SINDROMUL SJÖGREN Prof. Coman T ănăsescu

  • View
    46

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

SINDROMUL SJÖGREN Prof. Coman T ănăsescu Şcoala de vară a tinerilor internişti SIBIU 2014. DEFINI ŢIE. Boală autoimun ă, sistemică, progresivă Afectează glandele exocrine - PowerPoint PPT Presentation

Text of SINDROMUL SJÖGREN Prof. Coman T ănăsescu

  • SINDROMUL SJGREN

    Prof. Coman Tnsescu coala de var a tinerilor interniti SIBIU 2014

  • DEFINIIE

    Boal autoimun, sistemic, progresivAfecteaz glandele exocrineInfiltrate de limfocite, monocite, plasmocite n glandele salivare si lacrimaleXerostomieXeroftalmieArtrit

  • Denumire - istoricBoala Miculicz 1888 -Johann von Mikulicz-RadeckiHipertrofie simetric de glande lacrimale i parotideSindrom Gougerot 1925Sjgren 1933 keratoconjunctivitis siccaSindrom siccaExocrinopatie autoimunEpiteliopatie autoimun

  • PREVALENA = 0,1-4,8% (a doua ntre bolile autoimune reumatologice)

    femei brbai = 9/125 60 ani, perimenopauz, f.rar la copii

    PRIMAR fr alt boal (50%) - hipertrofie parotide 30% - antiRo/SS-A, antiLa/SS-BSECUNDAR alt boal de colagen, artrita reumatoid !!!- VHC, HIV- serologia bolii principale

  • PATOGENIA

  • TERENUL GENETICFACTORII DE MEDIUDISPARIIA AUTOTOLERANEISINDROMULSJGREN

  • TERENUL GENETIC

  • GENOME WIDE ASSOCIATION STUDIES- GWAS -

    factorii genetici de risc pentru BA sunt de dou tipuri: factori comuni mai multor BA factori specifici unei anumiteBA fenotipul autoimun clinic ce rezult are o variabilitate extrem numai 10-15% din riscul motenirii unei BA poate fi explicat n prezent este necesar un cumul de gene pentru apariia BA (dozaj genetic) numrul de gene asociate necesar pentru apariia BA (dozajul genetic) este necunoscut cele mai identificate politropisme se ntlnesc la grupe prea mici de pacieni pentru a putea avea nc utilitate n practica zilnic

  • GWASSINDROM SJGREN

    HLA (MHC)

    haplotipul ancestral

    SINTEZA IFN

    creterea sintezei de IFN

  • HAPLOTIPUL ANCESTRAL i SS HLA-A1, Cw7, TNFAB*a2b3, TNFN*S, C2*C, Bf*s, C4A*Q0, C4B*1, DRB1*0301, DRB1*0404, DRB1*0405, DRB3*0101, DQA1*0501, DQB1*0201, DRB1*1301

    Sindrom Sjogren haplotipurile DRB1*0301-DQB1*0201-DQA1*0501se asociaz cu riscul SS i prezena anti-Ro/La

  • LOCUSURILE RSPUNSULUI IFN-1 i SS IFN are rol anti-infecios n cadrul rspunsului imun nativ IFN are rol esenial n patogenia LES IRF5 interferon regulatory factor 5 alela rs2004640 SS alela rs10488631 SS asocierea ambelor gene odds ratio de 6,78 ori mai mare dect n LES

    PP

  • rolul factorilor hormonaliF/B = 9/1lipsa estrogenilor predispune la SSglandele salivare au receptori estrogenicidebut SS perimenopauz ovarectomia sau lipsa aromatazei (exp) sindrom siccatestosteron n glandele exocrine dihidrorestosteron antiapoptotic pentru celulele exocrine

  • FACTORII DE MEDIU rolul infeciilor rolul vitaminei D

  • STIMULARE CRONIC A SISTEMULUI IMUNinfiltrate focale cu limfocite (T, B) i plasmociteinfiltratele cresc i ocup limitanta intern a glandelor exocrine disfuncie, hipertrofie, degenerare, necroz, atrofieAGENT ETIOLOGIC

    INFECIE ??

  • IPOTEZA INFECTOMULUI - rolul expunerii repetate la infectom -Agravarea boliiInfecii complicaii terapie

    Remisiune/recdere

    Boala cronic autoimun

    Mimetism molecular

    Exces de autoantigen

    Liza celular

    Exces de antigen

    Inflamaie

    Iniierea bolii autoimune

    Virus citomegalVirus Eppstein-Barr - rol declanator activator intrinsec

    Autoimmun Rev 2012 nov

  • Infecia cronic non-citopatic a epiteliului salivar

    CMV, EBV, HHV, coxackie

    alterarea reactivitii epiteliului salivar

    SINDROM SJGREN

    infecie cronic cu VHC sau HIV

    sialadenit cronic (sicca) fr antiRo/La

    I

  • VITAMINA D - efecte imunomodulatorii i anti-inflamatoriicrete intensitatea rspunsului imun nativcrete exprimarea a 913 gene antimicrobiene majoremoduleaz complex rspunsul imun dobnditinhib:- celulele dendritice, LT proinflamatorii (Th1, Th17)

    efect antiinfecios

    Autoimmunity Reviews 2009ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D

  • ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D

    3. reducerea titrului vit.D prin scderea transcripiei receptorului nuclear al vitaminei D (VDR) favorizeaz nmulirea microbios-ului favorizeaz autoimunitatea4. severitatea LES, PR se asociaz cu hipovitaminoza D, ScS?? - rol i n SM, DZT1, BII

  • ROLUL IMUNOMODULATOR AL VITAMINEI D

    deficitul de vitamina D se asociaz frecvent cu producerea polineuropatiei din SSobservaia sugereaz utilitatea administrrii de vitamina D la pacienii cu polineuropatie

  • Stress-ul : factor de risc pt SS Stress prelungit=>Hipofuncia ax HPA i ax SNsimpatic-MSR nivel glucocorticoizi & catecolamine => alterare transport celular,proliferare,secreie citokine,producie Ac, activitate citoliticInteraciune stress-alele predispozante-factori hormonali =>activare autoimunitateStudii retrospective au relevat preexistena unui stress negativ major la pacieni ce nu au putut dezvolta strategii adaptativeRisc relativ de apariie SS n cazul absenei suportului social

  • Caracterele epitelitei autoimune Epiteliu normal=echilibru ntre lf. Th1 i Th2Leziuni precoce/uoare prezente citokine sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-13) cu rol in imunitatea umoral Leziuni SS avansatepredomin lf .Th1 -elaboreaz IL-2;IL-3;IFN;IL-10;TNF -se coreleaz cu IL-12 si IL-18Stimularea LB!!

  • Interleukinele 18 i 12Produse de : 1.celule prezentatoare de antigen activate: macrofage,celule dendritice ,limfocite B 2.alte tipuri celulare:epiteliale,osteoclaste 3.dei pare dominat de LT, LB este intens stimulat policlonalRol semnificativ n rspunsul imun: 1.recrutare/activare de celule inflamatorii 2.switch Th2/Th1 3.secreie de citokine-IFN ,TNF ,IL-4

  • Interleukina 18

    Exprimat de macrofage CD 68+Creterea expresiei se coreleaz cu : 1.leziuni avansate= scor focus nr.limfocite T i B nrCPA(M,dendritice) 2.mrirea volumului gld.salivare 3.scderea nivelului seric al C4

  • Interleukina 12

    Exprimat predominant la nivelul limfocitelor B infiltrativeLf.B infiltrative IL-12(+)se coreleaz negativ cu: -scor focus -nr celule IL-18(+)Scderea expresiei IL-12 se asociaz cu : -mrirea volumuui gld.salivare -scderea nivelului C4

  • Caracterele epitelitei autoimuneExpresia interleukinelor 18 i 12 = predictor al evoluiei bolii : IL-18 =factor de prognostic negativ IL-12=factor de prognostic ,,protectiv

    Nivelul seric sczut al C4 / crioglobuline Ig Mk reprezint factor de prognostic pentru evoluia sever limfom / glomerulonefrit/alte manifestri sistemice

  • Mediul intern citokinic Alte citokine participante:Interferoni de tip I (IFN) -elaborai de cel. dendritice plasmocitoide -se coreleaz cu nr. de mononucleare infiltrativeFactorul de activare a LB (BAFF/BLyS) -rol n supravieuire /activare LB implicate n reacia anti-self -exprimat la nivel : LT, LB, epiteliu

  • Proteomica salivar n SSProteom=set complet de proteine produs de un organismNoradrenalina controleaz secreia proteic salivar , acetilcolina - apa i electroliiiModificri proteice salivare n SS datorit : -injuriei oxidative -citokinelor proinflamatoriiProteine antimicrobiene salivare=defensine i catelicidine

  • Proteomica salivar n SS

    Studiul proteomicii salivare poate ajuta la : - identificarea de biomarkeri pentru diagnostic pozitiv - prevenirea complicaiilor buco-dentare/oculare - dezvoltarea de noi terapii pt bolile inflamatorii

  • MANIFESTRILESCDERII SECREIEI SALIVARE

  • Glandele salivare 1,5 l saliv/24 oreparotide 70% saliva stimulatsubmandibulare 80% saliva nestimulat (repaus)sublinguale sub baza limbiiglande salivare minore buze, mucoasa jugal etc. 10%

    lubrifiere, curare, facilitarea inghiirii, prevenirea proliferrii virale, microbiene, fungice, control pH (carii dentare), digestie

  • Uscciunea gurii - xerostomiaDeglutiie dificil numai ajutat de ingestie de lichideDificulti de vorbireModificri de gust, senzaie de arsur, srut?Patologie dentarBRGE absena salivei alcalineCandidoz oralInsomnie

  • Alte cauze de xerostomie

    psihogendeshidratarediabet zaharattraumatismemedicaie : psihitrope parasimpatoliticeantihipertensiveiradierecongenital infecie viral

  • EXPLORAREA XEROSTOMIEIRECOMANDAT

    BIOPSIA DE GLAND SALIVAR MINORSCORUL FOCUSALTE TESTESecreia salivar nestimulat ( 1, 5ml/15 min)Sialografie RMScintigrama GSEcografia pare cea mai util prin corelarea cu scorul focus, ieftin

  • BIOPSIA DE GLAND SALIVAR MINOR (BGSM)agregate limfocitare periductale

    atrofie acini glandulari

    extindere n parenchim

    alterarea arhitecturii parenchimale

    distrugere ducte salivare

    material hialin n lumen

    leziunea mioepitelial

    SIALOADENITAMIOEPITELIAL

  • BIOPSIA DE GLAND SALIVAR MINOR (BGSM)APRECIEREA SEVERITII LEZIUNII

    SCORUL FOCUS

    1 focus = 1 agregat periductal cu minim 50 limfocite (majoritatea sunt CD4+) n minim 4 mm3

    Scorul FOCUS final = numr de foci n 4mm3

  • MANIFESTRILEOCULARE

  • Manifestrile oculareGlandele lacrimale unghiul externSecreia se acumuleaz n unghiul intern i se elimin prin canalele lacrimale

    Ap + elemente vitale pentru sntatea ochiului : factori de cretere epitelial, fibronectin, vitamine, ageni