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Evaluación de eje suprarrenal- Síndrome de Cushing
Mariana Costanzo MD, Gabriela Guercio MD PhD, Marta Ciaccio MD, Marco A
Rivarola MD PhD, Alicia Belgorosky MD PhD.
Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría Garrahan.
Combate de los Pozos 1881, Buenos Aires, Argentina.
Palabras clave: Síndrome de Cushing, hipercortisolismo, aspectos clínicos,
diagnóstico.
Resumen
El síndrome de Cushing es un cuadro clínico severo que resulta de la
presencia de concentraciones circulantes elevadas y sostenidas de
glucocorticoides. La causa más frecuente es la administración exógena de
estos agentes para el tratamiento de enfermedades crónicas. El síndrome de
Cushing por producción endógena de glucocorticoides es un cuadro
infrecuente, que requiere la evaluación por un equipo multidisciplinario con
experiencia en su diagnóstico y tratamiento. En el presente resumen se revisan
las características clínicas de esta entidad en la población pediátrica, como así
también sus principales causas, estudios diagnósticos y recomendaciones para
su tratamiento.
Introducción
El Síndrome de Cushing (SC) resulta de la presencia de concentraciones
circulantes elevadas y sostenidas de glucocorticoides (GC). La producción
endógena se lleva a cabo en la zona fasciculada y reticular de la corteza
adrenal. El glucocorticoide endógeno es el cortisol, producido y secretado bajo
el estímulo de la hormona adrenocorticotrofina (ACTH) hipofisaria. La ACTH a
su vez es secretada en respuesta al estímulo hipotalámico de la hormona
liberadora de corticotropina (CRH) y la vasopresina. El cortisol ejerce un
mecanismo de retrocontrol negativo sobre la liberación hipotalámica de CRH y
vasopresina y sobre la liberación hipofisaria de ACTH (Figura 1). En individuos
normales, durante el primer año de vida se establece un ritmo circadiano en la
secreción de cortisol. Este ritmo se caracteriza por la presencia de un pico de
secreción por la mañana entre las 07:00-08:00 hs, y un nadir alrededor de la
medianoche (1). El SC puede estar ocasionado por un aumento en la
producción de cortisol en la corteza adrenal (SC endógeno) o por la
administración de GC para el tratamiento de distintas enfermedades crónicas
(SC exógeno) (Fig 2). Esta última es la causa más frecuente de SC (2-6).
Clasificación
SC Endógeno
Las etiologías del SC endógeno pueden ser agrupadas en 2 categorías
principales: dependiente e independiente de ACTH (Figura 2).
1. Dependiente de ACTH
El adenoma hipofisario productor de ACTH es la causa más frecuente de
SC endógeno en adultos y en niños luego de la segunda infancia (enfermedad
de Cushing, EC) (2-4,7-9). Estos adenomas en su mayoría son menores de 1
cm en su diámetro mayor (microadenomas), aunque se han reportado
pacientes con tumores de mayor tamaño e incluso con invasión del seno
cavernoso (1,7-10).
La producción ectópica de ACTH es extremadamente infrecuente en
pediatría y ha sido descripta asociada a tumores carcinoides de origen
bronquial y tímicos (11). Con menor frecuencia, la producción ectópica de
ACTH se ha asociado a tumores carcinoides de origen duodenal y renal,
sarcomas de células claras, tumores pancreáticos, tumor de Wilms y
neuroblastomas adrenales (11).
2. Independiente de ACTH
El SC independiente de ACTH, puede ser causado por tumores
adrenocorticales adrenales (TAC) o por procesos no tumorales conocidos como
hiperplasias suprarrenales.
Los TAC representan una causa poco frecuente de SC aislado (5.5%)
dado que en su gran mayoría estos tumores son virilizantes o mixtos (84%).
Como desarrollaremos más ampliamente en las manifestaciones clínicas, si
bien el hipercortisolismo está presente en los TAC mixtos, en estos tumores,
predominan los signos de virilización (12-13). Por ello deben considerarse en el
diagnóstico diferencial de las patologías causantes de virilización postnatal,
entre ellas la Hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de la enzima 21-
hidroxilasa, que es la causa más frecuente.
Algunos síndromes genéticos presentan una mayor incidencia de
desarrollo de TAC. En el síndrome de Beckwith-Weidemann los TAC han sido
reportados en un 15% de los pacientes, y en un 20 % de los pacientes con
hemihipertrofia aislada (13). En los pacientes con neoplasia endócrina múltiple
tipo 1 (MEN1), los TAC suelen aparecer en la edad adulta (1).
Las hiperplasias adrenales son un grupo de trastornos que se
acompañan de SC independiente de ACTH y compromiso adrenal bilateral.
Estas incluyen a la hiperplasia adrenal nodular pigmentaria (primary pigmented
adrenocortical disease, PPNAD), la hiperplasia adrenal macronodular (ACTH-
independent macronodular adrenal hyperplasia, AIMAH) y la hiperplasia
adrenocortical nodular asociada al síndrome de Mc Cune Albright (SMA). La
PPNAD, se caracteriza por el aspecto histológico de la corteza adrenal atrófica
cubierta por múltiples nódulos de pequeño tamaño que contienen un pigmento
lipocrómico que les da un color amarillento característico. Un 95% de los casos
se presenta formando parte del Complejo de Carney que incluye la presencia
de lentigo, mixomas cardiacos, tumores endocrinos y no endocrinos. Los
pacientes presentan un SC atípico con delgadez, baja estatura, atrofia de la
piel y de la masa muscular (14). En pacientes con PPNAD, aislado o asociado
al Complejo de Carney, se han detectado mutaciones inactivantes en el gen de
la subunidad reguladora 1α de la proteina-kinasa A (15). La AIMAH es una
condición muy infrecuente, de etiología desconocida, que produce un cuadro
clínico franco de SC. Las glándulas adrenales suelen presentar un aumento
masivo de tamaño (10 a 100 veces su peso normal) y se caracterizan por la
presencia de nódulos no pigmentados (16). El SMA se caracterizada por la
triada clínica: displasia fibrosa poliostótica, manchas café con leche en la piel y
un amplio espectro de patología endocrina que incluye pubertad precoz
periférica, SC secundario a hiperplasia adrenal nodular y puede asociarse a
hipertiroidismo, hiperprolactinemia y exceso de hormona de crecimiento. El
SMA es la causa más frecuente de SC en el lactante. El curso del SC suele ser
muy agresivo en estos pacientes, requiriendo la realización de
suprarrenalectomía bilateral, sin embargo se han descripto casos de remisión
espontanea (17). En todos los casos publicados de SMA se ha detectado una
mutación post-cigótica en el gen de la subunidad alfa de la proteína G, que
lleva a la sustitución del aminoácido Arg201, dando lugar a una proteína
constitutivamente activada (17-18).
Manifestaciones Clínicas
El SC puede presentarse a cualquier edad, sin embargo algunas
etiologías muestran una mayor incidencia a determinadas edades. La EC se
presenta con mayor frecuencia en la edad puberal, al igual que la hiperplasia
adrenal nodular, mientras los TAC son más frecuentes en la primera y segunda
infancia (Tabla I) (2). El SC asociado a SMA suele aparecer en el primer año de
vida (2,17)
Las manifestaciones clínicas del SC son variables y dependen de la
severidad y el tiempo de duración del hipercortisolismo (4,9). La demora en el
diagnóstico es mayor a 2 años desde el inicio de los síntomas en el 65% de los
pacientes (4,9). Los rasgos clínicos más frecuentes en el SC en pediatría se
destacan en la Tabla II.
El retraso en el crecimiento es el signo más característico del SC
pediátrico y puede ser su primera manifestación (7-9,19). El hipercortisolismo
causa un patrón característico de crecimiento con pérdida de talla y ganancia
de peso. El análisis de las curvas de crecimiento pondo-estatural es un
elemento diagnóstico de gran valor ante la sospecha clínica de SC (20).
Los mecanismos por los cuales el exceso de corticoides afecta el
crecimiento son variados y complejos (21). En los pacientes con
hipercortisolismo se observa una disminución en la secreción de hormona de
crecimiento en 24 hs junto a un patrón de secreción alterado y menor respuesta
a los estímulos. En los cuadros de SC solapado, este patrón alterado de
secreción de hormona de crecimiento sumado al retardo en el crecimiento y la
obesidad centrípeta plantean el diagnóstico diferencial con deficiencia de
hormona de crecimiento. Los niveles séricos del factor de crecimiento insulino
simil 1 (IGF-1) suelen ser normales, pero la sensibilidad del cartílago de
crecimiento a sus efectos está disminuida. Los parámetros de formación ósea
(proliferación de condrocitos, síntesis de matriz cartilaginosa, proliferación
osteoblástica y mineralización ósea) también se ven afectados (21).
La maduración ósea puede estar retrasada o ser normal en los niños con
SC (6, 7-9). En aquellos cuadros que se acompañan de exceso androgénico,
como la gran mayoría de los TAC, la edad ósea puede estar incluso
adelantada, comprometiendo aún más el pronóstico de talla final adulta (6).
El aumento de peso y la obesidad son la segunda manifestación en
frecuencia. El acúmulo de grasa es característico por su distribución troncal,
respetando las extremidades que pueden verse adelgazadas por la pérdida
acompañante de masa muscular. El depósito de grasa en las mejillas y fosas
temporales produce el aspecto facial redondeado característico “cara de luna
llena”. La “giba de búfalo” producida por el depósito graso dorsocervical, es otro
de los signos llamativos y usualmente se relaciona con el grado de obesidad. El
acúmulo de grasa en la fosa supraclavicular que oculta las clavículas es
característico del SC y solo ocasionalmente se ve en la obesidad exógena (6).
El grado de acúmulo graso es variable y depende de múltiples factores. Los
pacientes pueden no presentar aumento de peso, pero aún así se observa una
redistribución central de la grasa corporal (5).
La debilidad y atrofia de la musculatura proximal son comunes en el SC
y constituyen signos útiles en su diferenciación de los estados de
pseudocushing. Son producidos por los efectos catabólicos del exceso
glucocorticoideo sobre la musculatura esquelética, y producen dificultad para
incorporarse de la posición de cuclillas (sigo de Hall), o desde una silla baja, y
para subir escaleras (6).
La piel es fina y frágil, con desarrollo fácil de hematomas ante traumas
mínimos. Este constituye otro hallazgo característico del SC, al igual que la
presencia de estrías rojo vinosas en el abdomen, la raíz de los miembros
superiores e inferiores, las nalgas y las mamas (5).
Puede observarse hiperpigmentación de la piel y las mucosas,
secundaria a los niveles elevados de ACTH, que actúan sobre el receptor de
hormona melanocito estimulante (5). Ocurre más frecuentemente en los SC por
secreción ectópica de ACTH y con menor frecuencia en la enfermedad de
Cushing. Este signo no se observa en los pacientes con SC independiente de
ACTH, dado que en este caso los niveles de esta hormona se encuentran
suprimidos. La hiperpigmentación suele ser generalizada, pero es más
marcada en las zonas de piel expuestas al sol y en las zonas de roce. Las
cicatrices también se encuentran hiperpigmentadas. Este fenómeno afecta a
las cicatrices recientes que se produjeron en presencia de niveles elevados de
ACTH y no a las cicatrices previas (5)
En los pacientes con SC pueden observarse signos de exceso
androgénico. Estos signos suelen observarse con mayor frecuencia y severidad
en pacientes con TAC que presentan niveles más elevados de androgenos (5,
12-13). Como previamente mencionamos, los TAC son en su mayor frecuencia
virilizantes o mixtos, manifestándose clínicamente por la presencia de signos
de virilización. El exceso de andrógenos en los niños puede producir la
aparición temprana de vello pubiano (pubarca), olor sudoral y acné. En
varones, pueden aparecer precozmente los caracteres sexuales secundarios
(aumento del tamaño del pene, pubarca) sin un aumento de tamaño testicular
(pseudopubertad precoz), y en las niñas puede observarse un retardo en el
desarrollo puberal, acné, hirsutismo e hipertrofia del clítoris. A diferencia de la
HSC, estos cuadros suelen aparecer en forma abrupta y de curso rápido, a
veces acompañados de un deterioro del estado general y de la presencia de
una masa abdominal palpable.
Los signos androgénicos que acompañan a la EC suelen ser mas
solapados, correlacionando con los valores de andrógenos (2-6, 9, 12-13). Sin
embargo, ante la aparición de los signos antes mencionados, aún en ausencia
de los clásicos signos del SC (obesidad de distribución central, cambios en la
piel), estos cuadros deberán ser considerados en el diagnóstico diferencial de
los cuadros de virilización postnatal.
Existen pocos reportes en la literatura sobre el desarrollo puberal en el
SC. El retardo puberal y un estado de hipogonadismo hipogonadotrófico
pueden presentarse asociados al hipercortisolismo severo y de larga data.
Estos cuadros suelen ser funcionales y revertir con la resolución del
hipercortisolismo (2,9).
En el SC son frecuentes las irregularidades menstruales (presentes en
un 80% de las mujeres adultas). Las pacientes presentan un patrón de
secreción gonadotrófica ante pruebas de estímulo, sugestivo de disturbios a
nivel hipotalámico. Se ha reportado que estas alteraciones correlacionan con el
nivel de cortisol, pero no con los niveles de andrógenos circulantes y podrían
relacionarse con la supresión de la secreción de factor liberador hipotalámico
(GnRH) producida por el hipercortisolismo crónico (22).
Los glucocorticoides afectan el metabolismo fosfocálcico en varios
niveles. Interfieren con las acciones de la vitamina D sobre la absorción
intestinal y la reabsorción renal de calcio, dando como resultado un
hiperparatiroidismo secundario (21). También se describe la presencia de
hipercalciuria por disminución en la reabsorción tubular y una mayor incidencia
de litiasis renal (23).
La osteoporosis es común en los pacientes con SC. En su fisiopatología
intervienen los efectos antes mencionados sobre el metabolismo fosfocálcico,
como así también sus acciones inhibidoras de la formación y estimuladoras de
la reabsorción ósea (21, 24).
Los conocidos efectos inmunosupresores de los corticoides producen un
aumento de la susceptibilidad a las infecciones en los pacientes con SC. Sin
embargo, solo se ven infecciones oportunistas en los pacientes con
enfermedad muy severa (5). El mecanismo por el cual el exceso
glucocorticoideo predispone a las infecciones aún no ha sido esclarecido. En
los pacientes con SC se observa una disminución en el número de linfocitos
CD4 circulantes y en la actividad de las células “natural-killer”. Además, los
glucocorticoides inhiben la síntesis de prácticamente todas las citoquinas que
participan en los procesos inmunológicos. Esto produce una disminución en la
respuesta inflamatoria frente a los patógenos habituales lo que dificulta su
detección (5).
El hemograma de los pacientes con SC puede mostrar leucocitosis con
linfopenia y neutrofilia (6).
La hipokalemia, debida a los efectos mineralocorticoideos de las altas
concentraciones de glucocorticoides, suele observarse en los pacientes con
enfermedad severa y es más frecuente en los pacientes con SC secundario a
producción ectópica de ACTH (5).
Los pacientes con SC suelen presentar hipertensión arterial
(frecuentemente diastólica). La patogénesis de la hipertensión es multifactorial
y entre los factores más importantes se destacan: un aumento en la
sensibilidad periférica a los agonistas adrenérgicos, alteración de la respuesta
vasodilatadora (por disminución de la síntesis y acción del péptido natriurético
atrial y de la sintetasa de oxido nítrico), el aumento de la producción hepática
de angiotensinógeno y el estímulo directo de los receptores
mineralocorticoideos por el hipercortisolismo (5). A este último efecto
contribuye la insuficiente actividad de la enzima 11βhidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 2. Esta enzima, actúa como un regulador periférico de los
efectos de los glucocorticoides inactivando el cortisol al metabolizarlo a
cortisona (25).
En un 60% de los pacientes adultos con SC activo se ha reportado
intolerancia a los hidratos de carbono y en un 20% diabetes mellitus. Esto se
asocia al efecto estimulador de la gluconeogénesis ejercido por los GC y al
aumento de la resistencia a la insulina asociado a la obesidad abdominal.
También se ha propuesto que los efectos directos del cortisol sobre la
liberación de insulina pancreática podrían contribuir al desarrollo de estas
alteraciones (5,25).
Se describen síntomas neuro-psiquiatricos en la mitad de los pacientes
con SC de diferentes etiologías y por lo tanto se presume que son efectos
directos del hipercortisolismo (5). Los más frecuentes son insomnio, labilidad
emocional, depresión, irritabilidad, crisis de ansiedad y paranoia leve. La
resolución de estos síntomas luego de la cura es variable (5).
El SC debe diferenciarse de los estados de pseudocushing. Estos son
un grupo heterogéneo de desordenes bien descriptos en el adulto, que incluyen
al alcoholismo crónico, la depresión mayor, la diabetes mal controlada y la
obesidad. Estos cuadros clínicos comparten ciertos rasgos fenotípicos con el
SC, incluyendo el hipercortisolismo. El diagnóstico diferencial puede ser
complejo y a veces requiere de un tiempo de observación prolongado (2-6,
26). El análisis de las curvas de crecimiento en los niños es una herramienta
muy útil para discriminar a aquellos con obesidad exógena de los verdaderos
SC (19-20).
Ante un paciente con un cuadro clínico sospechoso de SC siempre se
recomienda un interrogatorio exhaustivo en búsqueda de exposición a
corticoides exógenos.
Evaluación diagnóstica
La evaluación diagnóstica de los pacientes con sospecha de SC se
puede organizar para su comprensión en las siguientes etapas:
1. Confirmación del hipercortisolismo endógeno: El SC endógeno se
caracteriza por la pérdida de los mecanismos de control del eje
hipotálamo-hipofiso-adrenal y del ritmo circadiano. Se recomiendan los
siguientes estudios:
a. Medición del cortisol libre urinario (CLU): La determinación del
CLU en al menos tres muestras consecutivas de orina de 24
horas constituye un estudio inicial muy sensible para la detección
del hipercortisolismo. Si bien tiene la ventaja de ser también muy
específico, en pacientes de corta edad resulta dificultosa la
recolección de la muestra. Se considera normal un valor inferior a
75 µg/m2/ en 24 hs. Los valores pueden ser muy variables en el
SC y los pacientes obesos pueden presentar valores por encima
del límite superior de lo normal. Sin embargo valores tres o más
veces mayores a este límite solo se observan en pacientes con
SC (2-6, 26-31)
b. Cortisol nocturno sérico o en saliva. Dado que en condiciones
normales el cortisol exhibe un nadir a la medianoche (en niños
mayores de 1 año), niveles elevados de cortisol nocturno ponen
en evidencia la pérdida del ritmo circadiano que es el hallazgo
más precoz en pacientes con SC. La determinación debe hacerse
entre las 23-24 hs, existiendo diferentes metodologías con distinta
sensibilidad, especificidad y rangos de referencia. La hipertensión
arterial y algunos trastornos psiquiátricos pueden dar resultados
falsos positivos. Valores de cortisol sérico mayores a 1,8 µg/dl (50
nmol/l) se consideran patológicos en pacientes dormidos a las 24
hs En niños, este estudio tiene una alta sensibilidad y
especificidad. (2-6, 27-31).
c. Pruebas de supresión con dexametasona. Ambas pruebas se
basan en el principio de que en condiciones normales el eje HHA
normal responde a la supresión con una dosis apropiada de
corticoide.
i. La prueba de supresión nocturna utiliza 1 mg de
dexametasona en una única dosis vía oral a las 23 hs
determinando los niveles de cortisol sérico a las 08:00 hs
del día siguiente.
ii. La prueba supresión de baja dosis utiliza 0,5 mg de
dexametasona, administrados cada 6 hs (08:00, 14:00,
20:00 y 02:00 hs) durante 48hs, determinando los niveles
de cortisol en condiciones basales y al finalizar la prueba.
Se recomienda utilizar 30µg/k/d en niños con un peso
inferior a 40 kg.
Se considera una supresión normal del eje HHA, a un nivel de
cortisol sérico por debajo de 1,8 µg/dl (50 nmol/l) (2-6, 27-32).
Se recomienda iniciar la evaluación con la determinación del CLU o la
realización de una prueba de supresión nocturna (dependiendo de la edad). Si
resultara patológico se recomienda, en primer lugar, repetirlo. Si se obtienen
resultados patológicos en ambas oportunidades es muy probable el diagnóstico
de SC. Se sugiere confirmar con un estudio diferente al inicial. En los
pacientes en los que estos estudios dieron normales, si persiste la sospecha
clínica se recomienda la revaloración luego de 1-2 meses (27-30). En la edad
pediátrica estos estudios realizados en forma individual o en combinación han
demostrado tener alta sensibilidad para la confirmación del SC endógeno,
como así también una alta especificidad para excluirlo (27)
Cuando los resultados son equívocos, se recomienda realizar una
prueba de CRH-dexametasona. Los corticotropos enfermos responden al
estimulo con CRH aún bajo supresión con dexametasona. Se administran 0,5
mg de dexametasona vía oral, cada 6 hs durante 48 hs comenzando a las
12:00 hs. El último día, a las 08:00 hs (2hs después de la última dosis de
dexametasona) se administra 1µg/k de CRH. Se determina el cortisol sérico a
los 15 minutos. Se considera patológica la presencia de niveles de cortisol
superiores a 1,4 µg/dl (38nmlo/l) (28-30).
2. Identificación etiológica. Una vez confirmada la presencia de un
hipercortisolismo endógeno se procede a realizar las evaluaciones
tendientes a identificar la causa para dirigir la conducta terapéutica.
Estos estudios no deben realizarse hasta no haberse confirmado el
diagnóstico de hipercortisolismo.
ACTH sérica. El SC independiente de ACTH se caracteriza por presentar
niveles suprimidos de esta hormona. Se recomiendan utilizar ensayos de
alta sensibilidad. (27-30). Valores de ACTH (09:00 hs) menores a 5 pg/ml
confirman el origen adrenal del hipercortisolismo, valores superiores a
15 pg/ml sugieren SC ACTH dependiente y valores intermedios se
consideran dudosos (27-31). En la mayoría de los casos de SC por
producción ectópica de ACTH se observan valores ACTH plasmática
superiores a 200 pg/ml, sin embargo existe una gran superposición con
los niveles encontrados en los pacientes con EC (29-31).
Ante un paciente con un SC ACTH-independiente, deberá solicitarse un
estudio de imágenes para evaluación de las glándulas suprarrenales. La
mayoría de los TAC son visibles por tomografía computada (TC) o resonancia
magnética nuclear (RMN) de abdomen. Las hiperplasias adrenales (PPNAD y
AIMAH) son más difíciles de definir, las glándulas pueden verse de tamaño
normal o aumentado y ocasionalmente se definen numerosos nódulos de
<6mm en AIMAH (10,12-15)
La secreción de andrógenos adrenales, principalmente el sulfato de
dehidrohepiandrosterona (DHEAS), es un marcador funcional de la zona
reticularis de la corteza adrenal, se encuentran elevados en los TAC virilizantes
o mixtos. Por lo tanto, su determinación constituye una herramienta de suma
importancia para el diagnostico como así también para el seguimiento. Dado
que la producción de andrógenos por estos tumores es autónoma, los niveles
séricos no serán suprimidos por la administración de dexametasona (12-13,
27,31).
Ante un paciente con un SC ACTH dependiente el último paso en la
evaluación diagnóstica es identificar la fuente productora de ACTH. En
pediatría como ya hemos mencionado, la principal causa de SC es la EC. La
presencia de niveles de ACTH mayores a 200pg/ml o hipokalemia severa debe
alertar sobre la posibilidad de un SC secundario a producción ectópica de
ACTH (27, 31). Los adenomas de la EC, a diferencia de los tumores
productores de ACTH ectópica retienen cierto grado de respuesta al efecto
inhibitorio del cortisol. En este punto es necesario volver sobre los resultados
de la prueba de supresión con dexametasona bajas dosis y observar si los
niveles de cortisol descendieron (al menos un 30 %) respecto al valor basal, lo
que es fuertemente orientativo de EC (27, 31). En el mismo sentido, en la EC
se observa un aumento en los niveles de ACTH (entre un 35-50%) y cortisol
(14-20%) en respuesta al estímulo con CRH La prueba consiste en administrar
1 µg/k de CRH por vía endovenosa con determinación de los niveles de ACTH
a los 15 y 30 minutos y de cortisol a los 30 y 45 minutos (31). Resultados
similares se obtienen con el estímulo con desmopresina (31). La prueba de
supresión con altas dosis de dexametasona se ha dejado de realizar pues no
agrega más información que la de bajas dosis (27, 31)
En los pacientes con SC endógeno, ACTH dependiente con pruebas
compatibles con EC se prosigue con la evaluación de la región hipofisaria por
RMN. La mayoría de los adenomas productores de ACTH en edad pediátrica
son microadenomas (menores de 10 mm) y en un 30-50 % de los casos no se
evidencian en la RMN (2-4, 7-10). La tasa de falsos positivos es de 12-19%
(10).
En aquellos casos en los que la RMN es normal se deberá realizar la
toma de muestras por cateterismo del seno petroso inferior. Este estudio
consiste en la cateterización de dicho seno para la determinación de los niveles
de ACTH en condiciones basales y bajo estimulo con CRH en simultaneo en
seno petroso y sangre periférica. Es un estudio complejo que debe ser
realizado por profesionales con experiencia para la reproductibilidad de los
resultados. En adultos la detección de un gradiente (relación ACTH
central/periférica mayor a 2 en el basal o mayor a 3 en la muestra post-
estímulo) confirma el origen hipofisario de la ACTH, descartando SC por
producción de ACTH-ectópica. Esta última entidad es extremadamente
infrecuente en pediatría, por lo que su indicación tiene como objetivo
fundamental la demostración de la lateralización de esta producción de ACTH
(27-31).
En los casos en los que el cateterismo no muestre un gradiente de
ACTH central/periférico, deberá sospecharse SC por producción de ACTH
ectópica. Por lo tanto está indicada la realización de una RMN de cuello, torax y
abdomen. La causa más frecuentemente asociada a SC por producción
ectópica de ACTH reportada en pediatría, los carcinoides bronquiales y tímicos
suelen detectarse mediante realización de tomografía de torax con cortes
ultrafinos (2-4).
Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con SC dependerá del diagnóstico
etiológico. En todos los casos se requiere de la participación de un equipo
multidisciplinario constituido por especialistas en endocrinología, cirugía-
neurocirugía y oncología pediátrica con experiencia en el manejo de esta
compleja patología.
Teniendo en cuenta la severidad del cuadro clínico puede considerarse
la utilización de inhibidores de la síntesis de cortisol. Estos tratamientos solo se
indican en forma transitoria, previo a la instauración del tratamiento definitivo,
para mejorar las condiciones del paciente antes y durante la cirugía. Las
drogas utilizadas habitualmente son ketoconazole y metirapona (33-34).
La primera línea en el tratamiento de los TAC es la resección quirúrgica
completa. Estos tumores pueden ser friables y requieren una manipulación
cautelosa ya que su ruptura durante el acto quirúrgico favorece su
diseminación y empeora el pronóstico. Se requiere el reemplazo con
glucocorticoides durante y luego de la cirugía ya que la función de la corteza
adrenal contralateral puede permanecer suprimida. Según la estadificación del
tumor puede o no estar recomendado el agregado de drogas adyuvantes. El
mitotane, por sus acciones adrenolíticas, ha sido utilizado junto con otros
agentes quimioterápicos en protocolos de tratamiento (12-13, 33).
Recientemente se ha utilizado la suprarrenalectomía por vía
laparoscópica, que si bien es una metodología que genera menos morbilidad
post-quirúrgica, debe ser realizada por profesionales con amplia experiencia
para evitar la diseminación tumoral. Por otro lado los TAC de rápido
crecimiento pueden presentar trombosis venosas que involucran a los grandes
vasos. Este punto debe ser analizado cuidadosamente antes de decidir la
conducta quirúrgica.
La suprarrenalectomía bilateral es el tratamiento de elección en los
cuadros de hiperplasia adrenal (PPNAD, AIMAH, y SMA), luego de lo cual los
pacientes deberán recibir terapia hormonal de reemplazo glucocorticoidea y
mineralocorticoidea (2, 14,16). En pacientes con SMA se ha la reportado
remisión espontanea del SC, luego de lo cual se recomienda evaluar
periódicamente la reserva adrenal (17).
La cirugía transeptoesfenoidal (TSE) con resección selectiva del
adenoma es considerada la primera línea en el tratamiento de la Enfermedad
de Cushing (EC). Se requiere el reemplazo con glucocorticoides durante y
luego de la cirugía ya que la función de la corteza adrenal puede permanecer
suprimida. El éxito terapéutico depende de la experiencia del neurocirujano,
por lo que se recomienda su manejo en centros especializados en esta técnica.
El objetivo es la remoción del adenoma conservando el tejido pituitario normal,
lo que puede ser técnicamente difícil en algunos casos. La hipofisectomía
parcial o completa, se utiliza cuando no se logra identificar un adenoma, pero
tiene menores tasas de curación y mayores complicaciones, como el
hipopituitarismo. La radioterapia es considerada un tratamiento efectivo de
segunda línea, luego del fracaso quirúrgico. La adrenalectomía bilateral es el
último recurso, que debe reservarse para el paciente crítico que no tolere o ya
haya sido sometido a una segunda cirugía TSE, debido al elevado riesgo de
desarrollar síndrome de Nelson (2-5, 8-9, 34).
SC Exógeno
Los glucocorticoides son utilizados para el tratamiento de diversos
desordenes inflamatorios como el asma, las enfermedades autoinmunes, las
reacciones alérgicas, etc (35). Su uso prolongado a dosis altas se asocia con
múltiples efectos adversos. Al cuadro clínico producido por la administración
crónica de dosis suprafisiológicas de glucocorticoides se lo denomina SC
exógeno.
El cuadro clínico es similar al del SC endógeno, pero se destacan
algunas diferencias importantes. La instauración del cuadro es más abrupta
coincidiendo con el inicio del tratamiento corticoideo. Los signos que aparecen
más prontamente son los efectos psiquiátricos, el insomnio y el aumento del
apetito. No se observa hiperpigmentación de la piel y las mucosas, debido a
que los niveles de ACTH se encuentran siempre suprimidos. Los signos como
el hirsutismo y el acné, dependen de los niveles séricos de andrógenos y
suelen ser menos frecuentes en el Cushing exógeno, ya que la síntesis de
esteroides adrenales está suprimida. Si bien se observa un aumento en la
incidencia de hipertensión arterial, estos pacientes pueden presentar menos
hipertensión e hipokalemia dependiendo de la actividad mineralocorticoidea del
corticoide administrado. Los pacientes con SC exógeno tienen un aumento en
la incidencia de glaucoma, cataratas y otras complicaciones oculares, como así
también un aumento en el riesgo de presentar necrosis avascular de la cabeza
femoral. Es frecuente la presencia de síntomas de irritación gástrica por lo que
usualmente los pacientes reciben antiacidos en forma concomitante (6, 36).
La osteoporosis es una de las complicaciones más preocupantes para la
cual se han desarrollado consensos para su prevención y tratamiento. Los
cuales incluyen aumentar el ejercicio físico, evitar el tabaco. Se debe
considerar la suplementación con calcio y vitamina D (37).
Existen numerosos agentes terapéuticos con actividad glucocorticoidea.
Los corticoides de uso sistémico utilizados más frecuentemente se muestran en
la tabla III, con sus potencias relativas y algunas de sus características
farmacocinéticas. La aparición de los síntomas y signos de SC dependerá de
las dosis y la duración del tratamiento, independientemente del agente
utilizado. Sin embargo, también ha sido descripta la aparición de SC en
pacientes recibiendo bajas dosis de GC y esto ha sido asociado a una
sensibilidad aumentada a estas drogas (38). Se han reportado SC exógeno en
pacientes con tratamientos tópico como gotas oftálmicas o preparados
dermatológicos (36, 38-39).
Ha existido en la literatura una gran preocupación acerca del uso de
corticoides por vía inhalatoria en el tratamiento del asma en niños. La presencia
de efectos adversos se ha asociado al uso de altas dosis por tiempo
prolongado. La mayor susceptibilidad a los efectos supresores del crecimiento
se observa en la prepubertad durante el primer año de vida y durante el
desarrollo puberal, así también los efectos suelen ser más severos en el primer
año de tratamiento (40-41). En un reciente meta-análisis que analiza los
trabajos publicados en los últimos 25 años en pacientes que recibieron durante
la infancia y adolescencia corticoterapia por vía inhalatoria, se evidenció que la
insuficiencia adrenal aguda y el compromiso de talla final son muy infrecuentes
en estos pacientes (41).
El SC ha sido descripto asociado al uso crónico de acetato de
megesterol y el acetato de medroxiprogesterona, y también en pacientes bajo
tratamiento con anti-retrovirales (ritonavir) y mínimas dosis de corticoides
inhalados (fluticasona) (36, 38-39). Por esta razón, ante la sospecha clínica, es
importante realizar un interrogatorio exhaustivo para detectar cualquier posible
causa de SC exógeno.
A nivel bioquímico, los pacientes muestran niveles suprimidos de cortisol
y ACTH endógenos. Los bajos niveles de ACTH llevan a la atrofia de la
corteza adrenal. En la medición del cortisol en pacientes con tratamiento
glucocorticoideo debe considerarse que, a excepción de la dexametasona, los
corticoides utilizados pueden interferir y ser medidos con los ensayos para la
determinación del cortisol sérico (36, 39).
La indicación y el manejo de los corticoides utilizados para el tratamiento
de enfermedades crónicas dependerá de la enfermedad de base quedando a
criterio del equipo médico tratante. Es importante considerar que el tratamiento
crónico con GC ocasiona la supresión del eje HHA. Dicha supresión depende
de la dosis de corticoide y la farmacocinética del preparado utilizado, del tiempo
de tratamiento y del horario de la toma. Cuando se considere la suspensión de
dicho tratamiento es conveniente la consulta con un endocrinólogo pediatra
para realizar un esquema de descenso progresivo y evaluar el eje HHA al
suspender el mismo. Es necesario en estos pacientes reducir progresivamente
la dosis de GC hasta alcanzar una dosis sub-fisiológica que permita la
reactivación corticoadrenal. Dado que esta reactivación puede demorarse
varios meses o hasta un año, los pacientes deben estar alertados sobre la
aparición de síntomas de insuficiencia adrenal y quedar bajo vigilancia estricta
con indicación de corticoides ante los mismos o ante situaciones estresantes
(36,39, 42-43). La recuperación del eje HHA consta de 4 etapas. La primera,
dura hasta dos meses y se caracteriza por la presencia de niveles séricos de
ACTH y cortisol suprimidos. En la segunda, entre 2 y 5 meses, se normalizan
los niveles de ACTH pero los niveles de cortisol persisten disminuidos. En la
tercera fase, aproximadamente entre los 5 y 9 meses desde la suspensión del
tratamiento, si bien normalizan los niveles séricos basales de ACTH y cortisol,
la respuesta al estímulo agudo con ACTH es insuficiente lo que indica que está
alterada la respuesta al estrés. Entre los 9 y los 12 meses se normaliza
completamente el funcionamiento del eje HHA. Cuando los niveles séricos de
cortisol a las 08:00 am, alcanzan un valor mayor o igual a 10 µg/dl se puede
suspender el tratamiento corticoideo manteniendo las pautas ante situaciones
estresantes hasta la completa recuperación del eje HHA (43).
Conclusión
El SC endógeno es un cuadro infrecuente cuyo diagnóstico
habitualmente se demora. Su evaluación y manejo son complejos y requieren
de un equipo multidisciplinario experimentado compuesto por endocrinólogos,
cirujanos/neurocirujanos, oncólogos y especialistas en imágenes pediatras.
Ante la sospecha clínica es importante la realización, en primer lugar, de
aquellos estudios que confirmen el diagnóstico. Una vez alcanzado este
objetivo es importante continuar con la investigación etiológica para dirigir el
tratamiento específico. El uso de glucocorticoides para el tratamiento de
diferentes enfermedades crónicas se encuentra muy difundido y es importante
estar alerta frente a la posibilidad del desarrollo de un cuadro de insuficiencia
suprarrenal ante su suspensión.
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Figura 1. Esquema del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. El cortisol tiene un mecanismo de control de feedback negativo sobre la liberación del CRH hipotalámico y la secreción de ACTH hipofisario via su receptor especifico (GR). El CRH llega a la hipófisis a través de el sistema porta-hipofisario para estimular al corticotropo via el CRHR. El ACTH secregado por la hipófisis actúa sobre las células suprarrenales via su receptor (ACTHR).
Figura 2. Clasificación del Síndrome de Cushing en función del diagnóstico etiológico.
Síndrome de Cushing
Exógeno Endógeno
Dependiente de ACTH
Independiente de ACTH
. Adenoma hipofisario (Enfermedad de Cushing) . Síndrome de Secreción Ectópica de ACTH . Síndrome de Secreción Ectópica de CRH
. Tumor Adrenocortical
. McCune Albgright
. Hiperplasia Adrenal macronodular . Hiperplasia Adrenal nodular pigmentada .
Figura 3. Algoritmo diagnóstico propuesto para la evaluación de los pacientes pediátricos con sospecha de síndrome de Cushing. CLU, cortisol libre urinario; SC, síndrome de Cushing; ACTH, adrenocorticotrofina; TC, tomografía computada; RMN, resonancia magnética nuclear; CRH, hormona liberadora de corticotrofina; SMA, síndrome de McCune Albright; PPNAD, hiperplasia adrenal nodular pigmentaria; AIMAH, hiperplasia adrenal macronodular.
Sospecha de síndrome de Cushing
CLU (tres muestras)
ACTH basal
Descarta SC
Suprimida
SC Endógeno
Inhibición parcial o ausente
Inhibición parcial (PSD) o respuesta al estímulo con CRH
SC independiente de ACTH
TC/RMN de abdomen Determinación del nivel de andrógenos séricos
SC dependiente de ACTH
Tumor adrenal
SMA PPNAD AIMAH
Enfermedad de Cushing
RMN hipofisaria Cateterismo seno petroso
Sospecha de secreción ectópica de
ACTH
TC/RMN cuello, torax y abdomen
Normal
Prueba de supresión con baja dosis de Dexametasona (PSD)
Patológico
Normal
Normal o Elevada
Ausencia de inhibición (PSD) o falta de respuesta
al estímulo con CRH
Tabla I. Edad media de presentación de las diferentes etiologías del SC en edad pediátrica Etiología Edad media de presentación (años) n Enfermedad de Cushing 14.1 182 Hiperplasia adrenal nodular 13.0 25 Secreción ectópica de ACTH 10.1 11 Tumores adrenocorticales 4.5 164 Hiperplasia adrenal en MAS 1.2 16 Información obtenida de Store et al (2)
Tabla II Síntomas y signos del Síndrome de Cushing en menores de 18 años, frecuencia de presentación.
SINTOMA / SIGNO Frecuencia (%) Detención del crecimiento 100 Obesidad, aumento rápido de peso 95 Astenia, debilidad 65 Hirsutismo, acné 55 Hipertensión 47 Detención puberal, irregularidades menstruales 45 Trastornos mentales (depresión?) 40 Estrías rojo vinosas 20 Hematomas 15 Hiperpigmentación 10 Alcalosis hipokalemica 10 Necrosis avascular de la cabeza femoral 4
Información obtenida de la bibliografía (2-3,9)
Tabla III. Características farmacocinéticas y potencias relativas de los corticoides de uso más frecuente. Droga Potencia Potencia vida ½ duración Glucocorticoidea Mineralocorticoidea (min) * acción (hs) #
Hidrocortisona 1 1 90 8-12 Prednisona 4 0.2 60 12-36 Prednisolona 5 0.2 200 12-36 Metil-Prednisolona 5 0 180 12-36 Deflazacort 4.8 0 ----- 8-12 Triamcinolona 5 0 300 24-72 Dexametasona 25 0 300 24-72 Betametasona 25 0 300 24-72 * considerar para su uso endovenoso. # considerar para su uso vía oral.
