Spinocerebelläre Ataxien (SCA)

Update

Carola Seifried

CAG-Expansion

SCA 1SCA 2SCA 3SCA 6 50% aller SCAsSCA 7SCA 17

Chorea HuntingtonBulbospinale MuskelatrophieDentato-rubro-pallido-luysische Atrophie (DRPLA)

Oligonukleotid-Expansion in nicht kodierenden Regionen

SCA 8SCA 10SCA 12

„Klassische Mutationen“

SCA 5SCA 13SCA 14SCA 27

Klassifikation der autosomal-dominantencerebellären Ataxien (ADCA) nach A. Harding

ADCA Typ 1 (SCA 1,2,3,4,8,12,13,16,17)Ataxie mit Zusatzsymptomen wie Optikusatrophie, Ophthalmoplegie, Demenz oder extrapyramidaler Symptomatik

ADCA Typ 2 (SCA 7)Ataxie mit pigmentöser Retinadegeneration

ADCA Typ 3 (SCA 5,6,10,11,14)rein cerebelläre Ataxien

Gemeinsamkeiten der SCAs

KlinikCerebelläre Symptomatik • Ataxie• Dysarthrie

Rollstuhlpflicht nach ca. 15 Jahren, Tod nach 25 Jahren

GenetikAutosomal-dominanter ErbgangPhänomen der Antizipation

SCA 1 Klinisches Bild

Kernsymptome :Gang-, Stand- sowie ExtremitätenataxieDysarthrie, Dysphagie

Additiv :PyramidenbahnzeichenPeriphere NeuropathieSpäte Sakkadenverlangsamung, OphthalmoplegieIn 20%: extrapyramidale Symptome, Inkontinenzund Demenz

SCA 1

ZusatzdiagnostikElektrophysiologie

Verlängerung der zentralen, aber auch der peripheren motorischen Überleitungszeiten im MEP (→ Abgrenzung gegenüber anderen SCA-Formen)Axonale Polyneuropathie

Bildgebung Olivo-ponto-cerebelläre Atrophie (OPCA)

GenetikMutation auf Chromosom 6p (Nähe des HLA-Komplexes)

In Deutschland 25% aller SCAs

SCA 2 Prävalenz

in Deutschland/Europa: 1/100.000(ca. 15% aller dominanten Ataxien)

in Holguin, Kuba : 500/100.000insgesamt >1500 Erkrankte

SCA 2 Klinisches Bild (1)

Kernsymptome :cerebelläres Syndrom

Gang -, Stand - sowie ExtremitätenataxieDysarthrie, Dysphagie

Aktions- und Halte-Tremorfrüh sensible, axonale Neuropathie früh verlangsamte BlicksakkadenHyporeflexie

Sakkadenverlangsamung bei SCA 2

Kontrolle: SCA 2-Patient:

SCA 2 Klinisches Bild (2)

additive / spätere Symptome:

Anfangs HyperreflexieMyoklonien(L-Dopa-responsives) Parkinson-Syndrom InkontinenzSelten: dementielles Syndrom

SCA 2 Neuropathologie

• OlivopontocerebelläreAtrophie (OPCA), Nucleusdentatus nicht affiziert

• Atrophie in: MotoneuronenSubstantia nigraStriatumThalamus

SCA 3/ MJD Klinisches Bild (1)

Augenbewegungsstörungen:BlickrichtungsnystagmusDoppelbilder

NeuropathieIm Verlauf DysphagieDystonie, Pyramidenbahnzeichen, spastische MuskeltonuserhöhungSchlafstörungen mit Restless-legs-Syndrom (ca. 40% - L-Dopa-responsiv)

SCA 3/ MJD Klinisches Bild (2)

Patienten mit Repeatlängen im intermediären Bereich → Symptome des peripheren Nerven-systemsFaszikulationenHyporeflexieSensomotorische axonale PolyneuropathieStörung der Tiefensensibilität

SCA 3/ MJD Zusatzdiagnostik

Elektrophysiologieaxonale Schädigung

BildgebungGeringe Atrophie im Vergleich zur ausgeprägten SymptomatikErweiterung des IV. VentrikelsAtrophie des cervikalen Myelons(Hirnstamm nur wenig betroffen)

ca. 35% aller SCAs in Deutschland

SCA 6 Klinisches Bild

„rein“ cerebelläre Symptomatik

AtaxieDysarthrieHorizontaler und/oder vertikaler BlickrichtungsnystagmusSakkadierte BlickfolgeMangelnde Suppression des VOR

ca. 25% aller SCAs in Deutschland

SCA 6 Genetik

Später Erkrankungsbeginn (60% nach dem 50. Lebensjahr), oft keine FamilienanamneseNormale LebenserwartungCAG-Repeatexpansion auf Chromosom 19q13:α 1A – Untereinheit des spannungsabhängigen neuronalen Kalziumkanals, CACNA1A-GenExpression in Purkinje-Zellen

Therapieversuch mit Acetazolamid (250-500 mg/d)

SCA 7

Klinisches Bild :einzige SCA, die einen spezifischen Phänotyp aufweist und klinisch diagnostiziert werden kanncerebelläre Ataxie in Kombination mitPigmentdegeneration der Makula

Progredienter Visusverlust

SCA 17 Klinisches Bild

Kernsymptome :Gang-, Stand- sowie ExtremitätenataxieDysphagie, Dysarthrie

Additiv :Psychiatrische SymptomeDemenzAbsence-EpilepsieExtrapyramidale Zeichen

Neuropathologie : cerebello-(olivär)Gen: TATA-binding protein (CAG45-54)

DifferentialdiagnosePolyneuropathie (axonal, sensibel oder sensomotorisch)

SCA 1 (42%, v.a. bei vielen CAGs)SCA 2 (80%)SCA 3 (54%, v.a. bei wenigen CAGs)SCA 4SCA 8

PyramidenbahnzeichenHäufig: SCA 1,3,7,12Selten: SCA 2,6,8

Akinese/Rigor/DystonieSCA 3SCA 12SCA 17

EpilepsieSCA 10SCA 17

DifferentialdiagnoseDemenz

SCA 2SCA 12SCA 17

Geistige RetardierungSCA 13

MyoklonusSCA 2SCA 14

Kopf/Hand-TremorSCA 12SCA 16

Genetische Testung

SCA 1SCA 2SCA 3SCA 6SCA 7SCA 8SCA 10SCA 12SCA 14SCA 17

Therapie

Keine kausale Therapie Symptomatische Therapie bei Spastik, extrapyramidalmotor. Symptomen, Restless-legs-Syndrom etc.Physiotherapie, Logopädie

Cerebelläre Ataxie

nicht-erblich erblich

Cerebelläre Ataxie

nicht-erblich erblich

symptomatisch sporadisch/idiopathisch

Symptomatische Ataxien

AlkoholabususSonstige IntoxikationenCerebelläre EnzephalitisImmunvermittelt

Encephalitis disseminataMalabsorptionssyndromParaneoplastische Kleinhirndegeneration (PCD)

Ataxie bei erworbenem Vitaminmangel oder metabolischen StörungenTumore im Kleinhirnbereich

Cerebelläre Ataxie

nicht-erblich erblich

symptomatisch sporadisch/idiopathisch

Sporadische / idiopathische Ataxien

Multisystematrophie (MSA), cerebellärerTyp (MSA-C)

Sporadische, im Erwachsenenalter beginnende Ataxie (sporadic adult onsetataxie, SAOA)

Cerebelläre Ataxie

nicht-erblich erblich

symptomatisch sporadisch/idiopathisch

autosomalrezessiv

autosomaldominant

Autosomal rezessive Ataxien (1)

Friedreich Ataxie (1-2/100 000)GAA-Repeat auf Chromosom 9 (Intron-Bereich)Leitsymptome

• Langsam fortschreitende Ataxie mit Beginn vor der Pubertät

• frühe Areflexie• Gestörter Lage- und Vibrationssinn• Sklelettdeformitäten• Kardiomyopathie

Autosomal rezessive Ataxien (2)

Ataxie mit isoliertem Vitamin E-Defizit (AVED) – therapierbar !Ataxia teleangiectatica (AT)Ataxie mit okulomotorischer Apraxie(AOA)Metabolische Störungen u.a. Lipidstoffwechselstörung

Refsum-KrankheitAbetalipoproteinämie

Cerebelläre Ataxie

nicht-erblich erblich

symptomatisch sporadisch/idiopathisch

autosomalrezessiv

autosomaldominant

Cerebelläre Ataxie

nicht-erblich erblich

symptomatisch sporadisch/idiopathisch

autosomalrezessiv

autosomaldominant

episodische Ataxien (EA) SCAs

Episodische Ataxien (EA)EA1

KaliumkanalEA2

CalciumkanalErstmanifestation Kindheit Jugend

Auslöser Kinesiogen Emotional

Attackendauer Minuten Stunden

Attackenfrequenz Täglich Wöchentlich

Intervall-Symptome Myokymien KopfschmerzSchwindelNystagmus

Therapie Acetazolamid Acetazolamid4-Aminopyridin