SALPINGECTOMY1 BILATERAL PROFILAKSIS SEBAGAI STRATEGI PENCEGAHAN PADA WANITA YANG BERISIKO TINGGI KANKER OVARIUMTess Schenberg and Gillian Mitchell

Mini Review

Mengurangi risiko salpingo - ooforektomi bilateral adalah strategi yang telah terbukti untuk mengurangi risiko kanker ovarium serosa terkait dengan mutasi BRCA germline. Hal ini merupakan yang paling efektif bila dilakukan sebelum menopause alami, tetapi akan membuat seorang wanita mengalami menopause prematur. Hipotesis tuba kanker ovarium serosa membawa serta kemungkinan adanya alternatif pendekatan bedah pada wanita muda yang terdiri dari pengurangan rsiko salpingectomy bilateral sambil melestarikan indung telur mereka sampai mendekati usia menopause alami, ketika ooforektomi bilateral yang tertunda dapat dilakukan. Artikel ini akan meninjau bukti kembali hipotesis tuba kanker ovarium serosa dan mencari peluang untuk menerjemahkan ini dalam praktek pencegahan kanker klinis.Kata kunci: BRCA, salpingectomy bilateral, kanker ovarium, kanker tuba, salpin goooforektomi bilateral, pencegahan kanker

Wanita yang berisiko tinggi mengalami kanker ovarium serosa karena keturunan mereka

dari germlinemutation dalam kecenderungan kanker gen, seperti BRCA1, BRCA2 (1),

sangat disarankan untuk memiliki profilaksis operasi untuk mengangkat ovarium dan tuba

fallopi (pengurangan resiko salpingo-ooforektomi bilateral RRBS0) ketika mereka

melahirkan selesai (2,3). Skrining untuk kanker ovarium pada risiko tinggi populasi tidak

dianjurkan meskipun laporan terbaru menunjukkan tingkat tumor menurun dengan

protokol skrining yang intensif (4). Tidak ada manfaat kematian yang telah ditampilkan

untuk skrining kanker ovarium, bahkan dengan pengaturan skrining protokol, berbeda

dengan penurunan angka kematian dengan RRBSO pada populasi ini (5). Premenopause

BSO juga membawa 50% pengurangan kejadian kanker payudara pada kelompok berisiko

tinggi ini (5) memperkuat rekomendasi untuk melakukan RRBSO dini.

Waktu RRBSO sangat penting karena pertaruhannya tinggi. Pada satu sisi ada risiko

kematian akibat kanker, tapi ini perlu diimbangi oleh potensi morbiditas yang signifikan

dan sesekali kematian sebagai konsekuensi dari prosedur itu sendiri. Ini sering terjadi pada

pasien muda tanpa kanker dan jika salah Strategi profilaksis, mereka bisa mengembangkan

invasif dan berpotensi kanker yang tidak dapat disembuhkan. Namun, risiko dari prosedur

1 Salpingectomy: operasi pengangkatan saluran tuba.

itu sendiri juga perlu dipertimbangkan, termasuk segera anestesi bedah dan risiko

komplikasi medis dan psikologis ketika seorang wanita menjadi menopause dini.

RRBSO dapat menjadi prosedur morbid, terutama untuk premenopause wanita

muda, meskipun mayoritas melaporkan positif hasil keseluruhan (6-8). Pada populasi non-

berisiko tinggi, bilateral ooforektomi pada usia lebih muda berhubungan dengan

peningkatan semua penyebab kematian (9, 10), terutama terkait dengan peningkatan risiko

penyakit kardiovaskular (11). Kabarnya, ada juga peningkatan risiko Parkinsonisme,

gangguan kognitif atau demensia (12-14), dan osteoporosis (15).

Sebelum tahun 2001, hipotesis yang mendasari patogenesis kanker ovarium

melibatkan epitel permukaan ovarium atau kortikal inklusi epitel yang terjadi selama

ovulasi, dengan subtipe kanker ovarium yang berbeda karena metaplasia seluler. Sekali

dimulai, kanker ovarium kemudian akan menyebar ke tuba tabung dan organ ginekologi

lainnya dan panggul yang lebih luas dan rongga perut. Pada tahun 2001, laporan tentang

tinggiinya tingkat neoplastik tuba lesi di RRBSO spesimen dari wanita berisiko tinggi telah

diterbitkan (20, 21). Dalam laporan tersebut, saluran tuba dari perempuan yang beresiko

tinggi dengan hati-hati diperiksa dan preinvasive kanker lesi ditemukan, mengarah ke

laporan lain dengan temuan serupa (22, 23) dan hipotesis pemersatu oleh Crum dkk

menunjukkan bahwa saluran tuba adalah situs asal banyak ovarium serosa kanker (16).

Lesi prekursor ini - karsinoma intraepitel tuba (Tics), tidak memiliki hubungan lesi

prekursor dalam ovary. Ketika spesimen dari wanita dengan kanker ovarium serosa, belum

teruji untuk mutasi BRCA, lesi ini juga ditemukan di setidaknya 40-60% kasus dan akhir

fimbrial dari tuba fallopi yang dilenyapkan di 20% (24, 25). Dukungan lebih lanjut untuk

hipotesis tubalorigin berasal dari fitur sitologi yang sangat mirip dan kesamaan molekuler

mencolok antara Tics dan kanker ovarium invasif kelas tinggi (25). Ini termasuk mutasi

TP53 identik, tingkat proliferasi tinggi, kromosom ketidakstabilan, dan ekspresi gen profil,

yang semuanya mendukung sebuah asal klonal (26-28).

Sebuah perbaikan ke hypothesisis tuba menyatakan bahwa ujung fimbrial dari tabung

tampaknya paling rentan terhadap malignant transformasi, yang mungkin menjelaskan

mengapa ligasi tuba menyediakan beberapa perlindungan kanker ovarium di operator

mutasi BRCA serta wanita pada populasi umum (29). Pada tahun 2006, peneliti dari

Boston menjelaskan sebuah cara untuk pembagian dan pemeriksaan ekstensif di ujung

fimbrial dari saluran tuba (SEE-FIM). Fimbria adalah bidang ketertarikan karena mereka

terkena rongga peritoneum itu, berada di dekat dengan permukaan ovarium, bergabung

dengan mesothelium serosa, dan sering mengandung metaplasia transisi (26). Ditemukan

sebuah fakta, yang kemudian dikonfirmasi oleh orang lain menggunakan teknik sectioning

yang sama, bahwa fimbria adalah Tempat yang paling umum untuk lesi precursor ganas

prakanker yang non-invasif dalam tuba falopi (26, 30, 31). Analisis molekuler

mengkonfirmasi pengamatan ini; di dalam mukosa tuba distal yang non-neoplastik terdapat

entitas prekursor jinak yang terdiri dari fokus immunostaining p53 yang kuat (indikasi

TP53 sebuah mutasi), kemudian disebut "p53 signature." Tanda p53 sama-sama umum di

tabung non-neoplastik dari operator mutasi BRCA dan kontrol, tetapi diamati lebih sering

dan multifokal di ujung tuba yang juga berisi TIC. Seperti studi sebelumnya dari TIC,

tanda p53 didominasi di fimbriae (23, 30). Namun, meskipun terdapat kecenderungan

untuk fimbriae, sekitar sepertiga dari lesi TIC telah diamati di tempat lain di tabung yang

memperkuat kebutuhan fortotal penghapusan tujuan mengurangi resiko (32).

Dari data ini diketahui bahwa model biologis yang logis untuk patogenesis proporsi kelas

tinggi ovarium serosa karsinoma telah muncul. Hipotesis dimulai dengan bidang saluran

tuba distal non-neoplastik yang mengembangkan hipotesis mutasi TP53. Hipotesis

tersebut kemudian menunjukkan bahwa ini mengarah ke tumor ganas invasif yang

akhirnya terdiferensiasi menjadi keganasan tumor invasif yang kemudian menanamkan ke

indung telur. Sebuah ulasan prospektive dari spesimen RRBSO dari wanita berisiko tinggi

kanker ovarium karena sejarah keluarga mereka atau dikenal mutasi BRCA mendukung

hipotesis ini. Dari 360 spesimen ulasan RRBSO yang di bahas, empat keganasan tumor

invasif dan empat tics diidentifikasi. Semuanya berhubungan dengan epitel tuba (33).

Secara jelas dapat dilihat bahwa, meskipun masih belum lengkap, ini merupakan sebuah

teori yang menarik dengan bukti yang persuasif dan bisa memberikan alasan untuk

salpingectomy bilateral untuk mengurangi risiko (RRBS). Namun, bisa jadi ini bukan satu-

satunya rute untuk patogenesis ovarium kanker karena kerangka waktu dari proses

patogenik dan titik transfer sel tuba ganas atau yang berpotensi ganas untuk ovarium tidak

diketahui. Jelas bahwa ketika memanfaatkan protokol FEE-SIM untuk memeriksa

spesimen RRBSO, masih ada kanker ovarium yang diidentifikasi yang tidak berhubungan

dengan jelas dengan tabung tuba lesi ganas atau pra-ganas. Kemungkinan hal itu adalah

primer tuba yang terlalu kecil untuk ditemukan, intra-ovarium, jalur juga menyebabkan

kanker ovarium dan / atau yang sel tuba dapat transfer ke ovarium pada titik waktu yang

jauh lebih awal. Sebagai contoh, hal ini bisa terjadi selama ovulasi kortikal kista inklusi

terbentuk dan menggabungkan epitel tuba sel yang normal (endosalpingiosis), yang

kemudian dapat menyebabkan karsinoma dengan signature molekuler yang mendasari

konsisten dengan saluran tuba (25). Jika salah satu teori-teori tambahan ini adalah benar,

maka dapat terjadi sebuah sesuatu yang merugikan dan serius pada wanita yang beresiko

tinggi kanker dengan mengabaikan sebuah ooforektomi dengan salpingectomy.

Bukti yang mendukung hipotesis tuba kanker ovarium telah menyebabkan perlunya untuk

melakukan salpingectomy bilateral yang akan ditambahkan ke histerektomi yang dilakukan

untuk alasan jinak pada populasi rata-rata wanita berisiko kanker ovarium. Ini pertama kali

diusulkan pada tahun 2009 oleh Salvadoretal (34) dan telah menyebabkan 20x peningkatan

salpingectomy dengan histerektomi di Kanada (25) meskipun masih ada hambatan untuk

pelaksanaan rutin (35-37). Menambahkan salpingectomy untuk histerektomi tidak muncul

untuk memiliki peningkatan incomplications langsung (38). Proposal tambahan untuk

melakukan salpingectomy daripada ligasi tuba untuk wanita yang mencari kontrasepsi

permanen juga telah diusulkan (25).

Ketika hipotesis tuba adalah salah satu yang menarik dan dapat mudah diintegrasikan ke

dalam perawatan rutin dari wanita yang berisiko populasi dari ovarium kanker memerlukan

histerektomi atau kontrasepsi, apakah bahwa terdapat risiko: keseimbangan manfaat yang

diberikan demi sebuah RRBS yang diikuti oleh ooforektomi pengurangan risiko bilateral

(RRBO) di kemudian hari pada wanita yang lebih muda yang berisiko tinggi kanker

ovarium? Sebuah kelompok Kanada telah mengembangkan model simulasi Markov Monte

Carlo untuk membandingkan tiga strategi untuk pengurangan risiko pada wanita dengan

mutasi BRCA; (1) RRBSO; (2) RRBS; dan (3) RRBS dengan RRBO yang tertunda (18).

Model ini memperkirakan jumlah kanker payudara dan kanker ovarium di masa depan dan

kematian kardiovaskular dikaitkan dengan menopause dini dengan setiap strategi. RRBSO

adalah strategi mengurangi risiko yang paling efektif tetapi RRBS dengan RRBO yang

tertunda masih efektif untuk para wanita yang tidak mau memiliki RRBSO.

Meskipun bukti telah disajikan di atas, sayangnya belum sebuah titik tercapai di mana

hipotesis tuba kanker ovarium dapat diandalkan digunakan untuk memandu pengambilan

keputusan operasi profilaksis pada wanita yang berisiko tinggi (39). Untuk mengubah

rekomendasi secra aman saat ini, kita perlu bukti bahwa strategi pendekatan bertahap tidak

kalah dengan RRBSO depan. Sebuah uji coba terkontrol secara acak yang membandingkan

strategi ini sayangnya tidak dapat dilakukan. Kesulitan yang melekat dalam pendekatan ini

adalah jelas, merekrut dari kelompok yang sangat dipilih dari pasien akan mengambil

upaya internasional selama bertahun-tahun untuk memberikan kekuatan statistik yang

cukup untuk mendeteksi astateofnon-inferioritas, tapi disana juga terjadi dilema etika bagi

dokter yang menawarkan pengacakan prosedur yang belum teruji, yang telah terbukti

manfaat kematian dalam populasi wanita muda. Apakah akan ada cukup dokter yang

berada di ruang klinis untuk merekrut peserta sesuai jumlahyang diinginkan? Sebuah studi

kohort prospektif yang mengikuti wanita berisiko tinggi memilih RRBS daripada RRBSO

(mengurangi risiko salping ooophorectomy bilateral) adalah pendekatan yang lebih praktis

untuk menjawab pertanyaan tapi masih akan memerlukan populasi yang besar untuk

memberikan hasil yang signifikan secara statistik. Sepertinya tidak akan ada kelompok

studi internasional tunggal yang akan diusulkan dan didanai untuk menjawab pertanyaan

tetapi ada sejumlah studi kohort prospektif di operator mutasi BRCA di seluruh dunia yang

bisa memberikan data hasil yang diperlukan di masa depan, tersedia data yang dibutuhkan

dan dapat dikumpulkan secara sistematis. Selain itu, banyak klinik kanker familial

menindaklanjuti operator mutasi dan juga akan berada dalam posisi untuk memberikan

kontribusi data hasil calon di masa depan. Apabila semua kelompok ini dapat dibawa

bersama-sama untuk mengumpulkan data, maka sebuah jawaban mungkin akan datang.

Jadi, apa yang harus disarankan kepada pembawa mutasi BRCA muda yang telah menulari

keluarganya saat masih berusia 30-an, atau berusia 40-an dan

menurunkan RRBSO? Konseling hati diperlukan untuk memastikan bahwa dia

sepenuhnya diberitahu tentang berbagai pilihan pencegahan bedah, menjelaskan risiko, dan

manfaat, dari semua pendekatan bedah. Ini diperlukan untuk menekan kanker mortalitas

dan kanker payudara dan manfaat pengurangan risiko RRBSO, dan memastikan bahwa dia

menyadari dari berbagai strategi untuk mengelola sequelaea dari prematur menopause.

Keuntungan bedah alternatif dari prosedur berkala yang dimulai dengan salpingectomy

bilateral kemudian sebuah ooforektomi bilateral pada usia, mendekati alam menopause

adalah bahwa ia menghindari morbiditas menopause dini tapi hal ini berdampak pasti pada

kematian secara keseluruhan, pembatalan dan kematian karena kanker ovarium spesifik,

atau hilangnya pengurangan risiko kanker payudara. Markov (18) menyimpulkan bahwa

RRBS dengan salping ectomy RRBO diikuti oleh ooforektomi menghasilkan kualitas

hidup yang disesuaikan harapan tertinggi (18) merupakan hal yang menarik. Meskipun

begitu, penting untuk sepenuhnya membuat keputusan secara jelas untuk wanita berisiko

tinggi bahwa tidak ada data calon tapi ada pada salping ectomy bilateral dalam

mengurangi angka kematian pada wanita berisiko tinggi. Namun, pada akhirnya, itu adalah

keputusan wanita berdasarkan preferensi sendiri dan pengalaman hidup dan itu adalah

peran tim medisnya untuk mendukung dia di pilihannya untuk memaksimalkan keuntungan

mereka dan meminimalkan risiko mereka. Beberapa operasi profilaksis dalam bentuk

salping ectomy bilateral mungkin lebih baik daripada tidak ada operasi pada populasi yang

berisiko tinggi ini.

KONTRIBUSI PENULIS

Tess Schenberg dan Gillian Mitchell, konsep artikel, artikel penyusunan, dan naskah

persetujuan akhir.