Actualidad enFarmacologay TeraputicaAFT VOL.7 N2JUNIO 2009REVISTATRIMESTRALF U N D A C I N E S P A O L A D E F A R M A C O L O G AF U N D A C I N T E F I L O H E R N A N D ONuevos medicamentosFarmacovigilanciaCasos farmacoterpicosEECC comentadosCultura y Frmacos Fronteras en teraputicaNoticias La SEF informaFrmacos antioxidantes para el asmaDIRECTORAntonio Garca GarcaREDACTOR JEFELuis Ganda JuanSUBDIRECTORESFrancisco Abad SantosManuela Garca LpezCONSEJO DE REDACCIN:Jess Miguel Hernndez GuijoCristbal de los Ros SalgadoMercedes Villarroya SnchezCONSEJO ASESORJos Aznar LpezRosario Calvo DoAlfonso Carvajal Garca-PandoJulio Cortijo GimenoSantiago Cullar RodrguezJos Pedro de la Cruz CortsJess Fras IniestaAmadeu Gavald MonederoJess Honorato PrezFrancesc Jan CarrencFrancisco Orallo Cambeiro EDICIN Y PRODUCCINInfarmex, S.L.DISEO Y MAQUETACINArturo Garca de Diego SECRETARA Y DISTRIBUCINInfarmex, S.L.SUSCRIPCIONES Y PUBLICIDADTelfono: 914 973 121Fax: 914 973 120Correo-e.: arturo.garcia@uam.esAFT se distribuye a los socios de la SEF, a los profesionales del medicamento y, preferente-mente, a los mdicos de atencin primaria.AFTes una revista independiente y abierta a todas las opiniones, pero no se identica necesariamente con todas las opiniones publicadas.La suscripcin a AFTes de 25 euros/ao.ISSN: 1698-4277Produccin Grca: plataynegro.comImprime: plataynegro.comDep. Legal: M-22693-2004Frecuencia: trimestralTirada: 3.000 ejemplaresFUNDACIN ESPAOLA DE FARMACOLOGAc/ Arag 312, 4 5Barcelona 08009Telf./Fax: 93 487 41 15correo-e: socesfar@socesfar.comhttp://www.socesfar.comSecretaria: Elvira PieraFUNDACIN TEFILO HERNANDODpto. de Farmacologa y TeraputicaFacultad de Medicina, UAM.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.Madrid 28029Telf./Fax: 91 497 31 21/20correo-e: ith@uam.eshttp://www.ifth.esConsulte la revista en formato electrnico en:www.socesfar.comwww.iqb.es/farmacologia/revista/ Junta Directiva de la SEFPresidente:Francisco Zaragoz GarcaVicepresidente:Jess Fras IniestaSecretario:Marcel.l Carb BansTesorero: Jos Alfn CoriatVocales:Jos Antonio Gonzlez CorreaClara Faura GinerTeresa Milln RusilloSantiago Cullar RodrguezSEFFundacionesComits mdicosFTH(Fundacin Telo Hernando)Consejo de PatronatoPresidente:Pedro Snchez GarcaVicepresidente:Antonio Garca GarcaSecretario: Manuela Garca LpezVocales:Jos Mara Arnaiz PozaLuis Ganda JuanLuis Hernando AvendaoMara Hernando AvendaoPaloma Hernando HelgueroFEF(Fundacin Espaola de Farmacologa)Consejo de PatronatoPresidente:Francisco Zaragoz GarcaVicepresidente:Jesus Frias IniestaTesorero:Jos Alfn Coriat Secretario:Amadeu GavaldMonederoCOMIT DE FARMACLOGOSAlmudena AlbillosMartnez(Madrid),MJess AyusoGonzlez(Sevilla),JosManuelBaeyensCabrera (Granada), Juan Jos Ballesta Pay (Alicante), Mximo Bartolom Rodrguez (Zaragoza), Julio Bentez Ro-drguez (Badajoz), Jos Nicols Boada Jurez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), M Isabel Cadavid Torres (Santiago), Jos M Calleja Surez (Santiago), Ana Crdenas (Chile), Eduardo Cuenca (Madrid), Rai-mundo Carlos Garca (Granada), Juan Ramn Castillo Ferrando (Sevilla), Valentn Cea Callejo (Albacete), Diego M. Corts Martnez (Valencia), Asuncin Cremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu (Venezuela), Isidoro del Ro Lozano (Las Palmas), Joaqun del Ro Zambrana (Pamplona), Jos Antonio Durn Quintana (Sevilla),JuanEspluguesRequena(Valencia),JuanVicenteEspluguesMota(Valencia),EnriqueEsquerro Gmez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodrguez (La Laguna), Jess Flrez Beledo (Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martnez (Cdiz), Manuel Garca Morillas (Gra-nada), Juan Gibert Rahola (Cdiz), Carmen Gonzlez Garca (Albacete), Jos A. Gonzlez Correa (Mlaga) AgustnHidalgoBalsera(Oviedo),JosF.HorgadelaParte(Alicante),JosJimnezMartn(Granada), Joaqun Jordn Bueso (Albacete), Aron Jurkiewicz (Brasil), Baldomero Lara Romero (Crdoba), Jordi Mallol Mirn (Reus), Elisa Marhuenda Requena (Sevilla), Rafael Martnez Sierra (Crdoba), Juan Antonio Mic Se-gura (Cdiz), Francisco Javier Miano Snchez (Sevilla), Carmen Montiel Lpez (Madrid), Julio Moratinos Areces(Salamanca),EstebanMorcilloSnchez(Valencia),AlfonsoMorenoGonzlez(Madrid),Concep-cin Navarro Moll (Granada), ngel Pazos Carro (Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio Rodrguez Artalejo (Madrid), Francisco Sala Merchn (Alicante), Mercedes Salaces Snchez (Madrid), M Adela Snchez Garca (Crdoba), Luis Sanromn del Barrio (Salamanca), Jos Serrano Molina (Sevilla), M Isabel Serrano Molina (Sevilla), Juan Tamargo Menndez (Madrid), Andrs Torres Castillo (Crdoba), Alfon-so Velasco Martn (Valladolid), ngel M Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Snchez (Madrid), Ieda Verreschi (Brasil), Pedro Zapater Hernndez (Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).COMIT DE ESPECIALISTAS MDICOSAnestesiologayreanimacin:MargaritaPuig(Barcelona); AurelioGmezLuque(Mlaga).CirugaGe-neral: Luis Garca Sancho (Madrid); Jos Hernndez Martnez (Murcia). Dermatologa: Amaro Garca Dez (Madrid). Digestivo: Agustn Albillos Martnez (Madrid); Jos M Pajares Garca (Madrid). Endocrinologa y Metabolismo: Rafael Carmena Rodrguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid). Geriatra y Gerontologa: Jos Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodrguez Maas (Madrid); Antonio Ruz Torres (Madrid). Hematologa:JosMaraFernndez(Madrid),ManuelFernndez(Madrid).Hepatologa:Raul Andrade (Mlaga);RicardoMoreno(Madrid).MedicinaInterna:JosLuis Aranda Arcas(Madrid);JuanMartnez Lpez de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); Vicente Campillo Rodrguez (Murcia), Jos Mara Segovia de Arana (Madrid). Microbiologa,enfermedades infecciosas y antibioterapia: Diego D-maso Lpez (Madrid); Joaqun Gmez (Murcia). Nefrologa: Luis Hernando Avendao (Madrid); Joaqun Ortuo (Madrid). Neumologa: Julio Ancochea Bermdez (Madrid), Jos Villamor Len (Madrid). Neuro-loga: Juan Jos Zarranz Imirizaldu (Bilbao); Manuel Martnez Lage (Pamplona), Justo Garca de Ybenes (Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia y Ginecologa: Juan Troyano Luque (Tenerife); Jos Antonio Usandizaga Beguiristain (Madrid). Oftalmologa: Jorge Ali (Alicante), Juan Bellot (Alicante). Oncologa: Manuel Gonzlez Barn (Madrid). Otorrinolaringologa: Javier Gaviln Bouza (Madrid); Pediatra: Floren-cio Balboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco Quirs (Valladolid); Manuel Hernndez Rodrguez (Madrid). Psiquiatra: Juan Jos Lpez-Ibor (Madrid), Jess Valle Fernndez (Madrid). Reumatologa: Jos M Alvaro Gracia(Madrid);GabrielHerreroBeaumont(Madrid).Urologa:EloySnchezBlasco(Mrida);Remigio Vela Navarrete (Madrid).FarmacologaActualidad eny TeraputicaVocales:Esteban Morcillo SnchezJos Aznar LpezPedro Snchez Garca Marcel.l Carb BansLuis San Roman del BarrioJavier Ellena AramburuJuan Lpez BelmonteACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA JUNIO2009 |VOLUMEN 7N 2| - 79 - VOL 7 N2 NDICE283Editorial del PresidenteAlgunas consideraciones sobre temas farmacolgicospoco habituales285Editorial del DirectorUn cuento depatch-clamp291FarmacoterapiaFarmacos antioxidantes para el asma Sustitucin e intercambiabilidad de medicamentosbiosimilares101Cultura y FrmacosEl lado humano de la medicina: el mdico109Nuevos MedicamentosNuevos medicamentos en Espaa118FarmacovigilanciaSe recogen en esta seccin notas informativas del Comit de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano dela AEMPS121Casos FarmacoterpicosIatrogenia medicamentosa, a propsito de dos casos83 8529197ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - 80 -|VOLUMEN 7N 2 | JUNIO2009142JUNIO 2009124Historia de la farmacologa espaolaHistoria de los Laboratorios Uriach128El Frmaco y la palabraTinib: nuevos tratamientos130Fronteras en TeraputicaEn esta seccin se recogen noticias recientes sobre nuevas ideas farmacoterpicas, que estn en desarro-llo ms o menos avanzado y que, en aos venideros, estarn al alcance del mdico y sus pacientes136NoticiasAparecen aqu las noticias de inters sobre la indus-tria farmacutica y otros temas relacionados.143La SEF informaXXXI Congreso de la SEF Pster Premiado del XXX Congreso de la SEF. 151Normas para los autores de colaboraciones3136124148ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA JUNIO2009 |VOLUMEN 7N 2| - 81 - RevistaActualidad enFarmacologay TeraputicaEnvenos sus datos y recibir completamente GRATIS durante un ao (4 nmeros)y donde usted nos indique* laRecorte o fotocopie este cupn y enve a: Revista AFT, Fundacin Teflio Hernando, Falcutad de Medicina, UAM.Avda. Arzobispo Morcillo, 4. 28029 Madrid.SUSCRIPCIN GRATUITA A LA REVISTA AFTApellidos NombreDomicilio C.P.Localidad ProvinciaN.I.F. TelfonoCorreo-e Telfono trabajoHospital/Universidad Servicio/DepartamentoEspecialidadSus datos son de carcter personal y sern tratados de acuerdo con lo que dispone la normativa en vigor sobre Proteccin de Datos. Puedehacerusodesuderechodeoposicin,acceso,rectifcacin,cancelacinyrevocacindesusdatosenviandouncorreo-ea: lth@uam.esRecorte o fotocopie este cupn y enve a: Revista AFT, Fundacin Teflio Hernando, Falcutad de Medicina, UAM.Avda. Arzobispo Morcillo, 4. 28029 Madrid.* Dentro del territorio NacionalACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - 82 -|VOLUMEN 7N 2 | JUNIO2009Francisco Zaragoz Garca Catedrtico y Director del Departamento de Farmacologa de la Universidad de Alcal de Henares. Presidente de la Sociedad Espaola de Farmacologa (SEF).EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEFAlgunas consideraciones sobre temas farmacolgicos poco habitualesHace unos das fui invitado a impartir una conferencia sobre la importancia de laFarmacologaparalosodontlogos.Independientementedelaconstatacin de mi agradecimiento por esta gentileza, tengo que afirmar que constituy una experiencia agradable aunque algo distinta a lo habitual.LacarrerauniversitariadeOdontolo-gaotorgaaquieneslahancursado,la capacidaddeprescribirmedicamentos dentrodesumbitoprofesional,pun-tualizacinquedelimitabastantepoco, sibienaconsejaqueelprogramadela asignatura de Farmacologa que se cursa en sus estudios incida ms en algunos te-mas especficos como, por ejemplo, anal-gsicos,anestsicoslocales,antibiticos, antispticos, etc., es decir, grupos de me-dicamentosdeprescripcindirecta.No obstante, el odontlogo debe conocer to-dos los medicamentos para poder ejercer adecuadamentesuprofesin.Enefecto, no todos los pacientes acceden a su con-sultaenausenciadeunapatologacon-comitantequehayarequeridosumedi-cacin correspondiente.Unpacientequehayasufridounsn-dromecoronarioagudoposiblemente est anticoagulado mediante la adminis-tracindeunantitrombnicoodeuna cumarina.Obienpuedeestartratado con un antiagregante.Antecualquierintervencindentaria, el odontlogo ha de saber actuar en estos casos,paralocualhabrdeconocerlos mecanismosdeaccin,losefectosylas interacciones que puedan existir entre los frmacos, para realizar una correcta selec-cin que evite problemas al paciente.Es fundamental, asimismo, que maneje los antibiticos con sus dosis idneas pa-ra cada caso (patologa establecida, profi-laxis, etc.) y sobre todo, que preste espe-cial cuidado en extender la receta correc-tamente,evitandoprescripcionesverba-les o por va telefnica.Enestesentidoserabueno,aprove-chando la puesta al da de los programas con motivo de la aplicacin de los docu-mentosdeconvergenciaeuropeos,que enloscontenidosfarmacolgicossein-trodujeran (quien no lo tiene an) temas que generan criterios teraputicos como, porejemplo:basesycondicionamien-tos del diseo de medicamentos y su in-troduccinenteraputica,tiposlegales demedicamentos,registrosespeciales, plantasmedicinales(paralosnofarma-cuticos), etc.Laformacinfarmacolgicaascom-pletadacontribuiraaevitar,entreotras cosas, un gravsimo problema que se es-t extendiendo en Espaa que comentar seguidamenteyquecomponelasegun-da parte de este editorial.Me refiero a la distribucin de medica-mentos por Internet, que corre pareja a la falsificacinyadulteracindefrmacos queseestnproduciendoenelmundo de forma preocupante.Ante cualquier intervencin dentaria, el odontlogo habr de conocer los mecanismos de accin, los efectos y las interacciones que puedan existir entre los frmacos, para realizar una correcta seleccin que evite problemas al paciente - 83 -ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA JUNIO2009 |VOLUMEN 7N 2| EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEFACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - 84 -|VOLUMEN 7N 2 | JUNIO2009Lascopiasdelosproductosdemarcaestn constituyendo un negocio ilcito de lo ms lu-crativo,hastatalpuntoquealgunasmafias hanpermutadoeltrficodeestupefacientes porladistribucindeproductosfalsificados. Y dentro de estos productos, lamentablemente, se encuentran tambin los medicamentos.SegnlaOMS,enelmomentoactual,entre el 7-10% de los medicamentos que se comercia-lizanenelmundosonfalsificaciones.Escier-toquehaypasesdeelevadaincidencia(20% yhasta50%)comoCentroamricaySudam-rica,elfricasubsaharianaylaIndia,asco-moChina(11-20%)yRusia(superioral10%). En Espaa el riesgo de falsificacin es mnimo por nuestro modelo de farmacia, sobre todo al compararloconlascifrasanteriores.Noobs-tante, el nmero de falsificaciones de algunos medicamentosogruposdemedicamentosva incrementndose debido a su distribucin por Internet.HayqueaclararquelaLey29/2006dega-rantasyusoracionaldelosmedicamentosy productossanitariosestableceensuartculo 2.5 que se prohbe expresamente la venta por correspondencia o por procedimientos telem-ticosdeaquellosmedicamentosoproductos sanitariosquerequieranprescripcinmdica parasudispensacin.Sinembargo,permite laventatelemticademedicamentosqueno precisanprescripcinmdica,siempreque se realice a travs de una oficina de farmacia autorizada, con la intervencin del farmacuti-coyconasesoramientoprevio.Esteprocedi-miento deber ser regulado por un desarrollo normativo que an no se ha publicado.PareceserquelaLey20/2006debireco-gerestosaspectosporarmonizacineuro-pea pero, ciertamente, en Espaa, las autori-dadessanitariasnuncahansidopartidarias deladistribucinporInternet,dadalafaci-lidaddeburlarlosrequisitosanteriormente comentados.Como,porotraparte,algunossectoresdes-aprensivoseinteresadossehanencargadode extender que la venta por Internet est permi-tida,lapicarescaestservida.Qumotiva-cin tiene el usuario para adquirir medicamen-tos por esta va? Ante todo, mantener el anoni-mato, fundamentalmente en casos de enferme-dadesosituacionesqueseconsideranvergon-zantes(SIDA,sndromededisfuncinerctil, etc.); a ello hay que aadir la facilidad de acceso a medicamentos que an no han sido registra-dosenEspaa(ejemplo,melatonina)eincluso laposibilidaddeobtenerotrossinreceta(hip-nticos, anabolizantes, misoprostol, etc.).Nocabedudadeque,paralossectoresde la poblacin que usan estos medios existe una clara falta de percepcin del riesgo asociado al empleo de medicamentos sin control. Lo malo es que este riesgo se multiplica cuando el me-dicamento ilcito est adulterado o falsificado.Culessonlasfalsificacionesmshabitua-les? En lo referente a medicamentos concretos, el volumen es escandaloso para los que actan sobreelsndromededisfuncinerctil;unas vecescarecendeprincipioactivo,otraspre-sentan una dosis inferior, y en otras ocasiones cambiansucontenidoporanfetaminasfabri-cadas en cocinas clandestinas. Tambin se fal-sificanantialopcicos,antidepresivos,adelga-zantes e incluso, antigripales en funcin de la demanda en momentos de necesidad.Estemundodelmedicamento,paraleloe irracional, existe y nos corresponde a los profe-sionales del medicamento aportar nuestro gra-no de arena para evitar su propagacin.EsciertoquelaAgenciaEspaoladeMe-dicamentosyProductosSanitariosencola-boracinconelConsejoGeneraldeFarma-cuticosesttomandomedidasparaevitar el mercado ilcito, pero desde nuestra Socie-dadtambinpodemosaportarnuestracola-boracin.En el momento actual, entre el 7-10% de los medicamentos que se comercializan en el mundo son falsicacionesEl nmero de falsicaciones de algunos medicamentos o grupos de medicamentos va incrementndose debido a su distribucin por Internet- 84 -EDITORIAL DEL DIRECTORAntonio Garca Garcaes Catedrticodel Departamentode Farmacologa (UAM). Jefe del Serviciode Farmacologa Clnica del Hospital Universitario de la Princesa. Director del Instituto Telo Hernando de I+D del Medicamento, UAM.El Premio Nobel no cambila aficin de Erwinporellaboratorio,quesiguitra-bajandoconsusdoctorandosypostdoc-torandos,actividadquecontinaada de hoy. No cabe duda de que en aquellos aos que siguieron a 1991 sufri las con-secuencias de la fama, pero ello no le ha apartado un pice de la ciencia y de sus amigos.Esosdosingredientes,cienciay amistad, han trado a Erwin Neher y a su esposa Eva Neher a Madrid y Molina de Segura. Su estancia con nosotros duran-te la primera semana de mayo de 2009 ha sido muy intensa e interesante.UnodelosmotivosdelavisitaaMa-drid de Erwin fue tomar posesin de su sillncomoAcadmicodeHonordela RealAcademiaNacionaldeFarmacia, enunsolemneactoquepresidilapro-fesoraMaraTeresaMirasPortugal.En su discurso de recepcin record las cir-cunstanciasquelecondujeronaldescu-brimientodelatcnicadepatch-clamp. Consuhabitualbrillantezexpositiva,el profesor Juan Tamargo hizo una laudatio rigurosa y objetiva, destacando el impac-toquetuvieronestastcnicas:lapubli-cacin original en la revista Pflgers Ar-chivEuropeanJournalofPhysiologyha recibido casi 16.000 citaciones en el perio-do1981-2009.Porotrapartesehapasa-do de 3 artculos que incluan la palabra channelensuttuloen1970amsde 1000 en 1990 y a 118.500 en mayo de 2009. Hoyeshabitualencontrarlosesquemas delatcnicadepatch-clampjuntoalas fotografasdeErwinNeheryBertSak-mannn en los ms variados textos de far-macologa, fisiologa y neurociencias.Los orgenes de la tcnicade patch-clampCmosellegaldescubrimientode la tcnicas de patch-clamp?Cul ha sido su significado? Estas preguntas me retro-traenaladcadadelos60delsigloXX, cuandoeraestudiantedeMedicinaen lamadrileaUniversidadComplutense. Recuerdocuandomeencontrabaperdi-do,fsicaeintelectualmente,enmedio decentenaresdealumnoshacinadosen gigantescosanfiteatrossemicirculares. EscuchabaalprofesorAntonioGallego tronar con su potente voz, intentando ha-cernoscomprenderlasbasesinicasdel potencialdemembranaydelpotencial deaccindelaneurona.DonAntonio noscontabalosexperimentosdeHod-king, Huxley, Katz, Cole y Frankenhaeu-El Premio Nobel no cambila acin de Erwin por el laboratorio, que sigui trabajando con sus doctorandos y postdoctorandos, actividad que contina a da de hoyUn cuento depatch-clampCorraelao1991cuandomeencontrabapaseandoporunacntrica calledeMontevideo.Alpasarporunkioskodeperidicosvilasfotosdelos profesoresErwinNeheryBertSakmann.Eralanoticiadequehabanganado el Premio Nobel de Medicina por el descubrimiento de las tcnicas electrofisio-lgicasdepatch-clamp.Casualmente,antesdeemprendermiviajeaAmrica deSur,habaenviadoadonAdolfoBerzosa,directordelarevistaNoticias Mdicas,unartculoparamicolumnaFarmacoterapia.SetitulabaErwin Neher y el patch-clamp y vio la luz coincidiendo con la noticia de la concesin del galardn.ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA- 85 -JUNIO2009 |VOLUMEN 7N 2| EDITORIAL DEL DIRECTORserenelaxngigantedelcalamar.Desdelos aoscincuenta,eraimperativorecurriraesta preparacin,oaneuronasgigantesdecaracol para poder estudiar los mecanismos bsicos de la excitabilidad elctrica. Para fijar el potencial demembranahabaqueintroducirdoselec-trodos en el interior celular, lo que era posible soloenestasclulasgigantes.Durantedece-nas de aos, los electrofisilogos acariciaban la idea de poder estudiar las corrientesinicas en neuronas y otras pequeas clulas de mamfe-ros; pero dadas las dificultades tcnicas tuvie-ron que conformarse con hacer extrapolaciones de aquellas clulas primitivas a stas.En lo aos cincuenta-sesenta coincidieron en el University College de Londres un alemn (BernardKatz),unespaol(JosdelCastillo) yunmejicano(RicardoMiledi)quienesreali-zaronunanlisisexhaustivodelaliberacin de la acetilcolina en la placa motora, as como delassealeselctricasquestagenerabaal estimularlosreceptoresnicotnicosubicados enlasuperficiedelafibramuscularesquel-tica(potencialesminiatura,potencialdeplaca ypotencialdeaccin).Antesdelallegadade estastcnicastodoeraespeculacionesacerca de las estructuras de la membrana celular que generabanelpotencialdemembrana,elpo-tencial de accin y su propagacin. Se hablaba, eso si, de transportadores y se especulaba con la presencia de verdaderos canales o poros i-nicos en la membrana celular. Los registros de loscambioselctricosobservadosporestosy otroselectrofisilogospresentabanpequeas oscilacionesquehicieronsospecharsetrataba deaperturasycierresdecanalesinicosni-cos. El reto de poder captar y analizar la dimi-nuta corriente que flua por uno solo de aque-llos canales inicos fue el motor para el descu-brimiento de las tcnicas de patch-clamp. La tcnicaPararegistrarlacorrientequefluaatravs deunsolocanalsenecesitabaaislarelctrica-menteunpequeoparchedemembrana.Para ello,NeherySakmannpulieronconcaloruna micropipetadevidriode0,5-1micrmetrosde dimetro rellena de una solucin salina. Al con-tactar con la limpia superficie de una clula ais-ladademsculoesquelticoderana,observa-ron que se formaba un sello entre la membrana celular y la punta de la pipeta. Cuando intenta-ron por vez primera este experimento, Neher y Sakmann encontraron una grave dificultad tc-nica: el parche de membrana no estaba bien ais-ladodesuentorno,porloquelacorrienteque fluaa travs de la pipeta se escapaba en parte; lasealobtenidaporelamplificadornorefle-jaba toda la corriente generada en el parchecito de membrana incluido en el circulito de la pun-ta de la micropipeta. Sin embargo, fueron afor-tunados en la seleccin de la clula y del canal inico.Laclulaprocedadeunmsculoes-quelticodenervadoderana,cuyonmerode receptoresnicotnicosparalaacetilcolinaesta-ba incrementado drsticamente, cosa que saba Sakmann, ya que haba hecho un postdoctorado de 3 aos junto a Bernard Katz, en el londinen-seUniversityCollege.Elcanalinicoasocia-do a ese receptor conduce una cantidad elevada de corriente. Por ello, a pesar de que el sello era laxo, pudieron obtener los primeros registros de corrientes a travs de canales inicos individua-les, registros que vieron la luz en la revista Na-ture, en 1976.Cincoaosdespus,losesfuerzosdeNeher pormejorarlatcnicasevieroncompensados por dos innovaciones tan simples como espec-taculares en sus resultados. La firmeza del se-llopipeta-membranasemejorenunfactor de 100 a 1000 veces utilizando una pipeta nue-vaparacadasellobienpulidaylimpia,ypor la aplicacin de una ligera succin a travs de la pipeta, una vez que su punta contacta la su-perficiecelular.As,unpequeoparchede lamembranaseintroduceenelinteriordela punta de la micropipeta, formado una semive-sculaenformadeomega.Erwinobtuvoeste sello tras muchos meses de intentarlo en largos dasdeexperimentos.Yunatardedesbado, en marzo de 1980, segn me cont, estaba ter-minandodeutilizarlaspipetasquelequeda-ban, pues no poda dejarlas para el da siguien-te. La punta de la pipeta pulida al fuego deba estar limpia y si se guardaba para das sucesi-vos,unasimplemotitadepolvopodaimpe-dir la formacin de un sello de alta resistencia (gigasello). De esta manera se instaura un sello firme, que muestra una elevadsima resistencia al paso de la corriente, quedando as el parche demembranaaisladoelctricamentedelres-todelamembranacelularydelmedioextra-celular. Este gigasello ha permitido el registro decorrientesencanalesnicosencasitodos lossistemascelularesexplorados;ellosedebe aladrsticadisminucindelruidodefondo quetantoperturbabalosregistrosdecorrien-tesenlosprimitivossellosmslaxos.Estas modificacionestcnicassepublicaronen1981 enlarevistaalemanaPflgersArchivEuro-peanJournalofPhysiologyfigurandocomo coautoresNeher,Hamill,Marty,Sakmanny Sigworth; 27 aos despus, este trabajo es pro-bablemente uno de los ms citados en la litera-tura cientfica de todos los tiempos.Antes de la llegada de estas tcnicas todo era especulaciones acerca de las estructuras de la membrana celular que generaban el potencial de membrana, el potencial de accin y su propagacinEl reto de poder captar y analizar la diminuta corriente que ua por uno solo de aquellos canales inicos fue el motor para el descubrimiento de las tcnicas de patch-clampACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - 86 -|VOLUMEN 4 N1| MARZO 2006ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - 86 -|VOLUMEN 7N 2 | JUNIO2009EDITORIAL DEL DIRECTORPosibilidades de la tcnicaHastalaaparicindelastcnicasdepatch-clamp,elregistrodelaactividadelctricade unaclulapodahacersesoloporexpertos electrofisilogosyenunnmerolimitadode clulas de suficiente tamao. Hoy, los equipos de patch-clamp se ven en laboratorios de bio-qumicos, farmaclogos y fisilogos como si de una tcnica ms se tratara. Erwin Neher dot a esos equipos de una elevada automatizacin, as como de programas de ordenador que per-mitenelanlisisdelosdatosobtenidospor cualquier investigador medianamente familia-rizado con la metodologa. As pues, el mrito deNehernoessololaideacindeequiposy metodologas para estudiar la actividad de un solo canal inico, sino el haberlos simplificado a fin de hacerlos asequibles a cualquier clula, por pequea que sta sea.Otra ventaja de la tcnica es el acceso directo alinteriorcelular.Rompiendomediantesuc-cinelparchedemembrana,elinteriordela pipetasecomunicaconelinteriorcelular.De esta manera pueden medirse corrientes inicas en clulas tan pequeas como los eritrocitos y plaquetas, clulas cromafines, clulas adenohi-pofisarias y neuronasde varios tipos. A travs de la pipeta pueden introducirsetambin son-dasfluorescentesenlaclula,oanticuerpos, pptidos,frmacosoenzimascuyomecanis-modeaccinsobreundeterminadocanali-nico se desea explorar. En suma, con esta me-todologapuede manipularse con facilidad la composicin del medio intracelular.Otraingeniosaestrategiaconsisteeneles-tudiosimultneodecorrientesinicas,delos cambios en la concentracin de calcio citosli-coydelaliberacindecatecolaminasenuna sola clula cromafn. Para ello, con una micro-pipetadepatch-clampNeherinyectfura-2 (una sustancia que emite fluorescencia al com-binarse con calcio) en una sola clula cromafn de la glndula suprarrenal. Con la misma mi-cropipeta pudo estimular la clula, que genera una corriente de calcio hacia el interior celular alabrirseloscanalesdecalciodependientes del voltaje. El calcio que entra se combina con elfura-2,cuyasealfluorescenteescaptada porunequipodemicrofluorometraacopla-do a un microscopio invertido y al sistema de patch-clamp. Finalmente, la misma micropi-peta puede medir la capacidad elctricade la membrana celular, que es proporcional a la su-perficiecelular.Lasvesculasquealmacenan catecolaminassefusionanconelplasmalema y su membrana se incorpora transitoriamente alamembranaplasmtica,incrementandola superficiedelaclulaascomosucapacidad elctrica;estacapacidadesdirectamentepro-porcionalalaintensidaddelfenmenosecre-tor.Elregistrosimultneodeestostrespar-metroshapermitidoaNeherycolaboradores el esclarecimiento de cmo los niveles de calcio citoslico regulan la liberacin de neurotrans-misores y hormonas en varios tipos de clulas secretoras.El cliz de HeldEnsupreciosaconferenciaenlaRealAca-demia Nacional de Farmacia, Erwin dej bien claroquenoibaahablarsolodeldescubri-miento de la tcnica patch-clamp y de sus im-plicaciones para el conocimiento de las propie-dades biofsicas y farmacolgicas de los cana-les inicos. Ya mencion antes que la concesin delpremioNobelaErwin,cuandotenasolo 42 aos, no merm su entusiasmo por la inves-tigacin.Alcontrario,ahoraquetenalahe-rramienta quiso sacarle el mximo partido. He escuchado a Erwin impartir conferencias yse-minarios de investigacin y siempre sorprende a la audiencia con resultados recientes y nove-dosos.EsoocurritambinenlaRealAcade-mia Nacional de Farmacia. Se refiri a sus ex-perimentos de los ltimos aos en una sinap-sisgrande,conunaterminacinquerodeala neurona postsinptica, y que a modo de cliz, fuera descrita por Held en 1893 en el bulbo ol-fatorio. Erwin mencionque Cajal estudi en profundidad esta sinapsis porque encajaba en su teora neuronal. Erwin y sus colaboradores colocaronunelectrododepatch-clamppresi-npticamenteyotropostsinpticamenteenel cliz de Held del tronco del encfalo de la rata. De esta manera pudieron estudiar la liberacin rpidadeneurotransmisor(medidaenforma decorrientespostsinpticas)inducidaporla fotoliberacin de calcio en la terminacin pre-sinptica,enunaescaladetiempodemicro-segundos.Conestaelegantepreparacinha demostradoporprimeravez,enunasinapsis de mamferos, que la liberacin de neurotrans-misoressedebealagnesisdeuntransiente citoslicodecalciode10-20micromolar,que tiene una vida media de tan solo 500 microse-gundos.Estarapidezsoloesposibleconuna localizacinmuyprximadeloscanalesde calcio y de la maquinaria de la exocitosis en la terminacin nerviosa presinptica. Erwin con-tinu la charla comentado otras funciones del calcio,particularmenteunaquehapersegui-do durante ms de dos dcadas, primero en la clulacromafndelasuprarrenalyahoraen el cliz de Held: el transporte e incorporacin de nuevas vesculas sinpticas est controlado El mrito de Neher no es solo la ideacin de equipos y metodologas para estudiar la actividad de un solo canal inico, sino el haberlos simplicado a n de hacerlos asequibles a cualquier clula, por pequea que sta seaOtra ingeniosa estrategia consiste en el estudio simultneo de corrientes inicas, de los cambios en la concentracin de calcio citoslico y de la liberacin de catecolaminas en una sola clula cromafn - 87 -- 87 -ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICAAFTACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA- 87 -JUNIO2009 |VOLUMEN 7N 2| EDITORIAL DEL DIRECTORporpequeaselevacionesdelaconcentracin de calcio libre en el citosol. Este proceso es vital paramantenerlaneurotransmisindeforma prolongada, as como para asegurar la eficacia sinptica y los fenmenos de facilitacin y de-presin de dicho proceso. Finaliz con algunos apuntesfarmacolgicos,parahacerhonoral ambiente farmacutico en que se encontraba.Una conferencia autobiogrfca dirigida a 700 estudiantes de bachillerato de Molina de SeguraErwin haba aceptado mi invitacin para pa-sar un fin de semana en Murcia. Pasamos el 2 de mayo en Caravaca y, tras los desfiles y carre-rasdelosafamadosCaballosdelVino,comi-mos en el castillo pues el alcalde, don Domingo Aranda Muoz tuvo la amabilidad de invitar-nos. El domingo cambiamos la montaa del in-terior de Murcia por la costa, para admirar con tranquilidad el recin estrenado museo de Mo-neo y el teatro romano de Cartagena. Comimos opparamente en el Restaurante Ramn de Los Alczares, a base de marisco y el tpico caldero del Mar Menor, un arroz con sabor a mjol. Un largo paseo por la tranquila playa de Los Alc-zares hizo las veces de digestivo. Amediamaanadellunes,enelteatroVi-lla de Molina, repleto de estudiantes de bachi-lleratodeMolinadeSeguraydelospueblos vecinos(Alguazas,TorresdeCotillas,Lorqu, Ceut) tuvo lugar un curioso acto acadmico y cientfico. Desde hace casi una dcada, la Fun-dacindeEstudiosMdicosdeMolinadeSe-gura (FEM) organiza diversas actividades para difundirlacienciayaumentarlasensibilidad delosciudadanosporlosavancesmdicos. Dos de esas actividades van dirigidas a los es-tudiantes de los seis centros de enseanza se-cundaria de Molina de Segura. Por una parte, la FEM concede becas a seis alumnos (uno por centro) para que asistan a los cursos de verano queorganizaEvaMaraNeherenelllamado X-LAB de la universidad de Gotinga. Eva con-t a los alumnos la historia de esta interesante actividad, a la que acuden jvenes estudiantes de 46 pases de todo el mundo, incluyendo los de Molina de Segura. En el marco de la activi-dad a la que me refera, la FEM financia la vi-sitaaMolinadeSeguradejvenescientficos para que en cuatro ocasiones distintas a lo lar-godelcursoacadmico,impartan un semina-rio cientfico autobiogrfico en cada uno de sus seis centros de enseanza secundaria. La idea esquelosalumnosentiendanlasmotivacio-nesquecondujeronaestosjvenescientficos a dedicar su vida a la tarea investigadora en el rea de la ciencia en general,yde las ciencias mdicas en particular. En este marco, y aunque Erwin ya no es un joven cientfico (cuenta con 65 aos en su haber) si accedi a impartir uno de estos seminarios. Dado el xito que tuvo la idea, tuvimos que concentrar a los alumnos en el magnfico Teatro de Molina.Erwin les explic (en ingls, claro) cmo dis-currisuniez,suaficinporlabiologayla biofsica,susestudiosdefsica,sudoctorado conHansDieterLux(elpadredelamoder-naelectrofisiologaalemana)ylasideasque precedieronaldescubrimientodelatcnicas de patch-clamp, sobre la gnesis y conduccin delimpulsonervioso.Pusoejemplosdidcti-cossobrelacorrientenecesariaparaencender el filamento de una bombilla y la diminuta co-rriente que circula por un solo canal inico, un billndevecesmspequea.Luegodescribi la estructura y funcin de la sinapsis, refirin-dose a Cajal, y las posibilidades de esta potente y resolutiva metodologa para entender, un po-co mejor, la comunicacin neuronal y el funcio-namientodenuestrocerebro.Enelvivocolo-quio que sigui a la conferencia hubo alumnos quelepreguntaronenalemn,eninglsyen espaol. Yo hice de intrprete pero tuve la sen-sacin, a juzgar por los duraderos y apretados aplausos con que los bachilleres despidieron a Erwin, que no olvidaran esta experiencia con un Premio Nobel. Quizs ms de uno de esos 700 bachilleres dediquen su vida a la ciencia y, quizs, la charla de Erwin haya servido de ca-talizador de esa vocacin. Con esa idea organi-zamos estas actividades en mi ciudad natal.XV Leccin Conmemorativa Teflo Hernando y XXXII Minicongreso de Farmacologa de los Estudiantes de MedicinaTrasunrpidorefrigeriopusimosrumboa Madrid.Eva,Estrella,Erwinyyocomentba-mos la necesidad de que los jvenes espaoles hablen correctamente el ingls, como lo hacen losjvenesdelCentroyNortedeEuropa.To-dollegar,pensamos.Duranteelviajeadmi-ramoslascuidadasarboledasdemelocotone-ros de Cieza, las de albaricoqueros de Tobarra ylosverdesyonduladoscamposdecereales de Albacete y Cuenca, antes de llegar a las tie-rras hoscas del sur de Madrid. Al da siguiente, Erwin imparti la XV Leccin Conmemorativa Tefilo Hernando, en el saln de actos de la Fa-cultad de Medicina de la Universidad Autno-ma de Madrid, que organiza cada dos aos la Desde hace casi una dcada, la Fundacin de Estudios Mdicos de Molina de Segura (FEM) organiza diversas actividades para difundir la ciencia y aumentar la sensibilidad de los ciudadanos por los avances mdicosEl transporte e incorporacin de nuevas vesculas sinpticas est controlado por pequeas elevaciones de la concentracin de calcio libre en el citosolACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - 88 -|VOLUMEN 4 N1| MARZO 2006ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - 88 -|VOLUMEN 7N 2 | JUNIO2009EDITORIAL DEL DIRECTORFundacinTefiloHernando.Secelebraenel marco del ya tradicional Minicongreso de Far-macologa, que los estudiantes de medicina or-ganizanconelasesoramientodeunprofesor, este ao la doctora Mara Cano Abad.En esta conferencia Erwin present los datos ms recientes de su laboratorio, obtenidos en la sinapsisdelclizdeHeldcombinandotcni-cas de patch-clamp y de imagen, que ya he co-mentadoanteriormente.Sumensajesecentr en las distintas funciones del calcio que regula, segn su procedencia, y la rapidez de los cam-biosdesuconcentracin,lasdistintasetapas de la exocitosis, base de la neurotransmisin y la comunicacin neuronal.Luego hicimos una rpida visita a la casa del profesor Lus Hernando y junto con otros ami-gos, tras un gape rpido, nos fuimos al aero-puerto. Cuando conduca a Erwin y Eva al ae-ropuerto pensaba en una de mis visitas a Go-tinga, y en mi larga amistad con ellos.La personalidad de Erwin y el impacto de sus contribuciones cientfcasUn mes de julio de 1991, justo dos meses an-tes de la noticia del Premio Nobel, la tarde caa lentamente en la Sajonia Alemana. Erwin y yo contemplbamos desde su coche los bellos va-lles de los alrededores de Gotinga. Los colores deloscamposdecerealesverdiamarillentos contrastaban con los verdes de las grandes ar-boledas que los circundaban. No se parecan a los amarillos sin fin de las llanuras manchegas durante los meses estivales, donde slo el ver-dedealgnpinooencinaaislado,rompeese mar amarillo.Llegamos a un pueblecito de la Antigua Ale-maniadelOeste,Dderstadt,conunaiglesia de torre afilada y casas centenarias con facha-das plagadas de flores. Seguramente, desde la Universidad de Gotinga, alguno de los herma-nos Grimm se deslizaba hacia aquel pueblecito de ensueo para obtener una dosis de inspira-cin para alguno de sus cuentos de hadas, bru-jas, magos, prncipes, princesas y dragones.Luego,Erwinmellevaotropueblecitocer-cano,Heilligenstardt(CiudaddelosSantos), ya en la antigua Alemania del Este. Era un lu-gar solitario; con casas a medio construir, otras en reparacin y escaparates de tiendas semiva-cos,enprocesodetransformacin.Erwinme contaba los pormenores de la reunificacin ale-mana, pero yo inquira por los pormenores del descubrimiento de las tcnicas de patch-clamp. Saqu la impresin de que no le daba la mayor importancia,yqueatribuaalazarylasuerte muchosdeloshallazgosquecondujeronatan notorio descubrimiento. A travs de un progra-ma de intercambio y colaboracin mutua, he te-nidolaoportunidadylasuertedecompartir conelprofesorNeher,enmilaboratorioyen el suyo, experiencias cientficas y humanas. En junio de ese ao, un cientfico de la Clnica Ma-yo, de EE.UU. imparta un seminario de inves-tigacinenmiDepartamentodeFarmacologa de la UAM. Erwin estaba entre el pblico. Al fi-nalizarelSeminarioselopresentyexclam, sorprendidodeencontrarleenaquellaaudien-cia: Oh, you are Neher, the man of the patch-clamp!!!.Estaancdotareflejaelimpactoque hantenidosusdescubrimientosenlacomuni-dad cientfica internacional. Hay otra nota curiosa sobre la universalidad de sus aportaciones cientficas. Cuando Erwin y yo contemplbamos el desfile de los caballos ataviadostanespectacularmente,subidosal pedestaldeunafaroladelaabarrotadaplaza del Ayuntamiento de Caravaca, se acerc a no-sotros una joven. Confes a Erwin su sorpresa al verle en aqul lugar contemplando ese des-file de charangas y caballos, y le pidi hacerse con l una fotografa. Erwin accedi gustoso y mientras hacan la fotografa a los dos, la joven le cont que era una cientfica que trabajaba en Valencia y que conoca sus tcnicas. En Cara-vaca de la Cruz!Pocas veces una metodologa es causa de una revolucin cientfica que facilita el avance de la cienciaa pasos de gigante. As ocurri con los rayos X para el diagnstico mdico, la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) o la resonan-ciamagnticafuncional.Ladepatch-clamp puede,sinduda,ubicarsealmismonivelque esastcnicas.Enlos25aosdesuutilizacin en cientos de laboratorios de todo el mundo, el patch-clamp ha permitido identificar y caracte-rizarlabiofsicaylafarmacologadedecenas de canales inicos de clulas excitables, grandes (neuronas de Purkinje) y pequeas (plaquetas). Inclusohapermitidoregistrarcorrientesini-casenunasolamitocondria!Estavariedadde canales ha permitido el estudio del mecanismo de accin de los frmacos ms variopintos, so-bre las cinticas de apertura y cierre de esos ca-nales, sobre su participacin en la liberacin de neurotransmisores, en la contraccin muscular oenlasecrecindehormonas.Ellohapermi-tido esclarecer la funcin de muchos canales y protenas,loquesefacilitamediantelaexpre-En los 25 aos de su utilizacin en cientos de laboratorios de todo el mundo, el patch-clamp ha permitido identicar y caracterizar la biofsica y la farmacologa de decenas de canales inicos de clulas excitables, grandes (neuronas de Purkinje) y pequeas (plaquetas)Esta variedad de canales ha permitido el estudio del mecanismo de accin de los frmacos ms variopintos, sobre las cinticas de apertura y cierrede esos canales, sobre su participacin en la liberacin de neurotransmisores, en la contraccin muscular o en la secrecin de hormonas - 89 -- 89 -ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICAAFTACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA- 89 -JUNIO2009 |VOLUMEN 7N 2| EDITORIAL DEL DIRECTORsin de su ADN en lneas celulares como las de rin de embrin humano.Cuandoel5demayopasadopresenta ErwinantelaaudienciaconocasindelaXV Leccin Conmemorativa Tefilo Hernando, re-curradospalabrasdenuestrahermosalen-guacastellana,impactoygenerosidad.Para resumirelimpactodesusaportacionescien-tficassugeraestudiantesyprofesoresque abrieran el ndice de las ediciones recientes de losclsicoslibrosdebioqumica(Lehninger), fisiologa(Guyton),farmacologa(Goodman), neurociencia (Zigmond) o medicina (Harrison) y que buscaran las palabras patch-clamp o Ne-her; las veran reflejadas en sus pginas.La segunda palabra a la que recurr, genero-sidad,lailustrconlasiguienteancdota.En 1990,unaoantesdeconocerselanoticiadel Nobel, ped a Erwin que me ayudara a montar elprimerequipodepatch-clampdemilabo-ratorio.Meenviunalistadeloscomponen-tesdelequipoysugerenciassobreeltipode amplificadoresquepodranservirmeparare-gistrar las corrientes que fluyen por los distin-tossubtiposdecanalesdecalcio.Lepedque vinieraaayudarnoscuandotuvieradisponi-blestodosloequipos.Aceptmiinvitaciny se present en mi laboratorio en junio de 1990. El plan era que l vendra solo durante el mes de junio y que en julio se uniran a l Eva Ma-ra, su esposa, y sus cinco hijos, Richard, Ben-jamin,Carola,SigmundyMargaret.Encontr unpisoparaalbergaralafamiliaNeheren una agradable urbanizacin de Alpedrete, pis-cinaincluida,loquemitiglosrigoresdelca-lor de julio.La urbanizacin en que aloj a Erwin estaba pegada a la estacin de cercanas de Alpedre-te.Asque,elprimerlunesdespusdesulle-gada a Alpedrete pas a recogerle a las 8 y nos fuimos en un tren hasta la estacin del Hospi-talRamnyCajal.Desdeallfuimospasean-dohastalaFacultaddeMedicinadelaUAM, situadajuntoalhospitaldeLaPaz.Ledej unpequeodespachojuntoamilaboratorio ycuandolosprofesoresLusGandayAnto-nioArtalejofueronapedirasesorarmientoa Erwinparainiciarelmontajedelequipo,el entonces casi Nobel se fue al laboratorio, ech una ojeada, se sent frente al microscopio y pi-diunospequeosalicatesparamontaruna conexin elctrica. As, da tras da, Erwin pu-so a punto, con sus propias manos y la ayuda demiscolaboradores,alosqueiniciensus tcnicas,losequiposparamedircorrientesde calcio y seales citoslicas de calcio en una sola clula. Generosidad.Estoy asombrado que an hoy, a sus 65 aos, Erwinquieracontinuarenlabrechahacien-do investigacin de primera lnea. Me dijo que aunque en el Max-Plank jubilan a los investiga-dores a los 65 aos, l pensaba continuar has-ta los 70 o incluso ms, pues existe esa posibi-lidad.Seguroqueenelprximoquinquenio Erwin nos sorprender con un nuevo hallazgo sobrelossutilesydelicadosmecanismosque aseguran la eficacia de la transmisin sinptica y de la comunicacin neuronal.

Para un fisilogo, farmaclo o bioqumico, el valor de un frmaco se relaciona con la posibilidad de utilizarlocomoherramientapara esclarecer los mecanismosimplicadosenlaregulacindeun fenmenobiolgico.Pinsesesinoenladigital y la bomba de sodio o en el nifedipino y el canal de calcio L del corazn.Estoy asombrado que an hoy, a sus 65 aos, Erwin quiera continuar en la brecha haciendo investigacin de primera lnea. Me dijo que aunque en el Max-Plank jubilan a los investigadores a los 65 aos, l pensaba continuar hasta los 70 o incluso ms, pues existe esa posibilidadACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - 90 -|VOLUMEN 4 N1| MARZO 2006ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - 90 -|VOLUMEN 7N 2 | JUNIO2009FARMACOTERAPIAPRESENTACIONElasmaesunapatologainflamatoriacrnica de las vas areas que contina siendo un proble-ma clnico relevante, sobre todo las formas graves y resistentes al tratamiento con esteroides. Como para otras patologas, existen pruebas de la par-ticipacin del estrs oxidativo en su patogenia, y quiz tambin en sus exacerbaciones y en las for-masclnicasmenossensiblesaesteroides.Aun-que existe evidencia epidemiolgica de una cierta relacin entre asma y dieta pobre en antioxidan-tes,elposiblepapeldelosfrmacos antioxidan-tes en su tratamiento contina escapando a una demostracin a travs de ensayos clnicos contro-lados, y por tanto a su incorporacin a las guas de consenso.Nuevas opciones farmacolgicas en el tratamiento del asmaEl asma es una de las patologas inflamatorias crnicas ms comunes que afecta a alrededor de 300 millones de personas a escala mundial, can-tidad que se estima se ver incrementada en unos 100 millones ms de personas, sobre todo pobla-cin peditrica, en las prximas dos dcadas [1]. Tambin el asma tiene una incidencia significati-va sobre los costes sanitarios en trmino de visi-tas a urgencias y hospitalizaciones ms los costes indirectos. De hecho, el asma es una de las cau-sasprincipalesdeabsentismoescolarylaboral tanto en pases desarrollados como en poblacio-nes econmicamente dbiles. Lascaractersticasprincipalesdelasmasonla hiperreactividadylainflamacindelasvasa-reas, a las que debe aadirse, aunque menos co-nocido pero de creciente atencin en la literatura cientfica, el remodelado de las vas areas [1]. Eltratamientoactualdelasmaestdomina-doporelbinomiobroncodilatacinyanti-infla-macin.Labroncodilatacinesobtenidapor2-agonistas inhalados, tanto de corta como de larga duracin de accin. El efecto anti-inflamatorio es aportadoprincipalmenteporlosesteroidesin-halados. La combinacin de 2-agonistas de lar-ga duracin y de esteroides es ya un estndar en eltratamientoanti-asmticoyresultapreferible alusodedosisaltasdeesteroidesinhaladosen monoterapia. En particular, la combinacin de un 2-agonista de larga duraciny rpido inicio (for-moterol) con un esteroide inhalado (budesonida) sehapropuestocomomedicacindemanteni-mientoyderescate(terapiaSMART).Los2de larga duracin no se recomiendan como monote-rapia. Adems, el uso de estas terapias combina-das puede mejorar el cumplimiento lo que es de especial importancia en patologas crnicas como el asma. El remodelado de las vas areas, indica-tivodecambiosestructurales,secaracterizapor hiperplasiadeclulascaliciformes(fenotipohi-persecretor),hipertrofiaehiperplasiadeclulas musculareslisasdevasareas,yfibrosissube-pitelial (miofibroblastos). El efecto de la medica-cinantiasmticaactualenusoclnicosobreel remodelado no est todava bien caracterizado. Las nicas innovaciones relativamente recien-tesintroducidasenclnicaparaeltratamiento delasmaestnrepresentadasporlosinhibido-resdeleucotrienos(bloqueantesdereceptores cysLT1comomontelukastyzafirlukast,einhi-bidoresdelasntesisdecisteinil-leucotrienosy leucotrieno B4 como zileuton, no comercializado en Europa), as como los anticuerpos monoclo-nales anti-IgE (omalizumab). Es interesante ob-servarqueestetipodemedicacionesponenel nfasis en mecanismos de accin relativamente especficos,loquenoesnecesariamentelaes-trategiadefuturoenfrmacosanti-asmticos, quiz ms enfocada en la actualidad hacia anti-inflamatorios multi-diana, aunque la estrategia dirigidaalbloqueoselectivodedeterminados mediadorescontinavigente.Debeasimismo mencionarselalneadeinvestigacinqueest dirigida a identificar diferentes subtipos fenot-Farmacos antioxidantes para el asmaJ. Cortijo1,2,3 y E.J. Morcillo1,2,4Elasmaesunapatologainfamatoriacrnicadelasvasareasquecontinasiendoun problema clnico relevante, sobre todo las formas graves y resistentes al tratamiento con esteroides.Comoparaotraspatologas,existenpruebasdelaparticipacindelestrs oxidativo en su patogenia, y quiz tambin en sus exacerbaciones y en las formas clnicas menos sensibles a esteroidesJ. Cortijo1,2,3 yEJ Morcillo1,2,4

1 Departamento de Farmacologa, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, Espaa2 Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Valencia, Espaa3 Fundacin para la Docencia e Investigacin del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, Valencia, Espaa4 Fundacin de Investigacin y CAIBER, Unidad de Farmacologa Clnica, Hospital Clnico Universitario de Valencia, Valencia, Espaa Correspondencia: esteban.morcillo@uv.esCoordinado porManuela Garca LpezInstituto Telo Hernando (ITH), Universidad Autnoma de Madrid (UAM)ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA- 91 -JUNIO2009 |VOLUMEN 7N 2| FARMACOTERAPIApicos de asma en nios y adultos con diferentes sensibilidades a los tratamientos, lo que podra resultar en el futuro en tratamientos individua-lizadosbasadosenelgenoma,proteomayki-noma de cada paciente. Unrpidorepasoalosnuevosfrmacosan-tiasmticos podra sintetizarse como sigue:1. Mejoras de frmacos antiasmticos ya utilizados en teraputica1.1.2-agonistas de ultra-larga duracin de ac-cinloquepermitirasuadministracin una vez al da, v.g. indacaterol y otros que seencuentranenfaseIIdedesarrollocl-nico.1.2.Esteroidesinhaladosconmenorimpacto sistmicoresponsabledereaccionesad-versas sobre todo a dosis altas: profrma-cosconactivacinpulmonar(ciclesonida, ya en uso clnico), nuevos agonistas de los receptores de esteroides (en fase II), y este-roides disociados (transrepresin con poca transactivacin, en fase I).2. Inhibidores selectivos de mediadoresInhibidores de diversos mediadores lipdicos y antagonistas de citocinas, quimiocinas, molcu-las de adhesin, factores de transcripcin y pun-tosclaveenalgunasvasdesealizacinintra-celular, los cuales se encuentran en fase I y II de desarrollo clnico.3. Anti-infamatorios multi-dianaRepresentadossobretodoporlosinhibidores defosfodiesterasatipo4:lamayoraendesa-rrolloporvaoralcomoroflumilast(faseIIIen EPOC) y otros compuestos, aunque se ha inicia-doeldesarrollodealgunoscompuestosporva inhalatoria (GSK256066). En su conjunto se en-cuentran todava en fase I/II.Ntesequelosantioxidantesnosuelenser consideradoscomounacategorareconocidade nuevosfrmacosanti-asmticos,exceptoenal-guna revisin [1].Estrs oxidativo en el asmaExisteamplioconsensorespectoalimportante papel que juega el estrs oxidativo en el asma (Fig. 1)ascomoenotraspatologasrespiratoriascr-nicascomolaenfermedadpulmonarobstructiva crnica(EPOC).Portanto,lasespeciesreactivas deoxgenopuedenconsiderarsecomounodelos mediadores potencialmente implicados en la pato-gnesis del asma, incluso de una forma muy am-plia, es decir, en la hiperreactividad, en la inflama-cin y tambin en el remodelado (Fig. 2). As, estos radicales libres, de fuentes exgenas o endgenas, actuandoenlasvasareas,reproducenmuchos aspectosfisiopatolgicosdelasmatalescomola broncoconstriccin por mecanismos directos e in-directos,lahiperreactividadinespecfica,lasecre-cindemucinas,elaumentodelapermeabilidad vascular y de la extravasacin de protenas y clulas pro-inflamatorias, el aumento de la sntesis y libe-racin de mediadores lipdicos derivados del cido araquidnico, taquicininas y neurocininas, genera-cindequimioatractantes,promocindelsistema no-neuronalcolinrgicoactualmenteconsiderado muyrelevanteatravsdeladegradacindecoli-nesterasas, degradacin de otras enzimas (v.g. en-dopeptidasaneutra),yempeoramientodelares-ponsividad a los 2-agonistas. Adems,elestrsoxidativo,encombinacin con los altos niveles de oxido ntrico observados en asma, resultarn en la formacin de peroxini-trito, nitracin de tirosina y productos de peroxi-dacin lipdica, unido a insensibilidad a esteroi-des, una caracterstica del asma grave y algunas formasdeasma,yunaspectoconimpliaciones clnicarelevantes.LosinhibidoresdeNOS2no sonefectivosenasmamoderado,peropodran ser efectivos en asma grave y en asmticos fuma-dores que tienen niveles incrementados de estrs oxidativo y nitrosativo. El estrs oxidativo en el asma ha sido objeto de varias revisiones que pueden ser de inters para el lector, una de ellas realizada por nuestro gru-po [2] , y otras de publicacin muy reciente [3, 4], que por tanto pueden servir como recopilatorios de otras revisiones previas, lo cual indica adems que el inters por la relacin entre estrs oxidati-vo y asma no ha declinado, a pesar de los decep-cionantes resultados obtenidos hasta ahora en el mbito clnico. Figura 1Algunas evidencias de la relacin entre el as-ma y el estrs oxidativo (modificada de Riedl & Nel 2008 [4] y otros da-tos de investigaciones recientes [19, 20])ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - 92 -|VOLUMEN 7N 2 | JUNIO2009FARMACOTERAPIAAsma: Estudios observacionales y de intervencin con antioxidantes en la dieta Sehasugeridoque,elaumentodetectadoen pases occidentales desarrollados de la incidencia yprevalenciadelasmaenlasltimasdcadas, podraestarrelacionadoconfactoresdietticos, enparticularconlatendenciaaunmenorcon-sumo de frutas y vegetales ricos en antioxidantes [3]. En particular, nos referimos a micronutrien-tesantioxidantesdependientesdeladietaco-mo vitaminas A, C y E, polifenoles y carotenoi-des. As, estudios epidemiolgicos como la serie NAHNES (National Health and Nutrition Exami-nation Survey de la que se han realizado ya tres ediciones)yestudioscaso-controlhandemos-trado que la ingesta de vitamina C en la dieta o losnivelessricosdeascorbatoestnasociados positivamente a la funcin ventilatoria (valorado como volumen espiratorio mximo en un segun-do o VEMS y variables relacionadas) en nios y adultos.Sinembargo,larevisinCohrane2009 (actualizacin de la realizada en 2004) indica que laevidenciaestodavainsuficienteparareco-mendar la vitamina C en el tratamiento del asma (Tabla1).Tambinestudiosepidemiolgicosy caso-control han demostrado una asociacin be-neficiosa entre aporte diettico de las vitaminas liposolubles E y A yfuncin ventilatoria y asma, aunqueestassustanciasyproductosrelaciona-dos(v.g.carotenoides)tienenaccionesmsall delaactividadantioxidantedirectaincluyendo actuacionesmodulatoriasdelsistemainmuney de la expresin gnica.Sin embargo, a pesar de estos estudios obser-vacionales,loscorrespondientesestudiosdein-tervencin,basadosensumayoraenelaporte suplementariodevitaminaC,vitaminaE,yca-rotenoides,hanotorgadoengeneraluncrdito limitadoasuvalorbeneficiosoenasma.Seha argumentadoqueestarelativainefectividaddel suplemento antioxidante en asma se debe a que enlamayoradeloscasosdeasmatratadosno exista un marcado estrs oxidativo con el corres-pondiente dficit antioxidante.Frmacos antioxidantes y asmaLadecepcionanteeficaciamostradaenestu-dios de intervencin con antioxidantes naturales deladietahallevadoaestudiarlaposibleacti-vidaddemolculasconcapacidadantioxidante directa (scavengers) y/o capacidad de aumentar lasdefensasantioxidantesendgenas.Aconti-nuacin, citaremos algunos de los productos ms estudiados.Tioles e inhibidores de sensores redoxElconocimientoporestudiosbioqumicosde laimportanciadelglutatinreducido(GSH)y de los grupos sulfidrilo (-SH) existentes en una diversidad de protenas para la homeostasis an-tioxidante en vas areas ha llevado a la utiliza-cin de GSH por va inhalatoria como un proce-dimiento para aumentar la pantalla antioxidante anivelpulmonar.Sinembargo,comofrmaco, elGSHinhalatoriotieneproblemas:cortavida media, ineficiente recaptacin, y la posibilidad de producir hiperreactividad, por lo que su recorri-do clnico ha sido muy limitado. Unaalternativabienconocidaseralautiliza-cindelaN-acetil-l-cistena(NAC),sustancia congrupostiolesycapacidadantioxidantedi-rectaaltiempoqueesundonantedecistena yprecursordelasntesisdeGSH.Laactividad de NAC se ha demostrado en modelos animales de asma experimental [5, 6] y en modelos in vi-troconeosinfilosyneutrfilosaislados[7-9]y msculo liso de vas areas [10]. El NAC se en-cuentra disponible en una diversidad de presen-taciones (oral, parenteral, inhalatoria) que se co-rrespondenconsusaplicacionesclnicascomo antioxidante en el tratamiento de la intoxicacin porparacetamol,ycomomucolticoyantioxi-danteendiversasindicacionesperoespecial-menteenlaEPOCdondepuedereducirlafre-cuencia de exacerbaciones, y como coadyuvante en la fibrosis pulmonar idioptica. Sin embargo, entresusindicacionesclnicasautorizadasno est reconocido el tratamiento anti-asmtico co-mo tal, y de hecho su utilizacin no figura en las guas de consenso del tratamiento del asma (GI-NA/GEMA). Otra posibilidad es la utilizacin de la sal de li-sina conocida como N-acistelina (NAL), tambin antioxidante que ha demostrada alguna actividad anti-inflamatoria en modelos animales, y tiene la ventaja de no tratarse de una solucin acdica por lo que no irrita las vas areas cuando se adminis-Figura 2Esquema de la patogenia del asma y su relacin con el estrs oxidativo. Nte-se como la fuente de es-pecies reactivas de oxge-no responsables del estrs oxidativo puede ser tanto medioambiental (humo del tabaco y contaminacin atmosfrica y ocupacional) como endgena, y en este ltimo caso provenir tan-to de clulas inflamatorias (eosinfilos, neutrfilos, macrfagos alveolares, y quiz tambin linfocitos) como de clulas estructu-rales como las clulas epi-teliales, los fibroblastos e incluso las clulas mus-culares lisas. Por otro la-do, estas especies reactivas de oxgeno (anin supe-rxido, radical hidroxilo, perxido de hidrgeno) y nitrgeno (xido ntrico, peroxinitrito) constitu-yen junto a una plyade de mediadores (histami-na, cisteinil-leucotrienos, prostaglandinas, citoci-nas, protenas bsicas) los factores convergentes en la generacin de los tres marcadores fundamenta-les del asma clnico, la hi-perreactividad o hiper-res-ponsividad, la inflamacin y el remodelado de las vas areas.ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA- 93 -JUNIO2009 |VOLUMEN 7N 2| FARMACOTERAPIAtracomoaerosol.OtroscompuestoscomolaN-acetilcistenaamidaylaN-isobutirilcistenahan demostrado actividad en algunos modelos experi-mentales pero se carece de estudios clnicos. Otrostiolesestudiadossonlaergotionena, compuestoendgenoencontradoenplantasy animalesquetieneuntransportadordemem-branaypodramejorarladefensaantioxidante. Tambin la erdostena, furdostena, y carbociste-na, as como la orazipona ha demostrado alguna actividad experimental. La -glutamilcisteiniletil ester es un precursor de la sntesis de GSH. Nin-guno de estos compuestos ha sido estudiado en asmticos por lo que su posible relevancia clnica es desconocida. Latiorredoxinaesunreguladordevasde sealizacinsensiblesalestadoredoxcelular, que se libera cuando hay extrs oxidativo y ac-tiva cascadas de sealizacin en las que estn involucradosfactoresdetranscripcincomo NF-ByAP-1,ycinasascomop38-MAPKy JNK.Existeninhibidoresdepequeotamao molecular como MOL-294 que inhiben la acti-vidad oxidorreductasa de tiorredoxina causan-dolainhibicindeNF-ByAP-1yportanto impidenlaactivacindegenesinflamatorios. Otra molcula es PNRI-299 queimpide la ac-tivacin de AP-1 al inhibir ref-1 (redox effector factor-).Ambasmolculashandemostrado actividadenmodelosmurinosdeasma,pero se ignora su posible actividad en asma.Tabla 1. Relacin entre formas de asma y la suplementacin con antioxidantes estudiada en ensayos clnicos controlados (actualizada y modifcada de Nadeem et al 2008).Antioxidante Diseo del estudio Efecto observado Ref.Vitamina ACarotenoidesDoble ciego / placebo38 pacientes AIEProteccin contra reduccin del VEMS post-ejercicio (1)Doble ciego / placebo20 pacientes AIE (2)Licopene Aleatorizado / cruzado32 asmticosReduccin de la inamacin de las vas areas (3)Vitamina C Aleatorizado doble ciego / placebo8 adultos AIEReduccin de la inamacin y de la cada del VEMS post-ejercicio(4)Aleatorizado, grupos paralelos, placebo92 asmticosModerada disminucin del uso de esteroides (5)Aleatorizado, placebo300 asmticosSin efecto sobre VEMS, CVF e HVA (6)Cochrane Database 20099 estudios aleatorizados y controlados (330 asmticos)Evidencia insuciente para recomendar el uso de vitamina C en el tratamiento del asma(7)Vitamina E Aleatorizado, placebo72 asmticosSin efecto en HVA (8)Combinacin de vitaminas C y EAleatorizado doble ciego158 nios asmticos Proteccin contra los efectos del ozono sobre la funcin pulmonar(9)AleatorizadoDoble ciego117 nios asmticosProteccin contra aumento de marcadores inamatorios en respuesta al ozono(10)Doble ciego / cruzado17 asmticos adultosProteccin contra la HVA producida por el ozono (11)Abreviaturas utilizadas en la Tabla: AIE, asma inducido por ejercicio; CVF, capacidad vital forzada; HVA, hiperreactividad de vas areas; VEMS, volumen espiratorio mximo en 1 segundo (FEV1 en la literatura anglosajona).Referencias bibliogrcas citadas en la Tabla:1.Neuman, I., Nahum, H., and Ben-Amotz, A. 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Se han desarrollado diversos mimticos de SOD que son complejos orgnicos, metaloporfirinas(AEOL-10113yAEOL-10150), ycompuestosmacrocclicos(M40401,M40403, M40419), todos ellos conteniendo manganeso, los cuales han sido estudiados en modelos animales de asma, pero no existe evidencia clnica de su ac-tividad. Tambin se han estudiado SOD mimti-cos conocidos como compuestos Salens que son complejosmetlicosetilediaminosustituidosco-moEUK134.Porotrolado,sehancaracterizado mimticosdeglutatinperoxidasacomoebselen (complejoorgnicoconselenio)cuyaactividad antioxidante ha sido caracterizada in vivo e in vitro pero se carece de estudios clnicos en asmticos. Polifenoles Existe bastante informacin derivada de estudios epidemiolgicos sobre la actividad antioxidante de polifenoles, los cuales constituyen un amplio gru-po de compuestos con notable diversidad qumica [11]. En la actualidad, estn recibiendo una especial atencin el resveratrol y la curcumina.El resveratrol (3,5,4-trihidroxiestilbeno), es un componentedelvinotintoconpropiedadesan-tioxidantes y anti-inflamatorias que estn siendo muy estudiadas y que podran tener inters en el tratamiento del asma grave y de la EPOC [12]. La curcumina tambin posee actividad antioxidante y anti-inflamatoria [13, 14], y est en fase I de va-rias enfermedades respiratorias [15, 16].Atrapadores de spinEstoscompuestosestnconstruidosqumica-mentesobreunabasenitronaonitrxidoytie-nenunapotentecapacidadantioxidantedirec-ta. Algunos derivados como NXY-059 llegaron a faseIIIeneltratamientodeictusperosuefica-ciaeralimitada.Sudesarrolloenclnicareque-rir estudiar mejor su especificidad en el atrapa-mientodediversosradicaleslibres,ascomosu estabilidad qumica y su seguridad. Aunque con aspectosprometedoresporsupotencia,nohan sido an estudiados en asma ni en otras patolo-gas respiratorias vinculadas a estrs oxidativo. Nuevos mecanismos antioxidantes: activacin de Nrf2Varios estudios realizados recientemente han de-mostrado el importante papel que tiene el Nrf2 (nu-clear erythroid 2 p45-related factor) como un factor de transcripcin sensible a cambios redox y encargado de regular la expresin de una diversidad de genes antioxidantes. De hecho la disrupcin del Nrf2 ac-tacomopromotorpro-oxidativodeclulasden-drticas y estimulador de clulas Th2 en respuesta a materia particulada ambiental lo que se conside-ra que puede contribuir a las exacerbaciones en as-ma [17]. En este sentido, existe mucha expectacin porelreconocimientodequeunasustanciaqu-micacontenidaenelbrcoli,sulforafano,esacti-vo por va oral y se ha demostrado capaz de incre-mentar los enzimas antioxidantes de fase II en vas areas en estudios controlados con placebo [18] lo que podra ser una nueva posibilidad de terapia an-tioxidante en asma y otras patologas respiratorias. De hecho, ya existe en desarrollo una triterpenoide sinttico de pequeo tamao molecular, el CDDO-Im,yfrmacosrelacionados,comoactivadoresde Nrf2, en desarrollo clnico en cncer y EPOC pero que podran tener tambin aplicacin para el trata-miento del asma. A modo de conclusionesCualquiertipodeconclusionessobreeluso de antioxidantes en el tratamiento del asma de-be ser cautelosa. El papel del estrs oxidativo en la patogenia del asma, como en otras patologas respiratorias, parece firmemente establecido, y la teraputica convencional del asma a base de 2-agonistasyesteroidesnoparececubriresteas-pecto,porloqueeltemadeusodeantioxidan-tes es asma contina abierto. El papel de los an-tioxidantes como componentes de la dieta parece asimismo establecido. Sin embargo, los estudios de intervencin con antioxidantes de la dieta en forma de suplementos, con antioxidantes de ori-gen natural, o con antioxidantes de tipo farma-colgico dista mucho de haber logrado estable-cer una indicacin incuestionable. Un clsico argumento es que los antioxidantes actualmente disponibles como medicamentos no son lo suficiente eficaces y que necesitamos me-jores frmacos antioxidantes, ms potentes, ms activos,yconmejorperfilfarmacocinticoque los actualmente disponibles, lo que parece fuera de nuestro alcance inmediato[1]. Porotrolado,losantioxidantesactualmente disponibles,desplieganunabanicodeactivida-des adicionales, lo que hace difcil discernir qu efectosfarmacolgicosdetrascendenciaclnica estnrealmentevinculadosaunaactividadan-tioxidante pura. Apesardetodasestasconsideracionesna-daalentadoras,losresultadosclnicospositivos obtenidos con acetilcistena en el ensayo clnico IFIGENIA en fibrosis pulmonar, as como algu-El inters por la relacin entre estrs oxidativo y asma no ha declinado, a pesar de los decepcionantes resultados obtenidos hasta ahora en el mbito clnicoACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA- 95 -JUNIO2009 |VOLUMEN 7N 2| FARMACOTERAPIAnos estudios clnicos realizados con este frma-co en la prevencin de la nefropata inducida por contraste,hacenpensarqueesteobjetivonoes inalcanzable,esdecir,quesepuedenobservar accionesclnicasderivadasdelusodeantioxi-dantes. En todo caso, en la actualidad, las guas clni-cas de consenso para el manejo del asma (GINA/GEMA)1noincluyenfrmacosantioxidantesen el escalado de actuaciones en funcin de las di-versasformasclnicasdeasma,yselimitana mencionarelinterspotencialdeunadietarica en antioxidantes. RESUMENElestrsoxidativoesampliamentereconoci-docomounelementopatognicoenelasma, ypodraestarrelacionadoconlaresistenciaa esteroidesenalgunasformasclnicas,asco-moconlasexacerbacionesyelremodeladode vas areas. Losestudiosobservacionaleshandemostra-dounaciertacorrelacinentrecomponentesan-tioxidantes de la dieta y la incidencia de asma. Sin embargo,loscorrespondientesestudiosdeinter-vencin basados en el aporte suplementario de vi-taminas C, E y carotenoides, as como de micro-nutrientes, no han resultado concluyentes. Esto ha dadolugaraestudiosconmuydiversosantioxi-dantesfarmacolgicoscomotioles(N-acetilcis-tenayotrosderivados),inhibidoresdetioredo-xina,mimticosdeenzimasantioxidantescomo lasuperxidodismutasaylaglutatinperoxida-sa,polifenolescomoelresveratrolylacurcumi-na,yatrapadoresdespincomolasnitronas,con resultadosexperimentalesalentadores,perocon eficacia clnica no demostrada o muy limitada. El recientedescubrimientodeproductosnaturales activadores de Nrf2 (sulforafano) ha suscitado un enorme inters heurstico y clnico.Enconclusin,aunquelaterapiaantioxidante contina despertando inters en asma, la incor-poracin de este tipo de frmacos a las guas de consensonosehaproducidoporlaescasaevi-dencia de su actividad clnica. Agradecimientos SAF2006-01002(EJM),SAF2008-03113y SAF2005-00669(JC);CIBERESdelInstitutode Salud Carlos III (CB06/06/0027); CAIBER (Con-sorcio de Apoyo a la Investigacin Biomdica en Red)UnidadCentraldeInvestigacinClnicay Ensayos Clnicos en pacientes (CAI08/01/0039); ayudas de investigacin de la Generalitat Valen-ciana (especialmente Prometeo/2008/045).BibliografaAdcock IM, Caramori G, Chung KF, New1. targets for drug development in asthma. Lancet 2008;372: 1073-1087.Morcillo EJ, Estrela J, Cortijo J, Oxidative stress2. and pulmonary inammation: pharmacological intervention with antioxidants. 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Eritropoyetina (EPO), peso molecular 30.400 Daltons, mientras que el de la aspirina es de 180 Daltons, (Figura 1).Losmedicamentosbiotecnolgicos(interfe-rones,interleukinas,anticuerposmonoclonales, etc.), una vez que caduca su patente, pueden ser producidosycomercializadosporotroslabora-toriosfabricantesdiferentesdeloriginal.Enes-tos casos, los nuevos productos fabricados se les denominamedicamentosbiolgicossimilareso biosimilares .Desde 2006 se han aprobado en Europa un total dedocebiosimilares,fundamentalmentedeeri-tropoyetina, hormona del crecimiento y filgrastim (factorestimulantedecoloniasdegranulocitos), encontrndose otros en vas de aprobacin.Unbiosimilaresunmedicamentocuyoprinci-pioactivoessimilar,peronoidntico,aldelpro-ducto biotecnolgico autorizado previamente (me-dicamento biolgico innovador o medicamento de referencia)1,2, frente al que se compara el biosimilar durante el proceso de su aprobacin. Por tanto, los biosimilares no pueden denominarse genricos ni biogenricos.Estadiferenciasereflejaenelprocesodeapro-bacinporlaEMEA(AgenciaEuropeadelMedi-camento) para los biosimilares, el cul difiere nota-blementedelquedebenseguirlosmedicamentos genricos, para los queslo se requieren estudios debioequivalencia.As,paralaaprobacindelos biosimilaressedebenrealizarestudiosclnicosy preclnicos para demostrar que poseenperfiles de seguridad y eficacia comparables a los del producto innovador3,4. Por otra parte, tambin deben llevar-se a cabo estudios en los que se compare la calidad para determinar la similitud de la estructura/com-posicin, seguridad y eficacia entre el medicamento biosimilar y el medicamento de referencia seleccio-nado (estudios de comparabilidad).El proceso de fabricacin de los biofrmacos (in-cluidoslosbiosimilares)esmuchomscomplejo que el de los medicamentos de bajo peso molecular (incluidoslosgenricos)5,6.Lasdiferenciasenlos productosdepartida(cadalneacelularutilizada en la fabricacin del producto es nica, al tratarse de clulas vivas), el proceso deproduccin y otros factoreshacenquelosbiosimilarespuedantener efectosdiferentesenclnicarespectoalproducto Coordinado porManuela Garca LpezInstituto Telo Hernando (ITH), Universidad Autnoma de Madrid (UAM) Sustitucin e intercambiabilidadde medicamentos biosimilaresB. Calvo, L. ZigaExisten diferentes medicamentos que por sus caractersticas no pueden ser intercambiados nisustituidosautomticamenteporotroscomoocurreconlosgenricos.Taleselcaso de los medicamentos biosimilares (medicamento similar a un medicamento biotecnolgico autorizadopreviamente)respectoalmedicamentoinnovador.Enestadecisinsiempre debe estar implicado el mdico prescriptor, que no debiera cambiar una prescripcin de un medicamento biotecnolgico innovador por un biosimilar o a la inversa, basndose slo en aspectos econmicos. Esta decisin debiera estar fundamentada en motivos relacionados con la seguridad y efcacia en el paciente.B. Calvo, L. ZigaArea de Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Facultad de Farmacia. Universidad del Pas Vasco / EHU. Vitoria Autor de contacto:Begoa Calvo (b.calvo@ehu.es)Direccin:Area de Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Facultad de Farmacia. Universidad del Pas VascoP Universidad, 7 01006 - Vitoria Figura 1.- Tamao de una molcula de Eritropoyetina frente a una molcula de AspirinaACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA- 97 -JUNIO2009 |VOLUMEN 7N 2| FARMACOTERAPIAdereferencia,loscualesnosonfcilesdedetec-tar durante los ensayos previos a su comercializa-cin,comosonalgunosefectosadversosrarosde tipo inmunolgico7-9. Hay que tener en cuenta que todoslosproductosbiotecnolgicos,incluidoslos biosimilares,potencialmentepuedenproducirre-acciones adversas de tipo inmunolgico, a diferen-cia de lo que ocurre con los medicamentos genri-cos de sntesis. La diferencia entre los biosimilares ylosinnovadoresdependefundamentalmentede la mayor experiencia en clnica para estos ltimos. Porotraparte,elanlisisfsico-qumicodeestos productosestlimitado,yaquelastcnicasana-lticas disponibles en la actualidad no permiten su completa caracterizacin .Los estudios clnicos necesarios para la aproba-cin de un biosimilar son menores que los requeri-dos para el producto innovador durante el periodo depost-comercializacin;ellaboratoriofabricante del producto tiene la obligacin de caracterizar su potencialinmunognico,lasreaccionesadversas raras as como su perfil de seguridad y/o eficacia en las indicaciones extrapoladas del mismo. Esto es lo que formar parte del denominado Plan de Ges-tin de Riesgos, que debe acordarse previamente a la aprobacin del producto10.Al igual que ocurre con cualquier nuevo medica-mento, se debe adoptar una actitud prudente y lle-var a cabo una monitorizacin intensiva con el fin de conseguir una mayor experiencia a nivel clnico paraestosproductosypoderconfirmarsuperfil beneficio/riesgo.Comosehacomentado,losbio-similares son una clase nueva de medicamentos, y su introduccin en clnica debe ir acompaada de una vigilancia estrecha por parte del equipo de sa-lud. Es por ello que el mdico prescriptor debe estar implicado en la decisin de sustituir cualquier pro-ductobiotecnolgicoincluidoslosbiosimilaresde forma que se pueda aplicar el nivel de farmacovigi-lancia adecuado tras la administracin al paciente.Losbiosimilaresysusproductosdereferencia pueden presentar diferentes caractersticas clnicas quepuedeninfluirenladecisindelmdicoala horadeprescribirundeterminadoproductopara un paciente concreto. Porejemplo,unodelosbiosimilaresdelahor-mona de crecimiento (Valtropin) posee ligeras di-ferenciasenlasprecaucionesyalertasateneren cuenta, respecto al producto de referencia (Huma-trope). Por otra parte, el Valtropin se produce en unalneacelulardiferente(levaduraenlugarde E. coli), lo cual podra tener consecuencias clnicas enpacientesquepresentenunahipersensibilidad a ciertas proteinas de la clula husped. Esto es un ejemplo de las implicaciones particulares que pue-detenercadaproductoensuperfildeseguridad respecto a cada paciente.Las diferencias en muchos casos se deben a los distintospatronesdeglicosilacindelasprote-nas durante su produccin. Por ejemplo, en el ca-so de la EPO, existen tres puntos de N-glicosila-cinyunodeO-glicosilacinyelbiosimilarde EPO presenta diferentes perfiles de glicosilacin. As,compararadoconelinnovadorEPOalfa,el biosimilar producido por Hexal posee una mayor cantidaddemanosa,mientrasquelaEPOzeta, Retacrit de Hospira presenta menor cantidad de O-glicanos y de los cidos N-glicol neuramnico y O-acetilneuramnico.Sehacomprobadoquela eliminacindesitiosdeN-glicosilacinnotiene efecto en su actividad in vitro pero reduce consi-derablemente su actividad in vivo11.Los medicamentos genricos pueden sustituirse por el medicamento original ya que se ha demos-trado su equivalencia a nivel molecular y estructu-ral y su bioequivalencia a nivelfarmacocintico. En los diferentes estados de la UE, la normativa esta-blecidaengeneralpermitelasustitucinautom-tica por el farmacutico o el mdico entre medica-mentos genricos (EFG con la misma DCI) siempre que sean bioequivalentes. Existen,sinembargo,excepcionesaestaregla, paraaquellosmedicamentosquepresentandife-rentes perfiles de liberacin modificada en los que no se puede asegurar su bioequivalencia , as como en productos con un estrecho margen teraputico, en los que pequeas diferencias en su biodisponi-bilidad pueden influir negativamente en el resulta-do teraputico. Dado que los biosimilares son productos simi-lares,peronoidnticosalproductodereferen-cia, se ha planteado la duda de si debiera poderse aplicar la sustitucin automtica de medicamen-tos biotecnolgicos, incluidos los biosimilares, ya que cualquier diferencia puede tener consecuen-ciasclnicas.Desdenuestropuntodevista,la sustitucinunmedicamentobiotecnolgicopor otroslodeberllevarseacaboconelconoci-mientoyelconsentimientoexpresodelmdico prescriptor,el cul debe emitir un juicio clnico enbasealainformacindisponibleenlaficha tcnicadelproducto.Estoabarcalasustitucin automtica de un biosimilar por un producto de referencia, o la sustitucin de un producto inno-vador por otro innovador o de un biosimilar por otro biosimilar.Por ello, la legislacin de diferentes paises euro-peos,incluidoEspaa,establecequelosmedica-mentosbiotecnolgicos,incluidoslosbiosimilares Un biosimilar, es un medicamento cuyo principio activo es similar, pero no idntico, al del producto biotecnolgico autorizado previamente (medicamento innovador o de referencia)ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA - 98 -|VOLUMEN 7N 2 | JUNIO2009FARMACOTERAPIAy sus productos de referencia, no deben entrar den-tro de las reglas de la sustitucin automtica como ocurre con los genricos.LaOrdenSCO/2874/200712establecelosmedi-camentosqueconstituyenexcepcinalaposible sustitucin por el farmacutico con arreglo al art-culo 86.4 de la Ley 29/2006 del medicamento :Artculo nico. Medicamentos no sustituibles.1.Deacuerdoconlodispuestoenelartculo 86.4 de la Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantas yusoracionaldelosmedicamentosyproductos sanitarios, no podrn sustituirse en el acto de dis-pensacin sin la autorizacin expresa del mdico prescriptor los siguientes medicamentos:a)Losmedicamentosbiolgicos(insulinas,he-moderivados,vacunas,medicamentosbio-tecnolgicos).b)Por ello, tanto a nivel de Oficina de Farma-cia como de Farmacia de Hospital la sustitu-cinautomticadeestosproductosnodebe realizarse sinla autorizacin explcita del m-dico prescriptor. En caso de llevarse a cabo di-cha sustitucin el mdico siempre debe estar implicado en tal decisin. Identifcacin de los medicamentos biosimilaresOtroaspectoobjetodedebate,eslautilizacin deladenominacincomninternacional(DCI Internationalnon-proprietaryname,INN)enla prescripcindeestosmedicamentos13,14.Enelca-so de los genricos de sntesis, cuya DCI es igual a la del medicamento original, su utilizacin no su-poneningnproblemayaqueelgenricoesuna copia exacta del innovador. Sin embargo, para los medicamentosdeorigenbiotecnolgicodiferen-tes asociaciones relacionadas con este mbito abo-gan por una revisin del sistema de nomenclatura DCI INN de forma que a cada medicamento bio-tecnolgico se le asigne una DCI especfica15. Otra alternativa sera que todos estos medicamentos se comercialicen con una marca propia o bien con su denominacinDCIseguidaporelnombredella-boratorio fabricante.En caso de que se produzca una reaccin adver-sa grave debida a un determinado producto, es im-portantellevaracabolaidentificacinrpidadel laboratoriofabricanteloqueescomplicadosilos biosimilares poseen la misma DCI que sus produc-tos de referencia.En este sentido, la directiva general sobre medica-mentos biosimilares de la EMEA(CHMP/437/04) recoge el siguiente requisito: para poder realizar la monitorizacin por farmacovigilancia, el producto especfico que se proporciona al paciente debe estar claramente identificado 16.Portanto,unsistemadeidentificacinquedis-tinga entre diferentes marcas comerciales olabora-torios fabricantes podra reducir significativamente el riesgo de errores o confusin en la medicacin, prescripcinodistribucindemedicamentosbio-similares,garantizarunatrazabilidadadecuada delproductoyaumentarlaseguridaddelospa-cientes17. Laintercambiabilidaddemedicamentospermi-te que un producto pueda intercambiarse por otro productoequivalenteensuusoclnico,sinque exista riesgo para la salud. Los medicamentos ge-nricos, considerados bioequivalentes, son equiva-lentes teraputicos y por tanto intercambiables con su producto de referencia. En el caso de los biosimi-lares, el hecho de que su comercializacin se haya aprobado no significa que puedan ser intercambia-dos o sustituidos por el producto de referencia y a la inversa, ya que podra suponer un riesgo potencial para la seguridad del paciente.Implicaciones en laFarmacovigilanciaLa sustitucin automtica tendra distintas con-secuencias a nivel de la farmacovigilancia:Por un lado, sera difcil establecer la relacin entre una reaccin adversa y el producto res-ponsable de la misma, especialmente durante un tratamiento crnico.Porotrapartelaidentificacindelproducto utilizadoporelpacienteseraespecialmente difcil (problema de la trazabilidad).Hayquetenerencuentaquealgunosefectos adversos de los productos biotecnolgicos pueden tardar tiempo en aparecer incluso meses, especial-mente los efectos relacionados con la respuesta in-mune. Si el paciente ha recibido diferentes produc-tosduranteesteperiodoyaparecealgunodelos efectosadversos,seraimposibledeterminarcul de los productos es el responsable de dichos efec-tos.Por ello, de acuerdo con las recomendaciones de la Comisin Europea, los informes de farmaco-vigilancia debieran incluir el nombre completo del producto implicado en la reaccin adversa, el labo-ratorio fabricante y el nmero de lote.Por otra parte, desde la Comisin Europea tambin se asegura que:.......si un producto ha superado todas las etapas y cumple los requisitos establecidos para lograr su aprobacin definitiva por las autoridades europeas, ello significa que ese producto es tan seguro y efi-caz como cualquier otro producto autorizado por la Comisin Europea18.La legislacin de diferentes paises europeos, incluido Espaa, establece que los medicamentos biotecnolgicos, incluidos los biosimilares y sus productos de referencia, no deben entrar dentro de las reglas de la sustitucin automtica como ocurre con los genricosACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA- 99 -JUNIO2009 |VOLUMEN 7N 2| FARMACOTERAPIAPor ltimo, la decisin sobre la inclusin de me-dicamentosbiosimilaresenlaguaFarmacotera-putica por parte de las Comisiones de Farmacia y Teraputica de los hospitales debe tomar en consi-deracin los siguientes parmetros:La opinin de los prescriptores y de otros es-pecialistas.Las caractersticas tcnicas de los biosimilares (productodereferencia,etiquetado,acondi-cionamiento, etc.)Valoracin de los ensayos clnicos (extrapola-cin a la poblacin general, pediatra, cambio de dosis, etc).Implicacindellaboratoriofabricanteenel programa de gestin de riesgos.Planificacin de la trazabilidad.Costedeadquisicindelbiosimilarfrenteal innovador.ConclusinLaautorizacindecomercializacindemedica-mentosbiosimilares,deacuerdoconloscriterios definidosenlanormativaeuropea,posibilitasu prescripcin pero no garantiza necesariamente su intercambiabilidad o sustitucin con otros medica-mentos (producto innovador u otro biosimilar) que contenganelmismoprincipioactivoalamisma dosis y en la misma forma farmacutica.Deellosededucequemientrasquenosedis-ponga de suficiente experiencia clnica en el uso de los biosimilares, el mdico no debera cambiar una prescripcindeunmedicamentobiotecnolgico innovador por un biosimilar o a la inversa, basn-dosesloenaspectoseconmicos.Estadecisin debera estar fundamentada en motivos relaciona-dos con la seguridad y eficacia en el paciente.ResumenLos medicamentos de origen biotecnolgico, in-cluidoslosbiosimilares(productossimilarespero no idnticos al producto de referencia), no pueden sersustituidosentresaniveldeladispensacin sinqueelmdicoestimplicadoentaldecisin. Portanto,enlosmedicamentosbiosimilaresoen losinnovadores,nopuedeaplicarselanormativa existenteparalasustitucinointercambiabilidad de los genricos, ya que podra ser perjudicial pa-ra el paciente y no sera factible desarrollar correc-tamentelosprogramasdefarmacovigilanciapara detectar los efectos adversos raros que pueden pro-ducirse, especialmente de origen inmunolgico.Por tanto, si en la prescripcin mdica figura una determinadamarcaofabricante,elfarmacutico debe siempre respetar esa decisin en la dispensa-cin del producto. En caso de que en la prescripcin slofigurelaDCI(nolamarcaoellaboratorio), elfarmacuticodebieracontactarconelmdicoy acordar la marca que se debe dispensar. Asimismo,elpacienteunavezdadodealta delhospital,debecontinuarutilizandolamisma marca del productoqueinicialmentesele admi-nistr.BibliografaEuropean Medicines Agency (2007). Questions1. and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). Doc. Ref. 74562/2006. EMEA, Londres.Mellstedt, H.; 2. 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