Terapia del dolore oncologico nei giovani : variabilità individuali e terapie innovative

Dr.ROBERTO MAGAROTTOResponsabile Unita’ di cure Continuative

Dipartimento oncologico Ospedale S.Cuore Negrar

PER una vita come prima SESTA EDIZIONE

12 maggio 2012

In memoria DI MARCO VENTURINI

Terapia del dolore oncologico nei giovani :

variabilità individuali e terapie innovative

PER UNA VITA COME PRIMA 2012

DOLORE : tempo dilatat0

“Perfido giornoChe non vuoi salire I minuti sono ore Le ore secoli Per l’uomo che ti aspetta Da una rigorosa prigionia Di silenzio e immobilità”

“ A Nottola” Mario Luzi 1914-2005


Variabilita’ individuali

fattori genetici regolanti la farmacodinamica (recettori e segnali di trasmissione )

fattori genetici regolanti la farmacocinetica ( enzimi metabolizzanti, trasportatori)Fattori legati alle vie discendenti della

percezione del dolore ( meccanismi di difesa) Fattori legati all’elaborazione centrale del dolore ( effetto placebo, aree cerebrali di

interconnessione , gestione dell’ansia, fattori culturali)


Terapie innovative

Fentanyl transmucoso orale e in spray endonasale

( breaktrought pain)

Tapentadolo ( vie discendenti del dolore)

cannabinoidi ( l’alternativa agli oppioidi?)


L’oppio

Oppio (dal greco opos, succo)

-

-

Succo lattiginoso, ottenuto perincisione delle capsuleimmature dei semi del Papaversomniferum, che, essiccato, dàorigine ad una sostanza brunagommosa ppiatiSostanze derivate dall’oppio

Papaver Somniferum La coltivazione del Papaver somniferum è limitata da accordi internazionali“Poppy Plant”

L’oppio contiene circa 20 alcaloidi tracui: Morfina

Codeina

Tebaina

Papaverina

⇒ 4 -21% dell’oppioAnalgesica e tossicomanigena (potenziale elevato)

⇒ 1-25% dell’oppioAnalgesica e tossicomanigena (potenziale medio)

⇒ 0,2-2% dell’oppioNé analgesica, né tossicomanigena

⇒ 0,5-2,5% dell’oppioMiorilassante della muscolatura liscia; né analgesica, nétossicomanigena


Cenni storici

1500 a.c.: nei papiri egiziani l’oppio figura nellalista di 7000 rimedi

Fine del XVII: l’oppio viene introdotto in GranBretagna come tintura (soluzione alcolica) o o laudano per uso orale

1803: Serturner isola dall’oppio l’alcaloide puromorfina (dal nome del dio greco dei sogni Morfeo)

1850 – 1865: migliaia di lavoratori Cinesiimmigrano negli Stati Uniti e portano con lorol’abitudine di fumare oppio

1874: il chimico C.R. Alder Wright sintetizza ladiacetil morfina (eroina)

1898: la Bayer Pharmaceutical Company inizia laproduzione commerciale di eroina1902: viene definita la struttura chimica dellamorfina

L’oppio è stato utilizzato a scopo sociale e medico per migliaia di anni per lasua capacità d’indurre euforia, analgesia ed ipnosi, e di prevenire la diarrea


SCALA WHO 1996

DoloreDoloreModerato NRS 4-6Moderato NRS 4-6

DoloreDolore

Lieve NRS 1-3Lieve NRS 1-3

DoloreDoloreSevero NRS 7-10Severo NRS 7-10


WHO a 5 step (Riley et al, 2007)


5%5%

10-20%10-20%

75-85%75-85%

Blocchi neurolitici,impianti intratecali

3° scalino

2° scalino

1° scalino

Switching o cambio via di

somministrazione

switching degli oppiacei

switching degli oppiacei

Terapia del dolore piramide ( scala a 5 gradini)


dei

I Recettori endogeni oppioidi sono localizzati nel :• SN centrale e periferico• Plessi nervosi intramurali del tratto

gastrointestinal

I recettori oppioidi sono recettori accoppiati a proteine Gi/Go e comprendono 4 tipidenominati mu , δ e κ, 𝛔 per ognuno dei quali esistono

molteplici sottotipi (1-3; δ1-2; κ1-3 , σ), diversamente

distribuiti nel SN

Recettori per gli oppioidi


Recettore Recettore κ Recettore

Azione agonista principalmentesui recettori , ma con unacerta azione su altri recettori

•Morfina, Codeina•Fentanil,Tramadol

Azione agonista sui recettori κ, con azione agonistaparziale sui recettori

•Buprenorfina

+ + + +

Analgesia sopraspinaleDepressione respiratoriaEuforia/sedazioneRiduzione motilità GICostrizione pupillare

Analgesia spinaleSedazione/disforiaCostrizione pupillare

DisforiaAllucinazioniEffetti psicotomimeticiDilatazione pupillare

Gli antagonisti come il Naloxone agiscono sui recettori , κ e

+ - -

-

Classificazione farmacodinamica degliOppioidi

• Agonisti puri o totali ( azione prevalente μ )- Maggiori: morfina; ossicodone; metadone;

petidina; fentanil e congeneri- Minori: codeina; tramadolo; destropropossifene

• Agonisti parziali (attività intrinseca minore Recettore ): buprenorfina

• Agonisti/antagonisti: pentazocina (agonista recettore κ e antagonista recettore )

• Antagonisti: naloxone; naltrexone


Sottotipi di recettori Effetti farmacologici Agonista Specifico Antagonista specifico

Analgesia Sovr.

Euforia , Obnubilamento del sensorio, dipendenza,antitosse, emesi

B-Endorfina

Morfina

Codeina

Fentanyl

Tramadolo

Buprenorfina

CTOP

Naloxone

Naltrexone

2

Depressione del centro del respiro, stipsi , riduzione della reattività alla CO2

B-Endorfina

Morfina

Codeina

CTOP

Naloxone

Naltrexone

κ 1,2,3,

Analgesia spinale , Sedazione , Poliuria (ADH) ,Miosi

Dinorfina , Ketociclazocina

U-50488H

BRL 53001A

NOR-BNI

Naloxone

Buprenorfina

δ 1,2..Convulsioni,ipotensione analgesia, depressione respiratoria , dipendenza tolleranza , epilessia

Leu encefalina

Met.-Encefalina

Naloxone

Naltrindone

Disforia allucinazioni stimol.respiratoria, stimol. Vasomotoria

SFK 10047


codeina

d-propossifene

tramadolo

Agonisti/antagonisti

+, agonista;

-, antagonista

; (+

) agonista

parziale

Farmaco

-buprenorfina

pentazocina

(+++)

(+) o -

-

++

Recettori oppioidi

+++

+++

++

+++

++

δ

+

+

+

+

κ

++

+

+

+

+++

+

++

+

+

+

Agonisti totali maggiori

morfina

fentanil

meperidina

metadone

ossicodone

Agonisti totali minori

Selettività recettoriali dei farmaci oppioidi dicomune impiego clinico


Oppiodi: temporalità di azione

Morfina Solfato Solfato sol. (orale)TramadoloCodeina

Azione Pronta Morfina Solfato S.R. (orale)

Buprenorfina TransdermicaFentanyl TTS (transdermica)Ossicodone S.R. (orale)Metadone soluzione (orale) Idromorfone (orale)Tramadolo SR

Azione Prolungata

Morfina Cl e.v.Buprenorfina e.v.Fentanyl e derivati per uso anestesiologicoFentanyl transmucosale (buccale e nasale)

Azione Rapida

Indicati per il controllo del

BTcP


ClassificazioneBTcP

Provocato(Incidente)Può essere previsto

32-94%

SpontaneoIdiopatico

Non può essere previsto

28-45%

Volontarionon

volontarioda

procedura

Zeppetella G. Curr op in Supp & Pall care 2009.

Caraceni A, modificato

Esacerbazione transitoria del dolore, di intensità moderata/elevata, che insorge sia spontaneamente che a seguito di un fattore scatenante, in pazienti con dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto controllo, o di intensità lieve.

BreakThrough cancer Pain (BTcP)


DOLORE EPISODICO INTENSO

DEI (Breaktrough pain )nonostante dose adeguata di oppioide

DEI

Dolore

Persistent

e


DOLORE EPISODICO INTENSO

Overtreatment, col rischio di effetti tossici e scarsa adesione alla terapia


Il fentanilattraversa labarriera encefalicain 3-5 min

Brevissima latenza analgesica del fentanyl transmucoso

Br J Cancer 2001; 84: 587-93

Rapido controllo (5-10’) delleriacutizzazioni dolorose


DOLORE EPISODICO INTENSO (DEI)

Terapia efficace ( entro 10’) : fentanyl transmucoso orale fentanyl transnasale ( spray )


Gαi/o

GβγIP3/Ca2+DAG/PKC

AC

AMPc/PKA

PIP2

PLC-β

MAPK

Metabolismo cellulareProliferazione e differenziamento cellulari

Espressione genica

K+

inibizione

stimolazione

Trasduzione del segnale dei recettori oppioidi

Ca2+

Membrana

O


Polimorfismo di OPRM1

Le variazioni genetiche nel locus genetico del recettore mu-oppioide (OPRM1) giocano un ruolo essenziale nelle risposte inter-individuali

MOR1 induce analgesia via una PTX-sensitive (pertuxin toxin sensitive ) G-proteina( Gα i/o) che inibisce la formazione di cAMP e l’ingresso del Ca2+ e favorisce la fuoriuscita di K+ comportando una iperpolarizzazione della cellula


Varianti alleliche

Maggiormente studiate le varianti allele A118G che comportano scarsa risposta agli oppioidi ; singolo polimorfismo nell’esone 1 dell’OPRM1alanina al posto di guanina nella posizione 118

Questa “missense mutation” causa la sostituzione di asparagina con acido aspartico alla posizione 40 dell’N-terminus del dominio extracellulare con perdita di un sito potenziale di glicosilazione

L’incidenza e’ molto variabile ( minima negli afroamericani, massima nei giapponesi)


MOR1 k e il recettore troncato

MOR1 receptor e’ un recettore della famiglia GP-CRs

( recettori accoppiati alle G-proteins)Ha un N*-terminus extracellulare e un C**-terminus

intracellulare con sette domini transmembrana che compongono la tasca di legame con i farmaci esogeni

(7TM)Una variante di OPRM1 –MOR1k- codifica per un

recettore 6TM( sei) invece che 7TM GPCR : iperalgesia e ridotta riposta alla morfina!

* La catena aminoacidica si conclude con un gruppo aminico –NH2- libero

**la catena aminoacidica si conclude con un gruppo carbossilico COOH- libero


Metabolismo degli oppiacei

La maggior parte degli oppiacei il metabolismo di primo passaggio epatico , che ne riduce la biodisponibilità

La caratteristica lipofila consente loro di attraversare tutte le membrane cellulari ( il fentanyl che e’ assai lipofilo ha un’azione maggiore a livello centrale)

Il metabolismo porta sostanzialmente a rendere il farmaco idrofilo ai fini dell’escrezione

Metabolismo di tipo 1 ( enzimi del citocromo P450-CYP-) costituito da reazioni di ossidazione o idrolisi

Metabolismo di tipo 2 : coniugazione a sostanze idrofile quali acido ialuronico, solfato , glutatione ( soprattutto glicuronazione)


Metabolismo degli oppiacei


Metaboliti oppiacei


Varianti alleliche di CYP2D6

Si stima che il 5-10% della popolazione bianca possegga varianti alleliche del CYP2D6 con ridotta clearance dei farmaci metabolizzati dall’enzima e l’1-7% viceversa con varianti assocaite a metabolismo accelerato

Nei metabolizzatori lenti la codeina ha ridotta efficacia , al contrario e’ piu’ facile riscontrare una sindrome da iperdosaggio di morfina

La presenza dei metabolizzatori lenti e’ piu’ bassa negli asiatici e molto variabile ( 0-34%) negli africani: 25% etiopi ha un metabolismo ultrarapido ( attenzione alla tossicita’ da codeina!)


varianti dell’UGT2B7

Varianti alleliche sono state messe in relazione ad una significativa riduzione della glicuronazione con accumulo di morfina e ridotta formazione di metaboliti ( metabolizzatori lenti )

La morfina viene metabolizzata in M.6G( agonista del recettore oppioide mu2)e in M.3G (privo di attività analgesica , con effetti neuro-eccitatori)

novita’ dall’epigenetica : una variazione dell’mRNa messaggero relativo al gene HNF1alfa - fattore nucleare epatico 1α- , che regola l’espressione del gene UGT2B7, si associa a differenze interindividuali


Oppiacei

FANS

Oppiacei

Paracetamolo

Cannabinoidi

Cannabinoidi

Oppiacei


A proposito dei cannabinoidi

Spray nasale : sostanza attiva:THC ( delta-9-TetraHydrocannabinol) aumenta appetito, qualità del sonno, rilassamento ( “may palliate altered chemosensory perception in cancer patients”

Sono sicuramente utili nella nausea da CHT Gia’ autorizzati per il dolore cronico da neuropatie

degenerative ( sclerosi multipla o spasticita’ croniche)

La regione Toscana e’ stata la prima in Italia il 2 maggio scorso ad approvare una normativa per l’erogazione gratuita nell’ambito delle cure palliative


Modulazione discendente Le vie inibitorie discendenti

partono da alcuni nuclei del tronco cerebrale (locus coeruleus e nucleo del rafe magno) e raggiungono i neuroni spinali.

I neurotrasmettitori coinvolti sono la noradrenalina (NA) e, soprattutto, la serotonina (5-HT).

I neuroni serotoninergici del nucleo del rafe magno vengono attivati anche da fibre provenienti dal grigio periacqueduttale (PAG), un’area mesencefalica particolarmente ricca di recettori per gli oppiacei.


Ruolo delle catecolamine


TAPENTADOLO

Tapentadolo rappresenta il capostipite di una nuova proposta classe farmacologica denominata MOR-NRI (agonista dei recettori mu-oppioidi e inibitore della ricaptazione della noradrenalina), essendo nettamente distinto dagli altri analgesici centrali. Entrambi i meccanismi d'azione MOR e NRI, contribuiscono in modo complementare all'efficacia di tapentadolo nel dolore neuropatico e nocicettivo.


TAPENTADOLO

A livello spinale tapentadolo riduce i messaggi ascendenti del dolore attivando i recettori degli oppioidi e quindi inibendo la trasmissione dei segnali dolorosi. Inoltre tapentadolo inibisce in modo significativo il reuptake della noradrenalina; come conseguenza si ha un aumento dei livelli di noradrenalina nella giunzione sinaptica e l'attivazione dei recettori alfa2 a livello della membrana post-sinaptica.

Ciò determina l'inibizione della trasmissione del dolore al talamo, struttura coinvolta nell'elaborazione cosciente del dolore.

La combinazione di questi due meccanismi d'azione in un'unica molecola può rappresentare un vantaggio in condizioni che spesso coinvolgono una componente del dolore sia nocicettiva, sia neuropatica


TAPENTADOLO VS TRAMADOLO

Tramadolo e’ metabolizzato dal sistema del citocromo P450, che e’ polimorfico negli esseri umani ( poor metabolizers); il tapentadolo no

L’ Analgesia del tramadolo segue prevalentemente la via dell’inibizione del re-uptake della serotonina - nel caso del tapentadoloprevalentemente della noradrenalina

Il tapentadolo piu’ efficace nel dolore cronico ( ruolo delle vie discendenti, elaborazione cosciente) che in quello acuto


Il carico dell’oncologia

onkos : in greco “massa” ma anche “ carico, peso”

peso portato dal corpo ( indoeuropeo nek ) maschera tragica appensantita dalla massa dei capelli (onkos :mucchio) a testimoniare il peso

psicologico che l’attore metteva in scena

Il karkinos di Ippocrate e’ un grosso tumore superficiale , facilmente visibile ad occhio nudo

l’onkos dell’oncologia moderna descrive una malattia che spesso non si vede , ma pesa enormemente


Il carico dell’oncologia

Onkos e’ il cancro “ caricato “ nei nostri geni , la zavorra contenuta nel nostro genoma ( per fortuna non si attiva sempre!)

Onkos e’ la fatica dei nostri pazienti , il carico quotidiano di sofferenza ( fisica e psicologica)

Onkos e’ il peso che noi dobbiamo aiutare i malati a portare ( trasportare assieme , verso un posto nuovo, una nuova vita )


www.perunavitacomeprima.org

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