: 117342, Москва, ул. Профсоюзная, д. 69, оф. 208. 2. По электронной почте. Email: [email protected] [email protected] 3. По факсу. Тел./факс редакции: 8 (499) 7243902, тел. 8 (495) 3350814.

Дополнительная информация на сайте – www.allergyjournal.ru

Стоимость годовой подписки: 2010 г. 2011 г.

для медработников – 1380 руб. – 1500 руб. для медучреждений – 1620 руб. – 1740 руб. для членов РААКИ – 1260 руб. – 1380 руб.

Стоимость 1 номера: 2010 г. 2011 г.

для медработников – 230 руб. – 250 руб. для медучреждений – 270 руб. – 290 руб.для членов РААКИ – 210 руб. – 230 руб.

еинещевзИ

риссаK

»АИДЕМТНИРПСУРАМРАФ«ООО96.д,яанзюосфорП.лу,авксоМ,243711

,522525440KИБ,100108277/3312758277ППK/ННИ,52200000000401810103с/к,77380101183401820704с/р

91.д,аволиваВ.лу,авксоМ,799711,ОАОииссоРакнабребСкнабйиксвоксоМ

»ланруЖйиксечигологреллАйиксйиссоР«анаксипдоП

пок_________бур________________:ажеталпаммуС

:акичсипдопсердаискеднИ

.О.И.Ф

яицнативK

риссаK

Ф«ООО СУРАМРА П НИР »АИДЕМТ96.д,яанзюосфорП.лу,авксоМ,243711

,522525440KИБ,100108277/3312758277ППK/ННИ,52200000000401810103с/к,77380101183401820704с/р

91.д,аволиваВ.лу,авксоМ,799711,ОАОииссоРакнабребСкнабйиксвоксоМ

»ланруЖйиксечигологреллАйиксйиссоР«анаксипдоП

пок_________бур________________:ажеталпаммуС

:акичсипдопсердаискеднИ

.О.И.Ф

. .

. .

Documents

Russian Journal of Allergyrusalljournal.ru/sc/pdf/1-2011.pdf · 2020-03-17 · Председатель редакционного совета академик РАН и РАМН