VI. TERAPI

A. Modalitas Terapi- Pembedahan- Radioterapi- Kemoterapi- Terapi biologis (terapi target molekul/terapi imunologi)- Terapi hormonal

Pembedahan

Terapi Bedah: terutama untuk kanker payudara stadium awal

Tipe Pembedahan:

- Mastektomi radikal (Halstedt Radical Mastectomy)- Modified Radical Mastectomy (Patey → memotong m.pectoralis minor untuk dapat

melakukan diseksi axilla sampai level 3)- Modified Radical Mastectomy (Uchincloss & Maaden) → Mempertahankan m.pectoralis

mayor & minor)- Mastektomi simple (Mc Whirter) ditambah radioterapi t.u. pada axilla- BCS (Breast Conserving Surgery) → eksisi tumor primer dengan atau tanpa diseksi axilla dan

radioterapi.

Pembedahan supraradikal, seperti extended radical mastectomy ataupun supra radical mastectomy tidak lagi dilakukan karena tidak memperpanjang overall survival.

Dilakukan atau tidaknya diseksi axilla pada BCS tergantung dari positif tidaknya sentinel node, yang di Indonesia hanya dapat dilakuka pada senter/R.S. tertentu dengan fasilitas pemeriksaan dengan radioaktif(lymphoscintigraphy → lymphatic mapping and sentinel node biopsy).

Radioterapi

Radioterapi merupakan terapi loko-regional dan pada umumnya eksternal dengan Co60 ataupun terapi dengan sinar X.

Radioterapi dengan brachytherapy hanya dikerjakan pada kasus selektif dan hanya pada senter yang mempunyai fasilitas. Radioterapi dapat dilakukan sebagai:

- Radioterapi neoadjuvant (sebelum pembedahan)- Radioterapi adjuvant (sesudah pembedahan)- Radioterapi palliative diberikan sebagai terapi paliatif, baik pada tumor primer ataupun pada

metastasis tulang, cerebral, dan sebagainya.-

Kemoterapi

Kemoterapi diberikan sebagai kombinasi. Kombinasi kemoterapi yang tidak menjadi standar adalah:

- CMF (Cyclophosphamide-Mthotrexate-5Fluoro Uracil)- CAF; CEF (Cyclophosphamide-Adriamycin/Epirubicin-5Fluoro Uracil)- T-A (Taxanes/Paclitaxel/Doxetacel- Adriamycin)- Gaspecitabine (Xeloda-oral)- Beberapa kemoterapi lain, seperti Navelbine, Gemcitabine (+ cisplatinum) digunakan

sebagai kemoterapi lapis ke 3)

Pemberian kemoterapi dapat dilakukan:

- Neoadjuvant (sebelum Pembedahan)- Adjuvant (sesudah pembedahan)- Therapeutic Chemoterapy diberikan pada Metastatic Breast Cancer dengan tujuan paliatif,

tanpa menutup kemungkinan memperpanjang survival- Paliatif ? (sebagai usaha paliatif untuk memperbaiki kualitas hidup)- Sebagai metronomic chemotherapy (cyclophosphamide)→ anti angiogenesis

Pemberian kemoterapi sebaiknya diberikan berdasarkan fase eksponensial dari kurve Gompertz, pada saat jaringan kanker ada fase Dormant. Diberikan sebagai alternating chemotherapy (berbeda regimen) dan sequential (lebih sering). Jika melihat pada Chemoterapy Textbook, akan dijumpai lebih banyak lagi kombinasi regimen, yang akan memerlukan pengalaman dalam mengaplikasikannya.

Dosis dan jenis Kombinasi Kemoterapi (kemoterapi yang sudah established)

Kemoterapi Adjuvant : 6 siklus

Kemoterapi Neoadjuvant : 3 siklus

Kemoterapi terapeutik : Diberikan sampai metastasis bilang atau terjadi intoksikasi

Kemoterapi paliatif : Diberikan jangka panjang dengan tujuan paliatif

Kemoterapi Kombinasi (terutama pada KPD invasif)

Status KGB aksila yang positif dan status mentruasi (premenopause)

Dosis Kemoterapi yang sudah established Pemenopause dan N+

CMF:

Cyclophosphamide 100 mg/ m2 per os hari 1 s/d 14

Methotrexate 50 mg/m2 hari 1 & 8

5 fluoro Uracil 500mg/ m2 hari 1 & 8

(modifikasi CMF → cyclophosphamide oral diganti)

Injeksi 500 mg/ m2 hari 1 & 8

Diulang setiap 3-4 minggu

AC: Adriamycin (doxorubicin) 80 mg/ m2 hari 1

Cyclophosphamide 600 mg/ m2 hari 1

Diulang setiap 3 minggu/21 hari

CAF: Cyclophosphamide 500 mg/m2 hari 1

Adriamycin= doxorubicin 50 mg/ m2 hari 1

5 Fluoro Uracil 500 mg/ m2 hari 1

Diulang setiap 3 minggu/ 21 hari

CEF: Cyclophosphamide 500 mg/ m2 hari 1

Epirubicin 60mg/ m2 hari 1

5 Fluoro Uracil 600 mg/ m2 hari 1

Diulang setiap 3 minggu/ 21 hari

Taxanes – Doxorubicin (T-A)

Paclitaxel 170 mg/ m2 hari 1

Doxorubicin 90 mg/ m2 hari 1

Docetaxel 90 mg/ m2 hari 1

Doxorubicin 90 mg/ m2 hari 1

Diulang setiap 3 minggu/ 21 hari

Obat kemoterapi “lapis kedua” KPD, antara lain

Gemcitabine

Gapecitabine

Obat kemoterapi “lapis ketiga”

Vinoralbine

Carboplatin

Cisplatinum

Dosis, kombinasi dan cara pemberian dapat dibaca di literature.

Obat-obat target (molecular targeting therapy)

Ditujukan terutama jika ada indikasi yaitu adanya ekspresi protein tertentu pada jaringan kanker, seperti:

Ekspresi Her2/Neu protein : Trastuzumab (diberikan minimal 1 tahun)

Ekspresi VEGF/R : Bevacizumab

Pada umumnya, molecular targeting therapy diberikan bersama kemoterapi.

Dosis Terapi Target

Trastuzumab (HER2 positif KPD) diberikan dalam bentuk kombinasi dengan kemoterapi doxorubicin & cyclophosphamide diikuti dengan paclitaxel (NSABP B-31) atau MDACC trastuzumab dikombinasi dengan paclitaxel dan FEC.

Trastuzumab dapat diberikan dengan dosis awal (loading dose) 4 mg/kg BB, diikuti dengan 2 mg/kg BB setiap minggu sampai 12 minggu. Cara alternative adalah pemberian mingguan 2mg/kg BB selama 40 minggu.

Terapi Hormonal

Pemberian terapi hormonal terutama pada penderita kanker payudara dengan reseptor hormonal (steroid receptor) yang positif, terutama ER (estrogen receptor) dan PR (Progesteron receptor) positif. Idealnya pemberian terapi hormonal diberikan pada ER+ dan PR+, tetapi kombinasi dengan salah satu reseptor negative juga dapat dilakukan. Adanya reseptor hormonal ER/PR positif pada wanita premenopause dan postmenopause juga berbeda dan memerlukan pertimbangan tersendiri. Kombinasi ER/PR positif yang disertai dengan HER2/NEU yang positif memerlukan pertimbangan tersendiri.

Pemberian terapi hormonal dapat bersifat

- Additive (memberikan terapi hormonal tambahan)- Ablative (menghilangkan sumber hormone tertentu)

Beberapa obat-obat tertentu yang dipergunakan sebagai terapi hormonal adalah:

- Tamoxifen- Aromatase Inhibitors (letrozole, anastrozole & exemestan)- GnRH (Gonadotropin Releasing Hormones)

Obat-obat hormonal pada KPD metastasis (MBC)

- Obat-obat di atas- Megestrol acetate (Megace)- Mefepristone (anti progestin)

Pemberian terapi hormonal pada pasien ER/PR+, premenopause adalah tamoxifen dan GnRH. Pemberian aromatase inhibitors tidak dianjurkan, sedangkan pemberian pada pasca ovariektomi juga belum established.

Pemberian terapi hormonal pada pasien ER/PR +, dan post-menopause, dianjurkan diberikan aromatase inhibitors selama 5 tahun ataupun bergantian denga tamoifen (aromatase inhibitors terlebih dahulu diikuti oleh tamoxifen.

Pemberian terapi hormonal terutama aromatase inhibitors dapat diberikan sebagai terapi adjuvant maupun terapi neoadjuvant.

Terapi ablative ovariektomi dapat dipertimbangkan dilakukan pada kanker payudara premenopause (terutama dengan ER/PR +).

Dosis & Cara Pemerian Obat-obat Hormonal

Tamoxifen diberikan dengan dosis 2 x 10 mg/hari atau 1x 20 mg/hari selam 5 tahun

Aromatase Inhibitors (anastrozol, letrozol, exemestan) diberikan 1 tablet/hari diberikan dengan teknik switching (bergantian), extended(ditambahkan/diperpanjang) dengan tamoxifen. Pada pasien KPD deng ER+ dan HER2+, aromatase inhibitors merupakan terapi hormonal pilihan (bukan tamoxifen)

GnRH (groserelin, leuprolide) merupakan LH-RH agonist, diberikan dengan kombinasi tamoxifen pada pasien KPD dengan ER+ dan premenopausal. Biasanya diberikan dalam bentuk injeksi”depo” setiap bulan selama 6 bulan sampai 1 tahun

B. Terapi1. Kanker Payudara Non-Invasifa. Ductual Carcinoma Insitu (DCIS)

Dengan adanya program skrining massal terhadap kanker payudara, insiden DCIS semakin meningkat yaitu mencapai 58.000 kasus baru akan didiagnosis pada tahun2006 dan akan terus meningkat. DCIS adalah suatu keadaan dimana sel kanker (yang berasal dari epitelium TDLU) belum menembus membrane basalis, atau jika telah menembus mikroskopis tidak mencapai 1mm. Terdapat subtype comedo, solid, cibriform, micropapillary dan papillary. Beberapa hal

yang harus menjadi pertimbangan terapi dari DCIS adalah adanya lesi multifocal dan multisentris.Prognostic Score berdasarkan pada Van Nuys Prognostic Index (2003, Silverstein) berdasarkan ukuran tumor, margin eksisi, umur penderita, klasifikasi patologi.- Mastektomi simple (tidak dilakukan diseksi aksila). Adapun rasional untuk melakukan

mastektomi adalah adanya pertimbangan multifokalitas dan multisentrisitas ataupun klasifikasi yang difus pada mamografi. Hal ini terlihat pada mamografi. Mastektomi juga sebaiknya dilakukan pada tumor dengan diameter >4cm, dan grading histologis yang tinggi.

- Breast Conserving Therapy /Surgery (BCT/ BCS)→ termasuk BCT adalah segmental mastectomy, lumpectomy, tylectomy, wide local excision dengan atau tanpa diseksi aksila. Pasien dengan BCT akan menjalani radioterapi adjuvant, baik pada seluruh payudara yang terkena, dengan booster pada lapangan pembedahan. Pada non-palpable DCIS, untuk melakukan BCS/BCT diperlukan lokalisasi lesi/tumor dengan “jarum(Kopan’s wire), dan identifikasi jaringan yang diangkat (dengan x ray) apakah sudah tepat.

Syarat untuk BCS/BCT

Informed convent. Penderita cukup berpendidikan untuk mengerti risiko jenis pembedahan ini, dan untung ruginya dibandingkan mastektomi.

Dapat dilakukan follow up yang teratur. Tumor sebaiknya diperifir (tumor letak sentral perlu teknik pembedahan yang khusus) Besar tumor proporsional dengan besar payudara, jika tidak harus dilakukan rekontruksi

langsung untuk mencapai kosmetik yang baik (Latissimus dorsi flap, dan lain lain) Tumor tidak multifocal dan multisentris (manografi, MRI) Pasien belum pernah mendapat radioterapi di dada, dan tidak menderita penyakit

kolagen Terdapat sarana atau fasilitas yang baik untuk pemeriksaan patologi (konvensional &

pengecatan imunohistokimia), dan radioterapi yang baik

Terapi Adjuvant

Terapi adjuvant hanya diberikan pada pasien dengan risiko tinggi terjadi rekurensi, antara lain usia muda (≤ 35 tahun), reseptor hormone negative. Her2 overekspresi, metastasis KGB aksila (St. Gallen 2009).

Radioterapi diberikan pada pasien dengan BCS/BCT, kecuali dengan pertimbangan khusus diameter <1cm, margin bedah yang cukup dan grade rendah.

Terapi hormonal diberikan pada pasien dengan ER dan atau PR positif, tanpa riwayat gangguan thromboembolism.

b. Lobular Carcinoma Insitu (LCIS)Diagnosis sering kali incidental, biasanya non-palpable, lebih sering pada wanita premenopause. Adanya LCIS ini, dianggap sebagai factor resiko untuk terjadinya invasive karsinoma; penemuan dari Alpino, 2004 (MD Anderson Surgical Oncology Handbook, 2006) adanya LCIS synchronous

dengan invasive karsinoma sebanyak 0-10%, dan 0-50% synchronous bersama dengan DCIS maka terapi yang dianjurkan adalah eksisi dari tumor, dan follow up yang baik.

Terapi Adjuvant dari LCIS adalah pemberian tamoxiven yang menurunkan risiko terjadinya karsinoma invasive sebanyak 56% (MD Anderson 2006).

Pemberian radioterapi masih belum memberikan hasil yang jelas.Surveillance merupakan hal penting pada LCIS, antara lain pemeriksaan fisik setiap 6 bulan-1 tahun dan mamografi.

2. Kanker Payudara Invasif

Karsinoma mama invasive adalah karsinoma dari epitel mama yang telah infitratif keluar menembus membrane basalis ductal. Adanya infiltrasi keluar membrane ductal menunjukkan bahwa karsinoma invasive mempunyai kemampuan untuk terus melakukan infiltrasi jaringan sekitar dan bermetastasis pada kelenjar getah bening regional ataupun bermetastasis ke organ jauh.

Pada umumnya, termasuk pada karsinoma invasive adalah karsinoma mama familial dengan adanya mutasi pada gen BRCA-1, dan BRCA-2.

Menurut M.D. Anderson Surgical Oncology Handbook (2006) terdapat 5 subtipe histologis yang sering dijumpai, yaitu:

- Infiltrating Ducal Carcinoma- Infiltrating Lobular Carcinoma- Tubular Carcinoma- Medullary Carcinoma- Mucinus or Colloid Carcinoma

Pembedahan

Terapi Bedah Stadium Dini (TI, T2, N0, N1)

- BCS/BCT. Biasanya dilakukan dengan tumor yang relative kecil <3cm (MD And.CC Handbook of Surgical Oncology 2006, <5cm), dengan tanpa pembesaran KGB, BCS/BCT dapat dilakukan dengan atau tanpa diseksi KGB aksila, bergantung pada klinis, USG ataupun dengan teknik lymphatic mapping & Sentinel lymph node biopsy jika mempunyai fasilitas.

- Mastektomi Radikal Modifikasi (Patey/Maaden & Uchincloss) dipertimbangkan jika tumor besar, adanya factor risiko yang tinggi untuk rekurensi, seperti usia muda, high nuclear grade, comedo type necrosis, margin positive, subtype histologis tertentu, usia muda, Her2/Neu positif, DNA aneuploidy. Meskipun masih didapatkan adanya kontroversi. Beberapa penelitian yang membandingkan antara mastektomi simple dan radioterapi dengan mastektomi radikal, tidak dijumpai perbedaan DFS dan OS.

- Rekontruksi Bedah dapat dipertimbangkan pada senter yang mampu ataupun ahli bedah yang mempunyai kemampuan rekontruksi pembedahan payudara tanpa mengorbankan prinsip bedah onkologi. Rekontruksi pada bedah onkologi dapat dikerjakan oleh Ahli Bedah Plastik. Ahli Bedah Onkologi atau Ahli Bedah Umum yang kompeten. Rekontruksi dapat dilakukan dengan mempergunakan jaringan autologous seperti latissimus dorsi musculocutaneous flap, TRAM flap, prosthesis/silicon dengan atau tanpa mempergunak tissue expander sebelumnya.

Terapi Adjuvant

- Radioterapi adjuvant diberikan pada BCS/BCT, baik diberikan pada seluruh payudara atapun pada area pembedahan (on going trial).

- Pemberian terapi sistemik adjuvant bersifat individual, dan dibedakan berdasarkan status KGB, umur, ukuran tumor primer, performance status, ekspresi onkogen Her-2/Neu, status dari steroid reseptor (ER,PR) dan frade nuclear. Pada umumnya, pasien premenopausal dengan N+, ER/PR+, diberikan kemoterapi dan tamoxifen; postmenopausal dengan N+, ER/PR+, diberikan tamoxifen/Ais dengan atau tanpa kemoterapi. Pada pasien premenopausal dengan N-, ER/PR+, perlu tidaknya sistemik adjuvant terapi dipertimbangkan ada atau tidaknya factor prognostic yang lain seperti ukuran tumor.

Karsinoma Payudara Lanjut Lokal (Locally Advanced Breast Ca)/ Karsinoma mama stadium III (IIIa,IIIb,IIIC)

Persentasi/insiden LABC di Indonesia masih cukup tinggi dan bervariasi dari daerah yang berbeda