T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Doğumevi Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Hastanesi

Klinik şefi Op. Dr. Yavuz Ceylan

PRETERM EYLEM TEDAVİSİNDE NİFEDİPİN’İN

ETKİNLİĞİNİN ARAŞTIRILMASI

<

>

Dr. AYSUN FIRAT

(UZMANLIK

TEZİ)

İSTANBUL - 2005

1

ÖNSÖZ

Hastanemiz Başhekimi Sayın Uz.Dr. Hüseyin Aldemir’e, asistanlığım sürecinde

üstün bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen ve mesleğimizin tüm inceliklerini geniş

tecrübesi ile titizlikle öğreten ve her bakımdan destek olan, şefkat dolu, engin hoşgürüsü

ile çalışmalarımızı güçlendiren, her zaman saygıyla anacağım değerli hocam sayın

Şef.Op.Dr.Yavuz Ceylan’a ve eğitimimde büyük katkıları olan sayın şeflerim

Şef.Doç.Dr. Ahmet Gülkılık, Şef.Op.Dr.Cemal Ark , Şef.Op.Dr.Yavuz Ceylan, eski

Başhekimimiz Op.Dr. Metin Nurluoğlu’na minnet, teşekkür ve saygılarımı sunarım.

Tezimin hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen Op.Dr. Altan Cebeci’ye teşekkür

ederim.

Asistanlığım sürecinde bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım Klinik Şef

Yardımcılarına, Uzman Hekimlere ve beraber çalışmaktan büyük zevk aldığım asistan

arkadaşlarıma, ebe, hemşire, laborant ve tüm hastane personeline teşekkür ederim.

Her zaman yanımda olan ve desteklerini esirgemeyen aileme sonsuz

teşekkürlerimi sunarım.

Dr.Aysun Fırat

İstanbul-2005

2

İÇİNDEKİLER

ÖNSÖZ …………………...…………….……………..1

GİRİŞ ve AMAÇ……………………………………...3

GEREÇ VE YÖNTEM……………………………....34

BULGULAR…………………………………...…..…37

TARTIŞMA VE SONUÇ…………………………....45

ÖZET…………………………………………………52

KAYNAKLAR…………………………………....53

3

GİRİŞ VE AMAÇ

Preterm eylem, obstetriğin başlıca sorunlarından biridir. Neonatal mortalite ve

morbiditenin en önde gelen nedenidir. Preterm doğum insidansı gebeliklerin yaklaşık %

7-9’ unu oluşturmaktadır ve preterm bebeklerin solunum, gastrointestinal, renal ve

nörolojik sistemleri çeşitli komplikasyonları açısından yüksek risktedirler. Preterm

doğum önleme çabalarına karşın, zeminde yatan patofizyolojiyi anlamadaki güçlükler,

yetersiz tanı yöntemleri ve etkin olmayan tedaviler nedeniyle her zaman istenen sonuç

alınamamaktadır. Sonuç olarak; preterm doğumlar, diğer perinatal mortalite ve

morbidite nedenleri azaldığı halde , esas neden olarak önemini korumaktadır.

Ağnları olduğunu ifade ederek başvuran gebeye yaklaşımda ana amaç,

irreversibl safhaya ulaşmadan preterm eylem tanısının konulması olmalıdır. Tanı

kesinleştikten sonra ise, anneye ve fetusa en az zararlı, tokolizde en etkili olabilecek

drog seçilmeli ve zaman kaybetmeden uygulanmalıdır.

Günümüzde düz kas kontraktilitesini önleyen çeşitli ajanlar vardır Bunların

birçok potansiyel yan etkisi söz konusudur. Aynca, kullanımları sırasında hastanın

yakın izlemi gerekir. Başarılı olmaları, preterm eylemin erken tanısına bağlıdır.

Yaptığımız çalışmada amacımız: Tekiz, amnion zarları sağlam olan ve nedeni

belirlenemeyen spontan erken doğum eylemi tanısıyla Nifedipine ile tokolitik tedavi

uygulanan gebelerde Nifedipine’nin tokolitik başarısını değerlendirmektir.

GENEL BİLGİLER4

Preterm eylem son adetin ilk gününden itibaren 20-37. haftalar (140-259. günler)

arasında başlayan doğum eylemine, prematür doğumsa bu haftalar içinde olan

doğumlara verilen isimdir. Prematür doğumlar anne açısından herhangi bir risk

taşımamasına karşın gelişmiş ülkelerde anomalisi olmayan infantlarda mortalite ve

morbiditenin en büyük nedenidir (1).

İNSİDANS, PERİNATAL MORBİDİTE VE MORTALİTE

Teknolojideki ve hasta izlemindeki gelişmelere karşılık gebelikte rastlanabilen

pek çok sorunun aksine prematür eylem ve doğumların görülme sıklığında önemli bir

azalma bulunmamaktadır. Günümüzde ülkeler ve ırklar arasında, taşınan risklere göre

farklılıklar olmakla birlikte her 10 gebelikten birinde prematür eylem ve doğum

olmaktadır(2).

Neonatal dönemde anomalilere bağlı olmayan ölümlerin % 83-85'inde neden

prematürite ve getirdiği sorunlardır. 37. haftadan önce doğan bu bebeklerdeki neonatal

kayıpların %66’sı 29. haftadan önceki doğumlarda görülmektedir (2-3). 29.haftadan

önceki doğumlarda gestasyonel yaş sağ kalım için daha önemli bir belirteçken ,bu

haftadan sonra, doğum ağırlığı , sağkalım için daha büyük önem taşımaktadır.Bunlara

ek olarak, 29. haftaya kadar erkek bebeklerdeki mortalite oranları, kızlarınkinin 2

katıdır. İkizlerde de mortalite tekiz gebeliklerin 3-4 katıdır.

Prematüriteye bağlı gelişebilen en önemli sorunlar; respiratuar distres sendromu

(RDS), intraventriküler kanama (İVK), nekrotizan enterekolit (NEK), sepsis, patent

ductus arteriosus (PDA), hiperbilirubinemi, retinopati ve bronkopulmoner displazidir.

Bu sorunlar gebelik haftası ilerledikçe azalır.

Tablo 1’de bebeklerin haftasına göre yaşam oranları ve 1 haftalık gelişmenin bu

oranlara etkileri görülmektedir(4).

Tablo 1

5

Gebelik Haftası

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

Haftaya göre yaşam(%)

25

50

70

80

86

91

94

95

96

97

98

99

99

99

Bir haftanın yaşam

oranına etkisi(%)

25

20

10

6

5

3

1

1

1

1

1

< 1

< 1

Robertson ve arkadaşları, prematüriteye bağlı sorunların gebelik haftasına göre

görülme sıklıklarını şu şekilde özetlemişlerdir(5).

- Ek sorunu olmayan bir gebeliğin 36. gestasyonel hafta sonrasına kadar uzatılması,

neonatal respiratuar distress sendromu (RDS) oranında azalma sağlar(36.haftada %3.3

iken,37. haftada %0.4).

- 32. haftadan sonra patent ductus arteriosus (PDA) (32.haftada %9.3 iken, 33.

haftada %1.8) ve nekrotizan enterokolit (NEK) (32.haftada %5.6 iken,33.haftada %1.8)

oranı azalır.

- 27. haftadan sonra, Grade III ve IV intraventriküler hemoraji oranları azalır ve 32.

haftadan sonra genellikle görülmez.

PRETERM EYLEMİ BAŞLATAN MEKANİZMALAR

6

Erken doğumun anlaşılması ve önlenmesine yönelik tüm çalışmalara karşın erken

doğum oranında belirgin bir azalma sağlanamamıştır. Erken doğumu önlemek için

yapılabilecek başarılı bir girişim, ancak miadındaki gebeliklerde doğumu başlatan

mekanizmaların bilinmesi ile mümkündür. Doğumu başlattığı ileri sürülen

faktörlerden hangisinin ne tür mekanizmayla buna neden olduğu kesin

bilinmemektedir. Olası faktörler ve etkileri şu şekildedir (6)

a) Oksitosin: Uterus kasılmalarını başlatır, anne ve fetus kaynaklı oksitosin,

plasental kaynaklı oksitokinaz enzimi ile nötralize edilir.

b) Prostaglandinler: Birçok hormon için myometrial membran reseptörleri olarak

etkili olurlar. Çoğul gebelik, hidramnios ve intrauterin enfeksiyon prostaglandin

yapımını artırarak myometrial kasılmalara neden olurlar.

c) Progesteron: Hücre içi kalsiyum iyonunu hapsederek myometrium

kasılmalarını ve uyarının komşu hücrelere yayılmasını önler. Adrenerjik β reseptörleri

kontrol eder.

d) Anoksi: Fetusa stres oluşturup ACTH ve katekolamin salgılanmasını uyararak

doğum ağrılarını başlatır.

e) Serum Magnezyum düzeyinin düşük olması: Bu durum adenilatsiklaz

inhibisyonuna, böylece sitoplazmik kalsiyum düzeylerinin artmasına neden olarak

uterin irritabiliteye neden olur. 1.4 mg/dl’den düşük magnezyum düzeylerinin preterm

doğum için bir belirteç olabileceği ileri sürülmüştür.

PRETERM EYLEM NEDENLERİ

Uzun yıllar süren çabalara karşın insanlarda doğum eylemini başlatan faktörler

7

tam olarak bilinememektedir. Genellikle, preterm eylemin birden fazla nedeni olduğu

ve birden fazla mekanizma ile başladığı kabul edilmektedir.

Eğitim düzeyi, aylık gelir gözönüne alınarak yapılan çalışmalarda , erken doğum

ile düşük sosyoekonomik düzey arasında sıkı bir ilişki olduğu gösterilmiş (7)

Düşük sosyoekonomik durum hastanın beslenme düzeyini etkileyerek de erken

doğumda rol oynar. Özellikle konsepsiyondaki nutrisyonel durum, erken doğum oranını

etkiler. Gebelik başlangıcında ağırlığı 50 kg' dan az olan annenin riski, ağırlığı 57 kg

veya üzeri olana göre 3 kat fazladır (9). Son yıllarda yapılmış birçok çalışma, gebelikte

yetersiz kilo alımının da erken doğum riskini %50-60 oranında arttırdığını göstermiştir

(8)

Yaş spektrurnunun iki ucundaki gebelerde preterm eylem insidansı artar

Yaklaşık otuzbin gebenin izlendiği bir çalışmada ,gerek küçük gerekse ileri anne

yaşının (20 den küçük, 35 den büyük olması), yüksek erken doğum oranlarıyla birlikte

olduğu gösterilmiş (9).

Hastanın daha önceki gebeliklerinin öyküsü şu anki gebeliğinin prognozu

açısından önemlidir. Daha önceden bir ya da daha fazla erken doğumu olan kadınlar

takip eden gebeliklerinde % 17-47 oranında yeniden erken doğum yapmaktadır (5,10).

Preterm doğum sayısı ikinin üzerine çıktıkça oran daha da yükselmekte ya da preterm

eylemi takiben normal term doğum yapılması azalmaktadır. İlk trimester düşükleri

takiben preterm eylem oranı değişmemektedir. Ancak ikinci trimester düşüklerinden

sonra artış olup olmadığı bilinmemektedir.

Bazı uterus anomalilerinin erken doğumla önemli bir ilişkisi vardır. Örneğin;

Uterus Bikornis'te erken doğum insidansı %80'e kadar çıkabilir. Uterusta septus olguları

daha düşük bir risk taşır (11).Uterusun özellikle submukozal ve intramural myomları

da preterm eylem riskini artırmaktadır.

Tablo 2: Uterus anomalileriyle erken doğum arasındaki ilişki (11).

Anomali Olgu sayısı* Erken eylem olguları

Unicornis 8 37

8

Didelphus 17 37Bicomus

Unicollis 66 27Bicollis 5 80Arcuatus 33 18

Septus 24 4Eksik yapi 36 17

*Düşükler dışında

Servikal yetmezlik, erken doğum olasılığının artmasına ve daha erken dönemde

ağrısız gebelik kayıplarına yol açar. Serklaj ameliyatlarından sonra preterm eylem oranı

%30’dur.(12) Servikal konizasyon ameliyatlarını takiben % 0-33 oranında erken doğuma

rastlanılmaktadır.

Ağır iş ve ya egzersizin erken doğumla ilişkisi bulunamamıştır fakat uzun süre

ayakta kalmanın ilişkisi gösterilmiştir.(13) Küçük anne yaşı (18 yaş altı), düşük vücut

ağırlığı (55 kg. altı), sigara içimi (10 adetten fazla/gün) ve artmış doğum sayısı (3’ten

fazla ) erken doğum riskini artıran diğer faktörlerdir(14)

Maternal enfeksiyonlar , erken eylem ve doğum riskini artırırlar. Alt genital

traktusun Clamidia trachomatis, Üreaplasma ürealyticum, Grup B streptokok,

Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis ve değişik anaerob bakteriler ile

kolonizasyonunun erken doğuma neden olduğu birçok araştırmacı tarafından

yayınlanmıştır. Özellikle bakterial vajinozisin erken doğum açısından yüksek risk

taşıdığı saptanmıştır (15,16). Mikroorganizmalar aynca, intrauterin ortama transplasental

yol ile de gelebilirler. Bunlar; Listeria monocytogenes, Treponema pallidum ve

mycobacteriler olabilir.

Membranlann intakt olduğu, bazı preterm eylem olgularında sebep sistemik veya

intrauterin bir enfeksiyon olabilir. intrauterin enfeksiyon, maternal enfeksiyon bulgusu

olmadan, erken doğum olgularının %15-25'de görülür (17). Bakteriyel invazyon

prostaglandin sentezini değişik şekillerde arttırarak preterm eyleme yol açar.

Asemptomatik bakteriuri, eğer zeminde bir renal hastalık varsa veya akut

pyelonefrit gelişirse, artmış preterm eylem oranları ile ilişkilidir. Çalışmalara göre tedavi

edilmemiş akut pyelonefrit %30 oranında erken doğum insidansı taşır.(18).

Hepatit, hipertroidi, kalp hastalığı, gebeliğe bağlı kolestaz, anemisi olan

9

gebelerde de erken doğum riski artmıştır (19)

İkinci ve üçüncü trimestrde yapılan abdominal cerrahi, uterin aktivitede artışa

neden olarak erken doğum ile sonuçlanabilir (20).

Asiste reproduktif teknoloji (ART) %27’lik bir erken dogum riskine sahiptir (21).

Bu durum kısmen, %20 oranında görülen çoğul gebeliklere bağlı olsa da, tekiz ART

gebeliklerinde de preterm doğum insidansı % 15' tir.

Preeklampsinin preterm doğum riskinde hafif bir artışa neden oldugu bilinmekle

birlikte, kronik hipertansiyonun erken doğuma neden olduğu kesin olarak

gösterilmemiştir (9)

Polihidramnios gibi komplikasyonları oluşmadıkça, Diabetes Mellitus, erken

doğum için bir risk faktörü değildir.

- Kötü sosyoekonomik durum

- Anne yaşının 20'den küçük, 35'ten büyük olması

- Gebelik oncesi kilonun 50'nin altında olması

- Gebelik slraslnda ateşli hastalık

- çoğul gebelik

- Polihidramnios

- Uterin anomaliler

- Geçirilmiş abdominal ve servikal operasyonlar

- Önceki gebeliklerde tekrarlayan abortuslar

- Onceki gebelikte preterm eylem

- Onceki gebelikte preterm dogum (2-25 kat artmış risk)

- Onceki gebelikte indükte abortus (1.6 kat artmış risk)

- Artmış maternal serum AFP düzeyi (4.6 kat artmış risk)

- Gebelik slraslnda kanama (4.3 kat artmış risk)

- Servikal konizasyon (3.2 kat artmış risk)

- Bakteriyel vaginosis (2.8 kat artmış risk)

- Oriner sistem enfeksiyonu (1.6-5.4 kat)

- Sigara kullanrml (2 kat artmış risk)

- Yardımcı Üreme teknikleri ile elde edilen gebelikler (riskte %27 artış)

- Hemşire olarak çalışma (5.6 kat artmış risk)

10

Multipl konjenital anomaliler ve ya santral sinir sistemi anomalilerinde de

preterm doğum riski yüksektir. Maternal serum alfa fetoprotein düzeyinin gebeliğin ilk

yarısındaki artışı, preterm eylem ile iIişkili bulunmuştur. 3 MoM (Multiple of Median)

üstündeki artışlarda bebeklerin %25'i preterm doğmuştur(22).

Çoğul gebeliklerde bebek sayısı ile parallel olarak preterm eylem oranı

artmaktadır.(%30-50). İkizler ortalama 36.haftada doğmaktadır (23). Bu durumun

polihidramnios vakalarında da %30-40 oranmda gorulmesi nedeniyle, uterusun aşırı

distansiyonuna bağlı olduğu düşünülür .

Placenta previa, abruptio placenta nedeniyle görülen antepartum hemorajilerde de

preterm doğum görülür. Bazı çalışmacılara göre bu durum, en önemli risk faktörüdür

(9).

Orgazm ve coitus yüksek riskli gebeliklerde erken eylem riskini artılrabilir (24).

Tablo 3 Preterm Eylem Nedenleri

Medikal nedenler Obstetrik nedenler

Skor 0 1 2 3 . Prezante olan kısmın seviyesi -3 -2 -1,0 +1

. Dilatasyon (cm) Kapalı 1-2 3-4 5+

. Efasman (%) 0-39 40-59 60-79 80+

. Serviks kıvamı Sert Orta Yumuşamış

. Serviks pozisyonu Posterior Orta hat Anterior

11

Maternal kalp hastalığı

Maternal böbrek hastalığı

Hipertansiyon

Maternal enfeksiyonlar

Derin anemi

Hipertiroidi

Hepatit

Yanık ve travma

Cerrahi girişimler

Malnutrisyon ve ya obezite

Sigara veya alkol kullanımı

Sık doğum

Önceki gebelikte preterm doğum

Önceki gebelikte abortus öyküsü

Asemptomatik intrauterin enfeksiyomlar

Erken membran rüptürü

Doğumsal fetal anomaliler

Polihidramniyos ve ya oligohidramniyos

Çoğul gebelik

Servikal patolojiler

Uterin anomaliler

Yüksek Riskli Grupların SaptanmasıPreterm eylem ve doğumun önlenmesinde ,yüksek riskli gebelerin erken tanısı ön

plandadır.Bu nedenle preterm doğuma yönelik tüm çalışmalar ,preterm eylemin

önceden tanınmasına yönelmiştir

Yüksek risk gruplarının saptanması için değişik risk skorlama sistemleri

geliştirilmiştir. Creasy risk skorlama sistemi en çok bilinenidir. Bu sistemde gebenin

demografik özellikleri, anamnezi, günlük alışkanlıkları ve şimdiki gebeliği ile ilgili

özellikler skora dahil edilmiştir. Skor değerlendirmesi genellikle ilk prenatal vizitte

yapilir.Servikal değişiklikler de değerlendirilerek sonraki vizitlerde skorlama

tekrarlanır. Skorun 10'dan büyük olması eşit değer olarak alındığında, sistemin preterm

eylemi belirleme sensitivitesi %38, spesifitesi %89,pozitif prediktif değeri %18

bulunmuştur.(25) Bu çalışmada preterm eylem riskini arttıran en önemli risk faktörü

önceki gebeliklerde preterm eylem ve preterm doğum anamnezi olmuştur.

12

önceki gebeliklerde preterm eylem ve preterm doğum anamnezi olmuştur.

Preterm eylem için risk faktörleri Tablo 4 ' de belirtilmiştir.

Tablo 4

Risk skorlama sistemlerinin yararı açık olmakla beraber tüm sorunları

çözmekten uzaktır. Günümüzde bu sistemler genellikle, ileri tetkik gerektirecek hasta

grubunun belirlenmesinde yardımcı olmaktadır.

PRETERM EYLEM TANISI

PRETERM EYLEMİN KLİNİK GÖSTERGELERİ

1. Servikal değişiklik

34. gestasyonel haftadan önce servikal efasmanı olan gebelerin %25'i termden

önce doğum yapar (18).Servikal kriterler içinde en önemli faktör internal os’un açık

olmasıdır.

Servikal sonografi, dijital degerlendirmeye göre belirgin olarak daha üstün

bulunmuştur. Servix uzunluğunun 30 mm’den kısa bulunması halinde bunun preterm

eylemi belirlemedeki pozitif belirleyici değeri %65’tir. Servix uzunluğunun 39 mm’den

kısa olmasının preterm doğum riskini 4 kat artırdığı tesbit edilmiştir (26). 18-28. haftalarda servikal uzunluk £ 25 mm (10. persantil) ise

£ 35 hafta doğum riski 6.5 kat

£ 32 hafta doğum riski 7.7 kat

Preterm doğum öykülü olgularda, 35 haftadan önce preterm doğum oluşma

riski:

24. haftada Servikal uzunluk ; ≤ 25 mm ise %31

; 26-35 mm ise %16

; ≥ 36 mm ise %8 (27)

13

Preterm eylem ve tedavi prognozunu belirlemede servikal kriterler ve

dolayısıyla Bishop skoru oldukça faydalıdır. (Tablo 5). Total skor 5 kriter skorunun

toplamıdır

Tablo 5: Bishop skorlama sistemi

Yapılan bir çalışmada 20-37. haftalar arasında preterm eylemde olup Bishop

skoru 4-6 olan gebelerin %32'sinde, skoru 0-3 olan gebelerin %78'inde gebelik 10

günden fazla devam etmiştir (18).

2. Uterus Kontraksiyonları

Uterin aktivite de, preterm eylemin gelişeceği hastaları belirlemede önemli bir

parametredir. Bu konudaki çalışmalar uterusun iki tip kontraktil aktivitesi olduğunu

göstermiştir. Birincisi, yüksek frekans, düşük amplitlü; diğeri, yüksek amplitüdlü, daha

uzun aralarla oluşan dalga formlandır (Braxton Hicks). Bu tip dargalann frekansı,

gestasyonel yaş arttıkça artar. Ayırıcı tanıda Braxton Hicks kontraksiyonlan dikkate

alınmalıdır. Bu kontraksiyonlann özelliği irreguler, ağrısız olması ve amplitüdlerinin

10-15 mmHg araslnda değişmesidir. Preterm doğuma yol açmazlar.

36.haftada hastalann %95'de uterin kontraksiyonlar gündüzleri saatte 4,geceleri

saatte 7 -8'e kadar çıkarlar.

Klinik olarak, preterm eylem başlamadan günler hatta haftalar önce,basal

uterin aktivitenin arttığı saptanmıştır (28)

3.Vajinal kanama

Vajinal kanama, düşük doğum ağırlığı ve prterm dogum öncesinde relatif olarak

yaygındır.Yapılan bir çalışmada ilk trimesterde kanaması olan gebelerde preterm

doğum riskinin iki kat arttığı gösterilmiştir (29). Bu çalışmada vajinal kanamanın

doğum açısından relatif olarak düşük sensitivite fakat yüksek pozitif prediktif değer

taşıdığını gösterilmiştir.

4. Fetal davranış durumundaki değişiklikler

Fetal biofizik parametrelerden fetal solunum hareketlerinin (FSH) gebelik

prognozunu belirlemede önemli olduğu ileri sürülmüştür. FSH mevcut olan gebelerin

%92'sinde gebelik 7 gunden fazla sürmüş. FSH saptanmayan gebelerin %76,8'inde

14

gebelik 48 saat içinde sonuçlanmıştır (30).

Besinger ve arkadaşları, servikal degişikliği olan ve artmış uterin

kntraksiyonlan olan 50 kadındasonografik olarak fetal solunum hareketlerini

gözlemlemişlerdir. Sonuç olarak pretenn doğum öncesinde, 48 saat içinde fetal

solunum hareketleri yokluğunun sensitivitesinin % 96, spesifitesinin % 80, pozitif ve

negatif değeri sırasıyla % 87 ve % 94'tür (31).

PRETERM EYLEMİN BİYOKİMYASAL BELİRTEÇLERİ

Biyokimyasal parmetrelerden en önemlisi servikovaginal fibronektin ölçülmesidir.

Fibronektin amniotik sıvı ve membranlarda yiiksek düzeyde bulunur. Fibronektin,

amniotik membranın uterusa yapışmasını sağlar. Risk altındaki gebelere uygulanır.

Normalde 15. gestasyonel haftaya kadar servikovaginal bolgede bulunur, 15. Haftadan

sonra doguma kadar goriilmez ; eger 22. haftadan sonra servikovaginal fibronektin

saptanmış ise preterm dogum için risk çok artar. Ancak bu pozitiflik, semptom yok ise

işe yaramaz. Perinatal enfeksiyonda preterm dogum riski servikovaginal fibronektin de

pozitif ise çok artar (32). Eğer serviks uzunluğu 25 mm' den az ise ve fetal fibronektin

negatif ise preterm doğum riski % 30 dur (33). 27 çalışmadan oluşan bir metaanalizde

34. gebelik haftasından önceki doğumlar incelenmiş fetal fibronektin taramasının

preterm doğumları öngörmedeki sensitivitesi %61 spesifite , %83 saptanmıştır (34).

Doğum mekanizması ile ilgili çalışmalar, çeşitli hayvan türlerinde steroid

hormonların doğumda önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Normal bir gebelikte

progesteron düzeylerinin gebelik ilerledikçe arttığı bilinmektedir. Yapılan hayvan

deneylerinde eyleme yaklaştıkça serum progesteron düzeylerinde düşme olduğu

saptanmıştır. Bu bilgiden yola çıkarak, insanlarda tükürükte estrojen /progesteron

oranının artması ile preterm eylem arasında iIişki olduğu gösterilmiştir.Ancak erken

doğum tanısı alan hastalarda periferik kanda estradiol ve progesteron seviyelerinin

ölçümü ile kesin bir sonuca varılmamıştır (35).

TANI

Geleneksel olarak preterm eylemin teşhisi; persiste uterus kontraksiyonlarıyla

15

birlikte vajinal tuşede serviksin dilatasyonu ve efasmanındaki değişikliklerdir.(1)

Preterm doğumun önlenmesine yönelik geçmişteki ve şimdiki çalışmalar

preterm eylemin erken teşhisine yönelik kIinik belirteçlere dayanmaktadır. BunIar,

ultrasonografi veya elle muayenede servikal değişikliğin saptanması, gittikçe artan

uterus kontraksiyon sıklığı, vajinal kanama, önceden varolan ve gelişmekte olan risk

faktörlerinin kombinasyonudur. Bu tür yaklaşımlar yaklaşması olası erken doğum

prediktörü olarak ne sensitif ne de spesifiktir (29).

Tablo 6: Preterm eylem belirtileri

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

1. Bel ağrısı ve pelvik bası hissi

2. Menstrual tarzda kramp

3. Suprapubik bası hissi

4. Uyluğa vuran ağrı

5. Vajinal akıntıda değişiklikler ve /ve ya gebelerin %30-50 sinde vajinal akıntıda ani

artış

6. Diare

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Erken doğum tehdidi tanısı alan gebelerde yapılan bir çalışmada en sık görülen

belirtiler şöyle sıralanmıştır ; uterus kontraksiyonları %71, pelvik bası hissi %50, bel

ağrısı %47, artmış vajinal akıntı %45, menstruasyondakine benzer kramplar %43 (36)

Preterm eylem tanısı için eylem kriterleri kaynağa göre farklılık göstermekle

birlikte,kliniğimizde de kabul gören protokolde servikal değişiklikler kesin kriterlerle

ortaya konmuştur.

Preterm eylem tanı kriterlerleri :

1) 20. gebelik haftasından sonra, 37 hafta dolmadan başlayan doğum sancıları ve

2) Dokümante kontraksiyonlar (4/20 dk or 6/60) ve

3) a . membran rüptürü veya

b. 2 cm’den fazla servikal açık veya

c. % 80’den fazla servikal efasman veya

d. intakt membranlar ve gözlem sırasında servikal değişiklik

Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) 2004

16

Erken uterus aktivitesi ve servikste değişikliklerin saptandığı gebelerde ,USG

yardımıyla fetusun solunum hareketlerinde azalma ve servikovajinal sekresyonlarda

fibronektin saptandığında tanı doğruluk oranı artmaktadır.(37)

PRETERM EYLEMİN ÖNLENMESİ

Önceki bölümlerden de anlaşılacağı gibi, preterm eylemin başlayacağını tahmin

edebilen güvenilir bir yontem henuz yoktur. Bu nedenle preterm eylem için riskli

olabilecek davranışları önlemek, koşulları düzeltmek gerekir.

Yatak istirahati: Preterm eylemdeki, risk altındaki gebelere rutin olarak

önerilmektedir.Ancak yararlı olduğuna dair bilimsel bir çalışma yoktur (38).

Enfeksiyon ve antibiyotik tedavisi: Preterm eylem yukarı/aşağı genital tract

enfeksiyonları ile ilişkilidir. Bununla birlikte klamidya,mycoplazma ve grup B

streptokok kolonizasyonu olan kadınlarda yapılan antibiyotik tedavisi sonrası,erken

doğumda azalma saptanmadı.(39). Bakteriyel vaginozisi olan yüksek riskli gebelerin ise

taranıp,tedavi edilmesi önerildi. Ancak bu konudaki tarama ve tedavi prensipleri

yetersizdir. Bakteriyel vajinozisli ve daha önce erken doğum yapmış gebe kadınların

Metronidazol ve Eritromisin ile plasebo tedavisinin karşılaştırıldığı çalışmada,

antibiyotik tedavisi uygulanan grupta erken doğumun azaldığı (49’a karşı %31)

saptanmıştır (40).

Membranlarm sağlam oldugu preterm eylemdeki gebelere (Yapılan amniosentez

sonucunda %30 histolojik korioamnoit saptanmıştır.) tokolitik tedavi yanında

antibiyotik tedavisi başlanmış ve gebelik süresi önemli ölçüde uzamıştır ( ortalama 15

gün) (41).

Asemptomatik bakteriüri gebelerde %4-7 oranında görülür.Asemptomatik

bakteriüri zemininde akut pyelonefrit gelişirse preterm eylem insidansında artma olur.

Asemptomatik bakteriüri tedavi edilerek akut piyelonefrit gelişimi %60-80

oranında önlenir. Persistan bakteriürisi olanlar doğuma kadar antibiyotik baskısında

olmalıdır.

Amniotik sıvı kültürünün pozitif olduğu gebelerde membran rüptürü ve 48 saat

17

içinde doğum riski daha fazladır (42).

Coitus: Teorik olarak coitus ve preterm eylem arasmda ilişki vardır. Coitus;

orgazm ve semendeki prostoglandin fazlalığı ile uterus kontraksiyonlarını tetikleyebilir.

Yüksek riskli gebelere 20-36. haftalar arası ilişkiye girmemeleri önerilebilir. Koitusa

bağlı artmış uterin aktivite, cinsel ilişkiden 2-3 saat sonra normale döner (24). Eğer

kontraksiyonlar devam ederse tedavi edilmelidir.

Profilaktik farmakolojik tedavi: Düşük doz beta adrenerjik ajanlarla yapılan

profilaktik tedavide başarı sağlanamamıştır (43). Ancak terbutalin ve ritodrinin preterm

travayın tekrarlama oranını azalttığı gösterilmiştir (44). Progesteronla ilgili kabul

edilen görüş preterm eylemi inhibe etmediğidir. Bir metaanalizde 17 alfa

hidroksiprogesteron kaproatın preterm eylem ve doğumu azalttığı gösterilmiştir.Ancak

bu etki perinatal mortalite ve morbiditeyi azaltmada yeterli olmamıştır (45).

Ambulatuar uterin monitarizasyon: Erken doğumu saptamak için uterin

aktivitenin günlük monitarizasyonu ile ilgili çalışmalar sonucunda erken doğumu

önlemek için yeterli olmadığı açığa çıktı (46)

Cerrahi girişim: Serklaj,servikal yetmezlik için etkili bir tedavidir.Ancak 20.

haftadan sonra yapılırsa uterus kontraksiyonlarını başlatabilir. Aynı mekanizma ile

abdominal cerrahi sonrası uterin aktivite artabilir (47). Hangi gebe elektif serklajdan fayda sağlar ? Sorusu tam olarak açıklığa

kavuşmamıştır.Althuisius ve arkadaşları , daha önce 34. gebelik haftasından önce

doğum yapmış 73 kadını randomize olarak iki gruba ayırmışlar ve birinci gruba serklaj

uygularken , ikinci grubu tedavisiz izlemişlerdir. İkinci gruptaki kadınların, 27. haftaya

dek transvajinal ultrasonla servikal uzunlukları ölçülmüş ve servikal uzunluk 25

mm’nin altına düştüğünde serklaj uygulanmıştır. Her iki grupta 34. haftadan önce

doğum oranı ve neonatal hayatta kalma oranı birbirine benzer sonuçlar

vermiştir.Bununla birlikte yapılan bir subgrup analizinde , transvajinal transvajinal

ultrasonla servikal kısalma saptanan kadınlar içerisinde serklaj uygulananların preterm

18

doğum yapma oranları anlamlı derecede azalmıştır (48). Diğer bir çalışmada 16-24.

gebelik haftaları arasında elde edilen servikal ultrason sonuçlarına göre 61 kadını iki

gruba ayırmışlar ve birinci gruba serklaj yaparken , ikinci grubu bekleyerek takip

etmişlerdir.Servikal serklaj yapılan kadınlarda belirgin bir fayda gözlenmemiştir (49)

Gebeligin ilk yarısında maternal serum α-fetoprotein düzeyi yüksek ise, preterm

eylem ile ilişkilidir. 3 MoM üstündeki artışlarda bebeklerin %25’i pretern doğmuştur,

ancak bu testin prediktivitesi yüksek değildir. Başka bir anomali yoksa, bu gebeler daha

dikkatli izlenmelidir.

Yüksek riskli gebelere erken eylem belirtileri hatırlatılmalı ve iyi beslenme

konusunda bilgi verilmelidir. Vaginal muayene önemlidir. Vaginal pH ölçülerek

bakteriyel vaginozis taraması yapılmalıdır. pH 4.5'un üzerindeyse gerekli antibiyotik

tedavisi başlatılmalıdır (Metronidazol 750 mg/gtin 7 gün süreyle).

Eylem olmaksızın servikal değişimin olması servikal yetmezliği düşündürür ve

serklaj gerekebilir.

PRETERM EYLEMDE TEDAVİYAKLAŞIM

Preterm eylemde olduğu düşünülen bir gebe ile karşılaşıldığında, tanının

doğruluğundan emin olunmalı, preterm eyleme neden olan önlenebilir faktörler

varsa, bunlar ortadan kaldırılmalıdır. Tokoliz için maternal veya fetal

kontrendikasyon varlığı araştırılmalıdır.

Hasta yatak istirahatine alınmalı, lateral decubitus pozisyonunda yatırılmalı,

eksternal tokografi ile fetal monitorizasyon yapılmalıdır.

Preterm eylem ve üriner enfeksiyonların ilişkisi gözönüne alınarak idrar

kültürü ve sedimentinin incelenmesi yaprhr. Antibiotik ve antipiretik tedaviye

başlanması gerekebilir.

Günümüzde, servikal kültürün, preterm eylemin tedavisinde yararlı olduğu,

konusunda bir veri yoktur (50)

TEDAVİ YÖNTEMLERİ

Preterm doğum eylemini önlemek için bir çok ilaç ve diğer müdahale

19

yöntemleri kullanılmış , ancak ne yazık ki hiçbiri tam anlamıyla etkili olamamıştır.

(ACOG 1995) Tokolitik ilaçların annede oluşturabileceği potansiyel

komplikasyonların önemi yadsınamaz. ACOG (1998), tokolizin düzenli uterus

kontraksiyonlarının saptandığı ve önemli derecede servikal dilatasyon ve efasmanın

olduğu durumlarda kullanılmasını tavsiye etmiştir.

Gebe bir takım subjectif yakınmalarla başvurduğunda ilk yapılacaklar; yatak

istirahati, sedasyon ve hidrasyondur.

Yatak istirahatı: Rutin olarak uygulanması istirahatin uterin

kontraksiyonları azalttığı teorik olarak söylenmekte , ancak çalışmalarda

kanıtlanamamaktadır. Uterus kanlanmasının en fazla oldugu pozisyon, gebe sırt üstü

sola yatarsa sağlanır.

Bununla birlikte 3 gün ve ya daha fazla zorunlu yatak istirahatinin ( banyo

yapma ayrıcalığı olanlar haricinde) tromboembolik komplikasyon riskini artırdığını

tesbit edilmişdir. Buna göre, yatak istirahati zorunluluğu olmayan kadınlarda binde 1

olan tromboembolik komplikasyon riski, preterm eyleminin tedavisi için yatak

istirahatine zorlanan kadınlarda binde 16’ya çıkmaktadır.(51)

Sedasyon: Gebelerde sıklıkla varolan korku ve anksiyetenin giderilmesinde

faydalı olabilir,fakat yeni doğanda solunum depresyonu yapabileceği için doğum

yapması muhtemel gebelerde kullanılmamalıdır.

Hidrasyon: Uterin kontraksiyonların önlenmesinde etkili oldugu iddia

edilmektedir. Uterus kan akımını artırarak intrauterin ortamın iyileştirmek ve uterus

kontraksiyonlarını durdurmak amaçlanır. Genel hidrasyon uygulamasmda 500 ml

Ringer laktat veya % 5 Dextroz 60 dakika içinde verilir. Takiben kontraksiyonlar

duruncaya kadar 150 ml/saat verilir. Servikal değişiklik yoksa ve kontraksiyonlar

durmuş ise son verilir, var ise ve tokoliz kontrendikasyonları yoksa, tokolitik

tedavilerden biri başlanır.

Helfgott ve arkadaşlarının, pretern doğum eylemindeki 119 kadında hidrasyon

20

ve sedasyonun etkisini sadece yatak istirahati ile karşılaştıran ilk randomize

çalışmasında ; bu tip bir tedavinin yatak istirahatinden daha yararlı olduğu

gösterilememiştir.(52)

Tokoliz: Uterin kontraksiyonların durdurulması demektir. Uterin

kontraksiyonlar yukarıdaki yöntemlerle durmazsa tokolitik ajanlar tedaviye eklenir.

Preterm eylemdeki gebelerin ancak %20'si tokoliz için uygundur. Bu da tüm

gebeliklerin ancak %2-3'ünü kapsar. Preterm eylem olgularının %30-70'inde tokolize

engel olan maternal veya fetal bir kontrendikasyon vardır.

Tokolize başlama kriterleri

Gebelik 20-37 haftalar arasında olmalıdır

Serviks açıklığı en fazla 4 cm olmalıdır

Servikal silinme en fazla %80 olmalıdır

Amniotik membranlar intakt olmalıdır*

Fetus sağlıklı olmalı,herhengi bir doğumsal anomalisi olmamalıdır.

* Zarların sağlam olmadığı bazı durumlarda fetal akciğer maturasyonunu sağlamak için

zaman kazanmak amacıyla verilebilir (53)

Tokoliz kontrendikasyonları

Maternal

Şiddetli hipertansif hastalık

Pulmoner ve ya kardiyak hastalık

Maternal hemoraji

Fetal

Fetal distress

Fetal infeksiyon

Korioamnionit,polihidramnios,oligohidramnios

21

Yaşamla bağdaşmayan fetal anomali

Ağır fetal gelişme geriliği

Eritroblastozis fetalis şiddetli intrauterin gelişme geriliği

Kesin kontrendikasyonlar

Gebeliğe bağlı ağır hipertansiyon

Ağır abruptio placenta

Nedeni bilinmeyen ciddi kanama

Korioamnionit

Ölü fetus

Hayatla bağdaşmayan fetal anomali

Ağır fetal gelişme geriliği

Relatif kontrendikasyonlar

Hafif kronik hipertansiyon

Hafif abruptio placenta

Stabil placenta previa

* Maternal kardiak hastalık

* Hipertiroidizm

* Kontrolsuz Diabetes mellitus

Fetal distres

Fetal anomali

Hafif fetal gelişme geriliği

5 cm'in üzerinde servikal dilatasyon

*Ritodrin ile kontrendikedir.

Relatif kontrendikasyon varlığında, preterm doğumun getireceği riskler daha

fazla ise, anne ve fetus yakından izlemek kaydıyla, tokolize başlanabilir.

Hafif vaginal kanama, lekelenme tarzı kanamalar, genellikle servikal dilatasyona bağlı

olarak görülse de minor bir abruptionun da habercisi olabilir. Bu gibi durumlarda, eğer

fetus distresste değilse, uterin tonus normalse tokolitik tedavi yakın gözlem ile

uygulanabilir.

Dikkate alınması gereken bir diğer konu da, yenidoğan doğum ağırlığıdır.

22

Kritik doğum ağırlığı, perinatal mortalite yönünden 1600 gr, perinatal morbidite

yönünden 1900 gr'dlr. Bu nedenle, fetal ağırlığın 1900 gr'ın üstünde tahmin edildiği

olgularda agresif tokolitik çabaların faydası kuşkuludur. Ancak en iyi yaklaşım, her

kliniğin kendi kritik sınır değerini saptamasıdır.

Erken membran rüptüründe tokolitik tedavi tartışmalıdır, korioamnionit riskini

arttırır ve tokolitik ajanlar başarılı değildirler. Fakat bir çok çalışmada ne

korioamnionitde artma ne de RDS gibi neonatal komplikasyonlarda azalma

saptanmamıştır (54). Bununla birlikte bazı durumlarda fetal akciğer maturasyonunu

sağlamak için zaman kazanmak amacıyla verilebilir (53)

Antenatal izlemin iyi olmaması gebelerin yakınmalarına neyin alarm edici

olduğunu bilmemeleri ve diğer merkezlerden transferin geç olması tokolitik tedavinin

başarısızlık nedenleri arasında gösterilebilir. Tokolitik ajanların doğumu 1-3 giin

geciktirmedeki etkisi kanıtlanmıştır. Bu sürede, akciğer matürasyonunu hızlandırmak

için kullanılan kortikosteroidlerin etkilerini gösterebilmek için gerekli olan süredir.

Ancak bunun perinatal mortalite üzerine yararı hala tartışmalıdır (55,56). Gebelikte

uzun süre kullanıldıklarında fetusta anomaliye yol açabilirler

İdeal Ajan

– Uyaran veya myometrium üzerine etkili

– Hızlı ve uzun süreli etki

– Oral yolla etkili

– Maternal ve fetal yan etkileri yok veya çok az

– Etkinliği fazla olmalıdır.

Tokolitik etkili ajanlar

Beta-adrenerjik reseptör agonistleri

Kalsiyum kanal blokerleri

Magnezyum sülfat

Antiprostaglandinler

Nitrit oksid donor (GTN)

Oksitosin antagonistleri (alkol,atosiban)

Progesteron

23

Beta Adrenerjik Agonistler

β-adrenerjik agonistler tokolitik ajanlar sınıfından, yapı olarak endojen

katekolaminler, epinefrin ve norepinefrine benzerler. Bu ilaçlar uterus ve diğer

organlardaki β-adrenerjik reseptörleri stimüle ederek işlev görürler. Isoxsuprine,

hexoprenaline, fenoterol, orciprenaline, ritodrine, salbutamol ve terbutalin tokolitik

olarak kullanılan B-adrenerjik droglardır. Preterm eylem tedavisinde sadece ritodrin

FDA ( Food and Drug Administration ) Ülkemizde bu gruptan ritodrine

kullanılmaktadır. Bu ajanlar beta-2 adrenerjik etkileri güçlendirilmiş, ancak, beta-1

adrenerjik etkileri de olan epinefrin deriveleridir.

Bu ilaçların tokolitik işlev ve yan etki açısından iki tür beta-adrenerjik

reseptörler kabul edilebilir. Beta-1 adrenerjik reseptörler; kalpte, ince barsaklar ile adipoz

dokuda bulunur ve kardiak otomatiteyi artınr, pozitif kronotrop ve inotrop etkilidir. Beta-2

adrenerjik reseptörler; uterus düz kasında, kan damarlarında, diafragma ve

bronşiollerde bulunur. Vasodilatasyon, bronkodilatasyon, glikojenoliz ve uterus

relaksasyonundan sorumludur β-mimetik tokolitik ajanlar spesifik olarak uterus düz

kaslardaki beta-2 reseptörleri stimüle etmesine karşılık bazen beta-l adrenerjik

aktiviteye sahiptirler .

Tablo 7: Beta adrenerjik etkiler

24

Preterm eylem tedavisinde kullanılan tokolitik ajanların büyük bir kısmı benzer

mekanizmayla işlev görür. Hücre içi cAMP'yi artırarak etki ederler. Bu ajanlar uterus düz

kasındaki β-2 adrenerjik reseptörlere bağlanarak adenilat siklaz enzimini âktıve ederek

intrasellüler siklik adenozinmonofosfat düzeyinin artmasına neden olur. Bu işlem ile düşük

intrasellüler kalsiyum konsantrasyonu sayesinde myosin hafif zincir kinaz aktivitesi yoluyla

direkt fosforilasyon inhibe edilir. Sonuç olarak, bu sellüler reaksiyonlar aktin-myozin

etkileşimini keser, böylelikle düz kas hücrelerinin kontraktilitesi inhibe edilir (1)

β-adrenerjik tokolitik ajanların metabolizması endojen katekolaminlerden

farklıdır. Ritodrin ve terbutalin ya idrarla değiştirilmeden atılır ya da karaciğerde inaktif

forma çevrilir (29). Plasentadan geçişleri hakkında çok az bilgi olmasına rağmen ,

ritodrin ve terbutalinin plasentadan geçtiği, fenoterol ve hexoprenalinin ise en az

geçen droglar olduğu bilinir.

β-adrenerjik ajanlar IV, IM, SC ve ya oral olarak kullanılabilir.İntravenöz

uygulamada , infüzyon hızıyla doğru orantılı olarak maternal serum düzeyleri artar,

bioyararlanım daha yüksektir. Her hastada serviksin ve uterin kontraksiyonların

durumunun ve ilacın metabolik klirensinin farklı olmasından dolayı tedavide

etkili kan düzeyinin saptanması mümkün olmamıştır. Bu nedenle rijid protokoller

yerine tedaviyi hastaya göre uyarlamak gerekir. İntravenöz kullanıldığında atılım

öncelikle renal yolla olmaktadır. İntramuskuler uygulamada maximum plazma

konsantrasyonuna 10 dk'da ulaşılır ve 2 saat sonra maximum değerin 1/3'üne iner

Beta 1 adrenerjik etki

-Kardiak: Kalp atımı ↑

Atım volümü ↑

-Barsak: Motilite ↓

-Metabolik: Lipoliz ↑

İntrasellüler K ↑

Beta 2 adrenerjik etki

-Düz kas: Vasküler tonus ↓

Uterin aktivite ↓

Bronşial tonus ↓

-Böbrek: Renin ↑

Üriner output ↓

-Metabolik: Glikojenoliz ↑

25

(57,58). Oral uygulamada ise maximum plazma konsantrasyonuna 1 saatte

ulaşır, 4 saat sonra da maximum değerin ¼’üne iner . İV yolla uygulandığında atılım

öncelikle böbreklerden olurken, oral alındığında biotransformasyonla olur. Oral

alındığında iyi absorbe olur, ama, sülfat ve glukronatla birleşerek inaktif formlara

dönüşüm hızlıdır. Hatta oral ve parenteral olarak aynı dozlarda verilen

ritodrinin serum konsantrasyonları ölçü alınıp karşılaştırıldığında, oral dozun

yaklaşık %30 kadarı serumda gösterilebilmiştir .Hayvan deneylerinde letal doz

saptanması yapılmıştır. IV verildiğinde tavşanlarda 64mg/kg , oral verildiğinde

sıçanlarda 540mg/kg olarak belirlenmiştir. Bu değerler insandaki tedavi dozunun

80 katı kadardır (59).

Yapılan çalışmalar, beta adrenerjiklerle sürekli tedavi sonrasında, doku

örneklerinde beta reseptörlerinin azaldığını saptamışlardır. Bu azalma fizyolojik

etkideki azalmayla birlikte olup, "down regülasyon" olarak adlandırılır (60).

Caritis ve arkadaşları, gebe koyunlar üzerinde yaptıkları bir çalışmada 24 saat sürekli

IV tedavi sonrasında kontraksiyonları önleyici etkinin azaldığını ve bunun beta

adrenerjik reseptör sayısındaki azalmayla birlikte olduğunu göstermişlerdir (61).

Terbutalin tedavisi alan gebelerden, sectio sonrası alınan myometrium

örneklerinde, kontrol grubuna kıyasla beta adrenerjik reseptör sayısının azaldığı da

saptanmıştır (60). Sürekli tedavide oluşan down regülasyon geçici olmakla beraber ,

aralıklı infüzyon tedavisinde bu değişiklikler saptanmamıştır (62)

Beta adrenerjik tedavinin doğumu 48 saate kadar geciktirdiği kanıtlanmasına

rağmen, erken doğum üzerine etkisi hala tartışmalıdır (63,64,65). Erken doğum

eyleminde ritodrin kullanımının perinatal mortalite, gebeliğin terme uzatılması veya

doğum ağırlığı üzerine olumlu bir etkisi yoktur. Uygulamanın en önemli yararı,

fetal akciğer gelişimini sağlamak için kortikosteroid verilmesi ve ileri merkezlere

sevk edilmesi için zaman kazanmaktır (63).

Tedaviye başlamadan önce hastadan detaylı bir anamnez alınmalıdır.Tablo 8

de beta adrenerjiklerin kontrendikasyonları gösterilmiştir.(29)

Tablo 8

26

Tedaviye genellikle infüzyon pompasıyla yapılan IV uygulama ile

başlanır,kontraksiyonlar durduktan sonra oral tedaviye geçilerek desteklenir.Tedaviye

başlanmadan önce serum elektrolitleri , glukoz, tam kan sayımı,tam idrar tahlili

yapılmalıdır. Tokoliz sırasında gebeyi supin hipotansif sendromdan korumak için sol

yana yatması önerilmelidir. Tokoliz boyunca eksternal fetal monitorizasyon ve uterin

kontraksiyon izlemi yapılmalıdır. Kan testleri 6-12 saat aralarla tekrarlanmalıdır

(66). Günlük sıvı alımı 1500-2000 ml arasında sınırlandırılmalıdır. Aldığı çıkardığı

sıvı izlemi yapılır. Pulmoner ödem tehlikesine karşı 6-12 saat aralarla akciğer

muayenesi yapılmalıdır. Sıvı olarak izotonik NaCl yerine hiperosmolar % 5

Dextroz verilmesi akciğer ödemi tehlikesini azaltır.(67) En ufak bir kardiak

problem şüphesinde EKG çekilmelidir.

Tedaviye en düşük dozla başlanır (50μg./dk) ve uterin kontraksiyonlar

inhibe edilinceye kadar doz; her 15-20 dakikada bir 50 μg/dk artırılır. İnfüzyon hızı ,

uterus aktivitesi ve maternal yan etkilere göre ayarlanabilir. Maksimum doz 350

μg/dk’dır. Maternal nabız 130/dk'a ulaşmışsa veya sistolik basınç 80-90mmHg'nın

altına düşmüşse infüzyon hızı arttırılmamalıdır. Preterm eylem durdurulduktan

sonra en az bir saat sonra tokoliz, 20 dakikalık intervallerle etkin en düşük doza

düşülmelidir ve 12 saat devam edilmelidir. İntravenöz infüzyon kesilmeden 30 dakika

önce oral tedavi başlanmalıdır. Oral tedavide doz 2 saatte bir 10mg veya 3-4 saatte

bir 20mg olup, maximum günlük doz 120mg'dır. Kontraksiyonlar olmadığı

müddetçe doz 4-6 saatte bir 10-20mg'a düşülebilir. Oral tedavi esnasında

kontraksiyonlar tekrar başlarsa IV tedaviye geçilir. 24 saatlik oral tedavi

Maternal

Kardiak hastalık

Kontrolsüz DM

Şiddetli preeklampsi ve ya eklampsi

Hipertiroidizm

Fetal

Fetal distress

Koriyoamnionitis

Fetal ölüm

Şiddetli İUGR

Ölümcül anomali

27

sonrasında, gebe yatak istirahatine uymak koşuluyla taburcu olabilir.

Kontraksiyonlar tam olarak geçmezse, gebe oral tedaviyi 36.veya 37.gestasyonel

haftaya kadar sürdürmelidir (59,66,68).

Beta adrenerjik droglarla yapılan tedavide yan etkiler, diğer

sistemlerdeki beta adrenerjik reseptörlerin uyarılmasına bağlıdır. Taşikardi, atrial

fıbrilasyon, kardiak yetmezlik, aritmi ve iskemi en sık görülen kardiovasküler yan

etkilerdir. Metabolik anormallikler ise sodyum retansiyonu, glukoz intoleransı ve

hipokalemidir. Hepatik glukojenoliz ve maternal hiperglisemi ve beta reseptör

stimülasyonuna bağlı olarak hiperinsülinemi görülür. Bu nedenle, diabetik gebelerde ilk

seçilecek ilaçlar beta-mimetik ajanlar olmamalıdır. Serbest yağ asitlerinde ve keton

cisimlerinde artış olabilir, ancak bu durum maternal asidozise yol açabilir. Tedavinin

başlangıcında hipokalemi olabilir, ancak 24 saat içinde normale döner . En sık rapor edilen

yaşamı tehdit eden komplikasyon pulmoner ödemdir ve % 5 vakada görülür. β-agonist

tokolitik tedavi sırasında major maternal ölüm pulmoner ödem sonucu görülür. Genellikle

tedavinin 30-60. saatlerinde ortaya çıkmaktadır Plazma volümünün çok arttığı ikiz

gebelikler, hemoglobinin 9g/dl altında olması, kalp atım hızının sürekli 130/dk

üzerinde olması, iatrojenik sıvı yüklenmesi predispozan faktörlerdir.Derhal müdahale

edilmezse erişkin respiratuar distress sendromuna yol açabilir. Önlem olarak tokolitik

tedavi sırasında aşırı sıvı yüklenmesinden kaçınılmalıdır (45)

Maternal yan etkilere ek olarak kardiak aritmi, myokardial iskemi, hidrops,

könjestif kalp yetmezliği, hipoglisemi ve hiperinsülinemiyi içeren neonatal kötü yan

etkileri bildirilmiştir (69). β-adrenerjik ajanların yenidoğanda en önemli yan etkisi

hipoglisemi ve ileusdur. Yapılan hayvan deneylerinde beta-mimetiklerin fetal akciğer

matürasyonunu hızlandırdığı belirtilmişse de insanlarda ispatlanamamıştır. Periventriküler

ve intraventriküler hemorajinin insidansı tartışmalıdır. Geniş çaplı, retrospektif ve çok

merkezli bir çalışmada 25 ile 36. gebelik haftasında 2827 hasta doğum yapmış, bunlardan

157'sinde periventriküler-intraventriküler hemoraji rapor edilmiştir. Bu vakaların 30'unda

(% 19'u) beta-mimetikler kullanılmıştır (70)

28

Çoğu araştırmacıların klinik çalışmalardan edindiği fikir birliği; 35. gebelik

haftasından önce kortikosteroidlerin fetal akciğer matürasyonunu geliştirinceye kadar 24-48

saatlik süreyle beta -mimetiklerin kullanılmasının sınırlandırılması yönündedir (29).

Tablo 9 Beta adrenerjiklerin yan etkileri ve insidansları (71)

Kalsiyum kanal blokerleri

Antihipertansif ve antiaritmik olarak kullanılan droglardır. 1980’lerde tokolitik

olarak denenmeye başlanmışlardır. Etkisini plazma membranındaki kalsiyum

kanallarından serbest kalsiyum iyonunun hücre içine girişini engelleyerek yapar. Düz

kas kontraktil proteinin aktivasyon derecesi direkt olarak sitoplazmik kalsiyum

konsantrasyonu ile ilgilidir. Sitoplazmadaki serbest kalsiyum konsantrasyonu, kalsiyum

voltaj bağımlı veya reseptör işlevli kanallarına doğru girmesiyle artar. Aynı zamanda

kalsiyum mitokondri ve sarkoplazmik retikulum gibi hücre membranlannın iç

yüzeylerinden serbestleştirilebilir. Serbest kalsiyum artmasıyla kalsiyum kalmoduline

bağlanır. Bu bağlanma fosforilasyona ve myozin hafif zincir kinazın aktivasyonuna neden

olur. Sonuç olarak myozin aktivasyonu ve kontraksiyon olur. Kalsiyum kanal

blokerlerinin esas işlev mekanizması; voltaj bağımlı kanallarda ekstrasellüler kalsiyum

akışı inhibe edilerek eksitasyon-kontraksiyon keneti engellenir. Kalsiyum akışının

Fizyolojik Fizyolojik olmayan Patolojik

Taşikardi % 100

Hipokalemi % 39

Hiperglisemi % 30

Tremor % 39

Çarpıntı % 48

Hipotansiyon % 6

Dispne % 14

Göğüs ağrısı % 10

Aritmi % 10

Pulmoner ödem % 0.12

İskemi nadir

29

inhibisyonu sadece sitoplazmik kalsiyum konsantrasyonunu azaltmakla kalmaz ,aynı

zamanda intrasellüler depolardan kalsiyum salınımına da neden olur.(72)

1,4 Dihidropiridin tip kalsiyum kanal blokeri olan nifedipin ve nikardipin uterin

kontraksiyonları inhibe etmede daha sellektif olanlarıdır. Nifedipin, kalsiyumun L-tipi

veya diger adıyla "yavaş kalsiyum kanallarından" geçişini inhibe eder. Nifedipinin

kalsiyum blokajının iki önemli karakteristiği, reversibl olması ve drog bırakılınca sona

ermesidir. Nifedipin ile taşiflaksi görülmemiştir.

Nifedipin, uterin vasküler rezistansı, myometriumun kontraktil aktivitesini, basal

tonusunu kontraksiyonların amplütüd ve tonusunu azaltır. Spontan ve indükte

kontraksiyonları inhibe eder.

Nifedipin, in vitro ileti sistemindeki hücrelerin polarizasyonunu inhibe eder.

Ancak normal in vivo dozlarda nifedipinin kardiak ileti sistemine etkisi minimaldir.

Major etkisi, sistemik ve pulmoner vasküler rezistansda belirgin azalmadır; venöz

sistemi minimal olarak etkiler. Vasküler relaksasyon etkisi, normotansiflere göre,

hipertansiflerde daha belirgindir (73,74).

Gebe olmayanlarda hızlı olarak verildiğinde kalp hızında refleks olarak %28

oranında artışlar görülebilir. Gebelerde oral olarak verilen nifedipinin, maternal kalp

hızında önemli bir artışa neden olmadığı gösterilmiştir.Bu durum, artmış intravaskuler

hacime ve oral uygulamaya bağlı olabilir.

Tüm gastrointestinal kanaldan %90 oranında absorbe edilir. Dil altı emilimi %

100'dür. Oral alındığında etki, 20 dakikada, dil altı verildiğinde 3-5 dakikada başlar.

Maksimum plasma konsantrasyonuna oral dozdan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Dil altı

uygulamada plasma düzeylerindeki artış çok daha hızlı olur (75).

Atılımı böbrek ve barsak yoluyla olur, yarılanma ömrü 2-3 saattir. Plasmada

proteine bağlanarak taşınır. Magnezyum sulfat ile verildiğinde, birbirlerinin etkisini

potansiyalize edebilirler.

Genellikle üç farklı uygulama şekli tercih edilmektedir.İlk uygulama şeklinde 30

mg yüklemeden sonra 8 saat ara ile 20 mg oral yoldan verilebilir. İkinci protokolde

kontraksiyonlar kesilinceye kadar 20 dakikada bir sublingual 10 mg, idame olarak da 4-

6 saatte bir oral 20 mg verilir. Bir diğer protokolde 30 mg yükleme sonrasında ilk gün 4x20

mg, ikinci gün 3x20 mg, daha sonra 3x10 mg verilmektedir.

Nifedipinin yan etkileri doza bağımlıdır. Bunlar; ateş basması (flushing),

başağrısı, nadiren taşikardi ve hipotansiyondur. Geçici flushing atakları %5-100;

30

başağrısı %5-40 oranında görülür. Daha az sıklıkla epigastrik ağrı, palpitasyon,

güçsüzlük, dispne, sinirlilik, huzursuzluk, titreme, konstipasyon, diare, bulantı, göğüs

ağrısı, nasal konjesyon ve hepatotoksisite de gözlenmiştir (76).

Magnezyum ile birlikte kullanıldığında nöromuskuler blokaja yol açabilir (77).

Ancak bu yan etkilerin çok azı ilacın kesilmesini gerektirir.

Nifedipin fetal kanda, anne kan duzeyinin ortalama %66'sı orannda bulunur.

Ölçülen oranlar %0-90 arasında değişmektedir (76,78,79). C sınıfından bir ilaçtır ve

fetusa teratojenik etkisi yoktur (79). Düşük fetal hepatik klirens nedeniyle fetusta

nifedipinin yarılanma ömrü daha uzundur (78). Amniotik sıvıda da bulunmuştur, ayrıca

küçük miktarlarda süte de geçer. Ama bu durum emzirme için bir kontrendikasyon

değildir.

İnsan fetusunda nifedipinin gerek uzun, gerekse kısa süreli uygulamasının

herhangi bir ciddi yan etkisi görülmemiştir.

Nifedipinin, uzun sureli kullanılmış olsa dahi, doğum kilosunu etkilemediği

görülmüştür (80).

Hayvan deneyleri ise, dihydropyridin grubunun etkileri ile ilgili tartışmalı

sonuçlar ortaya çıkarmıştır.Nifedipinin gebe hayvanlarda uterin kan akımını azalttığı,

artırdığı veya değiştirmediği yönünde yayınlar vardır. insanlarda uterin kan akımlar

genellikle değiştirmemektedir. Ancak volüm yetersizliği olan gebelerde sistemik

rezistans azalması ve kan basıncı azalmasına bağlı olarak uterin kan akımı azalabilir

(81,82)

Tüm çalışmalar birlikte değerlendirildiğinde, nifedipin ile tedavi edilen

gebelerde, herhangi bir fetal yan etkinin gözlenmemiş olması bu konudaki hayvan

deneyleri sonuçlanın insan gebeliklerine uyarlanamayacağını düşündürmektedir.

Nifedipinin uterus üzerindeki etkileri Myometriuma ve uterin arter kan akımına

olmak üzere iki türlüdür. Dihydropyridin grubu kalsiyum kanal blokerleri ve özellikle

de nifedipinle yapılan in vitro deneyler, gebe, gebe olmayan ve postpartum dönemdeki

myometriumun kontraktil aktivitesinin inhibisyonunu açıkça göstermişlerdir. Nifedipin,

basal myometrial tonusu ve kontraksiyonlann amplitüd ve frekansını düşürür , gebe

olmayana göre gebe myometriumun kontraksiyonunu önlemede daha etkilidir .

Nifedipinin uterin kan akımına etkileri direkt veya indirekt olabilir. Direkt

etkileri, uterus damarlarının zaten konstrikte olduğu hipertansif hastalarda daha

belirgindir. Nifedipin uterus damar direncini azaltır (83).

31

İndirekt etkisi, nifedipin aklmlndan sonra, kardiak outputun azalmasma baglt

olarak uterus perfuzyonundaki azalmadır.

Magnezyum Sülfat Preeklampsi ve eklampsi vakalarında konvülziyonları önlemek ve ya kontrol

etmek amacıyla ,uzun zamandır yaygın olarak kullanılan etkin bir drog olmasına karşın

tokolitik olarak kullanılmaya yakın zamanlarda başlanmıştır.

Santral depresif edici etkisi vardır, asetil kolin salınımını ve bu maddeye karşı

sinir ucu duyarlılığını azaltır.Myometrium kontraksiyonunu azaltıcı etkisi tam olarak

ortaya konmamıştır.c-AMP aktive edici etkisinin yanında, kalsiyumla yarışa girerek

uterus konyraksiyonlarını baskıladığı öne sürülmektedir. Kalsiyumun kompetetif

antagonistidir. Ortamdaki yüksek yoğunluktaki magnezyum, kalsiyum reseptörlerini

bloke eder

Yükleme dozu olarak 4-6 gram 20 dakika içinde verilebilir. İdame dozu

saatte 1-3 gram olmalıdır. Doz ayarlaması inftizyon pompası ile yapılmalıdır. Tedaviye

1/gram/saat IV infüzyon şeklinde başlanıp, 30 dakikada bir 0.5 gram/saat arttırılarak

maksimum 3-4 gram/saat'e çıkarılır (84). Magnesyum'un serum düzeyi ile tokoliz

başarısı aramda ilişki vardır. Tokolitik tedavide etkili tedavi dozu 5-8/mg./dl.dir.

Tedaviye başlamadan serum magnesyum değerleri ölçülmeli ve ve bu 6-8 saat aralarla

tekrar edilmelidir Magnesyum ile IV tedaviye kontraksiyonlar durduktan sonra 12-

24 saat daha devam edilir. IV tedav kesilmeden 30 dk. önce idame dozu olarak oral

magnesyum glukonat ,magnesyum oksit veya β-mimetik ajanlara geçilebilir.

Başlıca doz kısıtlayıcı etki, diaredir. Uygulama sırasında derin tendon

refleksleri (özellikle patella) muayenesi yapılmalı, saatlik idrar çıkımı, solunum

sayısı izlenmelidir. DTR'de azalma, saatlik idrar çıkımının 25 ml.nin altına düşmesi

ve solunumun 16/dk.nın düşmesi ilacın kesilmesini gerktiren durumlardır.

Yan etkiler

Maternal Yenidoğan

– Bulantı,kusma Hipermagnezemiye bağlı

– Flushing,sıcaklık hissi -Hiporefleksi

32

– Baş ağrısı -Emme zayıflığı

– Çarpıntı -Solunum depresyonu

– Nadiren pumoner ödem

– Respiratuar ve kardiak arrest

Magnezyum sülfatın tokolitik etkilerini insanlarda inceleyen sadece iki

randomize kontrollü çalışma vardır Cotton ve arkadaşları, magnezyum sülfatı ritodrin ve

plasebo ile karşılaştırmışlar ve sonuçlarda çok az fark bulmuşlardır (85). Cox ve

arkadaşları ,preterm doğum eyleminde , 156 kadını randomize olarak incelemiş ve bir

gruba magnezyum sülfat ,diğer gruba ise tuzlu su infüzyonu uygulamışlardır.Tedavi

gören kadınların magnezyum düzeyi 5.5 mEq/L olmuştur ve bu tarz bir tedavinin

faydası gözlenmemiştir (86). β-mimetik ajanlarla yapılan karşılaştırmalı bir çalişmada

ise en az onlar kadar etkili bulunmuştur.(87)

Prostaglandin sentetaz inhibitörleri

Prostaglandinler myometrial "gap junction"ları arttırarak uterin

kontraksiyonları uyarırlar. İndometazin, sulindak, aspirin, naproksen ve fenoprofen

siklooksijenaz enzimini inhibe ederek prostoglandinlerin sentezini önlerler.

Böylece prostoglandinlerin servikal olgunlaşmayı sağlayıcı ve uterin

kontraksiyonları başlatıcı etkilerini bloke ederler. Doz; 25-50 mg oral altı saatte bir ,24

saatte max 200 mg . Fetus üzerine istenmeyen etkiler gösterebildiğinden bu ajanlar

tokoliz tedavisinde geniş anlamda kullanımını engellemiştir.Oluşabilecek

komplikasyonlar arasında duktus arteriozusun kapanması, nekrotizan enterokolit ve

GRUP Ölçüm Enküçük

Enbüyük

Persantiller25. 50. 75.

AServikal açıklık ( cm ) 1,0 6,0 2,0 3,0 3,0Servikal efasman ( % ) 0 90 50 50 60Bishop skoru 1 11 6 7 8

BServikal açıklık ( cm ) 0 1,5 0 1,0 1,0Servikal efasman ( % ) 0 70 0 0 30Bishop skoru 0 7 2 3 4

33

intrakranyal hemoraji sayılabilir (88,89). İlacın genellikle 32. haftadan sonra ve 48

saatten fazla kullanılması önerilmemektedir. Maternal yan etkileri; bulantı, kanama

zamanında uzama, postpartum kanamadır.

İndometazin ile β agonistleri karşılaştıran bütün randomize çalşmalar

incelenmiş, doğumu 48 saat geciktirebilmek konusunda indometazin daha etkili

bulunmuştur;ayrıca ritodrin ile karşılaştırıldığında indometazinin anne üzerine daha az

yan etkisi saptanmıştır.Ancak indometazinin artmış neonatal morbidite ile ilişkisi

gösterilmiştir (90).

Nitrit oksid donor

Nitrit oksit ; damarlarda barsakda ve uterusda etki gösteren güçlü endojen bir

düz kas gevşeticisidir. Nitrit oksit salgılatıcı ajanlara; Nitrogliserin örnek olarak

verilebilir.Hipotansiyon ve baş ağrısı en önemli yan etkileridir.Yapılan çalışmalarda

doğumu geciktirme ve neonatal sonuçlar açısından olumlu etkisi gösterilememiştir (91).

Rutin kullanımını önermek için veriler yetersizdir.

Oksitosin antagonistleri

Atosiban ,oksitosine bağlı uterus kontraksiyonlarını inhibe edebilme kapasitesine

sahip yarışmalı bir oksitosin reseptör antagonistidir. İntravenöz atosiban ve plasebo

kullanılan 501 kadında yapılan çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada

doğumu geciktirmede plaseboya göre etkin bulunmuştur. Atosiban tedavisi ile

bebeklerin klinik sonuçları herhangi bir iyileşme göstermemiştir.Atosiban kullanılan

grupta daha fazla fetus ve bebek ölümünün görülmesi ,kullanım güvenliği ile ilgili

endişe vermektedir (92)

ProgesteronHayvan deneylerinde erken doğum eylemini önlediği görülmesine

rağmen,insanlarda etkili olduğu gösterilememiştir.Ayrıca gebelikte uzun süre

kullanıldığında fetusda anomaliye yol açabildiklerinden erken doğum eyleminde

kullanımları terk edilmiştir (93).

34

Preterm doğumların önlenmesinde proflaktik olarak 17 alfa hidroksiprogesteron

kaproat kullanımı ile ilgili 6 randomize kontrollü çalışmanın metaanalizinde preterm

doğumlarda belirgin bir azalma göstermiştir (94). Ancak yüksek dozlarda intamuskuler

progesteron ya da 6α-metil-17α-asetoksiprogesteron gibi progestinlerinlerin

kullanımının aktif preterm eylemi inhibe etmeyi başaramamıştır.

Tablo 10: Tokolitik etkili ajanların özeti

GEREÇ VE YÖNTEM

Bu retrospektif kohort çalışmada Bakırköy Doğumevi, Kadın ve Çocuk

Hastalıkları Eğitim Hastanesinde 15. 01. 2002 – 15. 01. 2005 tarihleri arasında erken

doğum eylemi tanısıyla Nifedipine ile tokolitik tedavi gören ve aynı tarihler arasında

doğum yapmış olan gebelerin kayıtları kullanıldı.

Hasta seçim kriterleri

23. – 36. gebelik haftaları arasında spontan erken doğum eylemi tanısıyla

Nifedipine kullanılan gebeler

Jenerik İsim Etki Mekanizması Kullanım DozuMajör Yan

Etkileri Öneri

Magnezyumsülfat kalsiyumantagonisti

4 gr yükleme dozusonra 1-3 g/saat

respiratuvaryetm,kardiyak

arrest

derin tendonrefleksi ve serum

Mg düzeyleri

Ritodrin β2 aktivatör50 μgr/dak IV,maksimum 350

μgr/dak

aritmi, pulmonerödem

kardiyak ritm vesıvı elektrolitdüzeylerini

monitörize et

Terbutalin β2 aktivatör5-10 μgr/dak IV,

maksimum 80μgr/dak

aritmi, pulmonerödem,miyokard

iskemisi

kardiyak ritm vesıvı elektrolitdüzeylerini

monitörize et

Nifedipin kalsiyum kanalblokeri

20 mg oral sonraher 6-8 saate bir 10-

20 mg oral

maternalhipotansiyon kan basıncı takibi

İndometazin prostoglandinsentez inhibitörü

50 mg yüklemedozu PO,PV ya daPR takiben 25-50mg her 6 saatte bir

maternalgastrointestinal

bozulma,oligohidramnioz,

duktalkonstriksiyon

32 haftadansonra

kullanılmaz, 48saatten sonra

dikkatlimonitörizasyon

35

Aşağıdaki özelikleri taşıyan olgular çalışma grubuna dahil edilmedi.

Preterm erken membran rüptürü

Koryoamnionit

Erken doğum tehdidi ( servikal değişiklik yok ) nedeniyle Nifedipine

kullanılanlar

Çoğul gebelik

Hipertansiyon

İntrauterin gelişme geriliği

Fetal anomali

Oligoanhidramnios

Plasenta previa

Dekolman plasenta

İntrauterin fetal ölüm

Seçim kriterlerine uyan 440 gebe çalışmaya dahil edildi

Kullanılan Nifedipine tokoliz protokolü

1 st içinde 20 dk arayla dilaltı patlatılan 3 kapsül Nidilat sonrası 2 – 4 saat arayla 1

kapsül Nidilat oral verildi. Kontraksiyonları duran gebeler doğum olmadığı takdirde 37

gebelik haftası dolana kadar ilaca devam edilmişti.

Tokolize başlamadan önce kaydedilen sayısal ölçümler

Yaş

Evlilik süresi ( yıl )

Evlilik sayısı

Gravida

Parite

Abort sayısı

Küretaj sayısı

Yaşayan çocuk sayısı

Servikal açıklık ( cm )

Servikal efasman ( % )

36

Bishop skoru

Gebelik haftası

Tokolize başlamadan önce kaydedilen nominal ölçümler

Birinci Trimester Düşük öyküsü

İkinci Trimester Düşük öyküsü

Daha önce Erken doğum

Sigara kullanımı

Çalışma durumu

Sayısal Sonuç ölçümleri

Tokoliz başlangıcı – Doğum intervali ( gün )

Doğumda gebelik haftası

Nominal sonuç ölçümleri

1 gün gecikme

2 gün gecikme

3 gün gecikme

7 gün gecikme

34 haftadan önce doğum

37 haftadan önce doğum

İstatistik Yöntemleri

Tokolizle ilgili literatürde erken doğum eylemi tanımlarken farklı kriterler

kullanıldığı için sonuçların başka çalışmalarla karşılaştırılabilmesi amacıyla gebeler iki

gruba ayrılarak incelendi.

Bu iki grup tokolitik tedavi başlamadan önce yapılan vaginal muayene bulguları

dikkate alınarak oluşturuldu.

Grup A - 20 dakikada ≥ 4 kontraksiyon + ≥ 2 cm servikal açıklık ve / veya

≥ % 80 efasman

37

Grup B - 20 dakikada ≥ 4 kontraksiyon + < 2 cm servikal açıklık ve < %

80 efasman, fakat gözlem sırasında oluşan servikal değişiklik veya hidrasyon ve

yatak istirahatine cevapsız kontraksiyonlar.

İstatistik analizlerinde SPSS bigisayar yazılımı kullanıldı.

BULGULARAraştırma için oluşturulan her iki gruba ait maternal özellikler tablo 11’de

belirtildi.

Tablo 11:

38

İki grup arasında Mann Whitney U testinde yalnız yaş farklı bulundu ( p = 0,004 ). B

grubu gebelerin yaşı hafifçe daha büyüktü. Evlilik süresi ( p = 0,052 ) ve yaşayan

çocuk sayısı ( p = 0,090 ) Grup B gebelerde sınırda farklı ve daha fazlaydı.

Tablo 12. Tokolize başlamadan önce kaydedilen vajinal muayene bulguları.

Tablo 13. Tokolize başlamadan önce kaydedilen nominal ölçümler

B grubunda Birinci Trimester Düşük öyküsü daha fazlaydı ( p = 0,023 ) . Diğer

ölçümler arasında fark yoktu.

ÖLÇÜMA ( n = 230 ) B ( n = 210 ) Hepsi ( n = 440

)N % N % N %

Birinci Trimester Düşük öyküsü* 25 10,9 40 19,0 65 14,8İkinci Trimester Düşük öyküsü 16 7,0 13 6,2 29 6,6Daha önce Erken doğum 44 19,1 34 16,2 78 17,7Sigara kullanımı 34 14,8 26 12,4 60 13,6Çalışıyor 30 13,0 30 14,3 60 13,6

ÖLÇÜM

A ( N = 230 ) B ( N = 210 )Enküçük

Enbüyük

Persantiller

25. 50. 75.

Enküçük

Enbüyük

Persantiller

25. 50. 75.

Yaş 17 40 22 25 29 18 43 23 26 31Evlilik süresi ( yıl ) 1 28 1,0 3,0 6,0 1 25 1,5 4 7Evlilik sayısı 1 2 1 1 1 1 2 1 1 1Gravida 1 9 1 2 3 1 7 1 2 3Parite 0 6 0 1 1 0 5 0 1 1Abort sayısı 0 4 0 0 0 0 3 0 0 0Küretaj sayısı 0 5 0 0 0 0 3 0 0 0Yaşayan çocuk sayısı 0 6 0 0 1 0 4 0 1 1Gebelik haftası 23,0 35,4 30,

532,4

34,1

23,4 35,6 30,2

32,4 34,1

39

SONUÇ ÖLÇÜMLERİ

Tablo 14. Doğumda gebelik haftası dağılımı.

Ölçüm GRUP Enküçük

Enbüyük

Persantiller25 50. 75

Doğumda GebelikHaftası*

A 23,3 42,5 32,2 34,5 37,0B 24,1 43,3 35,0 37,1 38,5

Hepsi 23,3 43,3 33,4 35,6 38,1

Grup B’nin median doğum haftası değeri Grup A’nınkinden 2 hafta üç gün büyüktü

Fark istatistiksel olarak anlamlı ( p = 0,000 ).

Tablo 15. Tokoliz - doğum intervali ( gün )

Ölçüm GRUPEn

küçük

En

büyük

Persantiller25 50. 75

Tokoliz – Doğum intervali

( gün )*

A 0,1 78,9 1,6 7,4 25,2B 0,1 99,2 13,4 28,4 43,9

Hepsi 0,1 99,2 2,8 19,0 36,3

B grubu gebelerde doğumun geçikme süresinin median değeri ( 28,4 gün ), A

grubundaki median değerden ( 7,4 gün ) yaklaşık dört kat fazlaydı. ( p = 0,000 )

40

Şekil 1 Tokoliz – Doğum intervali : İki grup

Tokoliz - Doğum İntervali ( gün )

120100806040200-20

Doğ

urm

ayan

ların

ora

nı

1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

B

A

Şekil 2 Tokoliz – doğum intervali: Tüm gebeler

41

Tokoliz - Doğum İntervali ( gün )

120100806040200-20

Doğ

urm

ayan

ların

ora

nı1,2

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

-,2

Tablo 16. Nominal sonuç ölçümleri

GeçikmeA B Hepsi

N % N % N %1 gün 189 82,2 196 93,3 385 87,52 gün 160 69,6 188 89,5 348 79,13 gün 143 62,2 186 88,6 329 74,87 gün 118 51,3 170 81,0 288 65,5

İki grup doğumun 1 gün , 2 gün , 3 gün , 7 gün geciktirilmesi açısından

karşılaştırıldığında aradaki fark istatistiksel anlamlı bulunmuştur.(ki kare testi

kullanıldı)

1 gün gecikme p = 0,001

2 gün gecikme p = 0,000

3 gün gecikme p = 0,000

7 gün gecikme p = 0,000

42

Şekil 3. 1 gün gecikme

Şekil 4. 2 gün gecikme

43

BA

Yüzd

e ( %

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Evet

Hayır

9382

7

18

Şekil 5. Üç gün gecikme

44

BA

Yüzd

e ( %

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Evet

Hayır

8962

11

38

BA

Yüzd

e ( %

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Evet

Hayır

9070

10

30

Şekil 6. Yedi gün gecikme

Tablo 17: Erken Doğum

İki grup 34 hafta ve 37 haftadan önce doğum açısından karşılaştırıldığında aradaki fark

istatistiksel anlamlı bulundu

34 haftadan küçük p = 0,000

37 haftadan küçük p = 0,000

Erken doğum A B HepsiN % N % N %

34 haftadan önce 88 38,3 36 17,1 124 28,2

37 haftadan önce 171 74,3 98 46,7 269 61,1

45

BA

Yüzd

e ( %

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Evet

Hayır

8151

19

49

Şekil 7. 34 haftadan önce doğum

Şekil 8. 37 haftadan önce doğum

46

BA

Yüzd

e ( %

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Evet

Hayır

1738

83

62

TARTIŞMA VE SONUÇ

47

BA

Yüzd

e ( %

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Evet

Hayır

4774

53

26

Gelişmiş ülkelerde doğumların %6-7 sini oluşturan preterm doğumlar perinatal

mortalite ve morbiditeye katkıda bulunan temel etkendir (95). Gelişmiş ülkelerde son

20 yılda preterm doğumların sıklığının azalmasında bir ilerleme elde edilememiştir

ancak gebeliğin uzatılması ile birlikte kortikosteroid kullanımı fetal akciğer gelişimine

fayda sağlamıştır. Geniş bir şekilde test edilen tokolitik ajanlar ritodrin salbutamol ve

terbutalin gibi betamimetik ajanlardır. Betamimetikler doğumun geciktirilmesinde 7

güne kadar uzama sağladığı ve perinatal mortalitede herhangi bir etki yapmadığı

gösterilmiştir.(96,97) Betamimetiklerin istanmeyen bazı ciddi maternal yan etkileri

vardır. Bunlar taşikardi, hipotansiyon, titreme ve bazı biyokimyasal düzensizliklerdir.

Ayrıca betamimetikler pulmoner ödeme bağlı olan en az 25 maternal ölüme yol açmıştır

(98) Günümüzde beta adrenerjik agonistler tokolitik tedavide ilk basamak tedaviler

olmakla beraber etkinlik ve toleransının iyi olduğu alternatif bir tokolitik ajan olan

kalsiyum kanal blokerleri yan etkilerinin fazla olduğu bilinen beta adrenerjik

agonistlerin yerini almaktadır. (99)

Kalsiyum kanal blokerleri erişkinlerde özellikle hipertansiyon tedavisinde

kullanılan nonospesifik düz kas gevşeticileridir. Tokolitik etkilerini miyometrial

hücrelerin içine ektraselüler kalsiyum iyonlarının geçişini önleyerek gösterirler. insan

miyometriyumu üzerinde İn vitro güçlü relaksan etkileri olduğu gösterilmiştir (100). En

sık kullanılan ve çalışma yapılan kalsiyum kanal blokeri bir dihidropridin grubuna ait

olan nifedipindir. Nifedipin ilk kez 1980 de bir gözlemsel çalışmada yan etkileri az olan

etkili tokolitik ajan olduğu bildirilmiştir. (101) Klinik pratikte ise nifedipin tokolitik

ajan kullanımında yavaş yavaş betamimetiklerin yerini almıştır. Daha eski hayvan

çalışmalarında nifedipinin fetal ve plasental kan akımına ters etkileri olduğu

bildirilmesine rağmen (81) daha sonraki çalışmalarda bu tespit edilememiştir (102) bu

tedavinin etkili ve güvenli olması önemli bir tespittir.

Nifedipinin preterm doğum eylemi için kullanıldığı ilk çalışma , Danimarka’ da

Ulmsten ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. 33 hafta ve ya daha öncesinde preterm

doğum eylemi başlayan 10 kadında nifedipin doğumu en az 3 gün geciktirmiştir (101).

Bunu izleyen dönemlerde nifedipin ile sağlanan tokoliz üzerine pek çok çalışma

yapılmıştır. Tüm çalışmalarda nifedipinin preterm kontraksiyonları önleyici etkisi en az

48

ritodrin kadar iyi ve ya daha iyi bulunmuş nifedipinin fetus üzerine hiçbir istenmeyen

etkisi gözlenmemiştir.

Read ve Wellby çaışmalarında nifedipin ve ya ritodrin alan ve ya hiç tedavi

görmeyen 20’şer gebeyi karşılaştırdılar. Nifedipin 30 mg oral başlandı , her 8 saatte bir

20 mg ile 3 gün süreyle devam edildi . Doğumun 48 saat geciktirilmesi, nifedipin ile %

65 , ritodrin ile %55 tedavi almayan grupta ise %25 sağlandı. Nifedipinin önemli

oranda ritodrin ve hiç tedavi almayanlara göre daha etkin , aynı zamanda ritodrine göre

daha az yan etkili olduğu saptanmıştır (103).

Ferguson ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada nifedipine ve ritodrin

karşılaştırılmış 20-36 gebelik haftaları arasındaki 33 hastaya nifedipin ,33 hastaya da

ritodrin tedavisi verilmiş.1 saatte 8’den fazla kontraksiyonları ve ilerleyen servikal

değişiklikleri olan gebeler seçilmiş. Nifedipin 10 mg sublingual olarak başlanıp ,

kontraksiyonlar kesilene kadar her 20 dakikada bir 10 mg verilmiş (1 saatte maximum

40 mg ve maximum idame dozunu 4-6 saatte bir 20 mg olarak vermişlerdir). Doğumu

48 saatten fazla geciktirebilme nifedipine grubunda %84 , 7 gün geciktirme %70

gebeliğin 36. haftaya ulaştırılması ise %41 bulunmuştur (Ritodrin grubunda %72 ,%63

ve %52 aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değil).(104)

Kupferminc ve ark. nın prospective , randomize çalışmasında , 26-34 gebelik

haftası arasındaki ,membranları intakt ,11’i ikiz gebelik olmak üzere 71 gebe

incelenmiş.36 gebeye nifedipine ,35 gebeye ritodrin verilmiş.Preterm eylem ; servikal

degişikliklerin eşlik ettiği uterin kontraksiyonların olması şeklinde tanımlanmış.

Nifedipin yükleme dozu olarak 30 mg verilmiş ve her 8 saatte bir 20 mg ile idame

dozuna devam edilmiş .Doğumu geciktirmedeki başarı (tekiz gebeliklerde); nifedipin

grubunda 48 saat % 83, 7 gün %67 , 36 haftaya kadar % 50 bulunmuş.İki grup arasında

anlamlı fark bulunmamış.(105)

Papatsonis ve arkadaşlarının randomize çok merkezli çalışmasında 185 gebenin

95’ine nifedipine , 90 gebeye ise ritodrin verilmiştir.Preterm eylem tanısı ; her 10

dakikada bir ve en az 1 saat boyunca devam eden düzenli uterin kontraksiyonların

olması ve / ve ya membran rüptürü olması ile konmuşdur.Tokoliz için başlangıçta 10

49

mg kapsül dilaltı verilmiş eğer 15 dakika sonra kontraksiyonlar devam ediyorsa 10 mg

ikinci doz verilmiş kontraksiyonlar hala devam ediyorsa 15 dakika ara ile 2 adet

tekrarlanmışdır. 1 saat içinde maksimum doz 40 mg ,devam dozu olarak ise her gün 60-

160 mg yavaş salınımlı nifedipin verilmiş ve klinik gidişe göre doz 3 günden sonra

progresif olarak azaltılmiş. 34. haftaya kadar minimum devam dozu olarak 20 mg

haftada 3 kere verilmiş. Membranları intakt grupta nifedipinin doğumu geciktirme

başarısı ; ortalama 39.2 gün bulunmuş. 24 saat geciktirme %89.7 , 48 saat % 80.9 , 1

hafta %72.1 , 2 hafta %64.7 bulunmuş. 34 haftaya kadar doğumu geciktirilen gebe

oranı %55.9, 37 haftaya kadar geciktirilen grup ise %42.6 ‘tür.Bu çalışmadan

nifedipinin ritodrinden daha etkili ve daha az yan etkiye neden olduğu sonucu

çıkmıştır.Ferguson ve ark ,Meyer ve ark ,Kupferminc ve ark. nın çalışmalarında ise

nifedipin ve ritodrin benzer etkinlikte bulunmuş, bunun sebebinin ise bu çalışmalardaki

nifedipin dozunun daha az olması olarak düşünülmüştür. (106)

Koks ve arkadaşlarının çalışmasında 34 gebelik haftasından küçük 102 gebe

incelenmiş. Preterm eylem ; servikal değişikliklerin eşlik ettiği veya etmediği düzenli

uterus kontraksiyonları (≥6 kontraksiyon / saat) olarak tanımlanmış. Çalışmaya ikiz

gebelikler, daha önce β-mimetik tedavi başlanmış olanlar ve membran rüptürü olanlar

da dahil edilmiş. 55 gebeye nifedipin , 47 gebeye ise ritodrin verilmiş.48 saat, 7 gün ve

34 haftaya kadar doğumun geciktirilebilme oranları tekiz gebelikleri içeren nifedipine

grubunda sırasıyla %60, %47 , % 42 bulunmuştur .(Ritodrin ile arasında anlamlı fark

yok.) Bu oranların diğer çalışmalardan düşük bulunmasının nedenini ise ikiz gebelikler

ve PROM gebeliklerinin de çalışmaya dahil olması şeklinde açıklamışlardır.(107)

Weerakul ve ark .nın çalışmasında 28-34 haftalar arası gebe 89 gebe incelenmiş.

45 gebe nifedipin , 44 gebe ise terbutalin ile tedavi edilmiş.Nifedipin 10 mg kapsül

başlanmış, 15 dk sonra kontraksiyonlar devam ediyorsa ikinci doz 10 mg verilmiş,

konraksiyonlar hala devam ediyorsa 30’ar dk ara ile 2 adet toplam 40 mg verilmiş.(İlk

saatteki maksimum doz 40 mg) sonraki 3 gün boyunca kontraksiyonlara bağlı olarak 60-

120 mg/gün devam edilmiş.Ortalama doğumu geciktirme süresi iki grubun da benzer

bulunmuş (nifedipine grubunda 27.53 ± 24.14 gün) Nifedipin’in 48 saat geciktirme

oranı %68.8 , 34 haftadan sonra doğum %68.8 , 37 haftadan sonra doğum %37.7 ,

50

ortalama doğum haftası 35.67 bulunmuş.İki grup arasında anlamlı fark bulunmamış ,

yine terbutalin grubunda ortaya çıkan maternal yan etkiler daha fazla bulunmuştur.(108)

Jannet ve arkadaşları ise Nicardipin’i salbutamol ile karşılaştırmış, 25-35 hafta

arasındaki 90 hastayı incelemiş; 45’ine nicardipin, 45’ine salbutamol verilmiş ikiz ve

PPROM lu gebeler çalışmaya dahil edilmemiştir. Preterm eylem olguları uterin

kontraksiyonları (30 dakikada en az 3 kontraksiyon) ve servikal değişiklikleri (en az 2

cm servikal dilatasyon) olan gebeler arasından seçilmiş.(Çalışmamızdaki A grubuna

uymakta). Nicardipin 500 ml % 5lik glukoz solüsyonu icine 50 mg koyularak 30

ml/saat , 3 mg/saat dozunda başlanmış , 60 mg/gün (20 mgx 3/gün) ile tedaviye devam

edilmiş. Doğumda ortalama gestasyonel hafta nicardipin grubunda 38±1.7 , salbutamol

grubunda 37.6±2.1 bulunmuş (p<0.05) ,nikardipin grubunda 4 hasta (%9.3) , salbutamol

grubunda 12 hasta (%27.9) erken doğum yapmıştır (p<0.05).

Kalsium kanal blokerlerinin tokolitik ajanlarla karşılaştırmalı yapılmış

randomize kontrollü çalışmaların sistematik olarak derlemesinde; 12 çalışma ve 20-36

gebelik haftaları arasındaki 1029 olgu alınmış. Diğer tokolitik ajanlarla

karşılaştırıldığında kalsiyum kanal blokeri kullanımı ile tedavinin başlanmasından

sonraki 7 gün içinde ve 34. gebelik haftasından önce doğumun gerçekleştiği kadın

sayısında istatistiksel olarak belirgin azalma olduğu tespit edilmiştir. Kalsiyum kanal

blokeri kullanımı ile maternal ilaca bağlı gelişen yan etkilerde azalma tespit edilmiş ve

maternal ilaç reaksiyonuna bağlı tedavinin sonlandırılması belirgin olarak azalmıştır. Bu

derlemedeki verilere dayanarak kalsiyum kanala blokerlerinin betamimetik tokolitik

ajanlara göre daha etkili olduğu ( tedavinin başlanmasından sonraki 7 gün içinde ve 34.

gebelik haftasından önce daha az sayıda doğumların olduğu), klinik olarak önemli bazı

neonatal sonuçlarda (RDS, intraventriküler kanama, nekrotizan enterokolit, sarılık,

yenidoğan yoğun bakım gerekliliğinde azalmalar) gelişmeler sağlandığı gösterilmiş ve

ilacın maternal yan etkilerinde belirgin bir azalma tespit edilmiştir. Yapılan

karşılaştırmalı çalışmaların değerlendiren bu derleme tokolitik tedaviden fayda görecek

kadınlarda nifedipinin betamimetiklere tercih edilebileceğini desteklemektedir. (109)

51

Nifedipin’in β-mimetikler ile karşılaştırıldığı 9 çalışmayı inceleyen diğer bir

derlemede elde edilen sonuçlar ise özet olarak gebeliğin uzatılmasında nifedipin

betaadrenerjik agonistlere göre daha etkili olduğu , daha iyi tolere edildiği , ayrıca

nifedipin respiratuvar disters sendromu gelişimi ve yenidoğan yoğun bakım ünitelerine

gerekliliğin daha azaldığı şeklindedir.Nifedipinin tokolizde seçilecek ilk tedavi

basamağı olarak düşünülmesi gerektiğini belirtmişlerdir.(99)

Biz çalışmamızda ; nedeni belirlenemeyen spontan erken doğum eylemi tanısıyla

Nifedipine ile tokolitik tedavi uygulanan gebelerde Nifedipine’nin tokolitik başarısını

değerlendirdik.23-36 gebelik haftaları arasındaki 440 gebeyi inceledik. Prematür erken

membran rüptürü olan gebeleri ve çoğul gebelikleri çalışmamıza dahil etmedik.

Tokolizle ilgili literatürde erken doğum eylemi tanımlarken farklı kriterler

kullanıldığı için sonuçların diğer çalışmalarla karşılaştırılabilmesi amacıyla gebeler iki

gruba ayrılarak incelendi. Bu iki grup tokolitik tedavi başlamadan önce yapılan vaginal

muayene bulguları dikkate alınarak oluşturuldu.

Grup A _ 20 dakikada ≥ 4 kontraksiyon + ≥ 2 cm servikal açıklık ve / veya ≥ %

80 efasman.

Grup B _ 20 dakikada ≥ 4 kontraksiyon + < 2 cm servikal açıklık ve < % 80

efasman, fakat gözlem sırasında oluşan servikal değişiklik veya hidrasyon ve yatak

istirahatine cevapsız kontraksiyonlar.

Bu iki grup doğumdaki gebelik haftası açısından karşılaştırıldığında iki grup

arasında anlamlı bir fark yoktu. (A grubu; 34 hafta 5 gün , B grubu 37 hafta 1 gün) Tüm

hastaların median değeri ise 35 hafta 6 gün bulundu. Doğumdaki ortalama gebelik

haftasını ; Papatsonis çalışmasında 33 hafta 4 gün , Koks 33 hafta 3 gün , Weerakul 35

hafta 6 gün , Janet ( çalışma grupları A grubumuza uyuyor) ise 38 hafta 4 gün

bulmuşlardır.

52

Tokoliz başlangıcından doğuma kadar geçen süre karşılaştırıldığında B grubu

gebelerde doğumun geçikme süresinin median değeri ( 28,4 gün ), A grubundaki

median değerden ( 7,4 gün ) yaklaşık dört kat fazlaydı. ( p = 0,000)

Çalışmamızda doğuma kadar kazanılan süreler literatürdeki diğer çalışmalarla

benzer bulunmuştur.440 gebenin 385’inde (%87.5) 24 saat , 348’inde (%79.1) 48 saat ,

329’unda (%74.8) 72 saat , 288’inde (%65.5) 7 gün gecikme sağlanmıştır.34 haftadan

önce doğuranlar 124 (%28,2) , 37 haftadan önce doğuranlar 269 (%61.1) olarak

bulundu. Çalışma gruplarımızın her ikisinde de nifedipin ile doğum süresi geciktirilmiş

olmakla beraber B grubu gebelerde süreç daha uzundur.

Tablo 18 ve 19 da diğer çalışmalarla birlikte sonuçlarımızı özetledik.

Tablo 18 : Nifedipin devam dozu , doğumdaki ortalama gebelik haftası , ikiz

gebelikler ve PPROM çalışmaya dahil edilip edilmediğini belirttik

Nifedipin dozu Gebelik haftası İkiz gebelik PPROM

Read-Wellby (1989) 70 mg/gün 32,9±1.7 yok yok

Ferguson et al (1990) 100 mg/gün 38.8±2,4 yok var

Kupferminc et al (1993) 70 mg/gün 30,2±1,9 yok var

Papatsonis et al (1997) 60-160 mg/gün 29.5±2,3 yok var

Koks et al (1998) 70-110 mg/gün ? var var

Weerakul et al (2002) 60-120 mg/gün 31,8±1,49 ? ?

Jannet et al *(1997) 60 mg/gün 31,8±2,4 yok yok

Çalışmamızda 60-120 mg/gün 23-36 yok yok

53

* Çalışmamızdaki A grubu gebelerin seçim kriterlerine uymakta

Tablo 19: 1 gün , 2 gün ,7 gün doğumu geciktirme ve 34 hafta , 37 hafta öncesi

doğum oranları

24 saat 48 saat 7 gün < 34 hafta < 37 hafta gecikme gecikme gecikme doğum doğum

* Sonuçları bizim çalışmamıza uymuyor.

Sonuç olarak , nifedipin preterm eylem tanısı alan çalışma gruplarımızın her

ikisinde de literatürdeki çalışmalarla da uyumlu olarak doğumu geciktirme de etkili bir

tedavidir.

Read-Wellby (1989) % 65

Ferguson et al (1990) % 84 % 70 % 59

Kupferminc et al (1993) % 83 % 67 % 50

Papatsonis et al (1997) % 89,7 % 80,9 % 72,1 % 44,1 % 57,4

Koks et al (1998) % 60 % 47 % 58

Weerakul et al (2002) % 68,8 % 31,2 %62,3

Jannet et al *(1997) % 10,3

Çalışmamızda % 87,5 % 79,1 % 65,5 % 28,2 % 61,1

ÖZET

Çalışmamızda , Bakırköy Doğumevi Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim

Hastanesi’ne 15. 01. 2002 – 15. 01. 2005 tarihleri arasında başvuran , düzenli uterus

kontraksiyonları ve servikal açıklık veya gözlem sırasında oluşan servikal değişiklik

esas alınarak , erken doğum eylemi tanısı konulan , tekiz, gebelik yaşları 23-36. hafta

arasında değişen ve nifedipin tokolizi uygulanan 440 gebeyi retrospektif olarak

inceledik. Tokolizle ilgili literatürde erken doğum eylemi tanımlarken farklı kriterler

kullanıldığı için sonuçların başka çalışmalarla karşılaştırılabilmesi amacıyla düzenli

kontraksiyonları ( 20 dakikada ≥ 4 kontraksiyon ) olan gebeleri vajinal muayenelerine

göre iki gruba ayırdık . Nifedipinin etkinliğini preterm eylem tanısı alan gebelerde

doğumdaki gebelik haftası , tokoliz başlangıcından doğuma kadar kazanılan süre

açısından değerlendirdik. Elde ettiğimiz sonuçlar literatürdeki çalışmalarla uyumlu

olup nifedipinin doğumu geciktirmede etkili olduğunu saptadık .

Yine bizim sonuçlarımızla uyumlu bulduğumuz nifedipin ile ritodrini

karşılaştıran çalışmalarda , nifedipin grubunda maternal yan etkiler ve neonatal

morbidite-mortalite oranının daha az oluşunu göz önünde bulundurarak erken doğum

tedavisinde ilk basamak tedavisi olarak ritodrin yerine nifedipinin kullanılabileceğini

söyleyebiliriz..

ABSTRACT

THE EFFİCACY OF NİFEDİPİNE İN THE TREATMENT OF PRETERMLABOR

OBJECTİVE : To compare the efficacy of nifedipine use in our clinic for treatment ofpreterm labor with researcher in the literature.

MATERİAL AND METHOD : İn this retrospective- cohort study we studied 440pregnant women with diagnosis of preterm labor in whom nifedipine used fortreatment. All pregnant women in our study were admitted to our clinic betweenJanuary 2002 and January 2005 . Preterm labor was diagnosed with regular uterinecontractions and with a cervical dilatation documented at first examination or seenwith observation. All patients were pregnant between 23 and 36 completed weeksgestation and with sigular pregnancy. Because of different criterias used within otherresearches in literature we divided patients with reguler uterine contractions into twogroups according to vaginal examination. We evaluated the efficacy of nifedipineaccording to gestational week at delivery ; the period between the start on tocolysisand the time of delivery.

RESULTS : Nifedipine is an effective agent in the treatment of preterm labor.

CONCLUSİON : Nifedipine can be used as a firstline treatment for preterm laborbecause ın convenience with literature. Nifedipine has fewer maternal side effects andis associated with a lower neonatal morbidity and mortality rate in compare withritodrine.

KISALTMALAR

ACOG: American Collage of Obstetricians and Gynecologısts

DTR: Derin tendon refleksi

FDA : Food and Drug Administration

FSH : Fetal Solunum Hareketleri

IVK : İntraventriküler Kanama

NEK : Nekrotizan Enterokolit

PDA : Patent Duktus Arteriozus

RDS : Respiratuar Distress Sendromu

KAYNAKLAR

1)Iams JD:Preterm Birth.In:Gabbe SG,Niebly RC,Simpson RJ.(Eds.).Obstetrics Normaland Problem Pregnancies.3rd ed.New York:Churchill Livingstone 1996:723-820.

2)Cooper RL,Goldenberg RL,Creasy RK,Davis RO,Corliss DK,Andrews JB:Amulticenter study of preterm birth weight and specific mortality.Am J Obstet Gynecol1993;168:78-82

3)Rush RW,Keirse MJNC,Howat P,Anderson A,Beard R,Brudenell JM:Contrubution ofpreterm delivery to prenatal mortality.Br Med J 1976;2:965-970.

4) Finnstrom O, Olausson PO, Sedin G, Serenius F, Svenningsen N, Thiringer K, TunellR, Wennergren M, Wesstrom G. : The Swedish national prospective study on extremelylow birthweight (ELBW) infants. Incidence, mortality, morbidity and survival inrelation to level of care. : Acta Paediatr. 1997 May;86(5):503-11

5)Robertson PA,Sniderman SH,Laros RK Jr, et al:Neonatal morbidity according togestational age and birth weight from five tertiary centers in the United States,1983through 1986.Am J Obstet Gynecol 1996;166:1629.

6)Gelişen O . Erken doğum. Maternal-fetal tıp perinatoloji’de. Ed. Beksaç MS, DemirN, Koç A, Yüksel A. İstanbul, Nobel Tıp Kitabevleri, 2002 ; 1149-1155.

7)Fedrick J,Anderson ABM:Factors associated with spontaneous preterm birth.Br JObstet Gynecol 83:342,1976

8)Scholl TO,Hediger ML,Salman RW,et al:İnfluence of prepregnant body mass andweight gain for gestation on spontaneous preterm delivery and duration of gestation onspontaneous preterm delivery and duration of gestation during adolescent pregnancy.AmJ Hum Biol 1:657,1989.

9)Bakketeig LS,Hoffman HJ:Epidemiology of preterm birth:Results from a pretermlabor .London,Butterworths,1981.

10)Creasy KR:Preterm Labor and Delivery.İn:Creasy RK,Resnik R.(Eds.)Maternal FetalMedicine. 3. ed. Philadelphia:WB.Saunders Company.,1994;33:494-520.

11)Heinonen PK,Saarikoski S,Pystynen P:Reproductive performance of women withuterine anomalies.Acta Gynecal Scand 1982;61:157

12)Medical Research Council Royal College of Obstetricians and GynecologistsWorking Party on Cervical Cerclaje.Br J Obstet Gynecol 1988;95:787-790.

13)Mc Donald AD, Mc Donald JC, Armstrong B,et al:Prematurity and work inpregnancy.Br J İndust Med 1988;45:56.

14)Meis PJ,Michielutte R,Peters TJ,et al:Factors assosiated with preterm birth inCardiff,Wales:Indicated and spontaneous preterm birth.Am J Obstet Gynecol1995;173:597- 603.

15)Mc Donal HM,O’Loughlin JA,Jolley P, et al:Prenatal microbiolojical risk factorsassosiated with preterm birth.Br J Obstet Gynecol 99:190,1992.

16)Hillier SL,Nugent Rp,Klebanoff MA,et al:Association between bacterial vajinosisand preterm delivery of alow birth weight infant. N Engl J Med 1995;333:1737-45.

17)Romero R,Sirtari M et al:İnfection and Preterm Labor.Am.J Obstet Gynecol1989;161:817.

18)Leveno KJ,Cox K,Roark ML:Cervikal dilatation and prematury revisited.ObstetGynecol.1986;68:434

19)Klebanoff MA,Shiono PH,Selby JV,et al:Anemia and Spontaneous preterm birth.AmJ Perinat 6:62,1989.

20)Holbrook RH Jr,Laros RK Jr,Creasy RH:Evaluation of arisk scoring system forprediction of preterm labor.Am J Perinat 6:62,1989.

21)Australian İnstitute of Health and Welfare National Perinatal Statistics Unit.Asistedconception in Australia and New Zelland 1990.Sydney,ISSN 1038-7234,1992.

22)wenstrom KD,Sipes SL,Williamson RA,et al:Prediction of pregnancy outcome withsingle versus serial maternal serum alfa fetoprotein tests.Am J Obstet Gynecol167:1529,1992.

23)Neilson JP,Verkuyl DAA,Crowther CA, et al :Preterm labor in twinpregnancies:Prediction by cervical assessment.Obstet Gynecol 72:719,1988.

24)Moore, et al: Diurnal and gestational patterns of uterine activity in normal humanpregnancy.Preseted to Society of Perinatal Obstetricians.San Francisco,California 1993.

25)Creasy RK,Gummer BA,Liggins GC:A system for predicting spontaneous preternbirth.Obstet Gynecol 55:692,1980 b.

26)Amon E,Petrie RH.Role of USG in the management of preterm labor.ChervanakFA,Isaacson GC,Campbell S (eds):USG in Obstetric and Gynecology.Little,Brown andCompany,Boston,1993:1467-77.

27) Iams JD,Goldenberg RL,Mercer BM, Moawad A, Thom E, Meis PJ, McNellis D,Caritis SN,Miodovnik M, Menard MK, Thurnau GR, Bottoms SE, Roberts JM: ThePreterm Prediction Study: Recurrence risk of spontaneous preterm birth. National

İnstitute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine UnitsNetwork .Am J Obstet Gynecol 178:1035,1998 a

28)Bell R :The prediction of preterm labor by recording spontaneous antenatal uterineactivity.Br J Obstet Gynecol 90:884,1983.

29) Iams JD:The diagnosis of preterm labor and the prediction of preterm delivery.In :Piktin RM,Scott JR.(Eds.)Clinical Obstetrics andGynecology.Philadelphia:J.B.Lippincott Co.,1995;38:4 675-687

30)Katz M,Newman RB,Gill PJ:Assessment of uterine activity in ambulatory patients athigh risk of preterm labor.Am J Obstet Gynecol 154:44,1986.

31)Besinger RE,Compton AA,Hayashi RH:The presence or absence of fetal breathingmovements as a predictor of outcome in preterm labor.Am J Obstet Gynecol1987;157:753-757

32)Loocvard New York Unıv.1997.

33)Tams ID,et al:1997.

34)Leitich H, Egarter C, Kaider A , Hohlagschwandtner M,. Cervikovaginal fetalfibronectin as a marker for pretern delivery : A meta-analysis. Am J Obstet Gynecol1999;180:1169-1176

35)Nageotte MP,Casal D,Senjei AE:Fetal fibronektin in patiens at increased risk ofpremature birth.Am J Obstet Gynecol 158:752,1988.

36)Katz M ,Goodyear K,Creasy RK:Early signs and symptoms of preterm labor.Am JObstet Gynecol 162:1150-1153,1990.

37)Creasy RK,Iams JD:Preterm labor and delivery.In creasy RK,Resnic R(eds)MaternalFetal Medicine .Principles and practise.4th edition.1999;498-531.

38)Scholl TO , et al:Anemia us iron deficiency:İncreased risk of preterm delivery inaprospective study.Am. J Clin Nutr.1992;55:958.

39)Klebanoff MA,Regan JA,Rao VR,et al:Outcome of the vajinal infection andprematurity study:Results of a clinical trial of erythromycin among pregnant womencolonized with group B streptoccoci.Am J Obstet Gynecol 172:1540,1995.

40)Hauth JC,Goldenberg RL,Andrews ww,et al:Reduced incidence of preterm deliverywith metronidazole and erytromycin in women with bacterial vaginosis.N Engl J.Med333:1732,1995.

41)Hay OE,Lament RF,Taylor Robinson D,et al:Abnormal bacterial colonisation of thegenital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage.BMJ 308:295,1994.

42)Hilrer SL,Witkin SS,Krohn MA et al.The relationship of amniotic fluid cytokins andpreterm delivery ,amniotic fluid infection,hystologic chorioamniotic and chorioamnioninfection.Obstet Gynecol 1993;81:940.

43)Keirse MJNC,Grant A,King JF:Preterm labor .In Chalmers J,Enkin M,Keirse MJNC(eds): Effective care in pregnancy and childbirth ,New York Oxford UniversityPres,1989 pp 694-745.

44)Creasy RK,Katz M :Beta-adrenergic tocolytics:Basic research and clinicalexperience in the United States.In Fuchs F,Stubblefield PG(eds):Pretermbirth:Causes,Prevention and Management.New York 1984.

45)Turgay Şener:Preterm eylem ve doğum.Kişnişçi H,Gökşin E,Durukan T,ÜstayK,Ayhan A,Gürkan T,Önderoğlu L.(editörler)Temel Kadın Hastalıkları Ve DoğumBilgisi’nde.Ankara:Güneş kitabevi.1996:1465-1480.

46)Iams JD for the NICHD Network of Maternal Fetal Medicine ResearchUnits:Prediction of preterm birth with ambulatory measurement of uterine contractionfrequency(Abstract no 2)Am J Obstet Gynecol 178:52,1998 c.

47)Bibby JG,Brunt J,Mitchell MV:The effect ofcervical encerclage an plasmaprostaglandine concantrations during early human pregnancy Br J Obstet Gynecol 86:191979.

48) Althuisius SM, Dekker GA, van Gejin HP,Bekedam DJ, Hummel P:Cervicalİncompetence prevention randomized cerclage trial,preliminary results.Am J ObstetGynecol 182:S20,2000

49) Rust O,Atlas R , Jones K, Benham B, Balducci J: A randomized trial of cerclage vs.no cerclage in patients with sonographically detected 2nd trimester premature dilatationof the internal os.Am J Obstet Gynecol (Abst 8)182:S13,2000

50)Gibbs RS,Romero R,Hillier SL,et al:A review of premature birth and subclinicalinfection.Am J Obstet Gynecol 166:1515,1992.

51) Kovacevich GJ,Gaich Sa, Lavin JP, Hopkins MP, Crane SS, Stewart J, Nelson D,Lavin LM: The prevalance of thromboembolic events among women with extended bedrest prescribed as part of the treatment for premature rupture of membranes. Am JObstet Gynecol 182:1089,2000

52)Helfgott AW,Willis DC,Blanco JD:Is hydration and sedation beneficial in thetreatment of threatened preterm labor?A preliminary report.J. Matern Fetal Med3;37,1994.

53)Amon E,Midkiff C.Tocolysis with advanced cervikal dilatation.Obstet Gynecol2000;95:358-62.

54)Ricci JM,et al:Oral tocolysis with magnesium chloride:A randomised controlledprospective clinical trial.Am.J Obstet Gynecol 1991;165:603-610.

55)Kına JF,et al:Betamimetics in preterm labor:An overview of the randomisedcontrolled trials.Br.J Obstet Gynecol 1988;95:211.

56)Canadian pretern labor investigators groups:The treatment of preterm labor with betaadrenergic agonist ritodrine NEJM 1992;327-328

57) Caritis SN, Venkataramanan R, Cotroneo M. et al: Pharmacoketicsand pharmacodynamics of ritodrine after intramuscular administration to pregnantwomen.Am J Obstet Gynecol 162: 1215, 1990 b.

58)Gonik B, Benedetti T, Creasy RK, et al: Intramuscular versus intravenousritodrine hydrochloride for preterm labor management. Am J Obstet Gynecol 159:323, 1988.

59)Barden TP, Peter JB and Merkatz IR: Ritodrine Hydrochloride: A betamimeticagent for use in preterm labor.Obstet Gynecol 56: 1, 1980.

60)Berg G, Anderson R, Ryder G: B-adrenergic receptors in human myometriumduring pregnancy: Changes in the number of receptors after beta-mimetic treatment.Am J Obstet Gynecol 151: 392, 1985.

61)Carritas SN, Chiaco JP, Moore JJ ,et al: Myometrial desensitization afterritodrine infusion. Am J Physiol 253: E 410, 1987.

62)Carritas SN, Chiaco JP, Knidgen P: Comparison of pulsatile and continuousritodrineadministration. Effects on uterine contractility and beta adrenergic receptorcascade. Am J Obstet Gynecol 164: 1025, 1991.

63)Canadian Preterm Labor Investigators Group: The treatment of preterm labor withbeta-adrenargic aganist ritodrine. N Engl J Med 327: 308, 1992.

64)Leveno KJ .Little BB .Cunningham FG. The national impact of ritodrinehydrochloride for inhibition of preterm labour. Obstet Gynecol 765: 12, 1990.

65)Higby K, Xenakis EM-J, Pauerstein CJ: Do tocolytic agents stop preterm labor? Acritical and comprehensive review of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol 170:853, 1993

66)Gonik B, Creasy RK: Pretem labor its diagrosis and management. Am J ObstetGynecol 154: 3, 1986.

67)Philipsen T, Eriksen PS, Lynggard F: Pulmanary edema following ritodrinesaline infusion in premature labor. Obstet Gynecol 58: 304, 1981.

68) Leveno KJ, et al: Single centre randomized trial of ritodrine hyrochloride forpreterm labour. The Lancet 7: 1293, 1986.

69)Besinger RE, Niebly JR: The safety and efficacy of tocolytic agents for the treatmant

of preterm labor. Obstetrical and Gynecological Surgery 1990; 45: 415-440.

70)Groome LJ, Goldenberg RL, Cliver SP, Davis RO, Copper RL: Neonatalperiventricular-intraventricular hemorrhage after maternal beta-sympathomimetictocolysis. Am J Obstet Gynecol 1992;167: 873-879.

71) Gyetuai ve ark, Obstet Gynecol, 1999; 94:867-877

72)Roberts JM: Current understanding of pharmacologic mechanisms in the preventionof preterm birth. Clin Obstet Gynecol 1988; 27:592-605.

73)Sorkin eM, Clissold SP, Brogden RN. Nifedipine : A review of its pharmacodynamicand pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy, in ischemic heart disease,Hypertension and related cardiovasculer disorders. Drugs 30: 182-274;1985.

74)Schwab MC, Singh BN.Nifedipine :Pharmacology properties and clinical use. Hospform 20:85-99 :1995.

75)Ferguson JE, Schutz T , Pershe R , et al : Nifedipine pharmacokinetics during pretermlabor tocolysis. Am J Obstet Gynecol 161: 1485,1989.

76)Sawaya GF , Robertson PA: Hepatotoxicity with the administration of nifedipine fortreatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 167: 512,1992.

77)Synder SW, Cardwell MS: Neuromuscular blokage with magnesişum and nifedipine.Am J Obstet Gynecol 161: 35,1989.

78)Prevost rr, Akl SA, Whybrew WD, Sibai BM. Oral nifedipine pharmacokinetics inpregnancy-induced hypertension. Pharmacotherapy 12: 174-7;1992.

79)Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation 3 rd ed.Baltimore : Williams and Wilkins, 450-3;1990,

80)Mari G, Kishon B, Moise KJ Jr, Leew, Cotton DB. Doppler assessment of the fetaland uteroplacental circulation during nifedipine therapy for preterm labor. Am J ObstetGynecol 161 : 1514-8;1989.

81)Harake B,Gilbert RD, Aswal S, Power GG. Nifedipine: Effects on fetal and maternalhemodynamics in pregnant sheep. Am J Obstet Gynecol 157:1003-8;1987

82)Parisi VM, Salinas JK, Stockmar EJ. Fetal vascular responses to maternal nicardipineadministration im the hypertensive ewe. Am J Obstet Gynecol 161: 1035-9;1989.

83)Kostrzewsksa A, Lawdanski T, Batra S. Effect of calcium and calmodulinantagonists oncontractile responses of the human uterine artery. Br J Pharmacol 85:225-62 1985.

84)Mauricie K, Eqqleston : Managment of preterm labor and delivery. Clin ObstetGynecol ,1986;29:230

85)Cotton DB, Strassner HT, Hill LM, Schifrin BS, Paul RH: Comparison betweenmagnesium sulfate, terbutaline and a placebo for inhibition of preterm labor:Arandomized study. J Reprod Med 29:92,1984.

86)Cox SM, Sherman ML, Levano KJ: Randomized investigation of magnesium sulfatefor prevention of preterm birth. Am J Obstet Gynecol 163:767, 1990.

87) Hollander GM, et al : Magnesium sulfate and ritodrine: A randomized comparison.Am. J Obstet Gynecol. 1987; 156: 631.

88)Morales WJ, et al: Effcacy and safety of indomethacin versus ritodrine in themanagment of preterm labor a randomised study. Obstet Gynecol . 1989 ;74:67.

89)Norton ME, Merrill J, Cooper BA, Kuller JA , Clyman RI: Neonatal complicationsafter the administration of indomethacin for preterm labor. N Eng J Med 329:1602,1993.

90)Panter K,Tan B, Hannah M : Indomethacine vs mimetics for the tocolysis of pretermlabor : A meta-analysis of RCTs. Am Obstet Gynecol 174:466,1996

91) Cochrane Library,2003

92) Romero R,Sibai BM, Sanchez-Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor B,CreasyGW:An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor :Arandomized, double-blind , placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am JGynecol 182:1173,2000

93)I Yılmaz, V Aydemir, Williams Doğum bilgisi: 17. baskı. Pritcard mac donald, Gant.Güneş Kitapevi 939-945,1989

94)Keirse MJ, Progestogen administration in pregnancy may prevent preterm delivery.Br J Obstet Gynaecol. 1990 Feb;97(2):149-54.

95)Lumney J. Epidemiology of preterm birth. Balliere’s Clin Obstet Gynecol .

1993;7:477-498

96)King JF, Grant A, Keirse MJ, Chalmers I. Beta-mimetics in preterm labor: anoverview of the randomized controlled trials. Br J Obstet Gynecol . 1998; 95: 211-222.

97) Gyetvai K, Hannah M , Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolysis for pretern labor: asystematic review. Obstet Gynecol.1999;94:869-877.

98)Papatsonis DN, Lok CA, Bos JM, Gejin HP, Dekker GA. Calsium channel blokers inthe managment of preterm labor and hypertension in pregnancy. Eur J Obtet GynecolReprod Biol. 2001;97:122-140.

99) Tsatsaris V, Papatsonis DN, Goffinet F, Dekker G, Carbonne B. Tocolysis withnifedipine or beta-adrenergic agonist : A meta-analysis. 2001 Obstet Gynecol ;97: 840-847.

100)Sade GR, Taşkin O, Belfort MA, Erturan B, Moise KJ Jr. İnvitro comparison offour tolytic agents , alone and in combination.Obstet Gynecol. 1994; 84: 374-378.

101)Ulmsten U, Anderson KE, Wingerup L. Treatment of premature labor with thecalsium antagonist nifedipine. Arch Gynecol . 1980 ; 229: 1-5.

102)Meyer WR, Randall HW, Graves WL. Nifedipine vs. ritodrine for suppressingpreterm labor. J Reprod Med. 1990;35:649-653.

103)Read MD, Wellby DE: The use of calcium antagonist (nifedipine) to suppreepreterm labor. Br J Obstet Gynecol 1986; 93: 933-937.

104)Ferguson JE, Dyson DC, Schutz T, Stevenson DK: A comparison of tocolysis withnifedipine or ritodrine: analysis of efficacy and maternal, fetal and neonatal outcome.Am J Obstet Gynecol 1990 ; 163 : 105-111.

105)Kupferminc M, Lessing JB, Yaron Y, Peyser MR. Nifedipine versus ritodrine forsuppression of preterm labour. Br J Obstet Gynecol .1993 ;100 : 1090-1094.

106)Papatsonis DN, Van Geijn HP, Ader HJ, Lange FM, Bleker OP, Dekker GA.Nifedipine and ritodrine inthe managment of preterm labor: a randomized multicentertrial. Obstet Gynecol . 1997 ; 90: 230-234.

107)Koks CA, Brolmann HA , de Kleine MJ , Manger PA. A randomized comparisonof nifedipine and ritodrine for suppression of preterm labor. Eur J Obstet GynecolReprod Biol. 1998; 77: 171-176.

108)Weerakul W, Chittacharoen A, Suthutvoratuv S. Nifedipine versus terbutaline inmanagment of preterm labor. Int J Obstet Gynecol . 2002; 76: 311-313.

109)Kıng JF, Fledany V, Papasonis DN, Dekker G, Carbonne B. Calcium channelblokers for inhibiting preterm labor ; a systematic review of the evidence and a protocolfor administration of nifedipine. Aus and New Zealand J Obstet Gynecol. 2003;43:192-198.