SMERNICE

DOBRE KLINIKE PRAKSE U KLINIKOM ISPITIVANJU

("Sl. glasnik RS", br. 28/2008)

UVOD

Dobra klinika praksa u klinikom ispitivanju (DKP) predstavlja meunarodni etiki i nauni standard kvaliteta za planiranje, sprovoenje, zapisivanje i izvetavanje pri ispitivanjima koja se izvode na ljudima (u daljem tekstu: ispitanici). Potovanje ovih standarda obezbeuje uverenje javnosti da su prava, bezbednost i dobrobit ispitanika zatieni i u skladu sa principima proisteklim iz Helsinke deklaracije i da su podaci dobijeni u klinikom ispitivanju verodostojni.

Cilj ovih naela je da obezbede jedinstven standard za Evropsku zajednicu (EZ), Japan i Sjedinjene Amerike Drave radi olakanja meusobnog prihvatanja klinikih podataka od strane nadlenih organa.

Naela su razvijena uzimajui u obzir sadanja naela Dobre klinike prakse Evropske zajednice, Japana i Sjedinjenih Amerikih Drava, kao i onih u Australiji, Kanadi, nordijskim zemljama i Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO).

Ova naela treba da se slede pri analizi podataka o klinikom ispitivanju namenjenih za podnoenje nadlenim organima.

Naela ustanovljena u ovim uputstvima se takoe mogu odnositi na druga klinika ispitivanja koja mogu imati uticaja na bezbednost i dobrobit ispitanika.

1. Definicije

Izrazi upotrebljeni u ovim smernicama imaju sledee znaenje:

1.1. Neeljena reakcija na lek

Svaka tetna i nenamerno izazvana reakcija na lek koja se pojavila pri primeni uobiajene doze leka kod ljudi (u svrhu leenja, spreavanja bolesti, postavljanja dijagnoze, obnove, poboljanja ili promene fizioloke funkcije) ili pri primeni bilo koje doze leka u toku klinikog ispitivanja.

Izraz reakcija na lek znai da se uzrono posledina povezanost izmeu leka i neeljenog dogaaja smatra barem moguom, odnosno uzrono posledina veza ne moe da iskljui.

1.2. Neeljeni dogaaj

Neeljeno iskustvo koje se dogodilo u periodu primene leka u klinikom ispitivanju i za koje uzrono-posledina veza sa primenom leka ne mora da bude dokazana. Neeljeno iskustvo predstavlja bilo koji nenameravani i neeljeni znak (npr. abnormalni laboratorijski nalaz), simptom ili bolest vremenski povezanu sa primenom leka (videti odgovarajue ICH smernice).

1.3. Izmene i dopune protokola

Dokument o izmenama i dopunama protokola ili formalno objanjenje protokola.

1.4. Propisi koji se primenjuju

Svi zakoni i propisi koji se odnose na sprovoenje klinikih ispitivanja.

1.5. Odobrenje (u vezi sa Institucionalnim nadzornim odborom)

Potvrda od strane Institucionalnog nadzornog odbora da je kliniko ispitivanje pregledano i da moe da se sprovodi u centru ispitivanja u skladu sa odredbama ovog odbora i institucije kao i smernicama Dobre klinike prakse i propisima koji se primenjuju.

1.6. Odit

Sistematska i nezavisna procena aktivnosti i dokumenata klinikog ispitivanja sa ciljem da se utvrdi da li je ispitivanje sprovoeno, podaci beleeni, analizirani i da li je o njima tano izvetavano u skladu sa protokolom, standardnim operativnim postupcima (SOP) sponzora, Dobrom klinikom praksom i propisima koji se primenjuju.

1.7. Potvrda o izvrenom oditu

Potvrda oditora o izvrenom oditu.

1.8. Izvetaj o oditu

Pismeni izvetaj oditora o rezultatima sprovedenog odita.

1.9. Odit ispitivanja

Dokumentacija koja dozvoljava rekonstrukciju toka klinikog ispitivanja.

1.10. Slepo kliniko ispitivanje leka

Postupak kojim se obezbeuje da jedna ili vie strana u ispitivanju nema uvid u pripadnost ispitanika terapijskim grupama. Jednostruko-slep pristup znai da ispitanik, odnosno ispitanici nemaju uvid u pripadnost terapijskim grupama, dok dvostruko-slep pristup znai da uvid u pripadnost terapijskim grupama, po pravilu, nemaju ispitanik, odnosno ispitanici, istraiva, odnosno istraivai, monitor, odnosno monitori u odreenim sluajevima, kao ni analitiar podataka.

1.11. Test lista

tampani, optiki ili elektronski dokument za svakog ispitanika, namenjen beleenju svih podataka koje se zahtevaju protokolom, radi prijavljivanja predlagau.

1.12. Kliniko ispitivanje leka

Ispitivanje koje se vri na ljudima s ciljem utvrivanja ili potvrivanja klinikih, farmakolokih, farmakodinamskih dejstava jednog ili vie ispitivanih lekova, identifikovanja svake neeljene reakcije na jedan ili vie ispitivanih lekova, s ciljem ispitivanja resorpcije, distribucije, metabolizma i izluivanja jednog ili vie lekova, kao i utvrivanja bezbednosti, odnosno efikasnosti leka.

1.13. Izvetaj o klinikom ispitivanju

Dokument o kompletnom ispitivanju terapijske, profilaktike ili dijagnostike efikasnosti leka koji se ispituje, u kome su navedeni objedinjeni kliniki i statistiki znaajni podaci, nalazi i analize dobijenih rezultata ispitivanja (izvetaj o toku, rezultatima i zakljucima ispitivanja u skladu sa smernicama Dobre klinike prakse).

1.14. Komparativni lek

Ispitivani lek ili lek sa trita koji predstavlja aktivnu kontrolu ili placebo, sa kojima se uporeuje lek koji se kliniki ispituje.

1.15. Potovanje usvojenog plana klinikog ispitivanja

Pridravanje svih zahteva koji se nalau protokolom klinikog ispitivanja leka, smernicama Dobre klinike prakse i vaeim propisima.

1.16. Poverljivost

Spreavanje otkrivanja informacija koje su vlasnitvo sponzora ili otkrivanje identiteta ispitanika drugim osobama, osim za to ovlaenim.

1.17. Ugovor

Pisan, datiran i potpisan dokument izmeu dve ili vie ukljuenih strana u kome su navedena sva zaduenja, raspored zadataka i obaveza i, ukoliko je potrebno, finansijska pitanja. Protokol moe da poslui kao osnov za ugovor.

1.18. Koordinacioni komitet

Komitet koji sponzor moe da obrazuje da bi osigurao usaglaeno sprovoenje multicentrinog ispitivanja.

1.19. Istraiva koordinator

Istraiva odgovoran za koordinaciju istraivaa u razliitim centrima koji uestvuju u multicentrinom ispitivanju.

1.20. Ugovorna istraivaka organizacija (UIO)

Pravno ili fiziko lice koje sklapa ugovor sa predlagaem klinikog ispitivanja leka, na osnovu koga preuzima od predlagaa klinikog ispitivanja sva ovlaenja u klinikom ispitivanju leka ili deo ovlaenja u klinikom ispitivanju leka, s tim da je odgovorna za preneta ovlaenja u sprovoenju klinikog ispitivanja leka.

1.21. Direktan pristup podacima

Dozvola da se pregleda, analizira, verifikuje i reprodukuje bilo koja zabeleka ili izvetaj koji su vani za procenu klinikog ispitivanja. Svako ko ima pravo na direktan pristup podacima o klinikom ispitivanju (npr. domae ili strane nadlene vlasti, monitori i oditori) mora da preduzme sve razumne mere predostronosti, u okviru vaeih propisa, u cilju ouvanja tajnosti identiteta ispitanika i informacija koje su vlasnitvo sponzora.

1.22. Dokumentacija klinikog ispitivanja

Kompletna evidencija u bilo kom obliku (ukljuujui pisane, elektronske, magnetne i optike zapise, kao i snimke, rentgenske snimke, elektrokardiograme i dr.), kojom se opisuju ili belee metode, sprovoenje i rezultati ispitivanja, sve preduzete aktivnosti, kao i faktori koji utiu na kliniko ispitivanje leka.

1.23. Osnovna dokumentacija

Dokumenta koja pojedinano i zbirno omoguavaju procenu sprovoenja klinikog ispitivanja i kvalitet dobijenih podataka (vidi taku 8. Osnovna dokumenta za sprovoenje klinikog ispitivanja).

1.24. Dobra klinika praksa (DKP)

Dobra klinika praksa je meunarodno prihvaen standard za planiranje, sprovoenje, izvoenje i praenje, odit nad postupcima i podacima, izvetavanje u vezi sa klinikim ispitivanjem, kojim se obezbeuje verodostojnost i tanost prijavljenih podataka i rezultata, kao i zatienost prava, integriteta i tajnosti identiteta ispitanika.

1.25. Nezavisni komitet za monitoring podataka

Nezavisni komitet za monitoring podataka moe da formira sponzor u cilju sprovoenja periodine procene toka klinikog ispitivanja, podataka o bezbednosti, kljunih zakljuaka o delotvornosti i koji preporuuje sponzoru nastavak, modifikaciju ili prekid ispitivanja.

1.26. Nepristrasni svedok

Osoba, nezavisna od ispitivanja, koja ne moe biti podlona uticajima osoba ukljuenih u kliniko ispitivanje, koja prisustvuje procesu potpisivanja saglasnosti za uee u studiji ukoliko ispitanik ili njegov zakonski zastupnik ne moe da ita i koja ita bilo koju pisanu informaciju podnetu ispitaniku.

1.27. Etiki odbor

Struni organ koji se obrazuje u zdravstvenoj ustanovi u skladu sa zakonom kojim se ureuje zdravstvena zatita.

1.28. Informisani pristanak

Proces kojim ispitanik dobrovoljno potvruje svoju spremnost da uestvuje u odreenom ispitivanju, poto je prethodno informisan o svim aspektima ispitivanja koji su od znaaja za donoenje odluke o ueu. Pristanak ispitanika uz punu obavetenost se dokumentuje pomou pisanog, potpisanog i datiranog obrasca za informisani pristanak pacijenta (u daljem tekstu: pristanak ispitanika).

1.29. Inspekcija

Postupak nadlenih vlasti kojim se sprovodi zvanini pregled dokumenata, ustanova, dosijea i bilo kojih drugih podataka za koje vlasti ocene da su u vezi sa klinikim ispitivanjem i koji mogu da se nalaze u centru ispitivanja, prostorijama sponzora ili ugovorne istraivake organizacije ili ostalim institucijama koje nadleni organi smatraju pogodnim za procenu.

1.30. Mesto klinikog ispitivanja leka

Zdravstvena ustanova ili vie zdravstvenih ustanova u kojima se ispitanik lei, a u kojima se sprovodi kliniko ispitivanje.

1.31. Institucionalni nadzorni odbor

Nezavisno telo sastavljeno od medicinskih, naunih ili nenaunih lanova ija je dunost da obezbedi zatitu prava, bezbednost i dobrobit ispitanika ukljuenih u kliniko ispitivanje, izmeu ostalog i kontrolom, odobravanjem, obezbeivanjem stalnog uvida u protokol ispitivanja i amandmane, kao i metoda i materijala namenjenih za dokumentovanje i dobijanje pristanka ispitanika.

1.32. Izvetaj o toku klinikog ispitivanja

Izvetaj o rezultatima klinikog ispitivanja koji sadri procenu zasnovanu na sprovedenim analizama za odreeni vremenski interval tokom klinikog ispitivanja.

1.33. Lek koji se kliniki ispituje

Farmaceutski oblik aktivne supstance koja se ispituje ili placebo sa kojim se ispitivana supstanca poredi, kao i lek koji ima dozvolu za stavljanje u promet kada je izmenjen oblik ili pakovanje, odnosno kada se koristi na drugaiji nain od dozvolom odobrenog naina korienja, kada se lek ispituje za primenu u novoj indikaciji ili kada se lek koristi za dobijanje novih informacija o odobrenoj upotrebi leka.

1.34. Istraiva u klinikom ispitivanju

Doktor medicine ili doktor stomatologije koji je neposredno ukljuen i odgovoran za leenje i negu pacijenata ili uesnika u ispitivanju i odgovoran je za sprovoenje klinikog ispitivanja; ako kliniko ispitivanje leka sprovodi istraivaki tim, istraiva koji je odgovoran za sprovoenje klinikog ispitivanja leka jeste glavni istraiva.

1.35. Istraiva - ustanova

Izraz istraiva, odnosno ustanova koristi se ukoliko to zahtevaju propisi koji se primenjuju.

1.36. Broura za istraivaa

Kompilacija klinikih i pretklinikih podataka o ispitivanom proizvodu ili proizvodima znaajnih za testiranje ispitivanog, odnosno ispitivanih proizvoda na ljudima (videti taku 7. Broure za istraivaa).

1.37. Zakonski zastupnik

Pojedinac ili pravno ili drugo telo ovlaeno po vaeem zakonu, da u ime mogueg uesnika ispitivanja da pristanak na njegovo, odnosno njeno uee u datom ispitivanju.

1.38. Monitoring

Postupak praenja procesa klinikog ispitivanja i potvrivanja da se sprovoenje, dokumentovanje klinikog ispitivanja, kao i izvetavanje sprovode u skladu sa protokolom, standardnim operativnim postupcima, Dobrom klinikom praksom i propisima koji se primenjuju.

1.39. Izvetaj monitora

Pismeni izvetaj koji monitor dostavlja predlagau klinikog ispitivanja leka posle svake posete mestu ispitivanja, kao i izvetaj o svim drugim podacima u vezi sa klinikim ispitivanjem leka, u skladu sa standardnim operativnim postupcima predlagaa klinikog ispitivanja leka.

1.40. Multicentrino kliniko ispitivanje

Kliniko ispitivanje leka koje se izvodi prema jedinstvenom protokolu na vie mesta ispitivanja i sprovodi ga vie istraivaa, bez obzira na to da li su mesta klinikog ispitivanja u istoj ili razliitim zemljama.

1.41. Pretkliniko ispitivanje leka

Ispitivanje koje se ne sprovodi na ljudima.

1.42. Miljenje Nezavisnog etikog odbora

Savet Nezavisnog etikog odbora.

1.43. Originalne medicinske beleke

Videti izvorna dokumenta.

1.44. Protokol klinikog ispitivanja

Dokument koji opisuje ciljeve, plan, metodologiju ispitivanja, nain statistike obrade podataka i organizacije klinikog ispitivanja. Protokol obino sadri i uvod i racionalnu osnovu za ispitivanje ili ovo moe biti opisano amandmanom protokola.

1.45. Amandman na protokol klinikog ispitivanja

Opis izmene protokola, u pisanoj formi ili formalno razjanjenje protokola.

1.46. Obezbeenje kvaliteta

Sve planirane i sistematske aktivnosti utvrene da osiguraju da se ispitivanje sprovodi, podaci prikupljaju i dokumentuju, odnosno belee, kao i da se izvetavanje o ispitivanju sprovodi u skladu sa Dobrom klinikom praksom i propisima koji se primenjuju.

1.47. Kontrola kvaliteta

Operativne tehnike i aktivnosti koje se preduzimaju radi obezbeivanja provere kvaliteta rada u postupku sprovoenja klinikog ispitivanja.

1.48. Randomizacija

Proces svrstavanja ispitanika u terapijsku ili kontrolnu grupu, korienjem elemenata sluajnosti pri redosledu ukljuivanja, sa ciljem da se smanji pristrasnost istraivaa.

1.49. Nadleni organi

Nadleni organi imaju regulatornu mo ukljuujui pregled podneene klinike dokumentacije i sprovoenje inspekcije.

1.50. Ozbiljan neeljeni dogaaj ili ozbiljna neeljena reakcija na lek

Bilo koja neeljena pojava vezana za zdravlje ispitanika koja, bez obzira na dozu izaziva:

- smrt;

- neposredno ugroava ivot;

- zahteva ili produava postojeu hospitalizaciju;

- rezultira trajno ili znaajno nesposobnou ili invaliditetom;

- predstavlja kongenitalnu anomaliju, odnosno defekt otkriven po roenju.

1.51. Izvorni podaci

Originalni medicinski podaci iz izvornih dokumenata i overene kopije originalnih klinikih i laboratorijskih nalaza ili drugih rezultata aktivnosti sprovedenih tokom klinikog ispitivanja leka, koji su neophodni za procenu rezultata ispitivanja. Izvorni podaci se nalaze u izvornoj dokumentaciji (kao originali ili overene kopije).

1.52. Izvorna dokumenta

Original dokumenata, podataka i dosijea (npr. istorija bolesti, klinika i administrativna dokumenta, laboratorijski nalazi, memorandumi, dnevnici ispitanika ili test liste ispitanika, evidencija o izdatim lekovima, automatski zapisi, kopije ili prepisi overeni posle provere verodostojnosti, negativi fotografija, mikrofilmovi ili magnetni zapisi, rentgenski snimci, evidencija koja se uva u apoteci, laboratoriji i medicinsko-tehnikim slubama ukljuenim u kliniko ispitivanje leka).

1.53. Sponzor klinikog ispitivanja leka

Pojedinac ili pravno lice koje preuzima odgovornost za zapoinjanje, sprovoenje, odnosno finansiranje klinikog ispitivanja.

1.54. Sponzor-istraiva

Pojedinac koji i pokree i vodi kliniko ispitivanje, sam ili sa drugima i pod ijim neposrednim nadzorom se ispitivani proizvod primenjuje i izdaje ispitaniku ili koristi od strane ispitanika. Ovaj termin podrazumeva samo pojedinca (npr. ne ukljuuje korporaciju ili agenciju). U dunosti sponzora - istraivaa spojene su dunosti sponzora i istraivaa.

1.55. Standardni operativni postupci

Detaljna, pismena uputstva za postizanje uniformnosti svih postupaka pri izvoenju klinikog ispitivanja leka.

1.56. Istraiva-saradnik

Bilo koji pojedinac, lan tima klinikog ispitivanja, imenovan i nadziran od strane istraivaa u centru ispitivanja koji sprovodi kljune aktivnosti u ispitivanju, odnosno donosi vane odluke vezane za kliniko ispitivanje (npr. saradnici, specijalizanti, istraivai-saradnici).

1.57. Ispitanik

Lice koje uestvuje u klinikom ispitivanju leka bez obzira da li je korisnik leka koji se kliniki ispituje ili uestvuje radi kontrole primene leka, odnosno ako uzima lek sa kojim se lek u klinikom ispitivanju poredi.

1.58. Identifikaciona ifra ispitanika

Jedinstvena oznaka koju istraiva dodeljuje svakom ispitaniku umesto imena, radi zatite identiteta ispitanika pri prijavljivanju neeljenih reakcija na lek, odnosno drugih podataka iz klinikog ispitivanja leka.

1.59. Centar ispitivanja

Ustanova u kojoj se sprovodi kliniko ispitivanje.

1.60. Neoekivana neeljena reakcija na lek

Reakcija na lek ija priroda, ozbiljnost ili ishod nisu poznati, odnosno opisani u saetku karakteristika leka ili brouri za istraivaa, a ne mogu se oekivati na osnovu poznatih farmakolokih osobina leka.

1.61. Vulnerabilni ispitanici

Pojedinci na iju odluku da pristupe klinikom ispitivanju mogu preterano da utiu oekivanja, opravdana ili ne, ili koristi od uea u ispitivanju ili pretnja konsekvencama od strane nadreenih osoba u sluaju da odbiju uee. Primeri su lanovi grupe sa hijerarhijskom strukturom, kao to su studenti medicine, farmacije, stomatologije i vie medicinske kole, osoblje bolnice i laboratorijski personal, zaposleni u farmaceutskoj industriji, pripadnici vojnih i policijskih snaga i zatvorenici. Ostale vulnerabilne ispitanike ine pacijenti sa neizleivim bolestima, osobe u domovima za nemone, nezaposleni ili siromane osobe, pacijenti u urgentnim stanjima, pripadnici etnikih manjina, beskunici, nomadi, izbeglice, maloletnici i osobe nesposobne da daju pristanak.

1.62. Bezbednost ispitanika

Fiziki i mentalni integritet ispitanika koji uestvuje u klinikom ispitivanju.

2. Principi Dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju

2.1. Klinika ispitivanja treba da se sprovode u skladu sa etikim naelima proisteklim iz Helsinke deklaracije, smernicama Dobre klinike prakse i propisima koji se primenjuju.

2.2. Pre poetka ispitivanja, treba da se procene rizici i neprijatnosti u odnosu na oekivanu dobrobit za ispitanike i drutvo. Kliniko ispitivanje treba da pone i da se sprovede samo ako oekivana dobrobit opravdava rizik.

2.3. U sprovoenju klinikog ispitivanja prava, bezbednost i dobrobit ispitanika moraju da budu prioritetni u odnosu na prava, bezbednost i interes nauke i drutva.

2.4. Predvieno kliniko ispitivanje treba da bude podrano odgovarajuim dostupnim pretklinikim i klinikim podacima o leku koji se ispituje.

2.5. Kliniko ispitivanje treba da bude nauno utemeljeno i jasno i detaljno opisano u protokolu.

2.6. Kliniko ispitivanje treba da se sprovede potujui protokol za koji je dobijena pozitivna odluka Etikog odbora.

2.7. Medicinska nega i medicinske odluke koje se odnose na ispitanika, uvek treba da budu odgovornost istraivaa.

2.8. Svaki pojedinac koji uestvuje u sprovoenju ispitivanja treba da poseduje odgovarajue kvalifikacije (strunu spremu, dodatnu obuku i iskustvo) za izvoenje predvienog zadatka u klinikom ispitivanju.

2.9. Dobrovoljno dat pristanak ispitanika uz punu obavetenost treba da se dobije od svakog ispitanika pre ukljuivanja u kliniko ispitivanje.

2.10. Sve informacije o klinikom ispitivanju treba da se belee, evidentiraju i uvaju na nain koji omoguava tano izvetavanje, tumaenje i proveravanje.

2.11. Podaci koji mogu da otkriju identitet ispitanika treba da se zatite potujui pravila privatnosti i poverljivosti, u skladu sa propisima koji se primenjuju.

2.12. Ispitivani lekovi treba da se proizvode, uvaju i njima da se rukuje u skladu sa Dobrom proizvoakom praksom. Treba da se koriste u skladu sa odobrenim protokolom.

2.13. Procedure koje obezbeuju kvalitet svih aspekata klinikog ispitivanja moraju da se utvrde.

3. Etiki odbor

3.1. Odgovornosti

3.1.1. Etiki odbor titi prava, bezbednost i dobrobit svih ispitanika, a posebno osetljivih grupa pacijenata.

3.1.2. Etiki odbor treba da ima sledee dokumente: protokol(e) ispitivanja, amandman(e), obrazac za dobrovoljni pristanak ispitanika, aurirani obrazac za dobrovoljni pristanak ispitanika koji istraiva planira da koristi u ispitivanju, postupke za ukljuivanje ispitanika (npr. oglase), pisane informacije za ispitanike, brouru za istraivaa, raspoloive podatke o bezbednosti, informacije o plaanju i nadoknadama ispitanicima, potpisanu i datiranu aktuelnu biografiju istraivaa, odnosno druge dokumente koji potvruju njegovu kvalifikaciju i drugu dokumentaciju na zahtev Etikog odbora.

Etiki odbor treba da razmotri predloeno kliniko ispitivanje u opravdanom vremenskom roku i da u pisanoj formi dokumentuje svoja gledita, jasno identifikujui kliniko ispitivanje, kao i razmotrena dokumenta i datume za sledee:

1) pozitivnu odluku;

2) neophodne modifikacije ispitivanja pre davanja pozitivne odluke;

3) negativnu odluku;

4) trajno ili privremeno stavljanje van snage bilo koje ranije odluke.

3.1.3. Etiki odbor treba da razmotri kvalifikacije istraivaa za predloeno ispitivanje na osnovu biografije, odnosno druge relevantne dokumentacije koju Etiki odbor zahteva.

3.1.4. Etiki odbor treba da sprovodi kontinuirano praenje svakog klinikog ispitivanja koje je u toku, u periodima koji su odgovarajui za procenu rizika za ispitanike, a najmanje jedanput godinje.

3.1.5. Etiki odbor moe da zatrai da se dodatne informacije podnesu ispitaniku (videti 4.8.10), kada po miljenju Etikog odbora te informacije mogu znatno da doprinesu zatiti prava, bezbednosti, odnosno dobrobiti ispitanika.

3.1.6. Kada treba da se sprovede neterapijsko kliniko ispitivanje uz pristanak zakonskog zastupnika (videti 4.8.12, 4.8.14), Etiki odbor treba da odredi da li su u predloenom protokolu, odnosno drugim dokumentima na pravi nain sagledani znaajni etiki aspekti i da li su u skladu sa vaeim propisima za takva ispitivanja.

3.1.7. Kada protokol predvia da nije mogue da se blagovremeno dobije pristanak ispitanika ili njegovog pravnog zastupnika (videti 4.8.15), Etiki odbor treba da odredi da li su u predloenom protokolu, odnosno drugim dokumentima na pravi nain sagledani znaajni etiki aspekti i da li su u skladu sa propisima koji se primenjuju za takva ispitivanja (npr. u urgentnim situacijama).

3.1.8. Etiki odbor razmatra iznos i nain plaanja nadoknade trokova ispitanicima, kako bi se obezbedilo da ne postoji problem prinude ili neprimerenog uticaja na ispitanika. Plaanje ispitanicima treba da se vri u ratama, a ne u celokupnom iznosu po zavretku ispitanikovog uea u ispitivanju.

3.1.9. Etiki odbor treba da obezbedi da informacije o plaanju ispitanicima, ukljuujui metode, iznose i raspored plaanja, budu definisane u obrascu za pisani pristanak ispitanika i drugim pisanim informacijama koje se podnose ispitaniku. Treba da se specifikuje nain isplate u proporcionalnim ratama.

3.2. Sastav, funkcije i postupci

3.2.1. U zdravstvenoj ustanovi u kojoj se sprovodi kliniko ispitivanje leka odreeni broj lanova Etikog odbora moraju da budu lica koja imaju odgovarajuu kvalifikaciju i iskustvo u vrednovanju naunih i medicinskih aspekata i etikih naela za kliniko ispitivanje leka. Preporuuje se da Etiki odbor bude sastavljen od:

1) najmanje 5 lanova;

2) najmanje jednog lana ija je interesna sfera nenauna;

3) najmanje jednog lana nezavisnog od ustanove, odnosno centra gde se sprovodi kliniko ispitivanje.

Radi spreavanja sukoba interesa, samo oni lanovi Etikog odbora koji nisu istraivai i nezavisni su od predlagaa mogu da glasaju, odnosno da daju svoje miljenje o pitanjima vezanim za kliniko ispitivanje leka. Lista lanova Etikog odbora i njihovih kvalifikacija treba posebno da se uva.

3.2.2. Etiki odbor treba da obavlja svoju funkciju u skladu sa pisanim standardnim operativnim postupcima i da uva pisane beleke i izvetaje sa sastanaka i da se pridrava smernica Dobre klinike prakse i propisa koji se primenjuju.

3.2.3. Etiki odbor treba da donosi svoje odluke na unapred najavljenim sastancima, kojima prisustvuje najmanje kvorum, odreen u standardnim operativnim postupcima.

3.2.4. Samo lanovi Etikog odbora koji uestvuju u razmatranju i diskusiji treba da glasaju, odnosno daju miljenje, odnosno savet.

3.2.5. Istraiva moe da obezbedi informacije o bilo kom aspektu ispitivanja, ali ne treba da uestvuje u razmatranjima ili donoenju odluka Etikog odbora.

3.2.6. Etiki odbor moe da pozove kao pomo i eksperte iz specifinih oblasti koji nisu lanovi Etikog odbora.

3.3. Procedure

Etiki odbor treba da ustanovi, pisano dokumentuje i sledi svoje procedure, koje treba da ukljuuju:

3.3.1. Odreivanje sastava (imena i kvalifikacije lanova) i zakonodavne forme pod kojom je Etiki odbor ustanovljen.

3.3.2. Planiranje, obavetavanje lanova i odravanje sastanaka.

3.3.3. Sprovoenje poetnog i kontinuiranog revidiranja ispitivanja.

3.3.4. Odreivanje frekvence kontinuiranog revidiranja, ukoliko je potrebno.

3.3.5. Obezbeenje, u skladu sa vaeim propisima, mogunosti ubrzanog pregleda i odobravanja, odnosno povoljnog miljenja za manje izmene u tekuim ispitivanjima za koje postoji pozitivna odluka od Etikog odbora.

3.3.6. Napomenu da nije dozvoljeno ukljuivanje u ispitivanje jednog ispitanika pre nego to Etiki odbor izda pismenu pozitivnu odluku o sprovoenju klinikog ispitivanja.

3.3.7. Napomenu da nisu dozvoljena odstupanja od protokola ili njegove promene pre nego to se dobije pismena pozitivna odluka o sprovoenju klinikog ispitivanja Etikog odbora, za odgovarajuu izmenu i dopunu, osim kada je neophodno eliminisati neposrednu opasnost po ispitanika ili kada izmene i dopune ukljuuju samo logine ili administrativne aspekte ispitivanja (npr. promena broja telefona monitora - videti 4.5.2).

3.3.8. Napomenu da istraiva mora hitno da izvesti Etiki odbor o:

1) odstupanjima ili izmenama i dopunama protokola u cilju eliminacije neposredne opasnosti po ispitanika (videti 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4);

2) izmenama i dopunama koje poveavaju rizik po ispitanike, odnosno znaajno utiu na sprovoenje ispitivanja (videti 4.10.2);

3) svim neeljenim reakcijama na lek koje su ozbiljne i neoekivane;

4) novim informacijama koje mogu da utiu nepovoljno na bezbednost ispitanika ili sprovoenje ispitivanja.

3.3.9. Osigura da Etiki odbor hitno, u pisanom obliku, obavesti istraivaa, odnosno ustanovu u kojoj se sprovodi kliniko ispitivanje o:

1) odlukama u vezi sa klinikim ispitivanjem;

2) razlozima za takve odluke;

3) postupcima za podnoenje albe na odluke.

3.4. Dokumentacija

Etiki odbor treba da sauva sve znaajne zapise (npr. pisane procedure, listu lanova sa njihovim zanimanjima, podnetu dokumentaciju, izvetaje sa sastanaka i korespodenciju) u periodu od najmanje 3 godine po zavretku ispitivanja i da ih stavi na raspolaganje na zahtev nadlenih organa. Istraivai, sponzori ili nadleni organi mogu da zatrae od Etikog odbora da im prosledi svoje pisane procedure i listu lanova.

4. Istraiva

4.1. Kvalifikacije istraivaa

4.1.1. Istraiva treba da bude kvalifikovan obrazovanjem, praktinim radom i iskustvom da bi preuzeo dunosti za pravilno sprovoenje ispitivanja. Treba da ispunjava sve kvalifikacije koje trae propisi koji se primenjuju i treba da prui dokaz o takvim kvalifikacijama auriranom biografijom, odnosno drugom znaajnom dokumentacijom koju zahteva sponzor, Etiki odbor, odnosno nadleni organi.

4.1.2. Istraiva mora da bude upoznat sa odgovarajuom upotrebom ispitivanog leka, odnosno ispitivanih lekova, kao to opisuju protokol, broura za istraivaa, informacija o leku i ostali izvori informacija koje je dostavio sponzor.

4.1.3. Istraiva mora da poznaje i mora da potuje DKP i propise koji se primenjuju.

4.1.4. Istraivai ustanova treba da omogue sponzoru monitoring i odit nad postupcima i podacima, kao i inspekciju od strane nadlenih organa.

4.1.5. Istraiva treba da uva listu odgovarajue kvalifikovanih osoba kojima je dodelio znaajne obaveze vezane za kliniko ispitivanje.

4.2. Odgovarajui kapacitet

4.2.1. Istraiva treba da dokumentuje (npr. retrospektivnim podacima) potencijal za regrutaciju potrebnog broja pogodnih ispitanika u okviru dogovorenog perioda za regrutaciju.

4.2.2. Istraiva treba da ima dovoljno vremena da ispitivanje pravilno sprovede i zavri u okviru dogovorenog vremenskog roka.

4.2.3. Istraiva treba da raspolae odgovarajuim brojem kvalifikovanog osoblja, kao i odgovarajuim uslovima za pravilno i bezbedno sprovoenje ispitivanja u predvienom roku.

4.2.4. Istraiva treba da bude siguran da je osoblje ukljueno u ispitivanje u odgovarajuoj meri obaveteno o protokolu, ispitivanom proizvodu i svojim obavezama i funkcijama vezanim za kliniko ispitivanje.

4.3. Medicinska nega ispitanika

4.3.1. Kvalifikovani lekar, odnosno stomatolog, ako je potrebno, koji je istraiva ili istraiva-saradnik u klinikom ispitivanju, treba da bude odgovoran za donoenje svih medicinskih, odnosno stomatolokih odluka u vezi sa klinikim ispitivanjem.

4.3.2. Tokom uea ispitanika u ispitivanju i tokom perioda praenja, istraiva, odnosno ustanova treba da obezbedi odgovarajuu medicinsku negu ispitaniku u sluaju bilo kog neeljenog dogaaja, ukljuujui kliniki znaajne promene laboratorijskih vrednosti, u vezi sa klinikim ispitivanjem. Ispitiva, odnosno ustanova treba da informie ispitanika kada mu je potrebna medicinska nega zbog oboljenja nastalog u toku klinikog ispitivanja, koje je utvrdio istraiva.

4.3.3. Preporuuje se da istraiva obavesti ispitanikovog izabranog lekara o ueu ispitanika u ispitivanju, ukoliko ga ispitanik ima i ukoliko se slae sa tim da izabrani lekar bude obaveten o njegovom ueu u ispitivanju.

4.3.4. Iako ispitanik nije obavezan da navede razlog(e) za prevremeni prekid uea u ispitivanju, istraiva treba opravdano da nastoji da ustanovi razlog(e), uz potpuno potovanje prava ispitanika.

4.4. Komunikacija sa Etikim odborom

4.4.1. Pre poetka ispitivanja, predlaga klinikog ispitivanja leka treba da ima datiranu, pismenu pozitivnu odluku Etikog odbora o protokolu ispitivanja, obrascu za pisani pristanak, auriranom obrascu za pristanak, postupku za regrutaciju ispitanika (npr. oglase) i o bilo kojoj drugoj pisanoj informaciji za podnoenje ispitaniku.

4.4.2. Uz zahtev za dobijanje pozitivne odluke Etikog odbora, predlaga klinikog ispitivanja leka mora da obezbedi kopiju vaee broure za istraivaa. Broura za istraivaa se aurira tokom ispitivanja i predlaga klinikog ispitivanja leka treba da dostavi kopiju aurirane broure za istraivaa Etikom odboru.

4.4.3. Tokom ispitivanja, predlaga klinikog ispitivanja leka treba da prosledi Etikom odboru sva dokumenta koja su podlona izmenama.

4.5. Usklaenost sa protokolom

4.5.1. Predlaga klinikog ispitivanja leka treba da sprovodi kliniko ispitivanje u skladu sa protokolom odobrenim od strane sponzora, nadlenih organa i Etikog odbora. Predlaga klinikog ispitivanja leka i sponzor moraju da potpiu protokol ili ugovor radi potvrde dogovora.

4.5.2. Istraiva ne treba da odstupa od protokola, ni da ga menja bez dogovora sa sponzorom, kao ni pre razmatranja zahteva za odobrenje klinikog ispitivanja leka i pozitivne odluke Etikog odbora o izmenama i dopunama, osim kada je neophodno spreiti neposrednu opasnost po ispitanika, ili kada izmene i dopune ukljuuju samo logistike ili administrativne aspekte ispitivanja (npr. promena monitora, odnosno broja telefona).

4.5.3. Istraiva ili osoba koju istraiva odredi treba da dokumentuje i objasni bilo koje odstupanje od odobrenog protokola.

4.5.4. Istraiva moe da odstupi od protokola ili da ga promeni u cilju spreavanja neposredne opasnosti po ispitanika pre dobijanja pozitivne odluke Etikog odbora. Eventualno odstupanje, odnosno izmene i dopune, razloge za to i predlog izmena i dopuna protokola treba to je pre mogue podneti:

1) Etikom odboru;

2) sponzoru na saglasnost;

3) nadlenim organima.

4.6. Lek koji se kliniki ispituje

4.6.1. Istraiva, odnosno ustanova je odgovoran(na) za koliinu leka uzorka koji se ispituje u toj ustanovi.

4.6.2. Kada je dozvoljeno, odnosno zahtevano istraiva, odnosno ustanova treba da prenese neke ili sve obaveze istraivaa, odnosno ustanove vezane za brojno stanje uzoraka ispitivanog(ih) proizvoda farmaceutu ili drugoj odgovarajuoj osobi koja je pod nadzorom istraivaa, odnosno ustanove.

4.6.3. Istraiva, odnosno ustanova ili farmaceut, odnosno druga odgovarajua osoba odreena od strane istraivaa, odnosno ustanove treba da uva listu primljenih proizvoda u centar ispitivanja, inventarsku listu u centru ispitivanja, listu upotrebe za svakog ispitanika i treba da vrati sponzoru neupotrebljeni proizvod, odnosno neupotrebljene proizvode ili na drugi nain da ih povue. Ovi zapisi treba da sadre datume, koliine, arene, odnosno serijske brojeve, rok trajanja (ukoliko nije istekao) i jedinstvenu identifikacionu ifru dodeljenu ispitivanom proizvodu i ispitanicima. Istraiva treba da uva zapise koji dokumentuju da su ispitanicima date doze naznaene u protokolu i da su podudarne sa brojem doza ispitivanog leka, koje su dobijene od sponzora.

4.6.4. Ispitivani lek, odnosno ispitivani lekovi treba da se uvaju na nain koji navede sponzor (videti 5.13.2 i 5.14.3) i u skladu sa propisima koji se primenjuju.

4.6.5. Istraiva treba da obezbedi da se ispitivani proizvod(i), upotrebljavaju samo u skladu sa odobrenim protokolom.

4.6.6. Istraiva ili osoba koju odredi istraiva, odnosno ustanova treba da objasni pravilnu upotrebu ispitivanog(ih) proizvoda svakom ispitaniku i treba da proveri, u periodima koji su odgovarajui za pojedino kliniko ispitivanje, da li svaki ispitanik ispravno sledi uputstva.

4.7. Postupci randomizacije i dekodiranja

Istraiva treba da sledi postupke randomizacije ispitivanja, ukoliko postoje i treba da obezbedi da se ifra otkrije (deifrira) samo u sluajevima dozvoljenim protokolom. Ukoliko se sprovodi slepo ispitivanje, istraiva treba sponzoru hitno da dokumentuje i objasni svako prevremeno deifrovanje ispitivanog(ih), proizvoda (npr. sluajno deifrovanje ili deifrovanje zbog ozbiljnog neeljenog dogaaja).

4.8. Pristanak ispitanika

4.8.1. Pri dobijanju i dokumentovanju pristanka ispitanika, istraiva treba da sledi vaee propise i treba da se pridrava DKP, kao i etikih naela proisteklih iz Helsinke deklaracije. Pre poetka ispitivanja, istraiva treba da dobije pismenu pozitivnu odluku Etikog odbora o obrascu za pisani pristanak ispitanika uz punu obavetenost i o svakoj drugoj pisanoj informaciji koja e da se podnese ispitaniku.

4.8.2. Obrazac pisanog pristanka ispitanika uz punu obavetenost i sve druge pisane informacije namenjene za podnoenje ispitaniku treba da se razmatraju uvek kada se dobije nova informacija koja moe da utie na pristanak ispitanika. Za svaki razmatrani obrazac za pisani pristanak ispitanika uz punu obavetenost i pisanu informaciju treba da se dobiju pozitivna odluka Etikog odbora pre primene. Ispitanik ili njegov zakonski zastupnik treba da bude blagovremeno obaveten o novim informacijama koje mogu da utiu na odluku ispitanika da nastavi uee u klinikom ispitivanju. Podaci o tome uvaju se u pismenom obliku.

4.8.3. Ni istraiva, ni osoblje koje uestvuje u ispitivanju ne treba da prinude ili da neprimereno utiu na ispitanika da uestvuje ili nastavi uee u ispitivanju.

4.8.4. Nijedna od usmenih ili pisanih informacija koja se odnosi na kliniko ispitivanje, ukljuujui i obrazac za pristanak ispitanika, ne treba da bude pisana jezikom kojim bi ispitaniku ili njegovom zakonskom zastupniku bilo ili moglo da bude uskraeno bilo koje zakonsko pravo, ili kojim bi istraiva, ustanova, sponzor ili njihovi zastupnici bili osloboeni ili mogli da budu osloboeni dunosti za nemar.

4.8.5. Istraiva ili osoba koju odredi istraiva treba potpuno da informie ispitanika ili njegovog zakonskog zastupnika u sluaju da ispitanik nije u mogunosti da obezbedi pristanak o svim znaajnim aspektima ispitivanja, ukljuujui pisanu informaciju za koju je dobijena pozitivna odluka Etikog odbora.

4.8.6. Jezik koji se koristi u usmenim i pisanim informacijama o ispitivanju, ukljuujui obrazac za pisani pristanak ispitanika uz punu obavetenost ne treba da koristi strunu terminologiju, ve treba da bude praktian i razumljiv za ispitanika ili njegovog zakonskog zastupnika i nepristrasnog svedoka, ukoliko ga ima.

4.8.7. Pre dobijanja pristanka ispitanika, istraiva ili osoba koju imenuje istraiva treba da obezbedi ispitaniku ili njegovom zakonskom zastupniku dovoljno vremena i mogunosti da se raspita o detaljima ispitivanja kako bi doneo odluku da li eli da uestvuje u ispitivanju. Na sva pitanja o ispitivanju treba da se daju odgovori sve dok ispitanik ili njegov zakonski zastupnik ne budu zadovoljni njima.

4.8.8. Pre ukljuenja u kliniko ispitivanje, obrazac za pisani pristanak uz punu obavetenost treba da bude potpisan i datiran od strane ispitanika ili njegovog zakonskog zastupnika i od strane osobe koja je vodila razgovor o pristanku ispitanika na kliniko ispitivanje.

4.8.9. Ukoliko ispitanik ili njegov zakonski zastupnik nisu u mogunosti da itaju, tokom itavog razgovora o informisanom pristanku mora da bude prisutan nepristrasni svedok. Kada je pisani informisani pristanak ili bilo koja druga pisana informacija za ispitanika proitana i objanjena ispitaniku ili njegovom zakonskom zastupniku i kada se ispitanik ili njegov zakonski zastupnik usmeno sloe sa ispitanikovim ueem u ispitivanju, ispitanik lino potpisuje i datira obrazac za pristanak ispitanika uz punu obavetenost, ukoliko je za to sposoban, a takoe i nepristrasni svedok treba da lino potpie i datira obrazac za pristanak. Potpisivanjem obrasca za pristanak, svedok potvruje da je informacija za ispitanika i bilo koja druga pisana informacija tano objanjena ispitaniku ili njegovom zakonskom zastupniku, da je jasna i da je pristanak za uee u ispitivanju ispitanika ili njegovog zakonskog zastupnika dat dobrovoljno.

4.8.10. Razgovor o informisanom pristanku i obrascu pisane informacije za pristanak, kao i bilo koja druga pisana informacija koja se dostavlja ispitaniku, treba da sadri sledea objanjenja:

1) da je kliniko ispitivanje u stvari istraivanje;

2) cilj klinikog ispitivanja;

3) ispitivanu terapiju, odnosno terapije i mogunost sluajnog ukljuivanja jednoj od terapijskih grupa;

4) postupci u ispitivanju koji se moraju slediti, ukljuujui sve invazivne postupke;

5) dunosti ispitanika;

6) one aspekte ispitivanja koji su eksperimentalni;

7) realno predvidljive rizike ili neprijatnosti za ispitanika ili kada je svrsishodno, za embrion, fetus ili odoje koje sisa;

8) realno oekivane koristi - kada se ne planira klinika korist za ispitanika, on na to mora da bude upozoren;

9) alternativne terapijske postupke dostupne ispitaniku i njihove glavne potencijalne koristi i rizike;

10) nadoknadu, odnosno raspoloiv tretman za ispitanika u sluaju povrede ili pogoranja stanja izazvanih ispitivanjem;

11) predvieno proporcionalno plaanje ispitaniku koji uestvuje u ispitivanju;

12) predviene druge trokove ispitanika koji uestvuje u ispitivanju, ukoliko ih ima;

13) da ispitanik moe da napusti, odnosno prekine kliniko ispitivanje leka u svakom trenutku, odnosno da povue dati pismeni pristanak za uestvovanje u klinikom ispitivanju leka. Ispitanik ne sme da trpi bilo kakve posledice zbog svoje odluke o povlaenju, odnosno odustajanju od klinikog ispitivanja leka;

14) da e monitor, oditor, Etiki odbor i nadlene vlasti da dobiju direktan pristup originalnim medicinskim podacima ispitanika zbog proveravanja postupaka, odnosno podataka klinikog ispitivanja, bez otkrivanja identiteta ispitanika, u opsegu koji dozvoljavaju vaei propisi i da svojim informisanim pristankom ispitanik ili njegov zakonski zastupnik dozvoljavaju takav pristup;

15) da e beleke koje identifikuju ispitanika da se uvaju u tajnosti u okvirima koje dozvoljavaju vaei zakoni, odnosno propisi i da nee da budu dostupne javnosti. Ako se rezultati ispitivanja objavljuju, identitet ispitanika e da ostane u tajnosti;

16) da e ispitanik ili njegov zakonski zastupnik biti blagovremeno obaveteni o novopristiglim informacijama koje mogu da utiu na odluku ispitanika da nastavi uee u ispitivanju;

17) podatke o osobi, odnosno osobama koje mogu biti kontaktirane za dalje informacije o ispitivanju i pravima ispitanika, kao i o osobama koje treba kontaktirati u sluaju povrede izazvane ueem u ispitivanju;

18) o predvidivim okolnostima, odnosno razlozima zbog kojih se ispitanikovo uee u ispitivanju moe okonati;

19) o oekivanoj duini ispitanikovog uea u ispitivanju;

20) o priblinom broju ispitanika ukljuenih u kliniko ispitivanje.

4.8.11. Pre ukljuivanja u kliniko ispitivanje, ispitanik ili njegov zakonski zastupnik treba da dobiju kopije potpisanog i datiranog obrasca za pristanak ispitanika uz punu obavetenost i bilo koje druge pisane informacije podneene ispitaniku. Tokom ispitanikovog uea u ispitivanju, ispitanik ili njegov zakonski zastupnik treba da dobiju potpisanu i datiranu kopiju auriranog obrasca za dobrovoljni pristanak ispitanika i kopiju svake izmene pismene informacije za ispitanika koja je obezbeena ispitaniku.

4.8.12. Kada se u kliniko ispitivanje, terapijsko ili neterapijsko, ukljuuju samo ispitanici za koje saglasnost daje i zakonski zastupnik (npr. maloletnici ili pacijenti sa izraenom demencijom), ispitanik treba da bude informisan o ispitivanju u meri u kojoj moe da shvati i ukoliko je sposoban, ispitanik treba lino da potpie i datira pisani obrazac za pristanak.

4.8.13. Osim opisanog pod 4.8.14, neterapijsko ispitivanje (npr. ispitivanje gde se ne predvia direktna klinika korist za ispitanika) treba da se sprovodi na ispitanicima koji lino daju pristanak i koji potpiu i datiraju pisani obrazac za pristanak.

4.8.14. Neterapijska ispitivanja mogu da se sprovedu na ispitanicima uz obezbeen pristanak zakonskog zastupnika ukoliko su ispunjeni sledei uslovi:

1) ispitivanje ne moe da se izvodi na ispitanicima koji mogu lino da daju pristanak;

2) predvidivi rizici za ispitanike su mali;

3) negativan uticaj na dobrobit ispitanika je minimalan i nizak;

4) ispitivanje nije zakonom zabranjeno;

5) izriito je traeno odobrenje, odnosno povoljno miljenje Etikog odbora za ukljuivanje takvih ispitanika i pisano odobrenje, odnosno povoljno miljenje pokriva taj aspekt.

Ovakva ispitivanja, osim ako izuzetak nije opravdan, treba da se sprovode kod pacijenata sa oboljenjem ili stanjem za koje je ispitivani lek namenjen. U ovakvim ispitivanjima, ispitanici treba paljivo da se prate i treba da se iskljue, ukoliko nesumnjivo postoji nelagodnost prouzrokovana ispitivanjem.

4.8.15. U hitnim sluajevima, kada nije bilo mogue da se prethodno dobije pristanak ispitanika, treba da se zatrai pristanak njegovog zakonskog zastupnika, ukoliko je prisutan. Kada nije mogue da se prethodno dobije pristanak ispitanika, a ispitanikov zakonski zastupnik nije prisutan, ukljuivanje ispitanika zahteva mere opisane u protokolu, uz dokumentovanu pozitivnu odluku Etikog odbora, u cilju zatite prava, bezbednosti i dobrobiti ispitanika, uz striktno potovanje vaeih propisa. Ispitanik ili njegov zakonski zastupnik moraju da se obaveste o ispitivanju to je pre mogue i treba da se zatrai pristanak za nastavljanje ispitivanja ili drugi odgovarajui pristanak (videti 4.8.10).

4.9. Beleke i izvetaji

4.9.1. Istraiva treba da obezbedi tanost, kompletnost, itljivost i aurnost podataka prijavljenih sponzoru u test listama i ostalim traenim izvetajima.

4.9.2. Podaci navedeni u test listama koji proistiu iz izvorne dokumentacije treba da su u skladu sa izvornom dokumentacijom, a eventualna neslaganja treba da se objasne.

4.9.3. Bilo koja promena ili korekcija u test listi treba da bude datirana, parafirana i ukoliko je neophodno objanjena i ne treba da prekriva originalan podatak, odnosno treba da se omogui sledljivost izmena i korekcija. Ovo se odnosi i na pisane i na elektronske promene ili korekcije (videti 5.8.14). Sponzor treba da obezbedi uputstvo istraivau ili njegovim imenovanim saradnicima za vrenje izmena i korekcija. Sponzor treba da ima pisane postupke kojima obezbeuje da su promene ili korekcije u test listama napravljene od strane imenovanog zastupnika sponzora, kao i da su dokumentovane, neophodne i podrane od strane istraivaa. Istraiva treba da uva evidenciju o promenama i korekcijama.

4.9.4. Istraiva, odnosno ustanova treba da uva dokumentaciju o ispitivanju kao to je naznaeno u poglavlju Osnovna dokumenta za sprovoenje klinikog ispitivanja (videti 8) i kao to se zahteva propisima koji se primenjuju. Istraiva, odnosno ustanova treba da preduzme mere koje spreavaju sluajno ili prevremeno unitavanje ovih dokumenata.

4.9.5. Osnovna dokumenta treba da se uvaju najmanje dve godine nakon poslednjeg dobijanja odobrenja za stavljanje leka u promet u zemljama ICH regiona, kao i sve dok postoje nereeni ili razmatrani zahtevi za dobijanje dozvole u zemljama ICH regiona ili dok ne proteknu najmanje dve godine od zvaninog prekida klinikog razvoja ispitivanog proizvoda. Ova dokumenta treba ipak da se uvaju dui vremenski period ukoliko tako zahtevaju vaei nadleni propisi ili postoji dogovor sa sponzorom. Dunost sponzora je da obavesti istraivaa, odnosno ustanovu o tome kada vie nije potrebno da se uva ova dokumentacija (videti 5.5.12).

4.9.6. Finansijski aspekti ispitivanja treba da se dokumentuju ugovorom izmeu sponzora i istraivaa, odnosno ustanove.

4.9.7. Na zahtev monitora, oditora, Etikog odbora ili nadlenih vlasti istraiva, odnosno ustanova treba da omogui direktan pristup svim zatraenim podacima u vezi sa klinikim ispitivanjem.

4.10. Izvetaji o toku ispitivanja

4.10.1. Istraiva treba da podnese pismene saetke o statusu ispitivanja Etikom odboru jedanput godinje ili ee, na zahtev Etikog odbora.

4.10.2. Istraiva treba hitno da obezbedi pismeni izvetaj sponzoru, Etikom odboru (videti 3.3.8) o bilo kojim promenama koje znaajno utiu na sprovoenje ispitivanja, odnosno poveavaju rizik po ispitanika.

4.11. Izvetaj o bezbednosti

4.11.1. Svi ozbiljni neeljeni dogaaji u klinikom ispitivanju treba odmah da se prijave sponzoru, osim onih za koje protokol ili drugi dokument (npr. broura za istraivaa) navode da ne zahtevaju hitno prijavljivanje. Hitne prijave treba to pre da se potkrepe detaljnim pisanim izvetajem. Hitni izvetaji iz perioda praenja treba da identifikuju ispitanika prvenstveno originalnom brojnom ifrom dodeljenom ispitaniku, a ne ispitanikovim imenom, matinim brojem, odnosno adresom. Istraiva takoe treba da postupa u skladu sa propisima koji se primenjuju vezano za izvetavanje nadlenih organa o neoekivanim ozbiljnim neeljenim reakcijama na lek.

4.11.2. Neeljeni dogaaji, odnosno neuobiajeni laboratorijski nalazi navedeni u protokolu kao kritini za procenu bezbednosti treba da se prijave sponzoru u skladu sa zahtevima za izvetavanje i u vremenskom periodu koji je sponzor odredio u protokolu.

4.11.3. Za prijavu smrti istraiva treba da obezbedi sponzoru, odnosno Etikom odboru sve traene dodatne informacije (npr. izvetaj sa autopsije i konani medicinski izvetaj).

4.12. Prevremeni zavretak ili odlaganje klinikog ispitivanja

Ako je ispitivanje prekinuto ili odloeno iz bilo kog razloga, istraiva, odnosno ustanova treba odmah da obavesti o tome ispitanike, da obezbedi odgovarajuu terapiju i praenje bolesnika i, kada to nalau propisi koji se primenjuju, da obavesti nadlene organe. Osim toga:

4.12.1. Ukoliko istraiva prekine ili odloi ispitivanje bez ranijeg dogovora sa sponzorom, o tome treba da obavesti instituciju tamo gde nalae sluaj. Takoe, treba hitno da obavesti sponzora i Etiki odbor i da im obezbedi detaljno pisano objanjenje o prekidu ili odlaganju.

4.12.2. Ukoliko sponzor prekine ili odloi ispitivanje (videti 5.21), istraiva o tome treba hitno da obavesti instituciju gde nalae sluaj i istraiva, odnosno ustanova treba hitno da obavesti Etiki odbor i obezbedi mu detaljno pisano objanjenje o prekidu ili odlaganju.

4.12.3. Ukoliko Etiki odbor prekine ili odloi svoje odobrenje, odnosno povoljno miljenje za ispitivanje (videti 3.1.2 i 3.3.9), istraiva treba da o tome obavesti instituciju tamo gde nalae sluaj i istraiva, odnosno ustanova treba hitno da obavesti sponzora i obezbedi sponzoru detaljno pisano objanjenje o prekidu ili odlaganju.

4.13. Zavrni izvetaj istraivaa

Po zavretku ispitivanja, istraiva treba da obavesti ustanovu da je ispitivanje zavreno. Istraiva, odnosno ustanova treba da obezbedi Etikom odboru saetak o ishodu ispitivanja, a nadlenim vlastima bilo koji izvetaj koji zatrae.

Predlaga klinikog ispitivanja leka priprema zavrni izvetaj o rezultatima klinikog ispitivanja leka koji dostavlja Agenciji u roku od godinu dana po zavretku klinikog ispitivanja leka.

5. Sponzor

5.1. Obezbeenje kvaliteta i kontrola kvaliteta

5.1.1. Sponzor je odgovoran za uvoenje i obezbeenje kvaliteta i sistema kontrole kvaliteta u skladu sa pisanim standardnim operativnim postupcima, kako bi se obezbedilo da sprovoenje ispitivanja, dobijanje podataka, dokumentovanje i izvetavanje budu u skladu sa protokolom, Dobrom klinikom praksom i propisima koji se primenjuju u klinikom ispitivanju.

5.1.2. Sponzor je odgovoran za sklapanje ugovora sa svim ukljuenim stranama da bi osigurao direktan pristup (videti 1.21) centrima ispitivanja, izvornim podacima, odnosno dokumentima i izvetajima u cilju monitoringa i odita od strane sponzora i domae i strane inspekcije.

5.1.3. Kontrola kvaliteta treba da se sprovede na svim nivoima rukovanja podacima, u cilju osiguranja pouzdanosti podataka i njihove pravilne obrade.

5.1.4. Ugovori sklopljeni izmeu sponzora i istraivaa, odnosno ustanove i bilo koje strane ukljuene u kliniko ispitivanje treba da budu u pisanom obliku, kao deo protokola ili kao poseban ugovor.

5.2. Ugovorna istraivaka organizacija

5.2.1. Sponzor moe da prenese neku ili sve svoje obaveze i funkcije u vezi sa klinikim ispitivanjem na ugovornu istraivaku organizaciju, ali krajnju odgovornost za kvalitet i integritet podataka ispitivanja uvek nosi sponzor. Ugovorna istraivaka organizacija treba da ispunjava uslove obezbeenja i kontrole kvaliteta.

5.2.2. Bilo koja obaveza i funkcija u vezi sa klinikim ispitivanjem, koja je preneta i prihvaena od strane ugovorne istraivake organizacije, mora da bude naznaena u pisanom obliku.

5.2.3. Bilo koju obavezu i funkciju u vezi sa klinikim ispitivanjem koja nije posebno prenesena i prihvaena od ugovorne istraivake organizacije, zadrava sponzor.

5.2.4. Sve odredbe ovih smernica koje se odnose na sponzora, takoe se odnose i na ugovornu istraivaku organizaciju u opsegu u kome je ugovorna istraivaka organizacija preuzela sponzorove obaveze i funkcije u vezi sa sprovoenjem klinikog ispitivanja.

5.3. Medicinska ekspertiza

Sponzor treba da odredi medicinske strunjake sa odgovarajuim kvalifikacijama koji e biti lako dostupni radi pojanjenja medicinskih pitanja i reavanja problema u vezi sa klinikim ispitivanjem. Ako je neophodno, za ovu svrhu mogu da se imenuju i spoljni konsultanti.

5.4. Plan ispitivanja

5.4.1. Sponzor treba da koristi, po potrebi i kvalifikovane pojedince (npr. biostatistiare, klinike farmakologe, lekare) tokom svih faza ispitivanja, od formiranja protokola i test lista, planiranja do analiziranja i pripremanja privremenih i zavrnih izvetaja klinikog ispitivanja.

5.4.2. Blie pojanjenje u vezi protokola i izmena i dopuna protokola nalazi se u poglavlju 6. - Struktura i sadraj izvetaja o klinikom ispitivanju i druga odgovarajua ICH uputstva za plan ispitivanja, protokol i sprovoenje ispitivanja.

5.5. Rukovoenje ispitivanjem, rukovanje podacima i uvanje dokumentacije

5.5.1. Sponzor treba da imenuje odgovarajue kvalifikovano osoblje za nadgledanje ukupnog sprovoenja ispitivanja, za rukovanje podacima, za potvrivanje podataka, za sprovoenje statistike analize i pripremu izvetaja o ispitivanju.

5.5.2. Sponzor moe da razmotri formiranje nezavisne komisije za praenje podataka, u cilju procene napredovanja klinikog ispitivanja, ukljuujui podatke o bezbednosti i kritine zakljuke o efikasnosti. Komisija preporuuje sponzoru da li da nastavi, modifikuje ili prekine kliniko ispitivanje. Nezavisna komisija treba da ima pisane standardne operativne postupke i da uva pisane izvetaje o svim svojim sastancima.

5.5.3. Kad se u ispitivanju koristi elektronsko upravljanje podacima klinikog ispitivanja, odnosno daljinski elektronski sistem, sponzor treba da:

1) obezbedi i dokumentuje da je elektronski sistem za obradu podataka usaglaen sa zahtevima za kompletnost, tanost, pouzdanost i da ima ujednaen nain funkcionisanja, to jest validaciju;

2) ouva standardne operativne postupke za korienje ovih sistema;

3) obezbedi sistem koji omoguava promenu podataka takvim nainom kojim svaka promena podataka moe da se dokumentuje i koji onemoguava brisanje unetih podataka (tj. odravanje preglednosti podataka ispitivanja);

4) odrava sistem bezbednosti koji spreava neovlaen pristup podacima;

5) odrava listu osoba koje imaju pravo da vre promenu podataka (videti 4.1.5 i 4.9.3);

6) odrava odgovarajuu zatitu podataka;

7) sauva slepost, ukoliko postoji (npr. ouva slepost prilikom unosa i obrade podataka).

5.5.4. Ukoliko se podaci transformiu u toku obrade, uvek treba da se omogui poreenje originalnih podataka sa transformisanim podacima.

5.5.5. Sponzor treba da koristi nedvosmislenu ifru za identifikaciju ispitanika (videti 1.58.) koja omoguava identifikaciju svih prijavljenih podataka za svakog ispitanika.

5.5.6. Sponzor ili drugi vlasnici podataka treba da uvaju sva svoja osnovna dokumenta koja se tiu sponzora u vezi sa klinikim ispitivanjem (videti poglavlje 8).

5.5.7. Sponzor treba da uva sva svoja osnovna dokumenta saglasno vaeim nadlenim propisima zemlje, odnosno zemalja u kojima je proizvod odobren za stavljanje u promet, odnosno gde namerava da podnese zahtev za dozvolu.

5.5.8. Ukoliko sponzor prekine kliniki razvoj ispitivanog proizvoda (tj. za bilo koju ili sve indikacije, nain primene ili dozne forme), treba da uva svu svoju osnovnu dokumentaciju najmanje dve godine posle zvaninog prekida ispitivanja ili u skladu sa propisima koji se primenjuju.

5.5.9. Ukoliko sponzor prekine kliniki razvoj ispitivanog proizvoda treba da obavesti sve istraivae, odnosno ustanove i sve nadlene vlasti.

5.5.10. Bilo koji prenos vlasnitva podataka treba da se prijavi odgovarajuim organima kao to zahtevaju propisi koji se primenjuju.

5.5.11. Osnovna dokumentacija sponzora treba da se uva najmanje dve godine nakon poslednjeg dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet u zemljama ICH regiona, kao i dok postoje nereeni ili razmatrani zahtevi za dobijanje dozvole u zemljama ICH regiona ili dok ne proteknu najmanje dve godine od zvaninog prekida klinikog razvoja ispitivanog proizvoda. Ova dokumenta treba da se uvaju u duem vremenskom periodu ukoliko tako zahtevaju propisi ili potrebe sponzora.

5.5.12. Sponzor treba da obavesti istraivaa(e), odnosno ustanovu(e) u pisanom obliku o potrebi da uvaju beleke i treba da obavesti istraivaa(e), odnosno ustanovu(e) u pisanom obliku i kada beleke o klinikom ispitivanju vie nije potrebno da se uvaju.

5.6. Izbor istraivaa

5.6.1. Sponzor je odgovoran za izbor istraivaa, odnosno ustanove. Svaki istraiva treba da bude kvalifikovan znanjem i iskustvom i treba da ima mogunost za regrutaciju dovoljnog broja ispitanika (videti 4.1 i 4.2) kako bi pravilno sproveo kliniko ispitivanje za koje je izabran. Ukoliko se u multicentrinim ispitivanjima formira komisija za koordinaciju ispitivanja, odnosno vri izbor istraivaa-koordinatora, ovaj izbor, odnosno organizovanje je dunost sponzora.

5.6.2. Pre sklapanja ugovora o sprovoenju klinikog ispitivanja sa istraivaem, odnosno ustanovom, sponzor treba da obezbedi protokol, auriranu brouru za istraivaa i treba da mu obezbedi dovoljno vremena za pregled protokola i dostavljenih informacija.

5.6.3. Sponzor treba da ugovori sa istraivaem, odnosno ustanovom:

1) da e ispitivanje da se sprovodi u skladu sa Dobrom klinikom praksom, propisima koji se primenjuju (videti 4.1.3), protokolom odobrenim od strane sponzora, odobrenjem, odnosno povoljnim miljenjem Etikog odbora (4.5.1);

2) potovanje svih postupaka za uvanje podataka i izvetavanje;

3) monitoring, odit i inspekciju (videti 4.1.4);

4) uvanje osnovnih dokumenata u vezi sa ispitivanjem sve dok sponzor ne obavesti istraivaa, odnosno ustanovu da ova dokumentacija vie nije potrebna (videti 4.9.4 i 5.5.12).

Sponzor i istraiva, odnosno ustanova treba da potpiu protokol ili alternativni dokument radi potvrde dogovora.

5.7. Raspored obaveza i funkcija

Pre poetka ispitivanja, sponzor treba da definie, utvrdi i rasporedi sve obaveze i dunosti u vezi sa klinikim ispitivanjem.

5.8. Nadoknada ispitanicima i istraivaima

5.8.1. Predlaga pre poetka klinikog ispitivanja leka osigurava ispitanika, u skladu sa zakonom, za sluaj nastanka tete po zdravlje tog lica, a koja je izazvana klinikim ispitivanjem.

5.8.2. Politika i procedure sponzora treba da se odnose na cenu leenja ispitanika za sluaj povrede u vezi sa klinikim ispitivanjem u skladu sa propisima koji se primenjuju.

5.8.3. Kada ispitanici primaju nadoknadu, metod i nain nadoknade treba da budu u skladu sa propisima koji se primenjuju.

5.9. Finansiranje

Finansijski aspekti ispitivanja treba da se dokumentuju ugovorom izmeu sponzora i istraivaa, odnosno ustanove.

5.10. Obavetavanje - podnoenje zahteva nadlenim vlastima

Predlaga klinikog ispitivanja leka koji nema dozvolu za stavljanje leka u promet pre poetka klinikog ispitivanja podnosi Agenciji zahtev za odobrenje klinikog ispitivanja. Svako podnoenje zahteva treba da nosi datum i da sadri dovoljno informacija za identifikaciju protokola.

5.11. Odluka Etikog odbora

5.11.1. Sponzor treba da dobije od istraivaa, odnosno ustanove:

1) naziv i adresu Etikog odbora istraivaa, odnosno ustanove;

2) izjavu Etikog odbora da je formiran i da postupa u skladu sa Dobrom klinikom praksom i sa vaeim propisima;

3) dokumentovano pozitivnu odluku Etikog odbora i ukoliko sponzor zatrai, kopiju tekueg protokola, obrasca za pisani pristanak ispitanika uz punu obavetenost i sve druge pisane informacije namenjene ispitanicima, postupak regrutovanja ispitanika, dokumenta koja se odnose na plaanje i nadoknadu za ispitanike, kao i sva druga dokumenta koja je Etiki odbor mogao da trai.

5.11.2. Ukoliko Etiki odbor svoju pozitivnu odluku uslovi izmenom bilo kog aspekta ispitivanja kao to su izmene i dopune protokola, pismenog obrasca za pristanak ispitanika uz punu obavetenost i bilo koje druge pisane informacije za dostavljanje ispitaniku, odnosno drugih postupaka, sponzor treba da od istraivaa dobije kopiju izvrenih modifikacija i datum dobijanja pozitivne odluke Etikog odbora.

5.11.3. Sponzor treba da dobije od istraivaa dokumentaciju sa datumima za bilo koja ponovna odobrenja, odnosno ponovne procene sa pozitivnom odlukom Etikog odbora, kao i za bilo koje povlaenje ili odlaganje pozitivne odluke Etikog odbora o sprovoenju klinikih ispitivanja.

5.12. Informacija o ispitivanom proizvodu

5.12.1. Pri planiranju ispitivanja, sponzor treba da obezbedi dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti iz dostupnih pretklinikih studija, odnosno klinikih ispitivanja koji opravdavaju izlaganje ljudi nainu primene, doziranju, duini ispitivanja i populaciju planiranu za ispitivanje.

5.12.2. Sponzor treba da aurira brouru za istraivaa kada doe do znaajnih novih informacija (videti 7).

5.13. Proizvodnja, pakovanje, obeleavanje i ifriranje ispitivanog proizvoda

5.13.1. Sponzor treba da obezbedi da ispitivani proizvod (ukljuujui komparativni proizvod i placebo, ukoliko postoje) bude okarakterisan u skladu sa stadijumom razvoja leka, kao i da svaka serija leka bude proizvedena u skladu sa Dobrom proizvoakom praksom, da se ifrira i obeleava na nain koji titi slepost, ukoliko postoji. Osim toga, obeleavanje treba da bude usklaeno sa propisima koji se primenjuju.

5.13.2. Za ispitivani lek, sponzor treba da odredi temperaturu prihvatljivu za uvanje, uslove uvanja (npr. zatita od svetla), temperaturu i vreme uvanja i postupke za rastvaranje leka i sredstva za infuziju, ukoliko je planirano. Sponzor treba da obavesti sve ukljuene strane (npr. monitore, istraivae, farmaceute, magacionere) o ovim odrednicama.

5.13.3. Ispitivani lekovi treba da se pakuju na nain koji spreava kontaminaciju i neprihvatljiv stepen oteenja tokom transporta i skladitenja.

5.13.4. U slepim ispitivanjima, sistem ifriranja ispitivanog leka treba da sadri mehanizam koji omoguava brzu identifikaciju leka u sluaju urgentne medicinske situacije, ali i onemoguava da se slepost prekine neprimeeno.

5.13.5. Ukoliko se izvre znaajne izmene u formulaciji ispitivanog ili komparativnog leka tokom klinikog razvoja rezultati bilo koje dodatne studije formulisanog leka (npr. stabilnost, stepen rastvorljivosti, bioraspoloivost), traene radi procene da li e takve izmene znaajno da promene farmakokinetiki profil proizvoda, treba da budu dostupni pre upotrebe nove formulacije u klinikom ispitivanju.

5.14. Dostavljanje i rukovanje ispitivanim lekom

5.14.1. Dostavljanje ispitivanog proizvoda istraivaima, odnosno ustanovama je dunost sponzora.

5.14.2. Sponzor ne treba da dostavi ispitivani proizvod istraivaima, odnosno ustanovama pre nego to dobije svu potrebnu dokumentaciju (npr. pozitivnu odluku Etikog odbora i odobrenje nadlenih organa).

5.14.3. Sponzor treba da obezbedi da pisani postupci sadre instrukcije kojih istraiva, odnosno ustanova treba da se pridrava tokom ispitivanja, pri rukovanju i uvanju ispitivanog proizvoda kao i znaajnu dokumentaciju. Postupci treba da navedu odgovarajui nain potvrde prijema, rukovanja, uvanja, izdavanja, preuzimanja neiskorienog proizvoda od ispitanika i vraanje neiskorienog proizvoda sponzoru (ili alternativnog raspolaganja ukoliko sponzor to odobri, a saglasno je sa propisima koji se primenjuju).

5.14.4. Sponzor treba da:

1) obezbedi pravovremeno dostavljanje ispitivanog proizvoda istraivaima;

2) uva zapise koji dokumentuju prevoz, prijem, raspolaganje, vraanje i unitavanje ispitivanog proizvoda (videti 8);

3) obezbeuje sistem za preuzimanje ispitivanog proizvoda i dokumentuje preuzimanje (npr. za povraaj proizvoda sa grekom, preuzimanje po zavretku ispitivanja, preuzimanje po isteku roka trajanja);

4) odrava sistem za povlaenje neiskorienog ispitivanog proizvoda i za dokumentovanje takvog povlaenja.

5.14.5. Sponzor treba da:

1) preduzme korake radi obezbeenja stabilnosti leka koji se ispituje tokom perioda upotrebe;

2) raspolae dovoljnim koliinama ispitivanog proizvoda koji se upotrebljava u ispitivanju za naknadnu potvrdu specifikacija, ukoliko se to pokae neophodnim i da uva dokumentaciju o analizi i karakteristikama uzorka proizvodne serije. U okviru koji dozvoljava stabilnost, uzorci treba da se zadre bilo do zavretka analize rezultata ispitivanja, bilo do roka koji navode propisima koji se primenjuju, ako se zahteva i dui period uvanja.

5.15. Pristup dokumentaciji

5.15.1. Sponzor treba da osigura da u protokolu ili drugoj pisanoj saglasnosti bude naglaeno da e istraiva, odnosno ustanova da dozvoli monitoring datog ispitivanja, odit, pregled od strane Etikog odbora i inspekciju nadlenih organa, obezbedivi direktan pristup podacima, odnosno dokumentima.

5.15.2. Sponzor treba da utvrdi da je svaki ispitanik u pisanom obliku pristao na direktan pristup njegovim, odnosno njenim originalnim medicinskim belekama od strane monitora datog ispitivanja, oditora, razmatranju Etikog odbora i inspekciji.

5.16. Podaci o bezbednosti

5.16.1. Dunost sponzora je da kontinuirano procenjuje bezbednost ispitivanog proizvoda.

5.16.2. Sponzor treba hitno da obavesti sve zainteresovane strane, istraivae, odnosno ustanove i nadlene organe o nalazima koji mogu neeljeno da utiu na bezbednost ispitanika, na sprovoenje ispitivanja ili da izmene pozitivnu odluku Etikog odbora o nastavku ispitivanja.

5.17. Prijavljivanje neeljenih reakcija na lek

5.17.1. Sponzor treba hitno da prosledi svim istraivaima, odnosno ustanovama ukljuenim u ispitivanje, Etikom odboru, a kada se trai i nadlenim organima, izvetaj o svim neeljenim, tekim ili o neoekivanim reakcijama na lek.

5.17.2. Ovakvi hitno prosleeni izvetaji moraju da budu u saglasnosti sa propisima koji se primenjuju (videti odgovarajue ICH).

5.17.3. Sponzor treba da dostavi nadlenim vlastima sve aurirane i periodine izvetaje o bezbednosti, saglasno sa propisima koji se primenjuju.

5.18. Praenje ispitivanja - Monitoring

5.18.1. Svrha monitoringa ispitivanja je da se potvrdi:

1) da su obezbeeni zatita prava i dobrobiti ispitanika;

2) tanost i potpunost podataka iz ispitivanja i saglasnost sa izvornim dokumentima;

3) da se ispitivanje sprovodi u skladu sa vaeim odobrenim protokolom, odnosno njegovim izmenama i dopunama, Dobrom klinikom praksom i propisima koji se primenjuju u klinikom ispitivanju.

5.18.2. Izbor i kvalifikacija monitora:

1) monitora treba da obezbedi predlaga;

2) monitor treba da ima odgovarajue kvalifikacije i da ima nauno, odnosno kliniko znanje potrebno da vri odgovarajui monitoring ispitivanja. Kvalifikacije monitora treba da budu dokumentovane;

3) monitor treba da bude u potpunosti upoznat sa lekom koji se ispituje, protokolom, obrascem za dobrovoljni pristanak ispitanika uz punu obavetenost i bilo kojom drugom pisanom informacijom koja se podnosi ispitaniku, sa standardnim operativnim postupcima sponzora, Dobrom klinikom praksom i propisima koji se primenjuju.

5.18.3. Opseg i priroda monitoringa ispitivanja

Sponzor treba da obezbedi odgovarajui monitoring ispitivanja kao i da odredi odgovarajui opseg i prirodu monitoringa. Odreivanje opsega i prirode monitoringa ispitivanja treba da bude zasnovano na injenicama kao to su cilj, svrha, plan, kompleksnost, veliina i zakljuci ispitivanja. Potrebno je da se sprovede monitoring centra ispitivanja pre poetka, za vreme i posle zavretka ispitivanja. U izuzetnim okolnostima, sponzor moe da odredi centralni monitoring za postupke kao to su obuka istraivaa i sastanci, dok detaljna pisana uputstva mogu da obezbede sprovoenje ispitivanja u skladu sa Dobrom klinikom praksom. Statistiki kontrolisano uzorkovanje moe biti prihvatljiva metoda za izbor podataka koji e biti provereni.

5.18.4. Dunost monitora

Monitor(i), u skladu sa zahtevima sponzora, treba da obezbedi(e) pravilno sprovoenje i dokumentovanje ispitivanja u centru ispitivanja, kada je to potrebno i neophodno za kliniko ispitivanje, tako to sprovodi(e) sledee aktivnosti:

1) deluje kao glavna linija u komunikaciji izmeu sponzora i istraivaa;

2) potvruje da istraiva poseduje odgovarajue kvalifikacije i bazu za regrutaciju ispitanika (4.1, 4.2, 5.6), koji ostaju odgovarajui tokom ispitivanja i da su adekvatne mogunosti ustanove ukljuujui laboratorije, opremu i osoblje za bezbedno i pravilno sprovoenje ispitivanja i da ostaju odgovarajui tokom perioda ispitivanja;

3) potvruje za ispitivani proizvod(e):

- prihvatljivost vremena i naina uvanja i utvruje da li postoji dovoljna koliina za sprovoenje klinikog ispitivanja;

- da se lekom snabdevaju samo ispitanici ukljueni u ispitivanje i da se primenjuju doze odreene protokolom;

- da je ispitanicima prueno neophodno uputstvo za pravilnu primenu, rukovanje, uvanje i vraanje ispitivanog proizvoda;

- da se preuzimanje, upotreba i vraanje ispitivanog proizvoda u centru ispitivanja kontrolie i na odgovarajui nain dokumentuje;

- da je odlaganje neiskorienog proizvoda u centru ispitivanja u saglasnosti sa vaeim nadlenim propisima i uputstvima sponzora;

4) potvruje da istraiva potuje odobren protokol i sve odobrene amandmane, ukoliko postoje;

5) potvruje da je dobijen pisani pristanak ispitanika pre njegovog ukljuivanja u kliniko ispitivanje;

6) potvruje da je istraiva primio vaeu brouru za istraivaa, svu dokumentaciju, kao i ostalo potrebno za pravilno sprovoenje ispitivanja, a saglasno vaeim nadlenim propisima;

7) obezbeuje odgovarajuu informisanost istraivaa i istraivakog tima o ispitivanju;

8) potvruje da istraiva i istraivaki tim sprovode specifine funkcije u ispitivanju, saglasno protokolu, potuju svaki drugi pisani dogovor izmeu sponzora i istraivaa, odnosno ustanove i da ove funkcije nisu prenete na neovlaene pojedince;

9) potvruje da istraiva ukljuuje u kliniko ispitivanje samo pogodne pacijente;

10) izvetava o stepenu regrutovanja ispitanika;

11) potvruje da su izvorni dokumenti i ostali podaci o ispitivanju tani, potpuni i aurno odravani;

12) potvruje da istraiva podnosi sve traene izvetaje, zabeleke, zahteve i podneske; tanost, kompletnost, pravovremenost, itljivost i datiranost ove dokumentacije, kao i to da oni identifikuju ispitivanje;

13) proverava tanost i kompletnost popunjavanja test listi, izvorne dokumentacije i ostalih zapisa u vezi sa klinikim ispitivanjem.

Monitor treba posebno da potvrdi da se:

14) podaci koji se zahtevaju protokolom tano upisuju u test listu i u saglasnosti su sa izvornom dokumentacijom;

15) bilo koja promena doze, odnosno terapije pravilno dokumentuje za svakog ispitanika;

16) neeljeni dogaaji, istovremena terapija i pridruena oboljenja upisuju u test listu, saglasno protokolu;

17) posete na koje ispitanici nisu doli, testovi koji nisu izvedeni i pregledi koji nisu izvreni jasno navode u test listama;

18) sva iskljuenja i odustajanja ispitanika iz klinikog ispitivanja prijavljuju i obrazlau na test listama;

19) obavetava istraivaa o bilo kojoj greci pri upisivanju u test listu, izostavljanju podataka, odnosno neitljivosti. Monitor treba da obezbedi da se odgovarajue ispravke, dopune ili brisanje vre, datiraju, obrazlau (ako je neophodno) i da se stavljaju inicijali istraivaa ili lana istraivakog tima ovlaenog da vri izmene u test listi u ime istraivaa (ovlaenje treba da se dokumentuje);

20) utvruje da li se neeljeni dogaaji pravilno prijavljuju u vremenskom roku koji zahteva Dobra klinika praksa, protokol, Etiki odbor, sponzor i propisi koji se primenjuju;

21) utvruje nain uvanja osnovnih dokumenata od strane istraivaa (videti 8);

22) ukazuje istraivau na odstupanja od protokola, standardnih operativnih postupaka, Dobre klinike prakse i vaeih nadlenih propisa i preduzima odgovarajue mere u spreavanju ponavljanja otkrivenih odstupanja.

5.18.5. Postupci monitoringa

Monitor treba da sledi utvrene pisane standardne operativne postupke sponzora, kao i one postupke sponzora koji se posebno odnose na monitoring datog ispitivanja.

5.18.6. Izvetaj o monitoringu

1) Monitor treba da podnese pisani izvetaj sponzoru posle svake posete centru u kome se vri ispitivanje ili drugog vida komunikacije vezanog za kliniko ispitivanje prema sponzorovoj standardnoj operativnoj proceduri.

2) Izvetaj treba da ukljui datum, mesto, ime monitora i ime kontaktiranog istraivaa ili drugih pojedinaca.

3) Izvetaj treba da ukljui saetak onoga to je monitor pregledao i izjavu monitora o znaajnim nalazima, odnosno injenicama, odstupanjima ili nedostacima, zakljucima, preduzetim koracima ili koracima koji se preporuuju u cilju obezbeenja usklaenosti.

4) Pregled i praenje izvetaja sa monitoringa ispitivanja treba da dokumentuje sponzoru ovlaeni predstavnik.

5.19. Odit

Ako ili kada sponzor sprovodi odit, kao deo sprovoenja obezbeenja kvaliteta, treba da razmotri:

5.19.1. Svrha

Svrha sponzorovog odita, koji je nezavisan i odvojen od rutinskog monitoringa i kontrole kvaliteta, treba da bude procena sprovoenja ispitivanja i pridravanja protokola, standardnih operativnih postupaka, Dobre klinike prakse i vaeih nadlenih propisa.

5.19.2. Izbor i kvalifikacije oditora

1) za sprovoenje odita, sponzor treba da imenuje pojedince koji su nezavisni od klinikog ispitivanja, odnosno sistema.

2) sponzor treba da obezbedi da oditori budu kvalifikovani praksom i iskustvom za pravilno sprovoenje odita, kvalifikacije oditora treba da budu dokumentovane.

5.19.3. Postupci odita

1) Sponzor treba da obezbedi da se odit nad podacima i postupcima klinikog ispitivanja sprovodi u skladu sa sponzorovim pisanim postupcima o tome ta i kako treba da se nadzire, o uestalosti nadzora, njegovom obliku i sadraju izvetaja sa nadzora.

2) Sponzorov plan i postupci odita ispitivanja treba da budu zasnovani na vanosti ispitivanja planiranog za podnoenje nadlenim vlastima, broju ispitanika, tipu i kompleksnosti ispitivanja, nivou rizika za ispitanike i bilo kojim drugim identifikovanim problemima.

3) Oditor treba da dokumentuje svoja zapaanja i nalaze.

4) U cilju zatite nezavisnosti i znaaja funkcije odita, nadleni organi ne treba rutinski da trae izvetaje sa odita. Nadleni organi mogu da zatrae pristup izvetajima sa odita od sluaja do sluaja, kada postoji dokaz ozbiljnog nepridravanja protokola, Dobre klinike prakse i propisa koji se primenjuju.

5) Kada je predvieno vaeim zakonom i propisima, sponzor treba da dostavi potvrdu o izvrenom oditu.

5.20. Neusklaenost

5.20.1. U sluaju da se istraiva, odnosno ustanova ili lan istraivakog tima ne pridrava protokola, standardnih operativnih postupaka, Dobre klinike prakse, odnosno vaeih nadlenih propisa, sponzor treba da preduzme hitne mere kojima e da obezbedi njihovo potovanje.

5.20.2. Ukoliko se monitoringom ispitivanja, odnosno oditom u nekom delu identifikuje ozbiljno, odnosno stalno odstupanje od plana, sponzor treba da prekine uee istraivaa, odnosno ustanove u ispitivanju. Kada se uee istraivaa, odnosno ustanove prekine zbog odstupanja, sponzor o tome treba hitno da obavesti nadlene vlasti.

5.21. Prevremen zavretak ili odlaganje klinikog ispitivanja

Ukoliko je ispitivanje prekinuto ili odloeno, sponzor treba hitno da obavesti istraivaa, odnosno ustanovu i nadlene vlasti o prekidu ili odlaganju i o razlozima za prekid ili odlaganje. Takoe, sponzor ili istraiva, odnosno ustanova, zavisno od vaeih propisa, treba hitno da obaveste Etiki odbor i da dostave razloge za prekid ili odlaganje.

5.22. Izvetaji o klinikom ispitivanju

Bez obzira da li je ispitivanje zavreno ili prekinuto, sponzor treba da obezbedi pripremu i podnoenje izvetaja o klinikom ispitivanju nadlenim organima, ukoliko se zahteva vaeim nadlenim propisima. Sponzor takoe treba da obezbedi da su izvetaji klinikog ispitivanja, podneti uz dokumentaciju za zahtev za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet, formirani prema ICH Naelu za strukturu i sadraj izvetaja klinikog ispitivanja. (Panja: ICH Naelo za strukturu i sadraj izvetaja klinikog ispitivanja specificira da skraeni izvetaji mogu biti prihvatljivi u nekim sluajevima).

5.23. Multicentrina ispitivanja

Za multicentrina ispitivanja, sponzor treba da obezbedi:

1) da svi istraivai sprovode ispitivanje striktno se pridravajui protokola dogovorenog sa sponzorom i odobrenog od strane nadlenih organa, ukoliko se trai i za koji postoji odobrenje, odnosno povoljno miljenje Etikog odbora;

2) da obrazac test liste omoguava sagledavanje svih traenih podataka u svakom centru multicentrinog ispitivanja. Onim istraivaima koji prikupljaju dopunske podatke treba da se dostave dodatne test liste ija forma takoe omoguava prikupljanje dopunskih podataka;

3) da se pre poetka ispitivanja dokumentuju dunosti istraivaa-koordinatora i drugih istraivaa-uesnika;

4) da su svim istraivaima data uputstva o praenju protokola, potovanju jedinstvenih standarda za procenu klinikih i laboratorijskih nalaza i o popunjavanju test listi.

5.23.5. Olakanu komunikaciju izmeu istraivaa.

6. Protokol klinikog ispitivanja i njegove izmene i dopune

Protokol klinikog ispitivanja treba da sadri delove navedene u ovom poglavlju smernica Dobre klinike prakse. Meutim, informacije u vezi sa centrom ispitivanja mogu da se navedu na posebnim stranama protokola ili utvrde u posebnom ugovoru, a neke od informacija koje su dole navedene mogu da budu deo druge dokumentacije, kao to je broura za istraivaa.

6.1. Opte informacije

6.1.1. Naziv protokola, identifikacioni broj protokola i datum. Svi amandmani takoe treba da nose broj amandmana i datum.

6.1.2. Ime i adresa sponzora i monitora (ukoliko se adresa monitora razlikuje od sponzorove).

6.1.3. Imena i zvanja osoba ovlaenih da potpiu protokol i amandmane u ime sponzora.

6.1.4. Ime, zvanje, adresa i broj telefona sponzorovog medicinskog eksperta ili ukoliko je potrebno stomatologa, za ispitivanje.

6.1.5. Imena i zvanja istraivaa odgovornih za sprovoenje ispitivanja i adrese i brojevi telefona centara ispitivanja.

6.1.6. Ime, zvanje i kontakt (adresa i broj telefona) kvalifikovanog lekara, odnosno stomatologa odgovornog za medicinske, stomatoloke odluke u centru ispitivanja (ukoliko to nije istraiva).

6.1.7. Naziv i adresa klinikih laboratorija i drugih medicinskih, odnosno tehnikih slubi ili ustanova ukljuenih u ispitivanje.

6.2. Osnovne informacije

6.2.1. Ime i opis ispitivanog, odnosno ispitivanih proizvoda.

6.2.2. Saetak nalaza pretklinikih ispitivanja koji imaju potencijalnu kliniku vanost, kao i nalaza iz klinikog ispitivanja.

6.2.3. Saetak poznatih rizika i koristi za ispitanike, ukoliko ih ima.

6.2.4. Opis i opravdanost naina primene, doziranja, reima doziranja i duine terapije.

6.2.5. Izjava da e se ispitivanje sprovoditi uz potovanje protokola, Dobre klinike prakse i propisa koji se primenjuju.

6.2.6. Opis populacije koja e biti ukljuena u ispitivanje.

6.2.7. Reference iz literature i podaci znaajni za ispitivanje koji potvruju racionalnu osnovu za ispitivanje.

6.3. Ciljevi i svrha ispitivanja

Detaljan opis ciljeva i svrhe ispitivanja.

6.4. Plan ispitivanja

Nauni integritet ispitivanja i verodostojnost podataka dobijenih ispitivanjem bitno zavise od plana ispitivanja. Opis plana ispitivanja obuhvata:

6.4.1. Detaljan opis primarnih i sekundarnih ciljeva, ukoliko postoje, koje treba da se mere tokom ispitivanja;

6.4.2. Opis vrste, odnosno dizajna klinikog ispitivanja (npr. dvostruko slepo, placebo kontrolisano, paralelno dizajnirano) i ematski dijagram plana ispitivanja, postupaka i faza;

6.4.3. Opis mera preduzetih za smanjenje, odnosno izbegavanje pristrasnosti, ukljuujui: - randomizaciju, - slepost;

6.4.4. Opis terapije, doze i doznog reima ispitivanog proizvoda. Takoe, treba da se ukljui opis doznih oblika, pakovanja i obeleavanja ispitivanog proizvoda;

6.4.5. Oekivano trajanje uea ispitanika i opis i duinu svih perioda ispitivanja, ukljuujui i period praenja ako je predvien;

6.4.6. Opis pojedinanih pravila za obustavu ili kriterijuma za prekid ispitivanja za pojedine ispitanike, delove ispitivanja ili celokupno ispitivanje;

6.4.7. Postupci za voenje dokumentacije o ispitivanom proizvodu, odnosno ispitivanim proizvodima, ukljuujui placebo i komparativni lek, ukoliko ih ima;

6.4.8. uvanje ifri za randomizaciju i postupaka za razotkrivanje ifri;

6.4.9. Identifikacija onih podataka koji treba direktno da se unose u test liste (npr. bez prethodnog pisanog ili elektronskog zapisa) i podataka koji e da se smatraju izvornim podacima.

6.5. Izbor i iskljuivanje ispitanika

6.5.1. Kriterijumi za ukljuivanje ispitanika.

6.5.2. Kriterijumi za neukljuivanje ispitanika.

6.5.3. Kriterijumi za iskljuivanje ispitanika, odnosno zavretak terapije ispitivanim proizvodom, odnosno ispitivanom terapijom i posebni postupci:

1) kada i kako se iskljuuje ispitanik iz ispitivanja, odnosno terapije ispitivanim proizvodom;

2) vrsta potrebnih podataka o iskljuenim ispitanicima i vremenski rok za njihovo prikupljanje;

3) da li i kako treba da se zamene ispitanici;

4) period praenja za ispitanike iskljuene iz terapije ispitivanim proizvodom, odnosno terapijom.

6.6. Terapija ispitanika

6.6.1. Terapija koja e da se primeni, ukljuujui nazive svih proizvoda, doze, reime doziranja, naine primene i terapijski period, kao i periode praenja ispitanika za svaki ispitivani proizvod, terapijsku grupu.

6.6.2. Dozvoljena medikacija, odnosno terapija (ukljuujui urgentnu terapiju) i ona koja nije dozvoljena pre, odnosno tokom ispitivanja.

6.6.3. Postupci za praenje pridravanja plana ispitivanja od strane ispitanika.

6.7. Procena efikasnosti

6.7.1. Utvrivanje parametara efikasnosti.

6.7.2. Metode i vremenski period za procenu, beleenje i analizu parametara efikasnosti.

6.8. Procena bezbednosti

6.8.1. Utvrivanje parametara bezbednosti.

6.8.2. Metode i vremenski period za procenu, registrovanje i analizu parametara bezbednosti.

6.8.3. Postupci za podsticanje izvetavanja o neeljenim dogaajima i pridruenim oboljenjima, kao i postupci za njihovo registrovanje i prijavljivanje.

6.8.4. Nain i duina perioda praenja ispitanika posle neeljenog dogaaja.

6.9. Statistiki podaci

6.9.1. Opis statistikih metoda koje e se primeniti, ukljuujui i vreme za bilo koju planiranu meuanalizu.

6.9.2. Broj ispitanika planiranih za ukljuivanje u ispitivanje. Kod multicentrinih ispitivanja treba da se navede broj ispitanika planiranih za ukljuivanje u svakom centru u kome e se vriti ispitivanje. Razlog za izbor odreene veliine uzorka, odnosno broja ispitanika, ukljuujui uticaj na znaaj ispitivanja i kliniku opravdanost.

6.9.3. Stepen znaaja koji e se koristiti.

6.9.4. Kriterijumi za zavretak ispitivanja.

6.9.5. Postupak za objanjenje nedostataka, neiskorienih i lanih podataka.

6.9.6. Postupci za prijavljivanje bilo kog odstupanja od originalnog statistikog plana (bilo koje odstupanje od originalnog statistikog plana treba da se opie i obrazloi u protokolu, odnosno zavrnom izvetaju).

6.9.7. Izbor ispitanika za ukljuivanje u analize (npr. svi randomizovani ispitanici, ispitanici tretirani ispitivanim dozama, svi pogodni ispitanici, procenjivi ispitanici).

6.10. Direktan pristup izvornim podacima, odnosno dokumentima

Sponzor treba da obezbedi da u protokolu ili drugom pisanom dokumentu bude naznaeno da e istraivai, odnosno ustanove da dozvole monitoring datog ispitivanja, odit, razmatranje od strane Etikog odbora i inspekcije od strane nadlenih vlasti, obezbedivi direktan pristup izvornim podacima, odnosno dokumentima.

6.11. Obezbeenje kvaliteta i kontrola kvaliteta

6.12. Etiki aspekti ispitivanja

Opis etikih razmatranja u vezi sa klinikim ispitivanjem.

6.13. Rukovanje podacima i uvanje dokumentacije

6.14. Finansije i osiguranje

Nain finansiranja i osiguranja treba da se navede samo ukoliko nisu navedeni u posebnom ugovoru.

6.15. Politika objavljivanja

Dogovor o objavljivanju rezultata ispitivanja treba da se navede samo ukoliko nije naveden u posebnom ugovoru.

6.16. Prilozi

PANJA: S obzirom da su protokol i izvetaj klinikog ispitivanja, odnosno studije u bliskoj vezi, dodatne informacije mogu da se nau u ICH Naelima za strukturu i sadraj izvetaja klinikog ispitivanja.

7. Broura za istraivaa

7.1. Uvod

Broura za istraivaa je kompilacija klinikih i pretklinikih podataka o ispitivanom proizvodu koji su vani za kliniko ispitivanje na ljudima. Njena svrha je da prui istraivau i drugim pojedincima ukljuenim u ispitivanje informacije koje e im omoguiti lake shvatanje osnova za ispitivanje, olakati potovanje plana ispitivanja, razjasniti mnoge kljune stavke protokola kao to su doze, reim doziranja, nain primene i postupci za kontrolu bezbednosti ispitivanja. Broura za istraivaa takoe prua bolji uvid u kliniku obradu ispitanika tokom klinikog ispitivanja. Informacije treba da se daju saeto, jednostavno, objektivno i ujednaeno kako bi kliniaru ili potencijalnom istraivau bilo mogue da ih razume i stvori svoju sopstvenu, nepristrasnu ocenu ispravnosti predloenog ispitivanja na osnovu procene odnosa rizika i koristi. Iz tog razloga, uopteno, u izradi broure za istraivaa treba da uestvuje medicinski kvalifikovana osoba, ali sadraj treba da bude odobren od medicinskog strunjaka iz oblasti na koju se podaci odnose.

Ove smernice utvruju minimum informacija koje treba da se ukljue u brouru za istraivaa i daju sugestije za njen izgled. Moe se oekivati da e tip i obim dostupnih informacija da varira zavisno od stepena razvoja ispitivanog proizvoda. Ako se ispitivani proizvod nalazi u prometu i ako su njegove farmakoloke osobine opte poznate lekarima, nije potrebna obimna broura za istraivaa. Ukoliko nadlene vlasti dozvole, broura sa osnovnim informacijama o ispitivanom proizvodu i tekst uputstva za upotrebu leka mogu da budu odgovarajue alternative jedno drugom, pod uslovom da sadre vaee, obimne i detaljne informacije o svim aspektima ispitivanog proizvoda koji mogu da budu znaajni istraivau. Ukoliko se ispituje nova upotreba ispitivanog proizvoda koji ima dozvolu za promet (npr. nova indikacija), treba da se pripremi broura za istraivaa specifina za tu novu upotrebu. Broura za istraivaa treba da se pregleda najmanje jedanput godinje i da se revidira, ukoliko je potrebno da se usaglasi sa sponzorovim pisanim procedurama. ea kontrola moe da bude potrebna zavisno od stadijuma razvoja i brzine pristizanja novih znaajnih informacija. Meutim, u skladu sa Dobrom klinikom praksom, nove znaajne informacije mogu da budu toliko vane, da pre ukljuivanja u revidiranu brouru za istraivaa treba da se razmotre sa istraivaima i Etikim odborom, kao i sa nadlenim vlastima.

Uopteno, dunost sponzora je da istraivaima stavi na raspolaganje auriranu brouru za istraivaa, a istraivai su duni da auriranu brouru za istraivaa dostave odgovornom Etikom odboru. U sluaju ispitivanja koje sponzorie istraiva, sponzor-istraiva treba da utvrdi da li brouru moe da dobije od proizvoaa. Ukoliko ispitivani proizvod obezbeuje sponzor-istraiva, tada on treba da obezbedi neophodne informacije osoblju koje sprovodi ispitivanja. U sluajevima kada nije praktino da se priprema broura za istraivaa, sponzor-istraiva treba da obezbedi, kao zamenu, proiren uvodni deo protokola koji sadri bar tekue podatke opisane u ovim smernicama.

7.2. Opte odredbe

Broura za istraivaa treba da sadri:

7.2.1. Naslovnu stranu

Na naslovnoj strani treba da se navede ime sponzora, ispitivanog proizvoda (tj. istraivaki broj, hemijsko ime, generiki naziv - INN, zatieno ime ako postoji, a pravno je mogue) i datum izdavanja broure. Navodi se i broj do tada vaee broure, datum i broj izdanja koje se zamenjuje. Primer za naslovnu stranu broure za istraivaa je prikazan u prilogu 1 (videti 7.4).

7.2.2. Izjavu o poverljivosti

Sponzor moe po elji da ukljui izjavu kojom upuuje istraivaa da brouru za istraivaa smatra poverljivim dokumentom i da je koristi za informisanje iskljuivo istraivakog tima, kao i za dostavljanje Etikom odboru i nadlenim vlastima.

7.3. Sadraj broure za istraivaa

Broura treba da sadri i sledea poglavlja, dokumentovana dostupnim podacima iz literature:

7.3.1. Sadraj - prikazan je u prilogu 2 (videti 7.5).

7.3.2. Saetak

Treba dati kratak saetak (po mogustvu do dve strane) navodei dostupne znaajne fizike, hemijske, farmaceutske, farmakoloke, toksikoloke, farmakokinetike, metabolike i dostupne klinike podatke relevantne stadijumu klinikog razvoja ispitivanog proizvoda.

7.3.3. Uvod

Kratko uvodno poglavlje treba da sadri hemijsko ime (generiki naziv - INN, zatieno ime, ako postoji) ispitivanog proizvoda, sve aktivne sastojke, farmakoloku grupu ispitivanog proizvoda i oekivan poloaj u okviru grupe (npr. prednosti), racionalnu osnovu za sprovoenje istraivanja sa ispitivanim proizvodom i predvienu profilaktiku, terapijsku ili dijagnostiku indikaciju. Konano, uvodno poglavlje treba da postavi opti pristup koji treba slediti pri proceni ispitivanog proizvoda.

7.3.4. Fiziko-hemijske, farmaceutske osobine i formulacija

Treba da se navede opis supstancije ispitivanog proizvoda (ukljuujui hemijsku, odnosno strukturnu formulu) i kratak saetak o znaajnim fiziko-hemijskim i farmaceutskim osobinama.

Da bi se omoguilo preuzimanje odgovarajuih mera bezbednosti tokom klinikog ispitivanja, treba da se n