Supplément en vitamine

B12 et bienfaits sur les

fonctions cognitives

Christine NGUYEN R1 - Mai 2015

UMF CSSS Sud de Lanaudière

Vitamine B12 et Cognition : Contexte

● RAPPEL: vitamine B12 est une vitamine hydrosoluble

requise pour la méthylation de l’homocystéine et donc

importante pour le maintien de l’intégrité du système

nerveux entre autres.

● Prévalence de carence en B12 s’élève entre 10-15%

chez les personnes âgées de 60 ans et +

● Plusieurs études établissent un lien entre une

hypovitaminose en B12 et une diminution des

fonctions cognitives et autres affections neurologiques

Intérêt en médecine familiale

● Dosage B12 fait partie du bilan de démence en

médecine familiale

● Supplément de vitamine B12 = intervention fréquente et

peu coûteuse

● L’évaluation des atteintes cognitives de la population

vieillisante fait partie des défis de la première ligne

Mais y a-t-il une base scientifique dans la littérature

établissant le lien entre réplétion en vitamine B12 et les

effets bénéfiques sur les fonctions cognitives?

PICO

P: population âgée avec une déficience en B12

I: supplément en B12 en forme orale ou

intramusculaire

C: aucune intervention

O: maintien ou amélioration des fonctions

cognitives

Recherche

Bibliographique

Critères d’inclusion

-Français ou anglais

-Population de 60 ans et plus

-Échelle/Mesure objective pour évaluer les

fonctions cognitives

-Hypovitaminose en vitamine B12 ⩽ 200 pmol/L

-Intervention: supplément de cobalamine seul

-Avec ou sans troubles cognitifs

-Pas de critères de temps en ce qui a trait au

moment du diagnostic d’atteinte cognitive

Critères d’exclusion

-Patients avec des séquelles de trauma

crânien, des séquelles d’accidents cérébro-

vasculaires, ou encore atteints d’une déficience

intellectuelle

Études prospectives par observation de

type analytique transversale avec résultats

positifs

Martin 1992 Van Asselt 2001 Jehl 2009

Interven-

tion

1000 ug de B12 IM die x 1

sem

1000 mcg de B12 IM q1

sem x 4 sem

1000 mcg de B12 IM q1

mois x minimum de 6 mois

+/- folate 1 mg die *

Pas de placebo, pas de

contrôle

Placebo inj q1

semaine x 4

semaines puis,

B12 1000ug IM q1

sem x 4 sem

puis q1 mois x 4

mois

Pas de contrôle, pas

de placebo

1000 ug PO DIE x 6

jours

1000 ug PO 1x/sem x

3 mois

1000 ug PO 1x/mois x

3 mois

Pas de contrôle, pas

de placebo

Durée 6 mois 6 mois 6 mois

Issue

primaire

Amélioration des fonctions

cognitives

Amélioration des

fonctions cognitives

Amélioration des

fonctions cognitives

Échelle

de

mesure

MDRS MMSE; GDS; Trail

Making Test;

Similarities;

RBMT*; Verbal

Fluency

MMSE; test de

DUBOIS; test de

l'horloge; fluences

verbales catégorielle

et phonémique; BREF

Participants

● Personnes de > 65 ans

● Carence en B12 ≤ 150 pmol/L

● Différents niveaux d’atteinte cognitive sur le

spectre de la démence

Martin 1992 Van Asselt 2001 Jehl 2009

Nombre de

patients

22 patients 16 patients 10 patients

Pertes au

suivi

4 patients 2 patients Pas de pertes

Gestion des

pertes

N/A Pertes au suivi

remplacées

N/A

Résultats Amélioration non stat

significative 11 sur 18

patients (Pas de p)

Tendance observée:

amélioration stat

significative des fonctions

cognitives des patients

avec atteinte cognitive de

< 12 mois

(p=0.0076)

Amélioration stat

signif sur fluence

verbale, rappel et

test de similitudes

(p=0.004; 0.03;

0.05)

Amélioration de

l’activité cérébrale

rapide en fronto-

temp

et diminution des

ondes cérébrales

lentes

Augmentation au

score de MMSE 6

mois non stat signif

post-supplément de

B12

(p= 0.07)

Études prospectives par observation de

type analytique transversale avec résultats

négatifs

Teunisse

1996

Cunha 1995 Carmel 1994 Van Dyck

2008

Kwok

2008

Interven-

tion

Groupe B12:

1000 ug IM x

5 jours puis

1000 ug q1

mois

1000 ug IM

q1 semaine x

5 semaines

puis 1000 ug

IM 2x/mois

vs groupe de

référence

Groupe B12:

1 mg IM q5

jours x 5 puis

1mg IM

q3mois

----------------

Groupe B12:

1 injection

1000 ug IM

q1 semaine x

8 sem, puis

q1 mois x 4

mois ou plus

----------------

Groupe B12:

1000µg IM

die x 1sem,

puis 1000µg

IM q1 sem x

15 sem

vs groupe de

référence

Groupe B12:

3 inj

methylcoba-

lamine de 1

mg sem 1

puis

méthylcoba-

lamine 1 co

PO TID x 16

sem, 1 inj 1

mg IM

cyanocoba-

lamine q1

mois

----------------

Durée 6 mois Entre 3- 24

mois

Entre 6-8

mois

4 mois 10 mois

Teunisse 1996 Cunha 1995 Carmel 1994 Van Dyck 2008 Kwok

2008

Issue

primaire

Amélioration ou

détérioration des

fonctions

cognitives,

impacts sur le

comportement,

impacts sur AVD,

impacts sur

aidant

Normalisation du

MMSE

(MMSE>24)

Amélioration

métabolique,

hémotologique,

neurologique,

neuropsycho-

logique

Amélioration des

fonctions

cognitives et de

symp-

tômes psy-

chiatriques

Amélioration des

fonctions

cognitives,

comportements

problématiques et

délirium

Échelle

de

mesure

-CAMCOG

-IDDD

-Revised Memory

and Behavioral

Problems

checklist

-Competency

questionnaire for

the caregiver

-MMSE Au niveau

cognitif:

-EEG

-Ensemble de

tests CERAD

(incluant fluence

verbale, MMSE)

-MDRS

(augmen-

tation de 12

points)

-GDS

-BPRS

-MDRS

-CVFT

-DRS

-Version chinoise

de NPI

-Version chinoise

du MMSE

Nombre

de

patients

Groupe B12:

n=19

Groupe contrôle:

n=69

Groupe B12:

n=19

Groupe B12:

n=16

Groupe B12:

n=28

Groupe contrôle:

n=28

Groupe B12:

n=30

Participants

● Patients âgés de > 60 ans

● Carence en B12 < 200 pmol/L

● Atteinte cognitive ou démence de sévérité

variable

● Médication variable (certaines études

permettaient inhibiteurs acétylcholinestérase

alors que d’autres non)

Teunisse 1996 Cunha 1995 Carmel 1994 Van Dyck 2008 Kwok

2008

Pertes au

suivi

B12: n=7

Contrôle: n=13

n=27 Non explicité Non explicité

(aucune apparente)

n=9

Biais/

Faiblesses

-Devis

-Biais de

confusion?

Durée des

symptômes

diffère entre les 2

groupes

-Facteurs de

confusion? pas

ATCD médicaux

des patients

-Pertes au suivi

-Pas d’infos sur

pertes au suivi

-Pas de groupe

contrôle

-Dosage B12

initial non

explicite

-Pas de groupe

contrôle

-Puissance non

calculée

-Suivi très court

-Dosage B12 non

redosé post-

traitement

-Puissance non

calculée

Puissance

calculée par

les auteurs

non atteinte

Résultats Pas de

réversibilité

trouvée, pas

d’amélioration du

fonc-

tionnement, pas

d’amé-

lioration du score

global de

démence

Pas

d’amélioration

stat signif des

fonctions

cognitives

3/19 patients

avec MMSE

normalisé (sx

légers et de

moins de 2 ans)

Pas

d’amélioration

stat significative

des fonctions

cognitives

Normalisation

EEG chez 5/9

patients

Pas d’amélioration

stat significative

des fonctions

cognitives

Étude non

interprétable

car

p >0.05 et

puissance

insuffisante

pour trouver

différence de

15% sur

MDRS

Études prospectives en bref

● Études d’observation de petites tailles

● Études avec méthodologie faible

● Résultats variables

Conclusion sur l’effet de la supplémentation en

B12: d’autres études de plus grandes tailles et

avec des devis de meilleurs qualité sont

nécessaires

Étude rétrospective par observation

de type analytique

Étude rétrospective par observation

de type analytique Eastley 2000

Intervention Étude rétrospective; Traitement de supplément de vitamine B12

Groupe traitement vs groupe contrôle avec B12 normale

Durée Groupe traitement: 7,5 mois vs groupe contrôle 9,4 mois

Issue

primaire

Évaluer l’effet des suppléments en vitamine B12 sur la cognition

Échelle de

mesure

MMSE ; WAIS-R ; Test de fluence verbale ; Digit Copying test ; Story Recall Test (AMIPB)

Participants Respecte les critères d’inclusion: personnes âgées de plus de 60 ans, déments ou atteinte

cognitive légère; B12 ≼200pmol/L

Groupe traitement: n = 88 patients dont 66 déments et 22 avec atteinte cognitive

Groupe contrôle: n = idem

Biais/

Faiblesses

Type de devis ; Nb faible de participants ; Méthodologie non explicitée ; Facteurs de confusion

(ie médication) non pris en compte ; Données de 37 patients manquantes

Résultats 1) Pas d’amélioration ni détérioration stat. signif. aux tests cognitifs chez les déments ; 2)

Amélioration stat. signif. au test de fluence verbale chez ceux avec atteinte cognitive

Essais Cliniques randomisés

Eussen 2006 Kwok 1998

Intervention 3 groupes

Groupes supplément B12:

1) B12 1000 ug PO DIE

2) B12 1000 ug PO DIE + ac

folique 400 ug DIE

Groupe placebo:

placebo DIE

2 groupes

Groupe supplément B12:

sem 1: 3 doses de 1 mg IM

sem 2, 3, 4: 1 dose de 1 mg IM

q1 sem puis

1 dose de 1 mg IM q1 mois ad 6

mois

Groupe contrôle:

Pas d’intervention

Durée 24 semaines 24 semaines

Issue

primaire

Effets sur les fonctions cognitives Effets sur les fonctions

cognitives

Échelle

primaire ● MMSE

● CDR

● GDS

● MMSE

● Digit span

● Tests du Wechsler Adult

Intelligence Scale

● Tests Adult Luria-Nebraska

Neuropsychological Battery

Participants

Facteurs d’inclusion

principaux:

-âgés de plus de 60 ans

-hypovitaminose en B12 ≤

200 pmol/L

ou ≤ 300 pmol/L +/- MMA

et/ou homocystéine élevés

-spectre étendu des

atteintes cognitives

Facteurs d’exclusion

principaux:

-maladies graves et

instabilité médicale,

anémie, troubles visuels ou

auditifs importants

Pas de différence significative entre les groupes

Eussen 2006 Kwok 1998

Nb de patients 195 patients randomisés

B12: n=64

B12+folate: n=66

Placebo: n=65

50 patients randomisés

B12: n=23 patients

Contrôle: n=27 patients

Pertes au suivi B12: n=10

B12+folate: n=15

Placebo: n=8

B12: n=1

Contrôle: n=1

Gestion pertes

au suivi

Per-protocole --------

Calculs de la

taille de

l’échantillon

● puissance > 80%

● perte au suivi estimée

23%

● différence absolue de 3

points au word fluency

● ∝= 0,05

Non rapporté

Eussen 2006 Kwok 1998

Biais/

Faiblesse

-Per protocole

-Compliance exigée non

réaliste? (>90%)

-Biais obs. différentiel

B12+folate (+ de pertes au

suivi qui étaient + déprimées)

-Biais obs. différentiel:

Données manquantes: tous les

participants n’ont pas eu des

résultats analysés pour tous

tests

-Nb de personnes recrutées

manquant

-Pas intervention groupe

contrôle

-Facteur de confusion: groupe

supplément avec QI plus

faible*

-Biais d’information? aveugle

au tx maintenu?

-Pas ITT

Résultats Pas d’amélioration

statistiquement significative à

24 semaines aux tests cognitifs

Pas d’amélioration

statistiquement significative

sauf pour du QI dans le

groupe supplément*

* statistiquement significatif

Essais cliniques randomisés en bref

**Pas d’amélioration des fonctions cognitives chez les

personnes âgées avec une carence en B12 après une

supplémentation efficace en B12**

Eussen 2006 Kwok 1998

Validité interne Bonne Bonne

Validité

externe

Bonne Pauvre

Étude non

interprétable

Méta-analyse Cochrane

Méta-analyse

Objectif: Évaluer l’effet de la vitamine B12 sur les fonctions

cognitives de personnes âgées en santé et de personnes âgées

atteintes de démence

Participants: personnes âgées en santé ou atteintes de démence

avec ou sans hypovitaminose en vitamine B12

Intervention: Supplément de vitamine B12 (pas de restriction selon

la dose ou la voie d’administration)

Recherche bibliographique détaillée, exhaustive et issue de

plusieurs bases de données et moteurs de recherche

Méta-analyse Études recherchées: Études randomisées à double aveugle

contre placebo évaluant l’effet de la vitamine B12, peu importe la

dose et la voie d’administration, sur les fonctions cognitives de la

population cible.

Inclusion: pertinence et satisfaction aux critères de qualité à

l’évaluation méthodologique

Exclusion: études portant sur l’effet de l’administration conjointe

de vitamine B12 et de d’autres vitamines

➔ 3 études trouvées correspondant à la question de recherche

➔ 2 études sur 3 eurent leurs résultats combinés pour fin de

méta-analyse

Méta-analyse - Études

Seal 2002 De La Fournière 1997 Hvas 2004

31 patients recrutés

-dosage en vitamine B12

entre 100-150 pmol/L

-MMSE modéré à sévère

11 patients recrutés

-dosage en vitamine B12

inférieur à 177 pmol/L

-Dx Alzheimer avec MMSE

modéré (11-23)

141 patients recrutés

-MMA entre 0,4-2,00

mcmol/L comme

manifestation d’une

déficience en B12

3 groupes:

1) placebo die x 4 sem

2) B12 PO 10 ug die x 4

sem

3) B12 PO 50 ug die x 4

sem

2 groupes:

1) placebo inj die x 5 jrs

puis qmois x 5 mois

2) B12 inj 1000 ug die x 5

jrs puis qmois x 5 mois

2 groupes:

1) placebo inj q1 sem x 4

sem

2) B12 inj 1 mg q1 sem x

4 sem

Performance cognitive

évaluée par MMSE

Performance cognitive

évaluée par ADAS-Cog

Performance cognitive

évaluée par CAMCOG,

MMSE et 12 word-learning

test

Méta-analyse - Résultats

*groupe 50 mcg; ** groupe 10 mcg; a CAMCOG; b MMSE; c 12 word-learning test

Résultats

(différence de

moyennes

standardisée)

p Intervalle de

confiance

(95%)

Seal 2002 -0,60* p = 0,63 -3,06 à 1,86

-1,60** p = 0,19 -3,99 à 0,79

De La

Fournière 1997

0,04 p = 0,99 -5,95 à 6,03

Hvas 2004 -0,6a p =0,43 -2,2 à 0,9

0,1b p =0,70 -0,60 à 0,80

-0,2c p =0,42 -0,70 à 0,30

Méta-analyse en bref ● Faiblesses:

■ Peu d’études incluses

■ Durée d’observation des études brève

■ Doses de B12 administrées non

représentatives de la pratique actuelle

● Les suppléments de vitamine B12 n’ont

aucun effet bénéfique sur les fonctions

cognitives de personnes âgées présentant

une hypovitaminose en vitamine B12.

Conclusions (1) ● Manque d’essais randomisés B12 vs placebo dans la

littérature, pour considération éthique selon les auteurs

● Peu de preuves sur les bénéfices de la vitamine B12 avec

essais interventionnels

● Aucun effet secondaire de la vitamine B12 rapporté dans

les études

● Coût peu élevé des suppléments de B12

● Efficacité des suppléments de B12 possiblement associée

à la durée du diagnostic de démence

Conclusions (2)

● Dosage sérique vitamine B12 ne serait pas

nécessairement représentatif du dosage tissulaire actif

= donc s’agit-il réellement d’un bon marqueur d’une

carence en B12 et de ses conséquences?

● Dans plusieurs études, la supplémentation en B12

diminuait l’homocystéine sérique et acide

méthylmalonique (MMA)

= devrions-nous intégrer l’homocystéine sérique et

MMA dans notre bilan de démence initial et de suivi?

Conclusions (3)

● Pour essais futurs:

o Évaluation de la démence avec des paramètres

fonctionnels serait-elle à envisager?

o La supplémentation en B12 permettrait-elle de

maintenir ou prévenir la détérioration des fonctions

cognitives dans le temps?

Prise de position

Remerciements

Merci à Dr. De LaChevrotière et à

Dr. Cousineau pour leur supervision.

Merci aux techniciens en documentation du centre d’apprentissage du CSSS Sud de Lanaudière

Questions???

Bibliographie (1) ● Bergeron, L. Pouliot, F. La carence en vitamine B12: sous-estimée et sous-diagnostiquée. Le Médecin

du Québec. Volume 46. Numéro 2. Fév 2011.

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● Eussen, S.J. De Groot, L.C. Joosten, L.J. et al. Effect of oral vitamin B-12 with or without folic acid on

cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency: a randomized, placebo-controlled

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● Kwok, T. Tang, C. Woo, J. et al. Randomized trial of the effect of supplementation on the cognitive

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● Kwok, T. Lee, J. Lam, L. Vitamin B12 supplementation did not improve cognition but reduced delirium in

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Bibliographie (2) ● Bozoglu, E. Isik, A.T. Doruk, H. et al. The effect of early vitamin B12 replacement therapy on

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