Oxicodona/naloxona en dolor oncológico.

Experiencia española.Dr.Rafael Trujillo

Agonista ↕

antagonista

NaloxonaOxicodona

TARGIN

TARGIN

Ensayos clínicos de desarrollo

17 Phase I studies

Fase III > 1 año de seg.> 1000 pacientes

OXN 100/50 -160/80

mg/día

Fase I: Naloxona, insignificante biodisponibilidad oral

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Naloxone plasma concentration

(pg/ ml)

Time (h)

Naloxone PR tab 5 mgNaloxone PR tabs 20 mgNaloxone PR tab 40 mgNaloxone PR tabs 80 mgNaloxone PR tabs 120 mgNaloxone IV infusion 1 mg

Dosis (mg)

Biodisponibilidad absoluta (%)

5 0.920 1.840 2.080 2.0120 2.0

Smith K et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2012 May;50(5):360-7

Fase I. Movilidad en el tránsito GI

0

25

50

75

100

0 3 6 9 12Time (h)

% a

bsor

ptio

n

Based on OXN1013

Small intestine

Colon

Deconvolution on PR Oxycodone tablets

Influencia de oxicodona y OXN en el tracto GI de comprimidos marcados con 99mTechnetium

012345678

GASTRICEMPTYING

SMALL INTESTINETRANSIT

COLON ARRIVAL

PLACEBOOXY 10OXN 10/5OXY 20OXN 20/10

Time (h)

OXN1005

*

* p = 0.0205 v placebo

**

** p = 0.0159 v placebo

# p = 0.0653 v OXY 20

#

Smith, Expert Opinion on Investigational Drugs 2011, 20 (4), 427–439

Placebo Oxicodona/naloxona 20/10

Oxicodona 20

Fase I. Movilidad en el tránsito GI

GC 2.7GC 2.1GC 3.0

OXN1005 Comprimidos marcados con 99mTechnetium

Smith, Expert Opinion on Investigational Drugs 2011, 20 (4), 427–439

Grado Puntos Supervivencia al año (%)

Supervivencia a los 2 años (%)

A: enfermedad bien compensada 5-6 100 85

B: compromiso funcional significativo 7-9 80 60

C: enfermedad descompensada 10-15 45 35

Impacto de la insuficiencia hepática

1 punto 2 punto 3 punto

Ascitis Ausente Leve ModeradaEncefalopatía * Ninguna 1 o 2 3 o 4Bilirrubina (µmol/L) 1) < 34.2 34.2 - 51.3 > 51.3o Bilirrubina (mg/dL)2) < 2.0 2.0 – 3.0 > 3.0Albúmina (g/L) 1) > 35 28 – 35 < 28o Albúmina (g/dL) 2) > 3.5 2.8 – 3.5 < 2.8INR 1) < 1.16 1.16 – 1.56 > 1.56or Quick-test/Protrombina (%)2) > 70 40 – 70 < 40

Clasificación Child-Pugh de Severidad de Enfermedad Hepática

1) SI units, 2) Traditional units * Grade 0: normal consciousness, personality, neurological examination, electroencephalogram // Grade 1: restless, sleep disturbed, irritable/agitated, tremor, impaired handwriting, 5 cps waves // Grade 2: lethargic, time-disoriented, inappropriate, asterixis, ataxia, slow triphasic waves // Grade 3: somnolent, stuporous, place-disoriented, hyperactive reflexes, rigidity, slower waves //Grade 4: unrousable coma, no personality/behavior, decerebrate, slow 2-3 cps delta activity

Estudio OXN1006

6 pacientes

6 pacientes

6 pacientes

6 voluntarios sanos

Fase I. Impacto de la disfunción hepática en el metabolismo de naloxona

OXN1006Insuficiencia hepática

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72Tiempo (hr)

ConcentraciónPlasmáticaNALOXONA

(pg/ml)

Grado Puntos Supervivencia al año (%)

SanosInsuficiencia leve

A: enfermedad bien compensada

5-6 100

Insuficiencia moderada

B: compromiso funcional significativo

7-9 80

Titulación/tratamiento con solo con oxicodona

Screening

Fase de mantenimiento

40-80 mg oxicodona + placebo naloxona

40-80 mg oxicodona + 10 mg naloxona

40-80 mg oxicodona + 20 mg naloxona

40-80 mg oxicodona + 40 mg naloxona

Fase de seguimientoFase de pre-aleatorización

V1 V2 V3 V4 V5 V6

40 mg oxicodona

60 mg oxicodona

80 mg oxicodona

40 mg oxicodona

60 mg oxicodona

80 mg oxicodona

4 semanas

OXN2401. Búsqueda del ratio oxicodona / naloxona con mejor beneficio:riesgo

N= 202Pac. Oncológicos y no oncológicos, con estreñimiento inducido por opioides

Pac. Oncológicos y no oncológicos, con estreñimiento inducido por opioides. N= 202

Fase II. Mejor relación oxicodona:naloxona

Ratio Oxicodona / Naloxona

Mejoría global función intestinal vs placebo

±DE

6:1 8.0 ± 3.3

4:1 11.0 ±4.1

3:1 13.4 ±4.6

2:1 16.2 ±4.5

1.5:1 16.5 ±5.1

Nadstawek et al. Int J Clin Pract 2008Meissner et al. Eur J Pain 2009

6:1 8.0 ± 3.3

4:1 11.0 ±4.1

3:1 13.4 ±4.6

2:1 16.2 ±4.5

1.5:1 16.5 ±5.1

Estudio OXN2401

Mejoría 50% superior a 4 : 1 p<0.05

Mejoría marginal en 1,5 : 1

Ensayos clínicos fase III

OXN3401

OXN3001Oxy

Oxy

Oxy

Oxy

Plac

Eficacia analgésica

Eficacia intestinal

OXN3006Oxy

Oxy

TARGIN

TARGIN

TARGIN

TARGIN

TARGIN

TARGIN

TARGIN

TARGIN

TARGIN

TARGIN

Superioridad de TARGIN® vs placeboen tiempo hasta eventos de dolorMúltiplesN= 463 pacientes

Superioridad de TARGIN® -dosis bajas- vs OxyContin® en la mejoría de los síntomas de estreñimientoN= 322 pacientes

Eficacia intestinalSuperioridad de TARGIN® -dosis altas- vs OxyContin® en la mejoría de los síntomas de estreñimientoN=265 pacientes

Semana 1 12 mesesScreening Run-in Semana 4 Semana 12

% Pat. con laxantes Escala

BFI

Todos los opioides preconversión a OXC & laxantes individualizados

OXC &

bisacodilo Ox-Nal & laxantes

prescritos

Ox-Nal &

Bisacodilo

n=474

Meta-análisis. Uso de laxantes

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0 OX-Nal &bisacodilo

Fase doble ciego Fase de extensión

Estudio OXN9001: Metanálisis OXN3001/s + OXN3006/s

n=587

Lux, 13th Wordl congress on pain, Abrstract 50087, 2010

OXN SIN laxantes vs Ox CON laxantes

Meta-análisis estudios fase III. Función intestinal tras 12 semanas (BFI)

Estudio

TARGIN® SIN laxantes

Oxicodona CON laxantes

Diferencia medias

Media MediaOXN3001 29,2 53,3 -24.1OXN3006 25,0 53,0 -28.0OXN3401 13,4 32,0 -18,7

Test para el efecto global: Z=8,37 (p<0,00001)Nieto et al. XI Reunión anual de la SED. XII Forum del Dolor de las Islas Atlánticas. 2011

Oxicodona/naloxona en el tratamiento de pacientes oncológicos

en la práctica clínica española

Estudio epidemiológico, observacional, prospectivo, para evaluar los factores pronósticofactores pronóstico que influyen en la

calidad de vidacalidad de vida de los pacientes oncológicos con dolor

Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013

Características sociodemográficas y tratamiento

Pacientes en tratamiento con opioides: 80%Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013

*% sobre pac con metástasis

Dolor, CdV y factores pronósticos de Edmonton

Origen del dolor Factores pronósticos de Edmonton

Calidad de Vida - EuroQoL

% de pacientes con problemas relacionados con:

El 98% → factores de mal pronóstico

Impacto del dolor en las AVD - BPI

Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013

Calidad de vida y correlación medico/paciente

Se constató una mejoría significativa de la CdV, con una elevada correlación

entre la evaluación de investigadores y pacientes

Se constató una mejoría significativa en el alivio del dolor, en la población global del

estudio

% de pacientes con mejoría de la CdV ≥ 30% en el índice EQ-5D: 51%

Evolución de la CdV – EuroQol-5D Evolución de la CdV – NRS0-10

P<0,001

P<0,001

P<0,001

P<0,001

Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013

Poblaciones. Calidad de vida

Termómetro EQ-5D 0-100 Índice EQ-5D 0-1

P valor Targin® vs otros opioides <0,05 P valor Targin® vs otros opioides <0,001

Mejoría significativa de la calidad de vida en los pacientes tratados con Targin® vs otros opioides

N=349

N=187

Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013

Poblaciones. Dolor y Función intestinal

Alivio del Dolor - BPI Función intestinal - BFI

P valor Targin® vs otros opioides <0,005 P valor Targin® vs otros opioides <0,001

Mejoría significativa de en el alivio del dolor y de la Función intestinal en los pacientes tratados con Targin® vs otros opioides

N=349 N=187

Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013

La práctica clínica española confirma:

los pacientes oncológicos con dolor crónico tratados en servicios de oncología:

consiguen mejorías significativas en su CdV, con una elevada correlación entre las evaluaciones médico y paciente

≈ 50% pac. obtienen mejorías en su CdV ≥ 30% (EQ–5D)

los pacientes tratados con oxicodona/naloxona obtienen mejorías significativamente superiores a los tratados con otros

opioides, en su evolución de la CdV, del alivio del dolor y de la función intestinal

Comunicación nº 210. X Congreso de la SED, Granada Abril 2013

Prevalencia del dolor oncológico, Prevalencia del dolor oncológico, en los ≠ tumoresen los ≠ tumores

1º

Otros objetivos del estudio ATLAS

Tiempo hasta analgesia estable3º

Evolución del dolor4º

• Insignificante biodisponibilidad oral de naloxona• Tiempo de tránsito intestinal de OXN similar a placebo• En caso de insuficiencia hepática con compromiso funcional significativo*

Niveles significativos de naloxona en SNC pérdida potencial de analgesia.

• Oxicodona:naloxona, en ratios superiores a 2:1, mantiene beneficio intestinal clínicamente significativo

• Equivalencia analgésica entre OXN y oxicodona• Mejoría significativa del estreñimiento en pacientes con estreñimiento

inducido por opioides• Superioridad de OXN sin laxantes vs oxicodona+Laxantes

TARGINTARGIN®® indicación : Dolor intenso, que sólo se puede tratar indicación : Dolor intenso, que sólo se puede tratar

adecuadamente con analgésicos opioidesadecuadamente con analgésicos opioides

TARGIN® Hallazgos clave

*FT: Targin está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave