Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomika

Spinocerebellaris ataxiák: Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomikagenomika, proteomika

Spinocerebellaris ataxiák: Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomikagenomika, proteomika

Klivényi PéterKlivényi Péter

Szegedi TudományegyetemSzegedi Tudományegyetem

Neurológiai KlinikaNeurológiai Klinika

AtaxiaAtaxia

a motoros feladat során jelentkező a motoros feladat során jelentkező inkoordinált, inadequát mozgásinkoordinált, inadequát mozgás

szenzoros, motoros és koordinációs szenzoros, motoros és koordinációs központok, ill. pályák épsége szükségesközpontok, ill. pályák épsége szükséges

CerebellumCerebellumCerebellumCerebellum az izom működésének folyamatos, célzott, célszerű az izom működésének folyamatos, célzott, célszerű

összehangolása összehangolása motoros, szenzoros jelentést kap és folyamatosan motoros, szenzoros jelentést kap és folyamatosan

korrigálkorrigál archicerebellum (tr. vestibulocerebellaris, OI, archicerebellum (tr. vestibulocerebellaris, OI,

hídmagvak) járás, egyensúlyhídmagvak) járás, egyensúly paleocerebellum (tr. spinocerebellaris d et v) paleocerebellum (tr. spinocerebellaris d et v)

szenzoros input, kp. vonali mozgásszenzoros input, kp. vonali mozgás neocerebellum (OI, hídmagvak, cortex)neocerebellum (OI, hídmagvak, cortex)

Primer és szekunder ataxiákPrimer és szekunder ataxiákPrimer és szekunder ataxiákPrimer és szekunder ataxiák

herediter ataxiákherediter ataxiák gyulladásos betegségekgyulladásos betegségek demyelinizációdemyelinizáció agyérbetegségekagyérbetegségek daganatokdaganatok anyagcserezavarokanyagcserezavarok toxikus ágensektoxikus ágensek paraneoplasiaparaneoplasia

Primer ataxiákPrimer ataxiák

Öröklődő betegségekÖröklődő betegségek autoszomális domináns (SCA)autoszomális domináns (SCA) autoszomális recesszív (FA)autoszomális recesszív (FA) familiaris - sporadikusfamiliaris - sporadikus

Trinukleotid repeat expanziós Trinukleotid repeat expanziós ataxiákataxiák

Trinukleotid repeat expanziós Trinukleotid repeat expanziós ataxiákataxiák

CAG repeat betegség: SCA1, SCA2, SCA3, CAG repeat betegség: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA 12, SCA 17, DRPLASCA6, SCA7, SCA 12, SCA 17, DRPLA

CTG repeat betegség: SCA8CTG repeat betegség: SCA8 GAA repeat betegség: Friedreich kórGAA repeat betegség: Friedreich kór heterozigóta, homozigóta, kompound heterozigóta, homozigóta, kompound

heterozigota állapotokheterozigota állapotok „„gain of function”-„loss of function” mutációgain of function”-„loss of function” mutáció

Trinukleotid repeat expanziós Trinukleotid repeat expanziós ataxiák jellemzőiataxiák jellemzői

Instabilitás - CAT tripletekInstabilitás - CAT tripletek anticipáció (kivéve SCA 6)anticipáció (kivéve SCA 6) normál, kóros, átmeneti alléleknormál, kóros, átmeneti allélek intranukleáris zárványtest képződésintranukleáris zárványtest képződés

Spinocerebelláris ataxia 1Spinocerebelláris ataxia 1

30-40 év körül ~20 évig tart30-40 év körül ~20 évig tart gyermekkori formákgyermekkori formák járászavar, testtartási zavar, dysarthriajárászavar, testtartási zavar, dysarthria cerebellaris, piramis tünetek, kognitív cerebellaris, piramis tünetek, kognitív

funkciózavar, extrapiramidális tünetek, funkciózavar, extrapiramidális tünetek, érzészavar (proprioceptív és vibráció) érzészavar (proprioceptív és vibráció)

légzőszervi szövőmények vezetnek halálhozlégzőszervi szövőmények vezetnek halálhoz


6p23 - SCA1 gén, ataxin 16p23 - SCA1 gén, ataxin 1 6-44 normál allél6-44 normál allél 39-81 kóros allél39-81 kóros allél 36-45 átmeneti allél36-45 átmeneti allél tartalmaz-e CAT stabilizáló szekvenciáttartalmaz-e CAT stabilizáló szekvenciát Purkinje sejtekben zárványtestekPurkinje sejtekben zárványtestek prevalencia: 1-2/100.000 (SCA-k 6%-a)prevalencia: 1-2/100.000 (SCA-k 6%-a)


40 év körül kezdődik, 10-15 éves lefolyású40 év körül kezdődik, 10-15 éves lefolyású jellemzően pozitív a családi anamnesisjellemzően pozitív a családi anamnesis járási ataxia, posturális tremor, hypotonia, járási ataxia, posturális tremor, hypotonia,

dysarthria, szemmozgás- zavarok, renyhe dysarthria, szemmozgás- zavarok, renyhe ínrfx-ek, kognitív funkciózavar, ínrfx-ek, kognitív funkciózavar, fascikuláció, extrapiramidális tünetekfascikuláció, extrapiramidális tünetek


12q2412q24 14-31 normál allél (22-23) 1-2 CAA (Glu!) 14-31 normál allél (22-23) 1-2 CAA (Glu!) átmeneti allél 32-35 (nincs CAA)átmeneti allél 32-35 (nincs CAA) kóros 36-64 között (nincs CAA) (37-39)kóros 36-64 között (nincs CAA) (37-39) homozigota-heterozigota kórlefolyás nem homozigota-heterozigota kórlefolyás nem

különbözikkülönbözik prevalencia:1-2/100.000 (SCA-k 13-18%-a)prevalencia:1-2/100.000 (SCA-k 13-18%-a)


20-40 év között kezdődik20-40 év között kezdődik pozitív családi anamnesispozitív családi anamnesis ataxia és extrapiramidális tünetek (I), ataxia és extrapiramidális tünetek (I),

piramis tünetek (II), perifériás tünetek (III)piramis tünetek (II), perifériás tünetek (III) ophtalmoplégia, exophtalmusophtalmoplégia, exophtalmus törzsataxia miatt tolószéktörzsataxia miatt tolószék cachexia, 10-30 év kórlefolyáscachexia, 10-30 év kórlefolyás


14q24.3-q3114q24.3-q31 12-43 normál allélben (31 alatt -14 és 22)12-43 normál allélben (31 alatt -14 és 22) kóros esetben I- 80, II-76, III-73kóros esetben I- 80, II-76, III-73 instabilitás, spermiumokban sokkal instabilitás, spermiumokban sokkal

hosszabbakhosszabbak prevalencia ??/100.000 (SCA-k 20%-a)prevalencia ??/100.000 (SCA-k 20%-a) founder mutáció?founder mutáció?


40-50 év között40-50 év között változatos kép: egyensúlyzavar, járászavarváltozatos kép: egyensúlyzavar, járászavar ataxia, tremor, dysartria, nisztagmus, ataxia, tremor, dysartria, nisztagmus,

piramis jelekpiramis jelek nincs szenzoros eltérés, migrén, látászavarnincs szenzoros eltérés, migrén, látászavar élettartam nem rövidül megélettartam nem rövidül meg


CACNA1A gén, CACNA1A gén, 1a feszültségfüggő Ca 1a feszültségfüggő Ca csatorna alegységcsatorna alegység

normál allél: 4-18normál allél: 4-18 kóros esetben: 21-33 (22)kóros esetben: 21-33 (22) átmeneti allél nincsátmeneti allél nincs FHM és EA-2 allélikus variánsaiFHM és EA-2 allélikus variánsai founder mutációfounder mutáció SCA-k 2-30% (sporadikus esetek 5-45%-a)SCA-k 2-30% (sporadikus esetek 5-45%-a)


50 év körül50 év körül színlátás csökkenés, látászavarszínlátás csökkenés, látászavar ataxia, retina degenerációataxia, retina degeneráció gyermekkori, csecsemőkori esetek agytörzsi gyermekkori, csecsemőkori esetek agytörzsi

tünetek dominálnak, nem a szemészeti tünetek dominálnak, nem a szemészeti eltérésekeltérések

kifejezett instabilitáskifejezett instabilitás


3p21.1-p123p21.1-p12 normál allélek: 4-49 (10)normál allélek: 4-49 (10) kóros esetben: 37-100kóros esetben: 37-100 átmeneti allélek: 30-36átmeneti allélek: 30-36 prevalencia: ritka <1/100.000 (SCA-k 1-prevalencia: ritka <1/100.000 (SCA-k 1-

2%-a)2%-a)


Felnőttkori (5-65), lassú progressziójúFelnőttkori (5-65), lassú progressziójú skandáló, halk beszéd, járászavarskandáló, halk beszéd, járászavar ataxia (AV>FV), cerebelláris tünetek, ataxia (AV>FV), cerebelláris tünetek,

kognitív tünetek, piramis tünetekkognitív tünetek, piramis tünetek élethossz nem rövidülélethossz nem rövidül


13q21 CTG felszaporodás (CTA/CTG)13q21 CTG felszaporodás (CTA/CTG) csökkent penetrancia, CTA variábilitáscsökkent penetrancia, CTA variábilitás normál 15-50 CTA/CTG allélnormál 15-50 CTA/CTG allél beteg 80-250 (71-800)beteg 80-250 (71-800) 50-70 között kérdéses50-70 között kérdéses egyéb faktorok szerepeegyéb faktorok szerepe anyai anticipációanyai anticipáció prevalencia?prevalencia?


12-50 év között12-50 év között elesések, járászavar, epilepszia (GM,KP)elesések, járászavar, epilepszia (GM,KP) cerebelláris tünetek, beszédzavar, légzés, cerebelláris tünetek, beszédzavar, légzés,

nyelészavar, szemmozgászavar nyelészavar, szemmozgászavar


22q1322q13 ATTCTATTCT normál allél 12-22normál allél 12-22 kóros 800-4500kóros 800-4500 átmeneti allél ??átmeneti allél ?? Gyerekkori formát nem írtak le (ifjúkor)Gyerekkori formát nem írtak le (ifjúkor) egyéb faktorok (laza korreláció)egyéb faktorok (laza korreláció) prevalencia: ? Mexikói családok (founder)prevalencia: ? Mexikói családok (founder)

Friedreich kórFriedreich kórFriedreich kórFriedreich kór

fiatalkorban indul (~15 év) 30-40 évig tartfiatalkorban indul (~15 év) 30-40 évig tart autoszomális recesszív öröklődésűautoszomális recesszív öröklődésű ataxia, mélyérzészavar, areflexia, beszéd és ataxia, mélyérzészavar, areflexia, beszéd és

járászavar, később piramis jelek, diabetes, járászavar, később piramis jelek, diabetes, cardiomyopathia, Friedreich láb, scoliosiscardiomyopathia, Friedreich láb, scoliosis

Friedreich kórFriedreich kórFriedreich kórFriedreich kór

GAA expanzió a FRDA gén intron 1 (9 ksz)GAA expanzió a FRDA gén intron 1 (9 ksz) normál allél: 30 alatt normál allél: 30 alatt kóros 500-1050 kóros 500-1050 95% homozigota, kompound 5% 95% homozigota, kompound 5%

heterozigota (expanió-pontmutáció)heterozigota (expanió-pontmutáció) ‘‘loss of function’ mutáció - frataxinloss of function’ mutáció - frataxin 2-3/100.000 leggyakoribb recesszív ataxia2-3/100.000 leggyakoribb recesszív ataxia

Ataxia telangiectasiaAtaxia telangiectasiaAtaxia telangiectasiaAtaxia telangiectasia

GyermekkorGyermekkor autoszomális recesszív öröklődésautoszomális recesszív öröklődés 0,3/100.000 ~2 év kezdődik, 10 évig tart0,3/100.000 ~2 év kezdődik, 10 évig tart progresszív ataxia choreo-athetosis, progresszív ataxia choreo-athetosis,

dysarthria, teleangiectasiák, daganatok, dysarthria, teleangiectasiák, daganatok, diabetes mellitus, szemmozgás zavarok, diabetes mellitus, szemmozgás zavarok, neuropathia, mélyérzészavar, dystonia, neuropathia, mélyérzészavar, dystonia, infectiók (IgA deficiencia)infectiók (IgA deficiencia)

Ataxia teleangiectasiaAtaxia teleangiectasiaAtaxia teleangiectasiaAtaxia teleangiectasia

11. ksz gén terméke ATM11. ksz gén terméke ATM foszfatidil-inozitol 3-kináz család tagjafoszfatidil-inozitol 3-kináz család tagja több, mint 200 mutációt írtak letöbb, mint 200 mutációt írtak le a sejtosztódást, sejtciklust szabályozza, p53 a sejtosztódást, sejtciklust szabályozza, p53

tumor szupresszor gént inaktiváljatumor szupresszor gént inaktiválja hiánya immun deficienciát, hiánya immun deficienciát,

neurodegenerációt, radioszenzitivitást és neurodegenerációt, radioszenzitivitást és tumor predispoziciót okoztumor predispoziciót okoz

Epizódikus ataxiákEpizódikus ataxiákEpizódikus ataxiákEpizódikus ataxiák

1 típus: KCNA1 gén feszültség-függő K 1 típus: KCNA1 gén feszültség-függő K csatorna 12 ksz-n (pontmutáció), AD csatorna 12 ksz-n (pontmutáció), AD öröklődés (percek, naponta többször), öröklődés (percek, naponta többször), dystonia kísérheti, gyermekkori, ritkadystonia kísérheti, gyermekkori, ritka

típusCACNA1A gén (nonsense), 1A típusCACNA1A gén (nonsense), 1A Ca csatorna 19 ksz-n, AD öröklődés (órák-Ca csatorna 19 ksz-n, AD öröklődés (órák-napok), vertigo, agytörzsi tünet kisérhetinapok), vertigo, agytörzsi tünet kisérheti

acetazolamide mindkét esetben hatásosacetazolamide mindkét esetben hatásos

Terápiás lehetőségekTerápiás lehetőségekTerápiás lehetőségekTerápiás lehetőségek

SCA-ban amantadinnal, hidroxi-SCA-ban amantadinnal, hidroxi-triptaminnal történtek klinikai vizsgálatoktriptaminnal történtek klinikai vizsgálatok

antioxidánsok (E vitamin, spin trap-ek)antioxidánsok (E vitamin, spin trap-ek) idebenone, koenzim Q10, kreatin, HDAC idebenone, koenzim Q10, kreatin, HDAC

inhibitorokinhibitorok őssejt, gén transzfer őssejt, gén transzfer

Documents

Spinocerebellaris ataxiák: genomika, proteomika