Reflusso gastro-esofageo (RGE)

Sergio Amarri

Definizioni

• Reflusso Gastro-Esofageo (RGE) = passaggio di contenuto gastrico nell’esofago

• Rigurgiti = passaggio di contenuto gastrico refluito nella cavità orale

• Vomito = espulsione di contenuto gastrico dalla bocca

• Malattia da RGE (MRGE) = sintomi patologici da RGE o rigurgito

Vomito o RGE ricorrente

• 50% dei lattanti < 3 mesi di vita• 67% dei lattanti 4-6 mesi di vita• 5% dei lattanti 10-12 mesi di vitaNelson et. Al Arch Pediatr Adolesc Med

1997; 151: 569-72

Fisiopatologia della MRGE• Tossicità del materiale

refluito– secrezione acida gastrica– reflusso duodeno-gastrico

• Volume e pressione gastrica– compliance gastrica– svuotamento gastrico– volume delle secrezioni

• Pressione esterna sullo stomaco– obesità– spasticità– tosse, wheeze (episodiche

contrazioni)

• Barriera Gastro-esofagea– < tono LES – transitori rilassamenti LES– anatomia diaframma/LES

• Difese esofagee– secrezione saliva– funzioni peristaltiche– cito-protezione esofagea

MRGESintomi• vomito ricorrente• rigurgiti• ruminazione• irritabilità• pirosi o dolore toracico• ematemesi• disfagia o rifiuto del cibo• perdita di peso o scarsa crescita

ponderale • apnea o ALTE• “wheezing”, stridore, raucedine,

tosse• posizione anomala del collo

(Sindrome di Sandifer)

Segni patologici• esofagite• stenosi esofagea• esofago di Barrett• laringite• polmoniti ricorrenti• ipoproteinemia• anemia

Symptoms of gastroesophagealreflux disease in severe mentally

retarded people: a systematic review• BMC Gastroenterology 2008; 8: 23• AJE de Veer et al. Olanda• 19 studi ritrovati, 4 di buona qualità

metodologica• Studi > 1990• > 2 anni di età• Tutti i risultati riportati correlati a test

validati per il RGE: pHmetria, endoscopia e metodiche radiologiche

RGE nell’handicap neurologico• Prevalenza 14 - 75%

– Criteri diagnostici differenti• Meccanismi fisiopatologici multifattoriali

– Svuotamento gastrico ritardato e/o dismotilitàesofagea

– Scoliosi, convulsioni, spasticità della muscolatura addominale e stipsi possono aumentare la pressione intra-addominale

Sensibilità e Specificità gold standard test

positivo negativo

positivo a b

negativo c d

Sensibilità = a/(a+c) Specificità = d/(b+d)Valore Predittivo Positivo = a/(a+b)Valore Predittivo Negativo = d/(c+d)Alta sensibilità = pochi falsi negativi (c)!Alta specificità = pochi falsi positivi (b)!

BMC Gastroenterology 2008 - sintomi RGEsensibilitàevidenzarn. studi

67%ASi2Erosioni dentali*

40%B?5Scarso accrescimento

25%CNo4Polmoniti ricorrenti

17%Ano4Anemia sideropenica

17%Asi8Ematemesi*

38%Ano4Rifiuto del cibo

32%Ano5Rigurgito

32%Asi3Ruminazione*

57%Asi8Vomito*

BMC Gastroenterology 2008Fattori predisponenti

sensibilitàevidenzarn. studi

82%Asi3IQ < 35*

45%Asi1Patologie CNS*

63%Asi4T. antiepilettica*

61%Asi5Paralisi cerebrale*

49%Ano4Scoliosi

52%Ano4Disabilità motoria

Diagnosi - orientamentoNella maggioranza dei casi anamnesi ed esame obiettivo sono sufficienti

per la diagnosi ed il trattamento iniziale del RGE

Un breve periodo di terapia medica è utile per capire se il RGE

determina una specifico sintomo

Quando indagareMRGE

Presentazione tipica Presentazione atipica

Trattamento ex adjuvantibus

Ricaduta alla sospensione

Indagini

Non risposta

Come indagareRx digerente superiore

Esclude cause anatomiche:malrotazione, ernie hiatali

pH-impedenzometriaesofago-gastrica/24h

Gold standardDati quantitativi su esposizione

acida e non acida esofagoCorrelazione RGE/eventi

Gastroscopia

Anemia, ematemesi, disfagia …

Permette la completa visualizzazione del primo tratto digerente e la diagnosi di

esofagite

Ecografia-scintigrafia Nessun ruolo per MRGESolo valutazione svuotamento gastrico

Federico: nato 28 wk1190 g Ruminazione e frequenti broncopolmonitipHmetria: 12% pH< 4Gastroscopia: esofagite erosiva Rx: angolo His ottuso

Studio Radiografico con Bario

• Indicazioni: anomalie anatomiche come stenosi pilorica, malrotazione, ernia iatale, stenosi esofagee.

• NON HA NESSUN INDICAZIONE PER STUDIARE IL RGE:– sensibilità 31-86%, falsi negativi per la breve durata

dello studio– specificità 21-83%, falsi positivi per il rilevamento di

RGE non patologici

Ecografia e RGE ?• Indicata per lo studio dello svuotamento gastrico,

dell’anatomia (ernia iatale) e della diagnosi di stenosi ipertrofica del piloro, molto impiegata per la ricerca del RGE, ma …

NESSUNA EVIDENZA•1989 -•The Cochrane Library: nessun risultato•MEDLINE (“no limits”, “Ultrasonography AND Gastroesophageal-Reflux”): 8 pubblicazioni•EMBASE(“ecography AND Gastroesophageal-Reflux”)

–“no limits”: 75 pubblicazioni–“child”: 16 pubblicazioni

•NO TRIAL CLINICO RANDOMIZZATO, LINEA GUIDA, REVIEW, EDITORIALE

MALATTIA DA REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEOENDOSCOPIA

MALATTIA DA REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEOENDOSCOPIA

• Valutazione macroscopica (e microscopica) della mucosa (esofagite)

• Valutazione morfo-funzionale della giunzione esofago-gastrica

• Diagnostica di eventuali patologie esofago-gastro-duodenali associate (causa o conseguenza del reflusso)

• Valutazione macroscopica (e microscopica) della mucosa (esofagite)

• Valutazione morfo-funzionale della giunzione esofago-gastrica

• Diagnostica di eventuali patologie esofago-gastro-duodenali associate (causa o conseguenza del reflusso)

CARDIASE GIUNZIONE

ESOFAGO -- GASTRICA( LINEA Z )

QUADROENDOSCOPICO

NORMALE

CARDIASE GIUNZIONE

ESOFAGO -- GASTRICA( LINEA Z )

QUADROENDOSCOPICO

NORMALE

ESOFAGIEPEPTICA

DI I^ GRADO

ESOFAGITEPEPTICA

DI II^ GRADO

ESOFAGITEPEPTICA

DI III° GRADO

ESOFAGITEPEPTICA

DI IV° GRADO

( SUBSTENOSIULCERATA

DEL GIUNTOESOFAGO-

-GASTRICO )

ERNIA JATALEDA

SCIVOLAMENTO

visioneendoscopica

in retroversione

ERNIA MISTA ,

PARA-ESOFAGEAE

JATALE DASCIVOLAMENTO

visioneendoscopica

in retroversione

ANELLO DISHATZKY

visioneendoscopica

in retroversione

ESOFAGODI BARRETT

( Long Barrett )

pHmetria

• Misura il numero di RGE acidi, determina l’eventuale associazione temporale tra RGE e sintomi, consente di verificare l’efficacia terapeutica dei farmaci antiacidi

• % tempo < pH 4 = indice di reflusso• valori normali 12% < 1 anno di vita

(Vandenplans, Pediatrics 1991)• valori normali 6% > 1 anno di vita (Quigley,

Am J Gastroenterol 1992)

Michele 3 mesi – rigurgiti ed apnee pHmetria nella norma

Amish 4 anni – paralisi cerebrale con tetraparesi spastica

Michelle 4 anni – vomiti notturni

Funzionalità esofagea

Plesso di Meissner(sottomucoso)

Musc.Circolare

Plesso Auerbach(mioenterico)

Musc. Longitudinale

Nervo Vago

Anatomia esofago

Esofago

Stomaco

Impedenzometriametodica “pH indipendente” che misura il

movimento dei fluidi all’interno dell’esofago

Impedenza = rapporto tra valore massimo della tensione e il valore massimo dell’intensità di corrente; misura della resistenza della corrente al passaggio di fluidi

Funzionamento impedenzometria(resistenza della corrente al passaggio di fluidi)

Organo vuotoAlta

Impedenza

Segmento contenente bolo “ionizzato”

Bassa Impedenza

Movimenti bolo

Organo vuotoAlta

Impedenza

Impedenzometria: misura i movimenti del boloCaudo-craniale

Impedenzometria: misura i movimenti del bolo

Retrogrado

RGE acidi Deglutizione

3 cm

5 cm

7 cm

9 cm

15 cm

17 cm

5 cm

Wenzl et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34: 519-23(sensore pH al 5° canale)

Wenzl et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34: 519-23

terapia

Terapia dietetica• Nei lattanti esistono evidenze a supporto di un

trial di una-due settimane con formula “ipo-allergenica”– Hill et al. J Allergy Clin Immunol 1995;96:386-94– Iacono et al. J Allergy Clin Immunol 996;97:822-7– Hill et al. J Pediatrics 2000; 136: 641-7 (miscela aminoacidi)

• Formule parzialmente digerite• Formule idrolisate• Formule con aminoacidi

Effect of thickened feeding on GER in infants: a placebo-controlled crossover study using

intraluminal impedance. Pediatrics 2003;111:e355-9

• L’ispessimento della formula (carruba) diminuisce la frequenza e la quantità di RGE nei lattanti

• Questo effetto è dovuto alla riduzione dei RGE non acidi

• RGE acidi rimangono invariati

Terapia farmacologica della MRGE

• Procinetici• Soppressione acidità gastro-esofagea

– Antiacidi – H2 antagonisti– Inibitori della pompa protonica

• “Protettori di mucosa”: sodio alginato e sucralfato

Domeperidone• Azione anti-dopaminergica periferica• > pressione LES, inibisce il rilassamento del fondo

gastrico, aumenta la contrattilità dell’antro e coordina la regione antro-duodenale

• Rari i sintomi extrapiramidali, perché difficilmente supera la barriera emato-encefalica, frequenti < 6 mesi e a dosaggio X2 consigliati

• 0,3 mg/kg/dose

CISAPRIDESegnalazioni di > QT, morti per aritmie (“torsione di punta”). Ritirato dal commercio nel 2000 negli USA e nel 2001 in Italia

MetoclopramideControindicata < 16 annidal Ministero della Salute (2004)

Farmaci antiacidi

• Terapia antiacida ad alto dosaggio (idrossido di magnesio e di alluminio 700 mmol/1,73 m2/die) = terapia H2A per il trattamento MRGE, età 2 - 42 mesi

• aumento dei livelli plasmatici di alluminio nei primi due anni di vita

• terapia dei sintomi intermittenti e a breve termine, scoraggiato l’impiego come terapia cronica, vista la disponibilità di farmaci più efficaci e sicuri (H2A e IPP)

“Protettori di mucosa”• Sodio Alginato: studi randomizzati hanno dato esiti

contrastanti sia per i sintomi sia per la pHmetriaesofagea

• Sucralfato: efficacia dimostrata negli adulti per le esofagiti non erosive, unico studio pediatrico mostra efficacia sovrapponibile agli H2A. Contiene alluminio. Recente variazione foglietto illustrativo (GU n. 150 1/7/2003): controindicato nei neonati prematuri, riportati casi con formazione di bezoar e sindromi occlusive intestinali. Riduce l’assorbimento di omeprazolo e lansoprazolo.

H2 antagonisti

• Ranitidina 5-10 mg/kg/die (dosaggio nell’adulto 300 mg/die)

• Effetti collaterali: cefalea, vertigini, irritabilità, affaticamento, dermatiti, stipsi, diarrea, trombocitopenia e ipertransaminasemia

• Precauzioni: dose ridotta in insufficienza renale

Inibitori Pompa Protonica

Terapia con IPP verso anti-H2 nella MRGE con endoscopia negativaThe Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: software update

Inibitori Pompa Protonica• Omeprazolo: 1 mg/kg/die (adulto 20 - 40 mg),

ampio range 0,7-3,5 mg/kg/die, un’ora oppure 1/2 ora prima della colazione/cena. Non esiste formulazione pediatrica– cefalea, diarrea, dolore addominale, nausea, rash

cutanei, stipsi, ipo-B12• Lansoprazolo (approvato da FDA per “il

trattamento a breve termine della MRGE sintomatica e l’esofagite erosiva nelle età 1-11 anni”): 0,73 – 1,77 mg/kg/die, adulto 15 - 30 mg/die

• pantoprazolo, rabeprazolo, esomeprazolo, tenatoprazolo?

Omeprazolo (scheda tecnica)

BambiniTrattamento dell'esofagite severa da reflusso gastro-esofageo in bambini con età superiore ai 2 anni per un periodo non superiore ai 2 mesi di tempo

Gremse, D. A., Donnelly, J. R., Kukulka, M. J., Lloyd, E. & Lee, C.A novel option for dosing of proton pump inhibitors: dispersion of

lansoprazole orally disintegrating tablet in water via oral syringe.Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2004; 19: 1211-1215.

Cpr orodispersibili

Safety and tolerability of esomeprazole in children with

gastroesophageal reflux in childrenJPGN 2008

• GERD provato con endoscopia• Età 1 - 11 anni• Randomizzati a ricevere 5 o 10 mg

(< 20 Kg) e 10 o 20 mg (> 20 kg)

IPP e citocromo P450Omeprazolo CYP2C19

Lansoprazolo CYP3A4/5 e CYP2C19

• Omeprazolo e Lansoprazolo– Claritromicina (inibizione reciproca sfruttata per

la terapia anti H.pylori)– Benzodiazepine– Fenitoina– Warfarin

• Lansoprazolo– Teofillina

Efficacia e sicurezza omeprazolo

• Gastroenterology 2000; 118: 661-9– adulti trattati per 6,5 anni (range 11,2 anni)

senza effetti collaterali e controllo dell’esofagite

• Nessun studio simile in età pediatrica

Strategie d’impiego per farmaci acido-soppressori

“Step-up”

H2A standard

IPP standard

IPP alti dosaggi“Step-up”

IPP alti dosaggi

IPP standard

H2A standard

“Step-down”*

* dimostrato più efficace e raccomandato nell’adulto

Baclofen

• GABA (acido � aminobutirrico): potente neurotrasmettitore inibitorio nel SNC e antagonista, attraverso il recettore GABAB, del rilascio di neurotrasmettitori dai nervi vaghi afferenti

• Baclofen, agonista GABAB, inibisce il rilascio transitorio LES, RGE e secrezione acida gastrica

Baclofen decreases acid and non-acid post-prandial GER measured by combined

multichannel intraluminal impedance and pH Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 243-251 (n. reflussi)

Baclofen decreases acid and non-acid post-prandial GER measured by combined

multichannel intraluminal impedance and pH Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 243-251 (pirosi)

Effect of acute and chronic administration of the GABABagonist baclofen on 24 hr pHmetry and symptoms in control

subjects and in patients with gastro-esophageal refluxdisease. Gut 2003; 52: 464-70

Effect of baclofen (0.7 mg/kg/die) on emesis and 24 hresophageal pH in neurologically impaired children with GERD

JPGN 2004; 38: 317-32324 hours Post-prandial

MRGE nell’handicap neuromotorio• Molto frequente• Cardine terapia: H2A e IPP, ruolo crescente

terapia dietetica• Iniziare terapia ai primi sintomi, e continuare a

lungo con dosi di mantenimento• Utilizzare la terapia anche come criterio di

orientamento diagnostico• Accedere ad esami strumentali nei casi atipici• Non risparmiare sull’endoscopia

Fundoplicatio secondo “Nissen”