SINDROAME HEMORAGICE(SH)

Definiţie:SH = stări patologice rezultate din incapacitatea menţinerii hemostazei, având drept consecinţe sângerări la nivelul tegumentelor, mucoaselor şi ţesuturilor.

Etiopatogenie:Hemostaza spontana = mecanism major de apărare locală care asigură oprirea sângerării rezultate în urma lezării unui vas mic / mijlociu.Timpii hemostazei:1. Hemostaza primară (HP)

Vasoconstricţia Formarea trombului plachetar (cheagul primar)

2. Hemostaza secundară (HS) Activarea cascadei coagulării Depunerea & stabilizarea fibrinei (cheagul stabil)

3. Hemostaza terţiară (fibrinoliza, HT) Dizolvarea cheagului de fibrină (dependentă de activarea plasminogenului la plasmină).

SH se datorează tulburărilor apărute în primii 2 timpi ai hemostazei!SH:1. Tulburări ale HP (purpure)2. Tulburări ale HS (coagulopatii3. Tulburări hemostatice mixte (coagulopatia de consum)

1. Purpure:1.1. SH prin afecţiuni vasculare:1.1.1. Congenitale1.1.2. Dobândite

1.2. SH prin afecţiuni trombocitare:1.2.1. Trombocitopenii – în majoritate dobândite1.2.2. Trombocitopatii (tulburări funcţionale trombocitare) – în majoritate dobândite.

1.3. Boala von Willebrand – deficit cantitativ / funcţional de F vW cu transmitere AR/AD

1.1. THP prin afecţiuni vasculare1.1.1. Afecţiuni congenitale:

Telangiectazia hemoragică ereditară (boala/sindromul Rendu-Weber-Osler) Boli ereditare ale ţesutului conjunctiv (ex sindromul Ehlers-Danlos)

1.1.2. Afecţiuni dobândite: Infecţii - meningococemia Substanţe chimice/medicamentoase (aspirina, penicilina, tetraciclina) Deficitul de vitamină C (scorbut) sau P Ateroscleroza Bolile de colagen

Alergii: purpura alergică Henoch - Schönlein Alte purpure: purpura simplex, purpura senilă, purpura mecanică, paraproteinemii.

1.2. SH prin afecţiuni trombocitare:1.2.1. Trombocitopenii:1.2.1.1. Tulburări de producţie:

Scăderea numărului MK din MRH: aplazie medulară, înlocuire (leucemii, mielom multiplu, cancere, fibroză), toxice, infecţii virale, trombocitopenii congenitale

Trombocitopoieză “inefectivă”: deficit B12, acid folic, sindroame mielodisplazice1.2.1.2. Tulburări de distribuţie: splenomegalie congestivă / infiltrativă1.2.1.3. Tulburări de distrucţie:

Imună: autoimună (purpura trombocitopenică idiopatică = PTI, indusă de medicamente) sau alloimună (post – transfuzională, feto – maternă)

Neimună: CID, purpura trombotică trombocitopenică (PTT) sindromul hemolitic uremic (SHU), vasculite, proteze valvulare

1.2.2. Trombocitopatii:1.2.2.1. Congenitale:

Boala Bernard-Soulier (Tr mari, deficit de adeziune) Trombastenia Glanzmann (Tr de dimensiuni normale, deficit de agregare)

1.2.2.2. Dobândite: acid acetilsalicilic, alcool, uremie.2. Coagulopatii:

2.1. SH prin tulburarea căii intrinseci 2.2. SH prin tulburarea căii comune2.3. SH prin tulburarea formării fibrinei

2.1. SH prin tulburarea căii intrinseci (formarea complexului de convertire a F X) sunt întotdeuna ereditare

Hemofilia A – defect de F VIII cu transmitere GR X-linked (reprezintă 80% din cazurile de hemofilie)

Hemofilia B (boala Christmas) – defect de F IX Hemofilia C (sindromul Rosenthal) - deficitul de factor XI

2.2. SH prin tulburarea căii comune de activare (deficitele complexului protrombinic) pot fi:Ereditare:

Hipotrombinemia ereditară - deficit F II cu transmitere AR Parahemofilia Owren – deficit F V (proaccelerina) cu transmitere AR Parahemofilia Alexander – deficit F VII (proconvertina) cu transmitere AR

Dobândite: Insuficienţa hepatică Hipovitaminoza K din scăderea sintezei de către flora intestinală, malabsorbţia prin accelerarea

tranzitului intestinal sau obstrucţii biliare etc Tratamentul cu anticoagulante orale.

2.3. SH prin tulburarea formării fibrinei:Ereditare:

Hipofibrinogenemia Disfibrinogenemia (fibrinogen cu structură anormală)

Dobândite: Insuficienţa hepatică CID Boli sistemice.

3. Coagulopatia de consum (sindromul de defibrinare, coagularea intravasculară diseminată, CID):

Coagulopatia de consum = complicaţie a numeroase boli caracterizată printr-o stare de hipercoagulabilitate care epuizează mecanismele hemostatice:

Consumul factorilor de coagulare (I, II, V, VIII, XIII) Consumul trombocitelor Consumul unor inhibitori naturali ai coagularii (AT III, proteina C, proteina S) Fragmentarea intravasculara a eritrocitelor (hemoliza microangiopatica cu apariţia de

schizocite) Activarea secundara a fibrinolizei biodegradarea factorilor Ia, I, V, VIII, FDP

Principalele cauze de CID:Stări septice 20 - 29 %Neoplazii 18 - 24 %Interventii chirurgicale 18 - 20 %Hepatopatii cronice 8 - 10 %Cauze obstetricale 4 - 6 %Traumatisme 2 - 5%Diverse 18 - 23 %

Tablou clinic: Purpură Hematoame Hemartroze.

Purpura = pete hemoragice care nu dispar la vitropresiune (spre deosebire de eriteme), produse prin extravazarea sângelui în derm / submucoase.

Se poate prezenta sub formă de: Peteşii: leziuni cu aspect punctiform (2-3 mm) sau lenticular care se datorează extravazării sîngelui în dermul superficial; Echimoze: suprafeţe de dimensiuni mari de coloraţie albastru-violaceu, datorate extravazării sângelui în ţesutul lax sub-dermic; Vibices: pete cu aspect liniar, în lovitură de bici, situate la nivelul pliurilor de flexiune sau zonelor de presiune externă (ex. elasticul lenjeriei).

În evoluţie leziunile îşi schimbă culoarea din violaceu în brun şi apoi gălbui. Purpura evoluează de obicei în pusee succesive, putând coexista leziuni cu vechime diferită. Leziunile dispar fără sechele sau lasă o discromie brună în caz de recidive multiple sau o cicatrice albă atunci când purpura este necrotică.

Purpura nu este vizibil reliefată, fapt care o deosebeşte de hematoamele subcutanate.

Purpurele vasculare sunt însă palpabile datorită inflamaţiei leucocitoclazice imune a pereţilor vasculari şi ţesuturilor învecinate.

Purpura din cadrul CID (mai ales purpura fulminans din septicemia meningococică a copilului mic) se însoţeşte de leziuni necrotice (purpură necrotică) prin infarctizări cutanate.Necroza se poate extinde ocazional la ţesutul celular subcutanat , muşchi şi oase.

Atunci când leziunile mucoase se însoţesc de hemoragii patente (epistaxis, gingivoragii, HDS, hematurii, metroragii, hemoragii cerebrale) – aşa cum se întâmplă în purpurele trombocitopenice - purpura este considerată umedă, prin contrast cu cea limitată la tegumente, considerată purpură uscată.

2. Hematomul = colecţie de sânge produsă prin efracţie vasculară, care poate apare în orice ţesut (subcutanat, inter- sau intramuscular, visceral)

Hematomul subcutanat este o leziune reliefată, de culoare iniţial albastru închis. Ulterior, pe măsura degradării Hb, culoarea virează spre verde şi apoi spre galben.

Hematom lingual (tratament cu anticoagulant oral + traumatism minor) Hematom mamar bilateral sub tratament anticoagulant post chirurgie cardiacă

Hematoame cerebrale:

Gravitatea hematoamelor este dictată de: Mărimea sângerării: hipovolemie, compresiunea unor structuri vitale Complicaţii: migrare, suprainfecţie.

3. Hemartroza = sângerare intra-articulară din vasele sinoviale, apărută spontan sau ca urmare a unor traumatisme minore. Tablou clinic al hemartrozei:

Senzaţie de căldură la nivelul articulaţiei (aura hemofilică) – inconstantă Durere violentă în formele acute Ex fizic: contractură musculară + limitarea mişcării în articulaţia afectată + articulaţie caldă.

Cea mai afectată articulaţie în hemofilii = genunchiul.Alte articulaţii frecvent afectate: şoldul, cotul.Evoluţie:

Sângele intraarticular este incomplet resorbit. Cel rămas produce inflamaţie cronică a membranei sinoviale, cu tumefacţia articulaţiei, durere şi impotenţă funcţională timp de luni – ani după episodul acut.

Repetarea hemartrozelor acute ► îngroşarea sinovialei (sinovită cronică proliferativă). Stadiul final: artropatia cronică hemofilică cu anchiloza articulaţiilor mari şi distrucţia celor mici.

Explorarea de laborator a SH:1.Teste screening: prescrise în 3 situaţii clinice:

SH la pacientul index sau în familia sa Monitorizarea tratamentor anticoagulante Bilanţul pre-operator

2. Teste speciale: prescrise în cazul depistării unei anomalii hemostatice prin testele screening.Teste screening: 1.1. Numărătoarea trombocitelor1.2. Timpul de sângerare (TS)1.3. Timpul de protrombină (TP)1.4. Timpul de tromboplastină parțială activat cu caolin (aPTT)

1.1. Numărătoarea trombocitelor (automată)N = 150 000-350 000/mm³

Artefacte (pseudotrombocitopenii):

În condiţiile numărătorii automate, falsa trombocitopenie poate surveni în cazul: Prelevării inadecvate a eşantionului de sânge Acidului etilen diamino tetra-acetic (EDTA)

Macrotrombocitopeniei nerecunoscute ca atare de coulter. Prelevarea inadecvată a eşantionului de sânge:

Accesul venos dificil (nou născuţi, obezi), care presupune o ligatură prelungită, determină agregarea plachetară şi o numărătoare automată inferioară realităţii. Prezenţa agregării TR pe frotiu impune repetarea prelevării !

EDTA:EDTA este un chelator al Ca2+ care produce disoluţia complexului GP IIb/IIIa (factorul de agregare). Astfel sunt expuşi pe membrana Tr Ag care în mod normal sunt ascunse în interior. Când pacientul posedă Ac EDTA-dependenţi, aceştia atrag aglutinarea TR sau dispunerea TR în jurul monocitelor sau granulocitelor (satelizare). Rezultă o numărătoare automată falsă prin mecanism imun.

Numărătoarea TR în microscopia optică (MO):

MO cu imersie, obiectiv 100x Se numără Tr din 5 câmpuri microscopice succesive a câte aproximativ 200 He fiecare. Nr total de Tr se înmulţeşte cu numărul de He în mii (nu milioane).

Exemplu: Pacientul are 3 800 000/mm3 He (3.8x1012/L). În 5 câmpuri succesive a câte 200 He (aşadar la 1000 He) sunt prezente 7, 2, 6, 7 şi 5 Tr, în total

27. Nr final de TR = 27 x 3 800 = 102 600/mm3 (102,6 x 109/L)

1.2. TS = timpul necesar opririi sângerării unei incizii standardizate.Apreciază eficienţa HP►depinde de:

Starea peretelui vascular Numărul şi calitatea Tr.

TS METODA DUKE: Tehnica: dezinfectarea lobului urechii sau pulpei degetului inelar; întepatura de 3-4 mm adâncime; tamponare cu hârtie de filtru din 30 în 30 sec până la oprirea sângerării.Normal = 2-4 minPatologic: ˃ 6 min

Corelaţia dintre TS şi numărul TrTS:

Reproductibilitate scăzută, standardizare dificilă Este inconstant modificat în anomaliile vasculare Scade uşor pe măsura înaintării în vârstă Nu exista corelaţii intre TS şi pierderile de sânge intraviscerale

▼ Tinde să fie abandonat.

1.3. TP = timpul scurs între adaugarea unei mixturi standardizate de tromboplastină tisulara si calciu la o plasma anticoagulata cu citrat şi detecţia formării cheagului (polimerizării fibrinei).

Tromboplastina tisulară era obținută în mod tradițional din extracte tisulare animale (creier, placentă, plămân). Astăzi sunt disponibile mixturi de factor tisular uman recombinant și fosfolipide purificate, care permit prepararea de tromboplastine bine definite, prezentând avantajul lipsei de contaminare cu factori de coagulare, ceea ce ameliorează sensibilitatea TP.

TP evaluează calea extrinsecă și cea comună = factorii complexului protrombinic dependenți de vitamina K (II, VII, X, proteina S, proteina C) cu excepția factorului IX.

Rezultatele TP pot fi exprimate: Ca valoare absolută (N = 13-15 sec) Ca procent din activitatea normală (indice Quick, N > 70%; valorile > 100% nu au semnificație

clinică) Ca INR (International Normalized Ratio) = (TP pacient / TP plasmă normală) x ISI, unde ISI =

indice internațional de sensibilitate (International Sensitivity Index) a tromboplastinei folosite,

calculat în raport cu tromboplastina de referință pentru care ISI=1. Valorile ISI variază intre 1 si 3 și sunt stabilite de producatori pentru fiecare lot de reactiv.

INR este util numai pentru monitorizarea terapiei anticoagulante orale şi nu are nici o valoare pentru diagnosticul pacienţilor cu TP prelungit din alte cauze.

Sensibilitatea cea mai mare: pentru factorul VII.La pacienţii cu boli hepatice, nivelul factorilor K-dependenţi trebuie să scadă la >50-60% pentru a creşte TP. Regulă:

TP = 1,5-2 x N = nivelul plasmatic al factorilor <20% faţă de normal. TP >2x normalul= nivel plasmatic <10% al factorilor.

1.4. aPTT = timpul scurs de la activarea F XII prin adaugarea unei tromboplastine partiale*, a unui activator de suprafaţă încărcat negativ (caolin) şi a clorurii de calciu, până la formarea cheagului.N = 25-40 secValori critice (risc sângerare spontană) ˃ 70 sec.

aPTT evaluează calea intrinsecă şi calea comună (F XII, XI, IX, VIII, X, V, II şi I). aPTT nu este influenţat de deficitul de F XIII.

Cauzele prelungirii aPTT:Deficit de factori de coagulare

1. F VIII sau IX (hemofilia A şi B)2. Boala von Willebrand3. F XI, XII, prekalikreină (PK), kalikreină cu pondere moleculară mare (high molecular weight

kallikrein, HMWK)4. Deficit de vitamină K / tratament cu anticoagulante orale (F IX, X)

Inhibitori circulanţi ai coagulării1. Anticoagulant lupic2. Inhibitori ai F VIII, IX3. Tratament cu heparină4. Inhibitori direcţi ai trombinei.

Prelungirea aPTT poate fi

Fără risc hemoragic: anticoagulantul lupic, deficitul de F XII, PK, HMWK Cu risc hemoragic: hemofilia A şi B, boala von Willebrand, deficitul de F XI.

Scurtarea aPTT: Nivele crescute ale unui singur F (cel mai frecvent F VIII) Neoplasme diseminate (dar fărăr afectare hepatică), Imediat după o hemoragie acută În stadiile iniţiale ale CID.

Rezultatele aPTT pot varia în funcţie de Variabile preanalitice: mărimea eşantionului de recoltat, concentraţia citratului în recipientul

colector, timpul de transport şi stocare, Ht pacientului, prezenţa hemolizei, hiperbilirubinemiei, hiperlipoproteinemiei etc

Variabile analitice: viteza de centrifugare, tipul de activator utilizat, temperatura de congelare

Un rezultat patologic al aPTT trebuie obligatoriu confirmat prin repetarea testului!Diagnosticul diferenţial al SH cu ajutorul testelor screening:

Diagnosticul diferenţial al SH prin THS cu ajutorul testelor screening:

2. Testele speciale sunt indicate în funcţie de rezultatele testelor hemostatice screening:2.1. Tr N, TS N/↑, TP N, aPTT N2.2. Tr ↓, TS N/↑, TP N, aPTT N2.3. Tr N, TS N, TP N/↑, aPTT N/↑2.4. Tr ↓, TS ↑, TP N/↑, aPTT ↑ 2.1. Tr N, TS N/↑, TP N, aPTT N

Teste de fragilitate vasculară1. Metoda de decompresiune (proba ventuzei): efectuarea unei decompresiuni de durată şi pe o suprafaţă cutanată determinată, urmărind apariţia peteşiilor. Test pozitiv:

apariţia peteşiilor la presiuni < 20–25 cm Hg nr peteşiilor > de 2 -3 pe o suprafaţă de 2 cm²

2. Metoda „hiperpresiunii” în vasele antebraţului (Proba Rumpell–Leede): cu manşeta tensiometrului pe braţ realizăm o presiune inferioară celei sistolice cu 10 – 15 mm Hg, urmărind apariţia peteşiilor la nivelul antebraţului timp de 5 min. Test pozitiv: peteşii pe antebraţ, încheietura mâinii şi suprafaţa dorsală a mâinii.

Teste funcţionale trombocitare1. Agregometria2. Citometria în flux

AgregometriaPrincipiu: agregarea plachetară declanşată prin adăugarea unui agonist în plasma îmbogăţită în Tr (PIT, prin centrifugarea sângelui citratat) sau în sângele integral poate fi măsurată optic şi respectiv prin impedanţă electrică.Agonişti:

ADP Colagen Adrenalina Ristocetin

Ristocetina = antibiotic care induce agregarea TR prin legarea F vW la receptorul TR GP Ib

PIT care este turbidă este încălzită la 37°C şi amestecată cu ajutorul unei bare magnetice. Se înregistrează transmiterea luminii şi apoi se adaugă un activator care, producând agregarea Tr, va clarifica PIT şi va creşte gradul de transmitere a luminii. Variaţia semnalului optic este transformată în semnal electronic şi înregistrată sub formă de grafic.

Sângele integral este diluat cu ser fiziologic. În această suspensie sunt introduşi 2 electrozi acoperiţi cu colagen. Adăugarea unui agonist determină agregarea Tr pe suprafaţa electrozilor, conducând la scăderea intensităţii curentului electric din circuit. Agregometrul măsoară această variaţie, pe care o transformă în semnal electronic care este înregistrat grafic.

Tr în repaus au formă discoidală. Activarea lor printr-un agonist determină o succesiune de evenimente: În primele 3 secunde se înregistrează modificarea formei Tr (1) care devin aproape sferice. În următoarele 10 sec Tr se agregă prin legarea agonistului la receptorii membranari (unda

primară de agregare, 2) şi ulterior prin eliminarea nucleotidelor din granulele specifice (unda secundară de agregare, 3).

Agregometrie plachetară: absenţa agregării la toţi agoniştii, exceptând ristocetina, care produce o aglutinare incompletă. Diagnostic: trombastenie Glanzmann (defect al receptorului GpIIb/IIIA) sau afibrinogenemie (fibrinogenul este necesar agregării Tr, dar nu şi aglutinării induse de ristocetina; unda secundară a aglutinării induse de ristocetina necesită însă activarea receptorului GpIIb/IIIA şi legarea fibrinogenul.

Agregometrie plachetară: agregarea este prezentă la toţi agoniştii cu excepţia ristocetinei. Diagnostic: sindromul Bernard Soulier (deficit de receptor GpIb) sau boala von Willebrand (deficit de F vW).

2. Citometria în flux a Tr permite sortarea Tr cu ajutorul Ac monoclonali fluorescenţi.Teste speciale pentru determinarea F vW

vWF antigen – ELISAValori normale: ˃ 50%.

vWF activitate (RCoF) = gold standard pentru diagnosticul bolii vW.Tehnica: plasma pacientului este mixată cu plachete fixate in formol, în prezenţa ristocetinei. Extensia agregării plachetare este detectată foto-optic şi este proporţională cu activitatea FvW din plasmă.Valori normale: ˃ 50%.F vW este un reactant de fază acută ► la pacienţii cu deficit congenital nivelul său poate crește până la valori normale în:

Stres Inflamaţii Infecţii acute Efort fizic Postchirurgical Trimestrele II - III de sarcină Tratament cu estrogeni

Valori scăzute ale F vW în absenţa deficitului congenital:o Tratament cu acid valproico Hipotiroidiao Valvulopatii.

2.2. Tr ↓, TS N/↑, TP N, aPTT N (= trombocitopenie)

2.3. Tr N, TS N, TP N/↑, aPTT N/↑(= coagulopatie)

Teste de corecţie:Constau in normalizarea TP şi aPTT cu plasmă care conţine factorul deficitar:

Plasmă proaspătă normală (PN) – conţine toţi factorii Plasmă proaspata normală adsorbită pe sulfat de bariu (PAD) – conţine F VIII şi XI Ser vechi (SV) – conţine F XI şi IX Cefalină în suspensie (C) – dacă se lucrează TP, aici participă şi Tr.

2.4. Tr ↓, TS ↑, TP N/↑, aPTT ↑(= CID)Fibrinogenul: valorile scăzute sunt sugestive, dar cum fibrinogenul este un reactant de fază acută, valorile lui sunt adesea normale.

Determinarea produşilor de degradare a fibrinogenului şi fibrinei (PDF) şi a D-dimerilor de fibrină: valori variabil crescute ca martor al fibrinolizei exagerateDeterminarea inhibitorilor coagulării: valori scăzute ale proteinei C şi antitrombinei III

Diagnosticul CID dupăInternational Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH):

CID ≥ 5 puncteSensibilitate 91-93%Specificitate 97-98%