Terapie­a­base­di­incretine­e­rischio cardiovascolare­nel­diabete­tipo­2 ?· parete vascolare…

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Isoggetti con diabete tipo 2 (DMT2) sono conside-rati pazienti ad alto rischio cardiovascolare e lecomplicanze cardiovascolari rappresentano laprincipale causa di mortalit in questa popolazio-ne (1). La connessione tra diabete e malattia macrova-scolare cos forte che le linee guida del NationalCholesterol Education Program hanno elevato il diabe-te a livello di equivalente di rischio cardiovascolare(2). Nella popolazione diabetica i principali fattori dirischio modificabili per malattia cardiovascolare sonolipertensione, liperglicemia, la dislipidemia, lobesit,il fumo e lo stile di vita. Gli interventi farmacologici enon farmacologici su questi fattori di rischio costitui-scono i principali fondamenti per la prevenzione pri-maria della malattia cardiovascolare nel diabete.

Il trattamento del diabete deve mirare a migliorare laqualit di vita e a ridurre la mortalit. Lobiettivo prin-cipale di qualsiasi strategia ipoglicemizzante certa-mente quello di controllare liperglicemia, perseguendonella maggioranza dei pazienti valori di emoglobina

glicata (HbA1c)

ormoni incretinici glucagon-like peptide (GLP)-1 e glu-cose-dependent insulinotropic peptide (GIP) (secretidalle cellule L e K, rispettivamente), presenti nellamucosa intestinale. I vari difetti tissutali e cellularicoinvolti nella alterata regolazione metabolica derivanoa loro volta da alterazioni biochimiche e molecolari checomprendono la disfunzione mitocondriale, laumentodello stress del reticolo endoplasmico e lesaltata atti-vit di vari mediatori dellinfiammazione (es. citochinee chemiochine) e della lipotossicit a livello cellulare(es. acidi grassi liberi (FFA) e ceramide). quindi fon-damentale capire se gli agenti ipoglicemizzanti a nostradisposizione siano in grado di correggere alla radice lealterazioni fisiopatologiche che sono alla base delli-perglicemia.

Nel corso degli ultimi anni sono stati inseriti nellar-mamentario farmacologico per il paziente diabetico duenuove classi di farmaci che agiscono sul sistema delleincretine: la prima coinvolge luso di peptidi sinteticicon effetti glucoregolatori simili a quelli del GLP-1endogeno (agonisti del recettore del GLP-1); la secondautilizza gli inibitori della dipeptidil-peptidasi (DPP)-4,piccole molecole che inibiscono lattivit proteoliticadellenzima DPP-4 e incrementano le concentrazioniendogene del GLP-1 e del GIP (10). Gli ormoni increti-nici GLP-1 e GIP sono ormoni intestinali peptidicisecreti in risposta allassunzione di un pasto (11). Il piimportante effetto del GLP-1 e del GIP il potenzia-mento della secrezione insulinica indotta dal glucosioda parte del pancreas, il cosiddetto effetto incretinico.In soggetti sani leffetto incretinico conta per pi del70% della secrezione insulinica stimolata in rispostaallingestione di glucosio (12). Il GLP-1 un polipepti-de costituito da 30 aminoacidi, sintetizzato a partire dalproglucagone nelle cellule endocrine L distribuite pri-mariamente nella mucosa della parete distale dellinte-stino tenue e del colon. Il GIP un polipeptide forma-to da 42 aminoacidi secreto dalle cellule endocrine Kdella mucosa del duodeno e della parte pi alta deldigiuno (13). Mentre il GLP-1 rapidamente degradatoin circolo dallenzima ubiquitario DPP-4 (lemivitavaria da 1 a 1,5 minuti), il GIP degradato pi lenta-mente e ha unemivita di 7 minuti (13). Il GLP-1 stimo-la anche la biosintesi e lespressione genica dellinsuli-na. In aggiunta, il GLP-1 esercita azioni trofiche e pro-tettive sulle b-cellule e, diversamente dal GIP, inibiscefortemente la secrezione pancreatica di glucagone inmaniera glucosio-dipendente (14). Gli effetti biologicidel GLP-1 e del GIP sono mediati da recettori accoppia-

ti alle proteine G a livello della membrana plasmatica. In aggiunta ai noti effetti sul pancreas endocrino, il

GLP-1 svolge diverse altre funzioni. Recettori del GLP-1 sono stati trovati in differenti aree del cervello(15) e, quando attivati, promuovono il senso di sazietche, in combinazione con linibizione indotta dal GLP-1 della motilit gastrointestinale (mediata attraverso lastimolazione del nervo vago), riduce lintroito alimen-tare e di conseguenza il peso corporeo (16). Il GLP-1inibisce luptake e la produzione epatica del glucosio.Inoltre, il GLP-1 potrebbe regolare la disponibilit diglucosio attraverso azioni periferiche sul muscolo sche-letrico e sul tessuto adiposo, sebbene gli effetti delGLP-1 sul tessuto adiposo e su quello muscolare nonsiano completamente chiariti in vivo. stato ipotizzatoche lazione del GLP-1 in tessuti extra-pancreaticipotrebbe essere mediata non solo dal recettore canoni-co, ma anche dal legame con un secondo recettore ocon recettori collegati al recettore per il GLP-1. Infine,lattivazione del recettore per il GLP-1 inibisce lattiva-zione della via pro-apoptotica mediata dalla stress chi-nasi JNK (17, 18), una via attivata da diverse citochine,chemiochine e FFA. Questo effetto del GLP-1 potrebbeessere particolarmente importante per la promozionedella sopravvivenza cellulare mediata dal GLP-1 sia alivello b-cellulare sia in altri tipi cellulari e potrebberappresentare un meccanismo importante, potenzial-mente generalizzato, in grado di interferire con proces-si responsabili del danno cellulare nel DMT2 e nellamalattia cardiovascolare ad esso associata (Figura 1).

Effetti delle terapie a base di incretinesuifattoridirischiocardiovascolari

Gli effetti del GLP-1 sul peso corporeo, sulla pressionearteriosa, sui vasi arteriosi, sui lipidi, sulla steatosi epa-tica, sebbene non rappresentino gli obiettivi primaridella terapia con incretine, rendono questi farmacipotenzialmente utili per ottenere un effetto benefico suanormalit metaboliche e cardiovascolari associate alDMT2. Il recettore del GLP-1 espresso nel cuore, neinuclei del tratto solitario e nellarea postrema; questiultimi sono le regioni cerebrali note per regolare lafunzione cardiovascolare (19). I potenziali effetti car-dioprotettivi del GLP-1, tra cui la vasodilatazione e laprotezione dallischemia (20, 21), potrebbero esseremediati in maniera dipendente e in parte indipendentedal recettore per il GLP-1. Sia in animali sia nelluomo,

r a s s e g n a

il Diabete vol. 23 n. 3 Settembre 2011 168

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diversi studi indicano che il GLP-1 ha propriet diure-tiche e natriuretiche modulando lo scambiatoresodio/idrogeno a livello renale (22), un meccanismoche potrebbe servire per ridurre la pressione arteriosa.La capacit del GLP-1 di antagonizzare importantimeccanismi coinvolti nella progressione della malattiametabolica e cardiovascolare, come lo stress del retico-lo endoplasmico e lazione delle citochine, rappresentaun potenziale meccanismo protettivo in riferimentoallo sviluppo delle alterazioni della parete vascolare.

Peso corporeoGli effetti degli agonisti del recettore del GLP-1 sulpeso corporeo sono ormai dimostrati in maniera ine-quivocabile. Lexenatide somministrata due volte algiorno induceva una riduzione del peso corporeo di 3,6kg dopo 30 settimane in pazienti trattati con metformi-na (23) e di 5,3 kg dopo 3,5 anni (24). La somministra-zione di exenatide LAR (long-acting release) determina-va una riduzione media del peso corporeo di 3,8 kgdopo 15 settimane e 3,7 kg dopo 30 settimane (25). Ilcalo del peso corporeo con la liraglutide era variabile,oscillando da -2,8 kg dopo 26 settimane di trattamen-to a 2,5 kg dopo 52 settimane (26). Gli inibitori delDPP-4 sembrano avere un effetto neutro o di lieveriduzione del peso corporeo. Modifiche del peso corpo-

reo con il sitagliptin sono variabili, oscillando da -1,5kg dopo 52 settimane (27) a +1,8 kg dopo 24 settima-ne (28); con il saxagliptin si va da una riduzione mediadi 1,8 kg (29) a un aumento di 0,7 kg (30). Due studicondotti con il vildagliptin, della durata di 24 settima-ne, hanno mostrato effetti variabili sul peso oscillandoda una riduzione di -1,8 kg (31) a un aumento di 1,3 kg(32) rispetto al placebo.

Funzione del miocardioNumerosi studi sono stati effettuati per comprenderemeglio la fisiopatologia cardiovascolare e hanno foca-lizzato la loro attenzione sul chiarimento degli effetticardiaci del GLP-1; tali effetti sono stati valutati nonsolo in modelli sperimentali animali di scompenso car-diaco, ma anche in piccole coorti di pazienti diabetici enon, affetti da cardiopatia ischemica o scompenso car-diaco. In studi condotti in cani, in cui veniva sperimen-talmente indotta una cardiomiopatia dilatativa, la som-ministrazione per 48 ore di GLP-1 ricombinante (1,5pmol/kg/min) migliorava la contrattilit del ventricolosinistro e la frazione di eiezione (33). Si osservataanche la capacit del GLP-1 di indurre luptake del glu-cosio e il consumo di ossigeno, suggerendo uninduzio-ne della fosforilazione ossidativa. Linfusione del GLP-1 ricombinante in aggiunta alla terapia standard in

Alterazioni cellulari e tissutali

Eccesso di glucagone

Alterazioni cellularie tissutali

Disfunzione endoteliale

Infiammazione dellaparete vascolare

Invecchiamento dellaparete vascolare

Aumento adesione dei monociti

Ridotta captazione di glucosionel muscolo scheletrico

Disfunzione ipotalamica

Alterazioni intracellularie molecolari

Stress del reticoloendoplasmico

Eccesso di FFA e ceramide

Disfunzione mitocondriale

Eccesso di citochine e chemiochine

Stress ossidativo

Alterata secrezione insulinica

Aumentata produzione epaticadi glucosio

Ridotto effetto incretinico

Iperglicemia

AterosclerosiMalattia CV

Figura 1 Alterazioni molecolari, cellulari e tissutali responsabili delliperglicemia e della malattia cardiovascolarenel DMT2

In corsivo sono evidenziate le alterazioni che possono essere corrette o contrastate dal GLP-1 e da farmaci appartenenti alle classi degli analoghi delGLP-1 e