Telomerii Au Fost Corelaţi Cu Prezenţa a Numeroase Boli De

  • View
    217

  • Download
    3

Embed Size (px)

DESCRIPTION

lllll

Text of Telomerii Au Fost Corelaţi Cu Prezenţa a Numeroase Boli De

Telomerii au fost corelai cu prezena a numeroase boli de-a lungul anilor, dar care este mecanismul exact prin intermediul cruia scurtarea telomerilor conduce la apariia unor boli este un subiect care continu s fie dezbtut

Telomerii au fost corelai cu prezena a numeroase boli de-a lungul anilor, dar care este mecanismul exact prin intermediul cruia scurtarea telomerilor conduce la apariia unor boli este un subiect care continu s fie dezbtut. Mai multe detalii, n continuare.

De asemenea, este subiect de dezbatere i modul prin care medicamentul poate preveni eroziunea telomerilor .

Capetele cromozomilor liniari au fost subiectul unor studii tiinifice serioase i au atras dup sine acordarea unor premii Nobel de la nceputul secolului XX pn n prezent. Aceste capete care poart denumirea de telomeri servesc pentru a proteja ADN-ul de codificare al genomului. Cnd telomerii unei celule ajung s se scurteze pn la lungimi critice celula sufer un proces de mbtrnire celular. Astfel, telomerii dicteaz durata de via a unei celule, exceptnd cazurile lucrurile nu decurg bine. Activitatea ultimelor decenii a relevat existena unui mecanism activ, dei limitat, care ajut la repararea enzimatic normal consecutiv pierderii telomerilor n anumite celule proliferative. Cu toate acestea, alungirea telomerilor n celulele canceroase confer o capacitate proliferativ anormal.

n afar de cancer, telomerii s-au dovedit a fi implicai n declanarea a numeroase alte boli, inclusiv n disfuncii hepatice i anemie aplastic, o afeciune n care mduva osoas nu produce o cantitate suficient de celule sangvine noi. Repararea inadecvat a telomerilor i degradarea accelerat a acestora pot fi cauze moleculare ale acestor boli i acionarea asupra acestor procese poate duce la dezvoltarea de noi terapii.

Capetele cromozomilor

Telomerii sunt compui formai din secvene repetitive hexamerice de nucleotide (hexamerul TTAGGG la oameni), care sunt repetate de sute de mii de ori la fiecare extremitate a fiecrui cromozom. ADN-ul telomeric este acoperit de un grup de proteine denumite colectiv proteine shelterin a crui rol const n protejarea structurii telomerilor. Deoarece ADN-ul poate fi sintetizat ntr-o singur direcie, primerii ARN de la capetele cromozomilor nu pot fi completai i astfel o cantitate mic de ADN se pierde cu fiecare diviziune celular, o pierdere care apare la nivelul telomerilor. Pe parcursul perioadei normale de mbtrnire a unui animal sau n culturi de celule, celulele se divid i telomerii se scurteaz. Deoarece secvenele telomerice nu conin gene, nu exist informaie genetic important care s fie supus degradrii n timpul replicrii ADN-ului. Cnd telomerii se scurteaz n mod critic, celula devine senescent, nceteaz s se mai divid sau sufer apoptoz, moare.

Repararea necorespunztoare a telomerilor i rata accelerat de deteriorare a telomerilor poate reprezenta o cauz molecular a bolii i aceste procese ar putea reprezenta o int terapeutic potent pentru dezvoltarea de noi terapii.

Deteriorarea telomerilor clarific "limita Hayflick" (fenomen cunoscut i sub numele de senescen replicativ), numrul maxim de diviziuni celulare pe care o celul este capabil s le suporte n culturile de esuturi nainte de oprirea diviziunii celulare. Lungimea telomerilor este prin urmare un fel de "ceas mitotic", o metod de apreciere a evoluiei unei celule proliferative. n condiiile n care proliferarea celulelor continu n ciuda scurtrii critice a telomerilor (de obicei aproximativ repetarea unor sute de hexanucleotide), funcia de protecie a telomerilor este compromis. Informaia genetic subtelomeric poate fi pierdut i mai important, are loc recombinarea ntre cromozomi, ceea ce duce la instabilitate cromozomial, aneuploidie i la transformarea posibil ntr-un fenotip cancerigen.

Unele celule proliferative pot alungi telomerii enzimatic prin complexul telomerazic. Telomeraza (TERT) este o reverstranscriptaz care conine o mic molecul de ARN (hTERC-human telomerase RNA component), ce servete drept matri complementar secvenei telomerului. n acest fel, telomeraza contrabalanseaz efectele diviziunii celulare i ale mbtrnirii" materialului genetic celular prevenind senescena, apoptoza i instabilitatea genetic. Repararea telomerilor dependent de telomeraz se produce n mod natural n anumite celule cum ar fi celulele stem embrionare i adulte i unele celule ale sistemului imunitar, celule care se divid regulat pentru a susine dezvoltarea, pentru a menine esuturile i respectiv pentru a combate infeciile.

Protejarea telomerilor este de asemenea posibil cu ajutorul altor mecanisme cum ar fi calea alternativ (ALT), care folosete recombinarea ntre cromozomi pentru a menine lungimea telomerilor. n ALT telomerii nu sunt din nou alungii, ci mai degrab transferai de la un cromozom la altul, conducnd la formarea unor celule fiice ale cror cromozomi au telomerii mai scuri i a unor celule care au telomerii mai lungi. Cu toate acestea, detaliile componentelor ALT i cele legate de reglare nu sunt pe deplin nelese.

Cronologia telomerilor

n 1930 Hermann Muller i Barbara McClintock au remarcat faptul c fragmentele de cromozomi au manifestat o tendin de a fuziona cu alte fragmente n timp ce cromozomii normali au fost stabili. Pentru a explica aceast diferen cei doi au specificat caracteristicile "capetelor naturale". Muller a denumit aceste capete "telomeri".

Aproape 40 de ani mai trziu, din motive teoretice Alexey Olovnikov i James Watson, bazndu-se pe experimente realizate pe bacteriofagi a recunoscut existena unei probleme fundamentale n ceea ce privete mecanismul de replicare al ADN-ului n cadrul cruia o cantitate mic de informaie genetic se pierde cu fiecare diviziune celular. La sfritul anilor 1970, Elizabeth Blackburn i Joseph Gall au descoperit structura telomerilor, secvene de nucleotide extrem de repetitive la protozoarul Tetrahymena. n 1982, Blackburn i Jack Szostak au elucidat mecnismul prin care telomerii din drojdia de bere ar putea servi drept tampon pentru codificarea ADN-ului n timpul replicrii i a postulat existena unei enzime care ar putea reconstrui telomerii, o enzim descoperit de Blackburn i Carol Greider la specia Tetrahymena 3 ani mai trziu. Pn n 1988 secvena telomerilor umani era deja cunoscut i cercettorii au nceput investigarea activ a rolului su n etiologia mbtrnirii i a cancerului. Lucrrile ulterioare au artat c la nivelul anumitor celule proliferative telomerii sunt reparai n mod activ. n semn de recunoatere a efortului depus pentru a studia telomerii, cercettorilor Blackburn, Greider i Szostak le-a fost acordat Premiul Nobel pentru Medicin n 2009.

Scurtarea telomerilor i cancerul

Consecina scurtrii semnificative a telomerilor n cele mai multe celule este fie moartea acestora, fie declanarea procesului de senescen la acest nivel. n cazul celor ctorva celule care supravieuiesc, probabil datorit monitorizrii inadecvate de ctre p53 i a asocierii afectrii proteciei ADN-ului mpotriva deteriorrii, repararea telomerilor se pare c ar fi supus unor presiuni puternic selective. ntr-adevr, n cele mai multe boli maligne, suprastimularea genei telomerazei sau activarea cii ALT sunt considerate necesare pentru generarea nemuririi celulare. Telomerazei este att de frecvent crescut n tumori i la nivelul liniilor de celule cancerigene nct poate fi considerat un obiectiv terapeutic potrivit. n prezent, exist mai multe studii clinice care utilizeaz inhibitori ai telomerazei pentru a trata o varietate de tipuri de cancer, dar rezultatele nu au fost nc raportate. Scurtarea telomerilor ar genera de asemenea echivalentul unei "fenotip mutator" prin creterea aberaiilor cromozomiale spontane (de la anomalii numerice la schimbri structurale) pentru ar crete prin urmare gama de celule aberante asupra crora ar putea aciona selecia.

Exist multe surse de dovezi care sugereaz c deteriorarea telomerilor este asociat cu cancerul i c probabil se numr printre factorii etiologici ai acestuia. Pacienii cu diskeratoz congenital, o afeciune congenital rar manifestat prin insuficien medular caracterizat prin disfuncie telomerazic, prezint un risc de 1000 de ori mai crescut de a face cancer lingual i un risc de aproximativ 100 de ori mai mare de a dezvolta leucemie mieloid acut. n anemia aplastic, pacienii cu telomerii cei mai scuri (fr mutaii) prezint un risc de 4 - 5 ori mai mare ca boala lor s evolueze spre transformare malign ducnd la apariia unei mielodisplazii i leucemii. Telomerii fr capetele cromozomilor i aneuploidia pot fi evidente n cultura mduvei osoase nainte de progresia leucemiei. n plus, unii pacieni care au leucemie acut mieloid, fr a avea o insuficien a mduvei osoase au motenit mutaii la nivelul genei TERT i TERC.

n mod similar, prezena unui numr sczut de telomere n leucocite prezic dezvoltarea cancerului la pacienii cu esofagit Barrett, o afeciune n care mucoasa esofagului este afectat de acidul din stomac sau la cei care sufer de colit ulcerativ, un tip de boal inflamatorie intestinal. n aceste boli, mecanismul este mai puin clar. Leucocitele care au un numr sczut de telomere pot s reflecte lungimea telomerilor de la nivelul organului afectat. Alternativ, ele pot fi un biomarker al expunerii la specii reactive de oxigen produse ca urmare a unui proces inflamator cronic, care pot att s cauzeze deteriorarea telomerilor ct i s duc la apariia cancerului. Dovezi care s susin cea din urm ipotez provin de la observaia c celulele cultivate n camere de aer au telomeri excesiv de scurtai n comparaie cu celulele cultivate n condiii de oxigen sczut.

Mai generalizat, analizele ample care vizeaz genomul au identificat polimorfisme unice la nivelul nucleotidelor n TERT ca fiind un factor de risc pentru multe forme de cancer. n cadrul unui studiu recent, telomerele cu numr sczut de leucocite au fost asociate cu un risc crescut al apariiei tuturor formelor de cancer i cu risc de deces cauzat