scheda cefalosporine non attive su Pseudomonas 2008 · Cefalosporine non attive vs Pseudomonas scheda di valutazione Centro per la Valutazione Approvata: aprile 2008 pag. 1 dell’Efficacia

Cefalosporine non attive vs Pseudomonas scheda di valutazione Approvata: aprile 2008

pag. 1

Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria

Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti e delle eventuali indicazioni esclusive

Cefalosporine metossiminiche non attive verso

Pseudomonas aeruginosa Scheda di valutazione

Rapporto tecnico a cura del gruppo di lavoro multidisciplinare Aven

Nell’interno Il gruppo di lavoro multidisciplinare 2

1. Indicazioni e dosaggi registrati 3

2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti 4

3. Equivalenze microbiologiche 5

5. Valutazione comparata della sicurezza, interazioni e incompatibilità, controindicazioni e conservazione 12-14

6. Farmacocinetica 15

Valutazioni conclusive 16

Bibliografia 17-21

ALLEGATO A. Tabella delle evidenze dei principali studi valutati 22-24

4. Indicazioni e dosaggi da studi clinici 6-11


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Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven

Clinici Dr. Francesco Alberici (Malattie Infettive - Az. USL di PC) Dr. Giuseppe Civardi (Medicina Interna - Az. USL di PC) Dr. Carlo Calzetti (Malattie Infettive - Az. Osp. di PR) Prof.ssa Adriana Calderaro (Microbiologia - Az. Osp. di PR) Dr. Giovanni Pedretti (Medicina Interna - Az. USL di PR) Dr. Giacomo Magnani (Malattie Infettive - Az. Osp. di RE) Dr. Mirco Lusuardi (Pneumologia - Az. USL di RE) Prof. Roberto Esposito (Malattie Infettive - Az. Osp. di MO) Dr. Giuseppe Longo (OBOE - Az. Osp. di MO) Dr. Paolo Bertolani (Pediatria - Az. Osp. di MO) Dr. Mario Sarti (Microbiologia - Az. USL di MO) Dr. Giorgio Cioni (Medicina Interna - Az. USL di MO)

Direzione Sanitaria Dr.ssa Patrizia Marchegiano (Az. Osp. di MO) Farmacisti Dr. Fabio Caliumi (Az. Osp. di PR) AVEN Dr.ssa Nilla Viani (Direttore operativo AVEN) CeVEAS Dr.ssa Anna Maria Marata Dr.ssa Susanna Maltoni Dr.ssa Lisa Daya

ABBREVIAZIONI fl: fiala pz: pazienti gg: giorno ACRONIMI ICU: intensive care unit IR: insufficienza renale T/2: emivita CAP: community acquired pneumonia


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Principi attivi

Ceftriaxone

J01DD04

Cefotaxima

J01DD01

Cefodizima

J01DD09

Ceftizoxima

J01DD07

Nomi commerciali Rocefin®, Ceftriaxone equivalente

Claforan®, Refotax®, Zariviz®,

Cefotaxima equivalente

Diezime®, Modivid®, Timecef®

Eposerin®

Vie di somministrazione im - ev im - ev im - ev im - ev

Forme farmaceutiche disponibili

fl im 250 mg + fl 2 ml lidocaina (1%)

fl im 500 mg + fl 2 ml lidocaina (1%)

fl im 1 g + fl 3,5 ml lidocaina (1%)

fl ev 1 g + fl 10 ml

fl 2 g per inf ev

fl im-ev 250 mg + fl 2 ml

fl im-ev 500 mg + fl 2 ml

fl im-ev 1g + fl 4 ml


fl im 1 g + fl 4 ml lidocaina (1%)

fl im 1 g + fl 4 ml lidocaina (1%)

fl im-ev 1 g + fl 4 ml


fl im 1 g + fl 4 ml


fl ev 2 g

1.

Uso elettivo e specifico in infezioni batteriche gravi di accertata o presunta origine da Gram-negativi “difficili” o da flora mista con presenza di Gram-negativi resistenti ai più comuni antibiotici; in particolare nelle suddette infezioni è indicato in pazienti defedati e/o immunodepres-si.

Adulti e Bambini > 12 anni o peso > 50 kg: 1 g ogni 24 ore Bambini (3 sett -12 anni, peso < 50 kg): 20 - 80 mg/kg/die ogni 24 ore Neonati (< 2 sett): 20 -50 mg/kg/die (max 50 mg/kg/die) ogni 24 ore

Adulti e Bambini >12 anni: 1 g ogni 12 ore im e ev (fino a 12 g/die in 3-4 sommini-strazioni) Bambini < 12 anni: 50 - 100 mg/kg/die in 2 - 4 somministrazioni (fino a 200 mg/kg/die) Prematuri: non supe-rare 50 mg/kg/die

Adulti e Bambini >12 anni: 1 - 2 g/die in 1-2 somm (dosi fino a 6 g/die sono state ben tollerate) Bambini < 12 anni: 50 - 100mg/kg/die in 1 - 2 somministrazio-ni; nei bambini < 12 anni, non impiegare il solvente con lidocai-na

Adulti e Bambini > 12 anni: 1 g ogni 12 ore (nei casi gravi anche 3 - 4 g/die in 3-4 somm; sono stati impiegati fino a 6 g/die) Bambini <12 anni: 30 - 100 mg/kg/die in 2-4 somministra-zioni (fino 300 mg/kg/die)

2 Profilassi antibiotica in chirurgia

in relazione a tipo e rischio di contamina-zione: 1 g im o 1-2 g ev in dose singola, un’ora prima dell’intervento

non indicata la poso-logia in scheda tecni-ca

non indicata la posologia in sche-da tecnica

1. Indicazioni e dosaggi registrati (come riportati testualmente in scheda tecnica)

Commenti alle indicazioni sopra riportate: I principi attivi ceftriaxone, cefotaxima, cefodizima e ceftizoxima hanno ottenuto la regi-strazione per la stessa indicazione: “Uso elettivo e specifico in infezioni batteriche gravi di ac-certata o presunta origine da Gram-negativi “difficili” o da flora mista con presenza di Gram-negativi resistenti ai più comuni antibiotici, in particolare per l’impiego in pazienti defedati e/o immunodepressi”. Ceftriaxone, cefotaxima e ceftizoxima riportano in scheda tecnica anche l’indicazione per l’impiego nella “profilassi antibiotica in chirurgia”.


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Sottogrup-po di pazienti

Cefodizime

Ceftizoxima

Bambini Bambini < 12 anni: 50-100 mg/kg, da suddividere in 1 o 2 somministrazioni/die. La fiala im che con-tiene lidocaina non va impiegata nei bambini al di sotto dei 12 anni, nei quali la somministrazione im va effettuata scio-gliendo l’antibiotico in acqua per prepa-razioni iniettabili.

Bambini < 12 anni: 30-100 mg/kg, da suddivi-dere in 2-4 somministrazioni/die (somministrate fino a 300 mg/kg/die in pazienti molto gravi).

Gravidanza e allattamento

Non sono stati evi-denziati effetti terato-geni e fetotossici negli studi su anima-li. Da utilizzare comun-que solo in caso di effettiva necessità nelle donne in stato di gravidanza, duran-te l’allattamento e nella primissima infanzia.

Non evidenziati effetti ne-gativi sulla fertilità, embrio-genesi, allattamento negli studi preclinici di sicurez-za; non risultano effetti mutageni. “Da utilizzare comunque solo in caso di effettiva necessità nelle donne in stato di gravidanza, duran-te l’allattamento e nella primissima infanzia.” Attraversa la placenta viene escreto nel latte materno in piccole quanti-tà.

Pazienti con IR

Dimezzare la dose/die per clearance della creatinina ≤ 30 ml/min.

Dosaggio deve essere opportunamente ridotto in base alla compromissione della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza epatica

Cefotaxime

Prematuri: dose massi-ma: 50 mg/kg/die. in quanto la funzionalità renale non è ancora completamente svilup-pata. Bambini < 12 anni: 50-100 mg/kg in 2-4 somministrazioni/die (tollerate anche dosi fino a 200 mg/kg/die). La fiala im che contiene lidocaina non va impie-gata nei bambini al di sotto dei 12 anni, nei quali la somministrazio-ne im va effettuata scio-gliendo l’antibiotico in acqua per preparazioni iniettabili.

“Da utilizzare solo in caso di effettiva neces-sità nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento e nella primissima infanzia”. Attraversa la placenta e viene escreto nel latte materno; non sono stati evidenziati eventi avver-si nei neonati allattati al seno da madri in tratta-mento con cefotaxima.

Dimezzare la dose/die per clearance della cre-atinina ≤ 5 ml/min.

Ceftriaxone

Prematuri: dose mas-sima 50 mg/kg/die. Neonati (fino a 2 setti-mane): dose/die di 20-50mg/kg in monosom-ministrazione; non superare i 50 mg/kg/die. Bambini (da 3 sett. a 12 anni, peso < 50 kg): 20-80 mg/kg in unica somministrazio-ne; per dosi ≥ 50 mg/kg utilizzare una per-fusione di almeno 30’. Bambini di peso ≥ 50 kg e/o oltre i 12 anni: dosaggio proprio degli adulti.

“Da utilizzare solo in caso di effettiva ne-cessità nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento e nella primissima infanzia”. Attraversa la placenta e viene escreto nel latte materno in picco-le quantità.

In caso di clearance della creatinina ≤ 10 ml/min somministrare fino ad un massimo di 2 g/die.

Posologia normale.

Pazienti con insufficienza epatica e renale

Controllare le concen-trazioni plasmatiche di ceftriaxone.

2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti

Commenti

Solo ceftriaxone e cefotaxima presentano in scheda tecnica l’indicazione e i dosaggi nei pre-maturi e nei neonati. Non esistono differenze per quanto riguarda l’uso nell’insufficienza renale, in gravidanza e nell’allattamento.


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Singolo/Classe di microrganismi

Ceftriaxone

Cefotaxime

Cefodizime

Ceftizoxima

Enterobacteriaceae

√ (sovrapponibile)


Acinetobacter spp. √ (similare) √ (similare)

Pseudomonas spp. (non aeruginosa)

√ (similare) √ (similare)

Haemophilus spp. √

(sovrapponibile) √

(sovrapponibile)

Neisseria gonorrhoeae √

(sovrapponibile) √

(sovrapponibile)

Neisseria meningitidis

Streptococcus pneumoniae

√ (similare)

√ (similare)

Streptooccus spp. Beta emolitici



Streptooccus spp. viridanti

√ (similare) √ (similare)

3. Equivalenze microbiologiche Saggi proposti come equivalenti dal CLSI (ex NCCLS - USA)a √ e dal CASFM (Francia)b

Considerazioni: Cefodizime non viene mai citato per i saggi nei due documenti presi a riferimento; questo probabilmente a causa del fatto che è l’ultima cefalosporina metossiminica immessa sul mercato e che la sua commercializzazione è limitata ad alcuni paesi europei. Esiste uno studio italiano di confronto microbiologico fra le cefalosporine di III generazione iniettabili che comprende anche il cefodizime e che valuta sostan-zialmente l’attività ma non l’equivalenza microbiologica dei singoli farmaci; pertan-to, i risultati cui perviene non possono essere considerati ai fini della valutazione dell’equivalenza microbiologica.116

Il ceftriaxone e il cefotaxime presentano un profilo del tutto simile e concorde fra le due Linee Guida. Per quanto riguarda il ceftizoxime la sovrapponibilità microbiologica è limitata ad un’unica classe di microorganismi: Enterobacteriacee.

La tabella è impostata per evidenziare per ogni singolo microorganismo o classe di microorganismi la possibilità di utilizzare per il saggio microbiologico l’una o l’altra molecola in alternativa (equivalenza microbiologica). La mancanza di indicazioni (casella bianca) sta a significare semplicemente una mancanza di so-vrapponibilità microbiologica ma non necessariamente una mancanza di attività, attività che an-drebbe testata caso per caso. a) NCCLS MIC testing Supplemental Tables M100-S13 (M7) January 2003 b) Comitée de l’antibiogramme de la Société Française de Microbiologie Report 2003


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4. Indicazioni e dosaggi da studi clinici

Ceftriaxone Cefotaxime Cefodizime Cefodizime

Trattamento della CAP in pazienti adulti

1 g/die im vs cefodizi-ma 1 g/die im51

1 g x 2/die vs cefota-xima 1 g x 3/die (57 pz)70

1-2 g/die vs cefotaxi-ma 2 g x 2/die ev75

1 g x 2/die vs cefota-xima 1 g x 3/die91

4 g/die o 2 g x 2/die vs cefotaxima 2 g x 2/die65

vs cefepime vs cefa-mandolo83

1-2 g x 6/die vs cefti-

zoxima 2-4 g x 3/die vs latamoxef 2-4 g x 3/die18

1 g x 3/die vs ceftria-xone 1 g x 2/die (57 pz)70

2 g x 2/die vs ceftria-xone 1-2 g/die ev75

1 g x 3/die vs ceftria-xone 1 g x 2/die91

2 g x 2/die vs ceftria-xone 4 g/die o 2 g x 2/die65

cefotaxima 50 mg/kg x 2/die vs cefotaxima 33,3 mg/kg x 3/die in pz pediatrici61

vs cefepime (2 g x 2/die)69

cefotaxima + aztreo-nam vs cefotaxima + amikacina73

1 g/die im vs ceftriaxone 1 g/die im51

2-4 g x 3/die vs cefotaxima 1-2 g x 6/die vs latamoxef 2-4 g x 3/die18

ceftizoxima vs cefamandolo 55,78-

80

vs gatifloxacina*

vs gemifloxacina*

vs levofloxacina*

vs clinafloxacina*

vs linezolid*

vs ertapenem*

vs ciprofloxacina*

2 g x 4/die vs ampi-cillina/sulbactam67

cefotaxima vs altre terapie antibiotiche in uso71

Trattamento delle riacutizzazioni della BPCO in pazienti ospedalizzati

1 g/die im vs cefodizi-ma 1 g/die im e 1 g x 2/die im47

1 g x 2/die im vs cefodizima 1 g x 2/die im55

cefotaxima ev + cefixime os vs cefotaxima ev68

cefotaxima vs cefepi-me69

1 g/die im e 1 g x 2/die im vs ceftri-axone 1 g/die im47

1 g x 2/die im vs cefotaxima 1 g x 2/die im55

vs gemifloxacina*

vs moxifloxacina*

(segue)

* sono reperibili in letteratura uno o più studi nei quali il ceftriaxone è stato confrontato con gli antibiotici elencati. Tali studi non sono stati riportati in bibliografia, anche perchè lo scopo di questa scheda non è quello di effettuare una revisione sistematica a sostegno dell’efficacia del ceftriaxone ma più semplicemente di operare un confronto con le altre cefalosporine metossiminiche non attive sullo Pseudomonas in commercio.


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(segue) 4. Indicazioni e dosaggi da studi clinici


Trattamento di infezioni batteriche moderate-gravi

§: pz in ICU

2 g/die vs cefotaxima 2

g x 4/die ev36 (§)

2 g/die ev vs cefotaxi-ma 2 g x 6/die35

2 g/die vs cefotaxima 2 g x 3/die93

2 g/die vs cefotaxima 1 g x 3/die92 (§)

2 g x 4/die vs ceftriaxone

(2 g/die) ev36 (§)

2 g x 6 /die ev vs ceftria-xone 2 g/die35

1-2 g x 3/die vs ceftizoxi-ma 1-2 g x 3/die17

2 g x 3/die vs ceftriaxone 2 g/die93

1 g x 3/die vs ceftriaxone 2 g/die92

cefotaxima 2 g x 2/die vs 2 g x 3/die28

1-2 g x 3/die vs cefotaxima 1-2 g x 3/die17

vs gentamicina + clindamicina95

vs azlocillina (entrambi + gentamicina) in neo-nati e prematuri con sepsi99

vs imipenem-cilastatina*

vs gentamicina + cefu-roxime*

6-12 g/die ogni 6-8 ore vs sulbactam/cefoperazone62

2 g x 4/die + cefadroxil vs ampicillina + mecillina66

1 g x 4/die vs imipenem-cilastatin 500 mg x 3/die72

cefalosporine di III gen. vs gentamicina + clindamicina44

Trattamento della me-ningite batterica acuta in pazienti pediatrici (> 1 giorno) e in pazienti adulti

100 mg/kg/die vs cefo-

taxima 150 mg/kg/die in 4 somministrazioni (pz pediatrici >3 mesi)37

100 mg,poi 75 mg/kg/die vs cefotaxima 200 mg/kg/die in 4 dosi per 4-7 giorni (pz pediatrici da 6 settimane a 16 anni)109

Review57

150 mg x kg/die in 4

somministrazioni vs ceftrione 100 mg/kg/die (pz pediatrici > 3 mesi)37

200 mg/kg/die in 4 dosi vs ceftriaxone 100 e poi 75 mg/kg/die per 4-7 giorni (pz pediatrici da 6 settimane a 16 anni)109

Review57

Trattamento empirico della neutropenia febbri-le in pazienti pediatrici con neoplasie (ematologiche)

80 mg/kg/die (max 2 g/die) vs ceftazidime 50 mg x 3/die(entrambi+amikacina)85

100 mg/kg/die vs ceftazidime 50 mg/kg x 3/die (entrambi + amikacina)87

vs cefepime + amikacina*

vs ticarcillina + ac. cla-vulanico*

(segue)



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Trattamento empirico della neutropenia febbrile in pazienti adulti con neoplasie ematologiche o solide

2 g/die vs cefotaxima 2 g x

3/die (entrambi + tobrami-cina)84

Metanalisi59

vs cefepime + gentamicina*

vs cefepime + amikacina*

vs ceftazidime + teicopla-nina*

2 g x 3/die vs ceftriaxo-ne 2 g/die (entrambi + tobramicina)84

2 g x 2/die + ofloxacina oppure + tobramicina88

2 g x 3/die vs ceftazidime 1 g x 3/die (entrambi + netilmicina)86

vs piperacillina/tazobactam*

vs ciprofloxacina + amoxicillina/ac.clavulanico*

vs ciprofloxacina os*

vs imipenem/cilastatin*

vs tobramicina + azlocicli-na*

vs ticarcillina/clavulanico*

2 g x 3/die + piperacillina vs imipenem64

2 g x 3/die vs piperacil-lina (entrambi + amika-cina)89

Trattamento di infezioni intra-addominali complicate

Review58

2 g/die ev vs cefotaxima 2 g ev x 3/die vs ciprofloxaci-na 500 mg x 2/die os (in pz cirrotici)100

2 g/die vs cefonicid 2 g x 2/die (peritonite batterica in cirrotici)114

Review58

2 g x 3/die ev vs cef-triaxone 2 g/die ev vs ciprofloxacina 500 mg x 2/die os (in pz cirroti-ci)100

2 g x 2/die vs cefoxitin 2 g x 4/die16

vs ertapenem 1-1,5 g/die102

2 g x 4/die x 4-14 gior-ni vs ofloxacina os 400 mg x 2/die24

cefotaxima 25 mg/kg x 4/die + clindamicina vs ampicillina + gentami-cina + clindamicina31

1 g/die ev vs cefazolina 2 g/die ev + probenecid 1 g os104,112

2 g x 3/die vs ciproflo-xacina 750 mg x 2/die33,39,40

Trattamento di infezioni ostetriche e ginecologiche

1 g/die vs cefotaxima 1 g x 3/die97

1 g x 3/die vs ceftriaxo-ne 1 g/die97

vs cefoxitin 2 g x 4/die

Trattamento di infezioni severe della pelle e dei tessuti molli

ceftizoxima 2 g x 2/die + doxiciclina 100 mg x 2/die vs terapie convenzionali14


(segue)


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Trattamento di infezioni urinarie in pazienti adulti

§: complicate

vs cefotaxima x 2/die in pz pediatrici

2-1 g/die ev per 11 giorni vs ceftriaxone 2 g/die x 4 giorni poi cefixime 200 mg x 2/die per 11 giorni98

1 g/die ev vs singola dose di ceftriaxone da 1 g/die + cefixime os105

50 mg/kg/die per 10 giorni vs 3 giorni (+ cefixime 4 mg/kg x 2/die fino a 15 giorni) in pz con età da 3 mesi a 16 anni107

1 g/die ev vs cefazolina 2 g x 3/die (in gravidanza)113

3 giorni di terapia ev + cefixime os vs 10 giorni di terapia ev + cefixime os

vs ceftriaxone in pz pediatrici

1- 0,5 g x 2/die ev o im vs ceftizoxima stessa dose21

cefodizima 1 g im vs

cefodizome 2 g/die im53

Review 1-2 g/die

1- 0,5 g x 2/die ev o im vs cefo-taxima stesso dosaggio21

1 g x 2/die vs cefamandolo1 g x 4/die4

vs ertapenem 1 g/die ev103 (§)

2 g/die ev vs norfloxacina 400 mg x 2/die48

1 g x 2/die vs cefamandolo1 g x 4/die4

Trattamento della PID lieve-moderata

ceftriaxone im + doxiciclina os vs clindamicina + cipro-floxacina os111

Trattamento delle infezioni gonococciche non complicate

500 mg di cefotaxima vs ceftriaxone 250 mg/die25

250 mg im vs cefixime 400-800 mg/die os

500 mg di cefotaxima vs ceftriaxone 250 mg/die25

1 g/die di cefotaxima vs cefodizima 0,5 e 1 g/die56

cefodizima 0,5 g e 1 g/die vs cefotaxi-ma 1 g/die in sin-gola dose56

vs cefoxitin 2 g x 3/die

vs azitromicina *

vs ciprofloxacina*

vs enoxacina*

vs ofloxacina*

vs spectinomicina*

ceftizoxima im vs amoxicillina os96

Trattamento delle infezioni gonococciche in gravidanza

125 mg im vs cefixime 400 mg/die106

Trattamento della malattia di LYME

2 g/die x 14 giorni vs doxi-ciclina os 100 mg x 2/die per 21 giorni110

2 g x 3/die ev vs pe-nicillina G 5 MUI x 4/die46


(segue)


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PROFILASSI ANTIBIOTICA PERIOPERATORIA

Profilassi perioperato-ria in chirurgia addominale

#: appendicite acuta in pazienti pediatrici

vs cefotaxima23

vs cefoxitin

vs ceftriaxone23

100 mg/kg/die vs

cefoxitin 100 mg/kg/die1 (#)

2 g + 1 g x 3/die per 4 giorni vs cefoxitin 22

vs + metronidazolo43

Profilassi antibiotica nella chirurgia biliare ad alto rischio

vs cefuroxime 1,5 mg x 2/die

(34) (41)

vs cefazolina 3 dosi

da 1 g8

vs cephradine10

Prevenzione dell’infezione della ferita chirurgica dopo neurochirurgia

vs ampicillina/sulbactam

2 g in singola dose vs vancomicina 1 g ev e gentamicina 80 mg ev9

Profilassi antibiotica nella chirurgia colon-rettale

vs cefepime + metroni-

dazolo

vs cefazolina + clinda-micina

1 g ev vs 3 dosi da 1,5 g di cefuroxime (entrambi + metroni-dazolo)

3 dosi da 1 g ev vs cefoxitin 3 dosi da 1 g vs gentamicina/metronidazolo5

vs gentamicina e me-tronidazolo

short term vs aminoglicoside + metronidazolo x 5 giorni12

Profilassi antibiotica negli interventi di PEG (gastrostomia endo-scopica percutanea)

vs placebo

Profilassi antibiotica nel trattamento chirur-gico di fratture chiuse

vs placebo

Profilassi antibiotica in chirurgia cardiovascolare

vs cefuroxime94

vs cefazolina

vs vancomicina

vs gentamicina e flu-cloxacillina

vs cefuroxi-me (negli interventi di bypass)52

Profilassi negli interventi di prostectomia transuretrale

vs placebo e cotrimoxazolo

cefotaxima ev vs lomefloxacina os29,30

cefotaxima 1 g ev vs 300 mg di ciprofloxa-cina ev32

1 g ev o im vs lome-floxacina 400 mg

(segue)


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PROFILASSI ANTIBIOTICA PERIOPERATORIA

Profilassi antibioti-ca negli interventi di isterectomia e altri interventi in chirur-gia ginecologica (es. parto cesareo §)

singola dose di cefota-xima vs dosi multiple di cefoxitin e cefazolina27

singola dose di cefota-xima vs cefamandolo38

1 g in singola dose vs cefoxitin 2 g x 3/die3,15

vs placebo (§)

Profilassi nell’osteosintesi per frattura d’anca

vs nessun trattamento108

Considerazioni:

Considerato l’elevatissimo numero di dati disponibili ai fini della valutazione ci si è indirizzati all’analisi degli studi reperibili nella banca dati Medline, limitando la selezione a quelli pubblica-ti sulle riviste principali, privilegiando gli studi di confronto diretto tra i principi attivi oggetto della scheda, impiegati nella terapia di infezioni che richiedono un trattamento in ambito ospe-daliero. Il ceftriaxone è il farmaco per il quale è disponibile la più ampia documentazione nella terapia empirica o mirata delle infezioni batteriche gravi causate da Gram-negativi o da flora mista con presenza di Gram-negativi resistenti ai più comuni antibiotici, sia in pazienti adulti che pe-diatrici (con dati anche nei prematuri e neonati) e in pazienti neutropenici (in associazione con altri antibiotici). Il ceftriaxone è stato inoltre impiegato come farmaco di confronto nella mag-gior parte degli studi disponibili. I dosaggi utilizzati per questo principio attivo variano a secon-da delle patologie (in genere 2 g/die per le infezioni gravi). Il ceftriaxone si è dimostrato inol-tre efficace nel trattamento delle infezioni meningee e della polmonite pneumococcica. Nella maggior parte delle indicazioni è prevista la monosomministrazione giornaliera. Il cefotaxima è la prima cefalosporina metossiminica entrata in commercio, possiede una do-cumentazione consistente, anche se gli studi individuati sono, nella maggior parte dei casi, datati. E’ stato valutato in diversi trials di confronto col ceftriaxone, rappresentando il farmaco di riferimento in molte patologie nell’ambito delle cefalosporine, nel momento dell’immissione in commercio del ceftriaxone. Il cefotaxima dispone di dati di efficacia anche nel trattamento delle infezioni meningee e delle infezioni intraaddominali. Analogamente al ceftriaxone è stato impiegato anche nel trattamento della neutropenia febbrile, in associazione con altri antibiotici. Le sue caratteristiche cinetiche rendono indispensabili almeno 3 somministrazioni giornaliere quando si trattano infezioni gravi o di origine ospedaliera. Il ceftizoxima dispone di un numero più limitato di studi (in particolare riferiti ad infezioni in-tra-addominali, ginecologiche, urinarie e respiratorie). Le sue caratteristiche cinetiche rendono indispensabili 3 somministrazioni giornaliere quando si trattano infezioni gravi o di origine o-spedaliera. Il cefodizima presenta una documentazione molto più limitata rispetto agli altri principi attivi del gruppo; gli studi disponibili hanno valutato l’efficacia del farmaco nella terapia della CAP, delle riacutizzazioni della BPCO, delle infezioni urinarie e della gonorrea. Da segnalare tuttavia che gli studi relativi al trattamento delle infezioni delle vie respiratorie sono stati condotti su una popolazione di pazienti con infezioni non gravi, nei quali il cefodizima è stato confrontato con basse dosi di cefotaxima (1 g x 2/die) e di ceftriaxone (1 g/die), somministrati per via im. Il cefodizima non dispone di dati a sostegno dell’impiego nel trattamento delle infezioni menin-gee e delle infezioni in pazienti immunodepressi, se si esclude, in quest’ultimo caso, uno studio reperibile solo in lingua cinese. Impiego nella profilassi perioperatoria: consistente è inoltre la documentazione, in parti-colare per ceftriaxone, cefotaxima e ceftizoxima, nell’utilizzo in profilassi perioperatoria per numerose tipologie di intervento; occorre tuttavia sottolineare che per tale impiego le più autorevoli Linee Guida NON raccomandano l’uso delle cefalosporine metossiminiche se non in situazioni particolari molto ben definite.


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5. Valutazione comparata della sicurezza, interazioni e in-compatibilità, controindicazioni e conservazione Ceftriaxone Cefotaxime Cefodizime Cefodizime

Sicurezza I quattro principi attivi presentano un profilo di sicurezza sostanzialmente simile; gli effetti indesi-derati segnalati consistono principalmente in: reazioni di ipersensibilità lievi (rash cutaneo, orticaria, prurito,ecc...); manifestazioni più gravi

che possono comprendere broncospasmo, angioedema, eritema multiforme fino allo shock sono rare;

disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, più raramente ispessimento della bile. La possibilità di colite pseudomemebranosa da Clostridium Difficile è un potenziale rischio correlato al trattamento antibiotico;

alterazione della funzionalità epatica: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina; reazioni ematologiche: transitoria neutropenia, granulocitopenia in particolare in corso di

trattamenti prolungati, e casi rari di anemia emolitica; alterazioni della funzionalità renale: transitorio aumento dell’azoto ureico e delle concentrazio-

ni seriche di creatinina in caso di sovradosaggio o somministrazioni molto prolungate.

Interazioni e incompatibilità

Somministrazione con-temporanea con diuretici ad alte dosi: si dichiara che non si sono eviden-ziati problemi della fun-zionalità renale (tuttavia non è chiaro se tale af-fermazione derivi da dati desunti dall’impiego clini-co o solo da un razionale teorico). Non c’è evidenza che aumenti la tossicità rena-le degli aminoglicosidi (anzi, evidenza di un sinergismo).

Somministrazione contemporanea con altri farmaci nefrotos-sici (es. aminoglicosi-di): necessità di un assiduo controllo della funzionalità renale.

Somministrazione contemporanea con aminoglicosidi e diure-tici dell’ansa: necessi-tà di un assiduo moni-toraggio della funzio-nalità renale.

Somministrazione contemporanea con altri farmaci nefrotos-sici: necessità di un assiduo controllo della funzionalità renale.

L’eliminazione non è modificata da probene-cid.

L’eliminazione è dimi-nuita da probenecid.

L’eliminazione è dimi-nuita da probenecid.

Da non somministrare con altri farmaci nello stesso flacone o sacca o siringa.

Non miscelare con soluzioni di sodio bicarbonato, con altri antibiotici e con altri farmaci.

Non somministrare nella stessa siringa o sacca o flacone con altri antibiotici (in parti-colare aminoglicosidi).

Non somministrare nella stessa siringa o sacca o flacone con altri antibiotici.

Incompatibile con solu-zioni contenenti ioni cal-cio.

Incompatibilità con soluzioni di sodio lat-tato.

La somministrazione concomitante di desame-tasone non interferisce sulla concentrazione del ceftriaxone nel CSF.

Interferenza con alcu-ni esami di laborato-rio (pseudopositività della glicosuria).

Interferenza con alcu-ni esami di laboratorio (pseudopositività della glicosuria).

Interferenza con alcu-ni esami di laborato-rio (pseudopositività della glicosuria).

Falsi positivi per TEST di Coombs.




Per trattamenti > 10 giorni si deve monito-rare la conta dei glo-buli bianchi e in caso di neutropenia biso-gna sospendere il trattamento.

(segue)


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Controindica-zioni e precau-zioni d’uso

Ipersensibilità nota alle cefalosporine.




Possibilità di ipersensibi-lità crociata fra penicilline e cefalosporine.

Possibilità di ipersensi-bilità crociata fra peni-cilline e cefalosporine.

Possibilità di ipersen-sibilità crociata fra penicilline e cefalo-sporine.

Possibilità di iper-sensibilità crociata fra penicilline e cefa-losporine.

Ipersensibilità alla lido-caina. Iniettare lentamente 3-5 minuti per evitare irritazione dei tessuti nel sito d’iniezione.

Nel caso di sommini-strazioni im, non uti-lizzare il prodotto con lidocaina nei soggetti con ipersensibilità e controindicazioni alla lidocaina.

Ipersensibilità alla lidocaina, nel caso di somministrazioni im.

Cautela nel trattamento dei neonati iperbilirubine-mici, specie se prematu-ri, perché interferisce con i siti di legame della bili-rubina con l’albumina plasmatica.

Trattamento con calcio nei nati a termine (rischio di precipitazione di sali di calcio-ceftriaxone).

Cautela nei pazienti con anamnesi positiva per colite o disturbi gastrointestinali.

Modalità di ricostituzione e diluizione

IM: sciogliere ceftriaxone nell’apposito solvente (lidocaina 1%): 2 ml di soluzione per

250 e 500 mg 3,5 ml di soluzione per

1 g EV: sciogliere ceftriaxo-ne in acqua ppi: 5 ml per 250 e 500 mg 10 ml per 1 g Iniettare in vena in 2-4 minuti. Perfusione EV: sciogliere 2 g di ceftria-xone in 40 ml di soluzio-ne priva di ioni calcio ( fisiologica, glucosata 5% e 10%, levulosio 5%, destrano 6%). La perfusione deve dura-re almeno 30 minuti.

IM: sciogliere cefotaxi-ma in: 2 ml di acqua ppi per

250 e 500 mg 4 ml di acqua ppi per

1 g 4 ml di acqua ppi +

lidocaina 1% per 1 g EV: sciogliere cefotaxi-ma in acqua ppi 2 ml per 250 e 500

mg 4 ml per 1 g Per iniezione diretta eseguire la sommini-strazione in 3-5 min. Perfusione EV: infu-sione breve di almeno 20 minuti: sciogliere 2 g di cefotaxima in 40 ml di soluzione. Infusione ev continua in 50-60 min: scioglie-re 2 g di cefotaxima in 100 ml di soluzione.

IM e EV: per fl 0,25-0,5 sciogliere cefodi-zima in 2 ml di acqua ppi. IM: sciogliere cefodi-zima 1 g in 4 ml di soluzione di lidocaina 1% in acqua ppi. EV: sciogliere cefodi-zima in 1 g in 4 ml di acqua

ppi (somm. in alme-no 5’)

2 g in 10 ml di acqua ppi.

Perfusione EV: infu-sione breve di alme-no 20 minuti: scioglie-re 2 g di cefodizima in 10 ml di acqua ppi e diluire con soluzioni compatibili (fisiologica, glucosata 5%, acqua ppi, ringer lattato).

IM: sciogliere 1 g di ceftizoxima in 4 ml di acqua ppi + lidocai-na 1% EV: sciogliere 1 g di ceftizoxima in 10 ml di acqua ppi(somministrare in vena lentamente in 3-5 min.) Perfusione EV: infu-sione ev continua della durata di 1-2 ore dopo opportuna diluizione in soluzio-ni compatibili (fisiologica, destro-sio, destrosio + fisio-logica, Ringer latta-to, ecc...).

(segue) 5. Valutazione comparata della sicurezza, interazioni e in-compatibilità, controindicazioni e conservazione

(segue)


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Conservazione e caratteristiche tecniche

Le soluzioni ricostituite conservano le proprie caratteristiche fisico-chimiche per 6 ore a T ambiente o per 24 ore a 5 °C. Il flacone da 2 g è mu-nito di etichetta con staffa in materiale pla-stico atta a consentire di appendere il flacone ai supporti per liquidi infusionali. La colorazione del far-maco ricostituito può variare dal giallo pallido all’ambra in funzione della concentrazione e del periodo di conser-vazione ma senza con-seguenze sull’efficacia e tollerabilità del farma-co.

Il prodotto ricostituito può essere conserva-to in frigorifero per 24 ore. Flaconi con allegato set di trasferimento in plastica sono previsti in scheda tecnica, ma attualmente non in commercio. Il farmaco sciolto nell’apposito solvente presenta colorazione gialla, la qual cosa non interferisce con l’efficacia e la tollera-bilità del farmaco.

Il prodotto ricostituito è stabile per 6 ore a T ambiente e per 3 giorni in frigorifero (+ 5°C), purché ricostitu-zione e diluizione siano state eseguite in condizioni asetti-che controllate e vali-date.

Il prodotto ricostituito è stabile per 8 ore a T ambiente e per 24 ore in frigorifero. Una colorazione giallo-pallido della soluzione ricostituita non pregiudica l’efficacia e la tollera-bilità del prodotto.

(segue) 5. Valutazione comparata della sicurezza, interazioni e in-compatibilità, controindicazioni e conservazione


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6. Farmacocinetica

Ceftriaxone Cefotaxime Cefodizime

Somministrazio-ne per via sistemica (im-ev)

come sale di sodio (contenuto di sodio: 82,9 mg/g pari a 3,6 mEq/g).

come sale di sodio (contenuto in sodio: 48,2mg/g pari a 2,2 mEq/g).

come sale di sodio; (contenuto in sodio: 2,6 mEq/g).

Picco ematico nella sommini-strazione im

100 mcg/ml con 1 g. 24 mcg/ml con 1g dopo circa 30’.

39 mcg/ml con 1g do-po 1 ora.

Picco ematico nella sommini-strazione ev

150 mcg/ml con 1 g. 110 mcg/ml con 1 g dopo 5-10’.

87 mcg/ml con 1 g.

Emivita plasmatica

6-11 ore (non dipende dalla dose ed può prolun-garsi nei neonati).

circa 1 ora (di 1,5 ore per il metabolita attivo).

1,5-2 ore.

Cefodizime

come sale di sodio (contenuto in sodio: 75 mg/g pari a circa 3,26 mEq/g).

60 mcg/ml con 1g dopo circa 60’

199 mcg/ml con 1 g dopo 10’.

4 ore.

Distribuzione Diffonde rapidamente dal plasma ai tessuti e ai liquidi biologici; raggiun-ge concentrazioni tera-peutiche nel CSF (attraversa le meningi sia infiammate che non-infiammate). Raggiunge elevate con-centrazioni nella bile.

Penetra nei tessuti e liquidi corporei (umore acqueo, secrezione bronchiale, saliva, orec-chio medio, tessuto osseo, bile, liquido ascitico, pleurico, pro-statico); nel CSF si raggiungono concentra-zioni terapeutiche a

Buona penetrazione nei tessuti e liquidi biologici (parenchima polmonare, liquido pleurico, secrezione bronchiale, tessuto renale, tessuto prosta-tico, liquido ascitico). Attraversa la placenta.

Buona penetrazione nei tessuti e liquidi biologici; concentrazio-ni terapeutiche vengo-no raggiunte nel CSF con meningi infiamma-te.

Legame proteico 85-90%. Presenta una cinetica non lineare dose-dipendente a causa del forte legame con le pro-teine plasmatiche.

30-40%.

80%.

circa 30%.

Metabolismo Non viene metabolizzato nell’organismo.

In parte epatico con formazione di desacetil-cefotaxima, metabolita attivo con emivita più

In parte epatico con formazione di desace-tilcefotaxima, metabo-lita attivo con emivita

Non viene metaboliz-zata nell’organismo.

Escrezione renale per il 56% (per filtrazione glomerulare) e attraverso la bile per il 44% in forma microbiolo-gicamente attiva; da ultimo si trova nelle feci come composto inattivo. Il ceftriaxone non è ri-mosso tramite dialisi peritoneale o emodialisi; riportato un aumento dell’emivita durante emo-dialisi.

prevalentemente renale immodificato (40-60%) e come metabolita atti-vo (24%). Circa un 20% della dose è presente nelle feci. Il cefotaxima e i suoi metaboliti sono rimossi con l’emodialisi.

prevalentemente re-nale (80%) in forma immodificata; il rima-nente per via epatobi-liare.

prevalentemente rena-le (70-90% come com-posto immodificato). Viene rimosso in parte con l’emodialisi.

Considerazioni:

Le principali differenze rilevabili riguardano sostanzialmente i seguenti aspetti: l’emivita plasmatica (molto più lunga per il ceftriaxone rispetto agli altri tre composti, relativa-

mente lunga per il cefodizima, breve per gli altri) il legame con le proteine plasmatiche elevato in particolare per i farmaci a più lunga durata

d’azione: ceftriaxone e cefodizima la via di eliminazione (prevalentemente renale per cefotaxima, cefodizima e ceftizoxima; an-

che epatica per il ceftriaxone).


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Valutazioni conclusive:

Si concorda di distinguere i principi attivi analizzati in due gruppi:

composti a lunga durata d’azione: ceftriaxone (monosomministrazione giornaliera per la maggior parte delle indi-

cazioni) cefodizima (somministrazione ogni 12-24ore a seconda della gravità della pa-

tologia)

composti a breve durata d’azione: cefotaxima ceftizoxima

(entrambi richiedono 3-4 somministrazioni giornaliere, se si considerano le pa-tologie di interesse ospedaliero)

Composti a lunga durata d’azione: ceftriaxone e cefodizima Il gruppo di lavoro non ritiene che fra i due principi attivi possa essere effettutata una selezione sulla base del criterio della sovrapponibilità clinica, soprattutto in considerazio-ne del fatto che il ceftriaxone rappresenta il farmaco più studiato tra le cefalosporine metossiminiche non attive sullo Pseudomonas e dispone di una documentazione consi-stente e rilevante nella maggior parte delle patologie infettive di interesse ospedaliero (compresa la neutropenia febbrile) e su ampie casistiche di pazienti; non può pertanto ritenersi sovrapponibile al cefodizime che di conseguenza viene escluso dalla valutazio-ne. Il gruppo di lavoro decide che il ceftriaxone verrà acquisito in gara in lotto singolo, per il quale potranno concorrere sia le specialità medicinali sia i composti “unbranded” se ga-rantiscono tutte le vie di somministrazione ed i dosaggi richiesti. Composti a breve durata d’azione: cefotaxima e ceftizoxima I principi attivi cefotaxima e ceftizoxima hanno dimostrato efficacia sovrapponibile nel trattamento di alcune patologie infettive di interesse ospedaliero, in particolare il trattamento della CAP, delle infezioni batteriche moderate e gravi, infezioni intraddomi-nali complicate, infezioni urinarie e infezioni gonococciche non complicate. Cefotaxima comunque dispone di un maggior numero di studi nei quali il farmaco viene confrontato sia con altre cefalosporine che con antibiotici di altre classi. Anche dal punto di vista mi-crobiologico cefotaxima e ceftizoxima non possono essere considerati esattamente equi-valenti per tutte le specie microbiche. Tuttavia considerando che è stato deciso di acquisire comunque il ceftriaxone, il quale dispone di dati di efficacia in tutte le patologie valutate nella scheda, il gruppo di lavoro decide di mettere in gara cefotaxima e ceftizoxima al fine di assicurare la disponibili-tà di una cefalosporina metossiminica a breve durata d’azione. Dovrà pertanto essere formulato un lotto di gara che metta in concorrenza i due principi attivi ai seguenti dosaggi equivalenti:

1 g di cefotaxima vs 1 g di ceftizoxima Potranno concorrere sia le specialità medicinali sia i composti “unbranded” se garanti-scono tutte le indicazioni terapeutiche, le vie di somministrazione ed i dosaggi richiesti.


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pag. 22


REFERENZA BIBLIOGRAFICA

DESCRIZIONE DELLO STUDIO

OBIETTIVI DELLO STUDIO

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

N° PAZIENTI TRATTATI O VALUTATI RISULTATI

Plimpton HW, Crawford ED. Ceftizoxima in the treatment of urinary tract infections. J Urol 1982; 128 (6):1231-2.

Monocentrico randomizzato, In aperto

Confronto tra i due farmaci per valutare efficacia(esami culturali) e sicurezza (eventi avversi)

Ceftizoxima 1g ogni 12 ore vs Cefamandolo 1g ogni 6 ore Durata :1 settimana

29 pz (valutati 21)

con infezioni urinarie acute complicate

Alla fine della terapia e dopo 4 e 6 settimane: 11 dei 14 pz trattati con ceftizo-

xima (sono inclusi inquesto gruppo anche 4 pazienti inizial-mente randomizzati a cefaman-dolo ma risultati resistenti ad esso).

7 pazienti trattati con cefa-mandolo hanno ottenuto rispo-sta clinica e culturale.

Tuttavia tutti i ceppi di Pseudomo-nas e Proteus testati sono risulatti resistenti al Cefamandolo.

Roy S, Wilkins J, March CM, Solera NC, Galvan NI, Ressler RL, Cendejas KA, Neal J, Azen CG, Essin DJ, et al. A comparison of the efficacy and safety of ceftizoxima with doxycycline versus conven-tional CDC therapies in the treatment of upper genital tract infection with or without a mass. Clin Ther 1990; 12 (Suppl C):53-73

Monocentrico Randomizzato con quattro gruppia due a due paralle-li, In aperto

Confronto tra i grup-pi relativamente a: miglioramento

clinico scomparsa della

febbre almeno da 48 ore alla dimis-sione esito dell’esame

pelvico prima della dimissione nnecessità di

aumentare i do-saggi di antibiotici o di somministrare antibiotici in ag-giunta o alternativi ricorso ad inter-

vento chirurgico

Pz con o senza massa pelvica (comunque di diametro <4 cm) : Ceftizoxima 2g ogni 12 ore vs Cefoxitin 2g ogni 6 ore (entrambi in associa-zione a doxiciclina 100 mg x2/die) Pz con massa pelvica >4 cm di diametro: Ceftizoxima 2g ogni 12 ore + Doxiciclina 100 mg x2/die Vs Clindamicina 900mg x3/die + Gentamicina 1,5mg/kgx3/die da aggiustare se neces-sario

67 pz Donne di età > 14 anni

Ospedalizzate Per infezioni del tratto genitale superiore con o senza massa pelvica

Risultati: 12 dei 13 pazienti nel 1°gruppo, 14 dei 14 pazienti del 2° gruppo 18 dei 19 pazienti dei 3° gruppo 14 dei 21 pazienti del 4° gruppo hanno ottenuto risposta adeguata al trattamento Non differenze significative tra i primi 3 gruppi; la richiesta di dosi aggiuntive di ampicillina e il pas-saggio da clindamicina a metronida-zolo o il ricorso ad interventi chirur-gici è statisticamente maggiore nel 4° gruppo rispetto al 3°. Non vi sono differenze per la media dei giorni di terapia ma il numero di dosi di ceftizoxima e doxiciclina richieste per ottenere un’adeguata risposta clinica sono statisticamente più basse rispetto agli altri schemi terapeutici utilizzati. Commento: riportati e analizzati in modo circo-stanziato tutti i dati riferiti alla popo-lazione in studio e i risultati ottenuti. Tuttavia i gruppi analizzati sono costituiti da un numero molto ridotto di pazienti , non è chiaro quale sia il razionale che possa consentire di ottenere risultati statisticamente significativi con campioni così picco-li.

N°

4

14

ALLEGATO A Tabella delle evidenze dei principali studi valutati


pag. 23


(segue) ALLEGATO A Tabella delle evidenze dei principali studi valutati

REFERENZA BIBLIOGRAFICA





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Multicentrico Randomizzato, In aperto

Obiettivo: risposta clinica

(soddisfacente, in via di miglioramen-to, non valutabile) risposta batteriolo-

gica (eliminazione del patogeno, ricomparsa del patogeno in una cultura di controllo dopo la fine della terapia , reinfezio-ne con isolamento di un nuovo pato-geno, superinfe-zione)

Ceftizoxima 1g ogni 8 ore vs Cefotaxima 1g ogni 8 ore Iprevisto il raddoppio del dosaggio nei casi più gravi. Durata del trattamen-to : da 4 a 21 giorni La concentrazione serica del farmaco veniva misurata al 3° e 7° giorno di terapia

114 pz arruolati (18 esclusi) Età media : 62-64 anni con infezioni severe sostenute da patogeni (isolati o sospetti) sensibi-li ai due antibiotici in studio: batteriemia (24%), pielo-nefriti (22%), inf. tratto urinario non complicate (19%), polmonite (9%), meningite(4%),infezioni biliari (4), Infezioni addo-minali (5,7%), Ferite infette(5,7)…. Esclusi pz con allergia alle cefalosporine, con clearance della creatinina < 50 ml/min o resistenti agli antibiotici in studio.

Risultati: Risposta clinica simile nei due gruppi: soddisfacente in 40 dei 44 pazienti trattati con ceftizoxima e in 47 dei 52 trattati con cefotaxome Risposta batteriologica: positiva per ill 95,5% dei patogeni nel gruppo ceftizoxima e per il 96%dei pato-geni nel gruppo cefotaxima . Incidenza di eventii avversi (comunque non gravi) simile in entrambi I gruppi e non più alta nei pazienti che hanno ricevuto il do-saggio raddoppiato. Superinfezioni ( causate da ceppi di Pseudomonas aeruginosa resistenti e da Candida) registrate nel 25% dei pazienti in trattamento con ceftizoxima e nel 19% dei pazienti in trattamento con cefotaxima. Durata media della terapia : 8,6 giorni (range da 3 a21 ) nel gruppo ceftizoxima 8,7 giorni (range da 3 a 17) nel gruppo cefotaxima.

Yangco BG, Baird I, Lorber B, Noble R, Bermudez R, Silverblatt F, Vasquez G. Comparative efficacy and safety of ceftizoxima, cefotaxima and latamoxef in the treatment of bacterial pneu-monia in high risk patients. J Antimicrob Chemother 1987; 19(2):239-48.

Multicentrico Randomizzato, doppio cieco


Il grado di risolu-zione dei sintomi è riportato come completo, parzia-le, negativo, non valutabile, valuta-to relativamente alla temperatura, sputo, infiltrato polmonare, dolore toracico, brevità del respiro , esa-me radiologico )

L’efficacia dei 3 farmaci è data dal confronto dei segni e sintomi clinici valutati per ogni pz prima e dopo la terapia risposta batteriolo-

gica (risulatti degli esami culturali eseguiti prima , durante e dopo la terapia) monitoraggio degli

eventi avversi in tutti i pz che hanno assunto almeno una dose di farma-co.

Ceftizoxima 2-4g ogni 8 ore vs Cefotaxima 1-2g ogni 8 ore vs Latamoxef 2-4g ogni 8 ore previste riduzioni di dosaggio e tempi di somministrazione in base al grado di insuff. renale. Valutati i pazienti trattati con i farmaci per almeno 3 giorni.

135 pz (84 valutati per l’efficacia) Età media : 62-65 anni con polmonite batterica e ad alto rischio di infezioni (alcolismo, <70 anni, BPCO, diabete, insuffi-cienza renale, tumori solidi, in terapia con cortisonici, trapiantati d’organo) Esclusi pz con allergia alle cefalosporine, o resistenti agli antibiotici in studio. Caratteristiche nei tre gruppi : non del tutto sovrapponibili per la tipologia dei fattori di rischio, simili per età e per il grado di severità della polmonite. Vengo-no esclusi ed escono dallo studio 50 pazienti (30 per assenza di evidenze cliniche e batteriologiche di infe-zione, 7 per resistenza ai farmaci dello studio, 6 per insufficiente durata della terapia , 4 per rapida progressione delle patologie concomi-tanti, 3 per ricorso ad altri antibiotici, 1 non valutabile).

Risulatti simili per efficacia tra i tre farmaci: Risposta clinica ottenuta 91% (20/22) nel gruppo ceftizoxi-ma , 85% (23/27) nel gruppo cefotaxi-ma 89% (31/35) nel gruppo latamoxef Risposta batteriologica: eradicazio-ne dei patogeni 91%(20/22) nel gruppo ceftizoxi-ma, 96%(26/27) nel gruppo cefotaxima 89%(31/35) nel gruppo latamoxef

Sintesi dei fallimenti terapeutici: Ceftizoxima: 2 pz per mancata eradicazione del patogeno isolato Cefotaxima: 4 pz (1 per superinfe-zioni e 3 per mancata risposta clinica) Latamoxef: 4 pz (3 per superinfe-zioni e 1 per persistenza del pato-geno )

Maggiore incidenza di eventi avversi e anormalità di laboratorio (in particolare disordini della coa-gulazione e sanguinamenti) nel gruppo trattato con Latamoxef (attribuibile alla struttura chimica del farmaco-).

Durata media della terapia simile nei 3 gruppi: 9,4-10,5 giorni

Dose media: ceftizoxima : 7,5g/die cefotaxima - latamoxef: 9g/die

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(segue) ALLEGATO A Tabella delle evidenze dei principali studi valutati

REFERENZA BI-BLIOGRAFICA





Navasa M et al. Randomized, comparative study of oral ofloxacin versus intravenous cefotaxima in spontaneous bacterial peritoni-tis. Gastroenterol-ogy 1996; 111(4):1011-7.

Multicentrico, randomizzato, in aperto

Obiettivo: mortalità, n° di risoluzione dell’infezione, n° di fallimenti, n° di supe-rinfezioni, n° di eventi avversi

Cefotaxima ev 2g x 4/die per 4-14gg vs ofloxacina 400mg x2/die per 4-14 gg dosaggio aggiustato in funzione della funzionalità renale

123 pz con peritonite batterica spontanea (SBP) non complicata confermata da esame culturale positivi e neutrofili >250 cell/mm3 nel liquido ascitico . Non determinato lo stadio della cirrosi

Non evidenziate differenze per nessuno dei parametri di efficacia considerati. La dimensione dello studio non consentiva di rilevare differenze di mortalità. Mancano informazioni circa il tipo di analisi (ITT?), i drop-outs e dati di follow-up.

De Palma M,. Single daily dose of cefodizima in patients with community-acquired pneumo-nia: An open-label, controlled, randomized study The Italian Multi-centre Commu-nity-Acquired Pneumonia Group.Clin Ther. 1995 May-Jun;17(3):413-24.

Multicentrico Randomizzato, in aperto, di equivalenza


Il grado di risoluzio-ne dei sintomi è riportato come soddisfacente, parziale , fallito ( nel caso i segni e sintomi risultino immodificati o peggiorati). I dati per la valutazione dei sintomi sono registrati al baseli-ne, al 3° gg di terapia e 48 ore dopo l’ultima dose somministrata: l’esame radiologico è eseguito al base-line e alla fine dello studio

risposta batteriolo-gica (culture ottenu-te dal sangue, sputo, secrezione.

a)Cefodizima 1g/die im vs b)Cefodizima 1gx2/die im vs c)Ceftriaxone 1g/die im Durata media del trattamento: a)5,96 gg b)6,24 gg c)6,66 gg

298 pz (283 valutati per l’efficacia) età media : 53-55 anni con CAP diagnostica tramite esame clinico e radiologico e classificata in lieve, moderata e seve-ra Esclusi pz con allergia o resistenti alle cefalo-sporine, già in tratta-mento con altri antibio-tici, affetti da gravi patologie concomitanti. Le caratteristiche dei pazienti arruolati sono simili nei tre gruppi: la maggior parte dei pazienti è in buone condizioni di salute e sono affetti da CAP di grado lieve-moderato.

Risultati: la differenza in termini di risposta clinica tra i dati al baseline, duran-te e alla fine della terapia è risul-tata statisticamente significativa per tutti e tre i gruppi a confronto. Non rilevate differenze significati-ve nel confronto dei gruppi tra loro, ma la % di risposte cliniche soddisfacenti è più alta nel gruppo a) . La risposta batteriologica è simile per i tre gruppi : a)98% b)98% c)92,8% Segnalata una inusuale alta % (20 casi) di ceppi di Pseudomonas aer. isolati di cui solo 1 resistente. Tre dei quattro casi di Acinetobac-ter isolati sono stati eradicati. In totale sono segnalati quattro eventi avversi nei tre gruppi, nessuno ha determinato l’interruzione del trattamento. Un caso di trombocitosi e uno di aumento dei valori di g-aminotransferasi sono registrati nel gruppo a).

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75 Abbate GF, Ala-gia I, Giaquinto E, Leonessa V, Savioli L, Altucci P, Caputi M, Guarino C, Micillo E, Catena E. Treatment of lower respiratory tract infections with ceftriaxone and cefotaxima. A comparative study. Respiration 1986; 49(3):222-30.

Monocentrico Randomizzato, in aperto.

Obiettivo: efficacia clinica

valutata sulla base dell’evoluzione dei segni e sintomi dell’infezione e degli esiti radiolo-gici. Risposta completa è attesa in caso di infezione acuta, mentre nel caso di broncop-neumopatia croni-ca per risposta clinica si intende la scomparsa di segni e sintomi di infiammazione acuta associata alla eradicazione del patogeno. risposta IIl grado di risoluzione

risposta batteriolo-gica.

a)Ceftriaxone 1-2g/die vs b)Cefotaxima 2gx2/die Durata del tratta-mento: 7-12 giorni

54 pz età media : 52-59 anni ospedalizzati con CAP e BPCO diagnosticate tramite esame clinico e radiologico

Esclusi pz con allergia alle cefalosporine, pz in gravidanza o allatta-mento, pz con insuff. renale.

Le caratteristiche dei pazienti arruolati sono simili nei due gruppi: la maggior parte dei pz (70-74%) è in condizioni generali non buone o critiche per concomitanti patologie che necessita-no terapie di supporto e la gravità dell’infezione è severa nel 50% dei casi

Risultati: la differenza in termini di risposta clinica tra i dati al baseline, durante e alla fine della terapia è risultata statisticamente significativa per tutti e tre i gruppi a confronto. Non rilevate differenze significative nel confronto dei gruppi tra loro, ma la % di risposte cliniche soddisfa-centi è più alta nel gruppo a) . La risposta batteriologica è simile per i tre gruppi : a)98% b)98% c)92,8% Segnalata una inusuale alta % (20 casi) di ceppi di Pseudomonas aer. isolati di cui solo 1 resistente. Tre dei quattro casi di Acinetobacter isolati sono stati eradicati. In totale sono segnalati quattro eventi avversi nei tre gruppi, nessu-no ha determinato l’interruzione del trattamento. Un caso di trombocitosi e uno di aumento dei valori di g-aminotransferasi sono registrati nel gruppo a).

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scheda cefalosporine non attive su Pseudomonas 2008 · Cefalosporine non attive vs Pseudomonas scheda di valutazione Centro per la Valutazione Approvata: aprile 2008 pag. 1 dell’Efficacia