TIME TO MOVE TERAPIA CELULAR EN LA LESION MEDULAR

Nuevas estrategias de tratamiento en la LM

“Investigamos para avanzar”

A la búsqueda de soluciones “Investigamos para avanzar”

Contenido

A la búsqueda de soluciones Descripción del proyecto, objetivos y metodología del proceso Fundación Hospital Universitari Vall d’Hebron - Institut de Recerca (HUVH– VHIR) Universitat de Girona (UdG) Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF) Fundació Step by Step (SbS) “Investigamos para avanzar” Impacto e interés social Colaboración y contraprestaciones

Colaboración en el proyecto de investigación TIME TO MOVE: Terapia celular en lesión medular

“Nuevas estrategias de tratamiento de la LM”

Accidentes tráfico

37%

Caidas casuales

34%

Accidentes laborales

10%

Accidentes deportivos

11%

Autolisis 8%

Descripción del proyecto

Sólo en España, más de 1.000 personas sufren cada año una lesión medular traumática ( 2,5 por 100.000 habitantes), habiendo en la actualidad cerca de 40.000 personas afectadas. Se calcula que en Europa hay 330.000 personas con lesión medular y se producen alrededor de 11.000 casos nuevos cada año. Hasta el año 2003, la causa más frecuente en España eran los accidentes de tráfico que representaban más del 50% de los casos, reduciéndose a partir de esa fecha hasta el 36,6%. Las caídas casuales representan el 33,6%, los accidentes laborales el 10%, los deportivos el 11,3% y los intentos de autolisis el 8,5%.

A la búsqueda de soluciones: TIME TO MOVE

Origen de las causas de la Lesión Medular

1

La lesión medular (LM) es un proceso de alta complejidad técnico asistencial que conlleva un elevado consumo de recursos sanitarios. Significa una agresión terrible en la vida de cualquier persona: comporta una ruptura con la vida anterior, un grado severo de discapacidad y una importante pérdida de funcionalidad y de calidad de vida. No existe en la actualidad ningún tratamiento efectivo, y con la suficiente evidencia científica, que mejore el nivel neurológico y la funcionalidad de las personas afectas de lesión medular.

2

El proyecto TIME TO MOVE (Terapia Celular en Lesión Medular) tiene por objeto:

A. Conocer los mecanismos que intervienen en la inflamación, en la destrucción de tejidos y la muerte celular.

B. Determinar la eficacia neuroprotectora y neuroregeneradora de ciertos fármacos y sustancias.

C. Verificar la efectividad de la aplicación de terapias celulares, a partir de los mecanismos de reparación espontánea e inducida.

La finalidad de TIME TO MOVE, coordinado entre seis grupos de investigación, es pues diseñar, validar y aplicar nuevas estrategias para el tratamiento de las lesiones medulares, agudas y crónicas. Los trabajos de investigación se llevarán a cabo de forma coordinada por los siguientes grupos de investigación en: Unidad de Lesionados Medulares del Hospital Universitario Vall d’Hebron (HUVH); Señalización Celular y Apoptosis del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR); Anatomía Clínica, Embriología, Neurociencia y Oncología Molecular (NEOMA) del Departamento de Ciencias Médicas, Facultad de Medicina de la Universidad de Girona; LEPAMAP del Departamento de Ingeniería Química Agraria y Tecnología Agroalimentaria, Escuela Politécnica Superior de la Universidad de Girona; Laboratorio de Regeneración Neuronal del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF) y Laboratorio Polímeros Terapéuticos del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF). La lesión medular es un episodio multifásico, donde convergen múltiples eventos:

1. Pérdida masiva de unidades funcionales (neuronas y células gliales).

2. Invasión de otras células, astrocitos, microglia y células inflamatorias, que generan proteínas de matriz extracelular (condroitin sulfato entre otras), citoquinas y quimocinas, agentes oxidantes,…

3. Productos de la degeneración celular (glutamato, iones, peroxidación lipídica, proteínas derivadas de las vainas de mielina,..).

4. Isquemia y pobre vascularización con pérdida de la barrera hematoencefálica.

La multiplicidad de procesos que se desencadenan indican posibles vías de actuación, tanto en fase aguda como crónica. En la aguda, se trata de lograr detener la excitotoxicidad (daño y destrucción de las neuronas), de controlar la inflamación y de promover la regeneración, reduciendo el impacto de la lesión primaria y secundaria, y actuando mediante la neuroprotección de los elementos neuronales medulares. En la fase crónica, se busca favorecer la regeneración de los elementos neuronales lesionados.

La finalidad de TIME TO MOVE es aplicar

nuevas estrategias para el tratamiento de las

lesiones medulares, agudas y crónicas.

El trasplante celular puede sustituir a las células perdidas, y a la vez generar un ambiente propicio para la supervivencia y buen funcionamiento de los axones supervivientes y lesionados, aliviando el proceso de degeneración, favoreciendo la regeneración endógena, espontánea, en la fase crónica de la lesión.

La eliminación de la cicatriz glial y la supresión de los inhibidores del crecimiento axonal puede ser un método eficaz para favorecer la reparación de la médula, en la fase crónica.

El uso de las plataformas biotecnológicas, herramientas innovadoras y útiles para liberar compuestos de forma controlada y local, permitiría usar fármacos y otras sustancias capaces de reparar la médula y regenerar los axones, creando de este modo un puente sobre el que pueda generarse el crecimiento axonal, en la fase crónica.

La utilización de polímeros terapéuticos (nanoconstrucciones híbridas) puede ser un sistema de transporte intracelular y extracelular específico, para conseguir terapias de aplicación clínica, en fase crónica y aguda.

La liberación y actuación de fármacos dirigidos mediante nanotecnología sobre el lugar de la lesión, permitiría limitar y reducir la inflamación. En fase aguda, podría ser una terapia eficaz, evitando los efectos nocivos de la lesión secundaria, y en fase crónica, crear un ambiente propicio a la

Hipótesis de trabajo

Determinar los biomarcadores, tanto a nivel clínico como experimental, necesarios para conocer el estado y grado de la lesión, y poder predecir su evolución en el tiempo.

Antecedentes

La médula espinal es un cordón nervioso que se extiende desde la base del cerebro hasta la región lumbar. Está protegida por la columna, por las vértebras, y funciona como una línea eléctrica de doble recorrido, de ida y vuelta, que transmite las órdenes del cerebro al resto del cuerpo y viceversa. Cuando esta conducción nerviosa se interrumpe por una lesión –en este caso traumática, sus consecuencias son más o menos graves según la localización de la lesión. A nivel cervical (tetraplejia) provoca pérdida o disminución de la sensibilidad, de la movilidad de extremidades superiores e inferiores y de todo el tronco, y de la funcionalidad de las vísceras torácicas y abdominales. A nivel torácico y lumbar (paraplejia) provoca pérdida de la sensibilidad, de la movilidad de las extremidades inferiores y de parte del tronco, y de la funcionalidad de las vísceras abdominales. A nivel lumbar bajo (cola de caballo) provoca parálisis de las extremidades inferiores.

La mayoría de LM traumáticas no presentan una sección completa de la médula, sino que la lesión se produce por compresión, laceración o contusión. Además del daño inicial en el tejido medular –mueren neuronas motoras y sensoriales, se produce una degeneración post-traumática de la médula, que en gran medida es consecuencia de un proceso secundario a la lesión, en el que intervienen múltiples factores: estrés oxidativo por síntesis excesiva de óxido nítrico; activación de la microglía; inflamación local; microcirculación alterada; disfunción de la barrera hematoencefálica; y, según se ha descubierto recientemente, un mecanismo de muerte celular diferida. Todo ello sucede durante los primeros minutos, horas, días o incluso meses después del trauma inicial. Al mismo tiempo se produce una reparación espontánea por diversos mecanismos, que ha sido observada en modelos animales: generación de nuevos circuitos neuronales a partir de los ya existentes o a partir de una población de células madre multipotente que existen en la médula espinal (células ependimarias).

Las consecuencias de este proceso secundario son desastrosas: muerte accidental (necrosis) y muerte programada (apoptosis) de las neuronas; formación de cicatrices y quistes; pérdida de la mielina (aislante y protector de los axones); alteración de la morfología y funcionalidad de los conductos nerviosos. Los mecanismos por los que se producen son además complejos y poco conocidos. Existe asimismo poco conocimiento y escasa evidencia acerca de los mecanismos, espontáneos o inducidos, de regeneración y/o recuperación de la plasticidad de las neuronas. Hasta el momento actual se han llevado a cabo multitud de aproximaciones para tratar la LM traumática y paliar sus efectos en la fase aguda. Desde la cirugía precoz de la fractura vertebral, para estabilizar la misma y evitar la progresión

de la lesión, tratamientos farmacológicos para reducir el edema y los radicales libres y para inhibir la toxicidad de los glutamatos, tratamientos antiinflamatorios, antiapoptóticos y antidesmielinizantes, pasando por sustancias para promover la regeneración axonal y estrategias de reparación celular y con biomateriales, hasta diversas y numerosas técnicas de terapias físicas. Sin embargo, ninguno de los estudios anteriores ha abordado de forma conjunta un proyecto realizado en animales de experimentación, con un desarrollo en laboratorio de investigación básica y de desarrollo de sistemas de biomateriales híbridos biodegradables para la liberación de sustancias y con potencial translacional inmediato a la práctica clínica.

Metodología El proyecto se estructura en tres etapas, de 12 meses de duración cada una, en las que los cinco grupos de investigación trabajarán simultáneamente y de forma coordinada en los objetivos siguientes:

Abordar el trasplante celular por método quirúrgico de inyección o mediante punción en el espacio subaracnoideo.

Estudiar biomateriales biodegradables para crear nichos que puedan alojar trasplantes autólogos (células madre propias).

Aplicar in vivo, en modelo animal, los nanoconjugados preparados para la liberación de

tratamientos farmacológicos que sirvan para reducir la inflamación y/o para favorecer la regeneración celular axonal

Mostrar la capacidad terapéutica, in vitro e in vivo en modelo animal (roedores), de las

células ependimarias (células madre residentes en la médula espinal que se activan tras la lesión).

Estudiar el perfil de expresión génica (celular) y el tiempo de respuesta en fase aguda, sub-

aguda y crónica.

Estudiar los biomarcadores tras la terapia celular in vivo, a partir de muestras de LCR (líquido cefalorraquídeo) extraídas de los animales tratados.

Contrastar los resultados de biomarcadores obtenidos de las muestras clínicas de los

pacientes y de las de animales de experimentación.

Obtener información de los cambios espacio-temporales, en relación con la inflamación y muerte celular tras la lesión.

Aplicar y comparar efectos de factores inmunosupresores endógenos y generales.

Analizar el efecto de fármacos (i.e. simvastatina, condroitinasas) que modulan las balsas de

lípidos, en relación a la inflamación y muerte celular.

Analizar los efectos de fármacos neuroprotectores y de terapias celulares en relación a las motoneuronas y los oligodendrocitos, en la lesión crónica.

Estudiar el efecto combinado de terapias farmacológicas y celulares en fase crónica.

Analizar biomarcadores en líquidos biológicos humanos (LCR, sangre y orina) como herramienta de pronóstico de gravedad y como predictores de cambios, en fase aguda y crónica, y comparar sus posibles diferencias.

Desarrollar y aplicar biomateriales (microcápsulas, microesferas y/o liposomas) para la

liberación controlada de fármacos.

Generar una familia de nanomedicinas con capacidad de paliar o aminorar los daños celulares asociados a una lesión medular, en fase aguda y crónica.

Los hallazgos y resultados obtenidos, in vitro (en el laboratorio) e in vivo (con animales de experimentación), serán trasladados a los pacientes con lesión medular. La experimentación clínica se llevará a cabo tanto en fase aguda como en fase crónica de LM.

  Usar biomarcadores de inflamación, a partir de muestras de

LCR, como herramienta pronostica de la profundidad de la lesión medular.

Utilizar fármacos neuroprotectores mediante nanotecnología, en relación a las motoneuronas y los oligodendrocitos.

Aplicar familias de nanomedicinas con capacidad para paliar o aminorar los daños celulares asociados a la lesión medular.

Utilizar terapias de regeneración celular, en relación a las motoneuronas y los oligodendrocitos.  

  Conocer el remanente de motoneuronas disponibles en el área

de la lesión medular. Trasplante celular por método quirúrgico de inyección directa. Trasplante celular mediante infiltración intratecal (dentro del

canal medular) dirigida a través de sistema de nanotecnología. Colocación de materiales biodegradables para crear nichos que

puedan alojar trasplantes celulares autólogos (células madre propias).

Estudiar el efecto combinado de terapias farmacológicas y  celulares  en  fase  crónica.  

Usar biomarcadores de inflamación, a partir de muestras de LCR , como herramienta pronostica de la degeneración de la lesión medular.  

Experiencia del Equipo Investigador y Medios Disponibles

El proyecto, innovador, se ubica en el Hospital Universitari Vall d’Hebron (HUVH), centro terciario destacado en España. Además de la Unidad de Lesión Medular de dicho centro, participan cinco grupos de investigación y uno de rehabilitación:

¬ de Vall d’Hebron Institut de Recerca (1) ¬ de la Universidad de Girona (2) ¬ del Centro de investigación Príncipe Felipe de Valencia (2). ¬ de la Fundación Step by Step (1)

La selección de pacientes candidatos al estudio en fase clínica se realizará en la Unidad de Lesión Medular del HUVH, así como entre los usuarios de las instalaciones de rehabilitación especializada de la Fundación Step by Step.

Vall  d’Hebron  Institut  de  Recerca  (VHIR)  

7El  VHIR  tiene  por  objeto  la  investigación  biomédica  en  el  ámbito  del  diagnóstico,  la  terapéutica  y  el   tratamiento   de   los   problemas   relacionados   con   la   salud   humana.   En   los   últimos   años   ha  evolucionado  hasta  ocupar   las  mejores  posiciones  en  Catalunya  y  España.   Sin  duda  ello  ha   sido  posible   gracias   a   la   estrecha   relación   entre   el   Hospital   Universitari   Vall   d’Hebron   (HUVH)   y   los  investigadores,  entre  la  clínica  y  el  laboratorio  y  viceversa  (bed  to  bench  to  bed).  La  vinculación  de  la  actividad  investigadora  en  el  HUVH  es  una  oportunidad  singular  e  inmejorable,  para  potenciar  la  traslación   y   la   innovación   centradas   en   la   salud   de   la  población.    El   VHIR   tiene   en   la   actualidad   1.200   personas  dedicadas   a   la   investigación,   10   áreas   con  más   de  300   líneas  de   investigación  abiertas  y  cerca  de  700  ensayos   clínicos   activos.   Potenciamos   la  investigación   clínica   y   la   innovación   en   todos   los  ámbitos   de   las   ciencias   de   la   salud.   Al   mismo  tiempo,  promovemos  activamente  la  participación  y  colaboración   con   otros   centros,   entidades   y  empresas.   Durante   el   año   2010,   el   VHIR   es   la   fundación   de  investigación  asociada  a  hospitales  que  ha  recibido  más  subvenciones  del  Instituto  de  Salud  Carlos  III  (ISCIII)  de  todo  el  Estado.  El  área  con  más  proyectos  financiados  (once)  es  la  de  neurociencias.  En  2011,  destacar  el  inicio  del  proyecto  de  investigación  “Relevancia  fisiológica  y  patológica  de  los  antagonistas  de  los  receptores  de  muerte  (FAIM,  Lifeguard  y  FLIP)  en  el  sistema  nervioso”  del  Dr.  Joan   Comella,   financiado   con   484.000€   por   el   antiguo   Ministerio   de   Ciencia   e   Innovación  (MICINN).  

Violencia 2% Autolisis

5%

Caidas 19%

Tráfico 47%

Laboral 16%

Deportivo 11%

Grupo de Señalización

Celular y Apoptosis - VHIR

El grupo, dirigido por el Dr. Joan X. Comella Carnicé, posee una amplia experiencia en el estudio de los mecanismos apoptóticos en modelos neuronales. El principal objetivo es caracterizar los mecanismos de acción de los antagonistas de receptores de muerte (FAIM-L, Lifeguard y FLIP) en el sistema nervioso, lo cual podría permitir desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para enfermedades del sistema nervioso muy diversas, tales como enfermedades neurodegenerativas, procesos tumorales, o traumatismos, en los que la apoptosis juegue un papel primordial.

Unidad de Lesión Medular

Hospital Universitario Vall d’Hebron

La Unidad de Lesionados Medulares (ULM) del Hospital Universitario Vall d’Hebron fue creada en 1976. Desde entonces presta servicio ininterrumpidamente a un promedio de 100 pacientes con lesión medular aguda por año, siendo centro de referencia en el tratamiento de lesiones agudas para Catalunya, Baleares, Andorra y en ocasiones zonas del sur de Francia.

En el período 1997-2010 se han atendido 1.147 pacientes, de los cuales 917 eran hombres y 230 mujeres, con una estancia media de 67 días y alto grado de complejidad de lesión. Al igual que ha Las causas agregadas durante ese mismo

período se indican en el gráfico. No obstante, el perfil ha variado en los últimos años: disminución del porcentaje de accidentes de tráfico, aunque con lesiones más severas por politraumatismos, sin variación en los accidentes deportivos, aumento de los intentos de autolisis (suicidio) en las mujeres, e incremento de caídas fortuitas en personas de edad avanzada.

La Unidad está dirigida por el Dr. Miguel A. González Viejo, quien posee una amplia experiencia en Medicina Física y Rehabilitación de las lesiones medulares. El equipo lo componen la Dra. Lucrecia Ramírez Garcerán, adscrita a la ULM desde hace más de 18 años y experta en la atención al lesionado medular agudo, y la Dra. Lluïsa Montesinos Magraner, que se incorporó en el año 2010 a la Unidad después de su estancia en el Texas Institute for Rehabilitation de Houston (EE.UU.).   Cuenta con un equipo multidisciplinar formado por personal médico especialista en rehabilitación de lesión medular, cirugía ortopédica, medicina intensiva, psiquiatría, psicología, así como personal sanitario especializado en cuidados de enfermería, fisioterapia,

terapia ocupacional, trabajo social y tecnología ortopédica y del soporte de los diferentes especialistas del Hospital Universitari Vall d’Hebron, necesarios en momentos puntuales en la atención de estos pacientes. Dispone del equipamiento específico y de los habitáculos especiales necesarios para la asistencia integral durante el período agudo y subagudo.    

La Universidad de Girona (UdG) es una institución pública que busca la excelencia en la docencia y en la investigación y que participa en el progreso y el desarrollo de la sociedad, mediante la creación, transmisión, difusión y crítica de la ciencia, la técnica, las humanidades, las ciencias sociales y las

artes. La actividad de investigación se lleva a cabo a través de 20 departamentos, 8 institutos y 12 cátedras de investigación, de estructuras técnicas como observatorios y laboratorios, y de más de un centenar de grupos de investigación especializados según ámbitos de conocimiento (científico, tecnológico, humanístico o de las ciencias sociales).

La UdG también cuenta con los Servicios Técnicos de Investigación, campus especializados en investigación aplicada y una biblioteca con diferentes sedes y unidades. A través de la Oficina de Investigación y Transferencia Tecnológica y del Conocimiento, la UdG gestiona las ayudas y la difusión y concreción de la investigación en la sociedad, y el Parque Científico y Tecnológico es donde se concreta físicamente esta colaboración y transferencia tecnológica.

La Universidad de Girona promueve la formación de investigadores a través de un plan de becas propio que complementa los planes de becas de la Generalitat de Cataluña y de la Administración estatal. La organización de la investigación vela, asimismo, por conseguir una investigación de excelencia y la internacionalización.

Universitat de Girona (UdG)

Grupo de Anatomía Clínica, Embriología, Neurociencia y Oncología Molecular (NEOMA)

NEOMA,  reconocido  por  la  Universidad  de  Girona  (UdG)  en  julio  de  2009,   se   creó   con   la   voluntad   de   desarrollar   y   consolidar   la  investigación   de   las   áreas   de   conocimiento   que   dan   nombre   al  grupo,  y  está  dirigido  por   los  Dres.  Francisco  Reina  de  La  Torre  y  Enrique   Verdú   Navarro.   El   grupo   es   multidisciplinar,   y   está  formado   por   investigadores   con   experiencia   contrastada   en  biología   celular,   biología   molecular,   bioquímica,   histología   y  microscopía,   cirugía   experimental,   técnicas   radiológicas,   técnicas  electrofisiológicas,   y   estudios   funcionales   y   comportamentales   en  animales  de  experimentación  (roedores).    Tiene   por   objeto   el   diseño   de   terapias   genéticas,   celulares   y  farmacológicas.   Sus   miembros   desarrollan   la   actividad  investigadora   en   las   instalaciones   del   Departamento   de   Ciencias  Médicas   de   la   Universidad   de   Girona,   y   en   el   entorno   del   Parc  Científica   y   Tecnológica   de   Girona.   Asimismo,   realizan  colaboraciones   científicas   con  otros  grupos   de   investigación  de   la  propia  universidad,  como  es  el  caso  del  grupo  LEPAMAP,  así  como  con  otros  grupos  de  externos  a  la  UdG,  entre  los  que  cabe  destacar  el   Grupo   de   Señalización   y   Apoptosis   dirigido   por   el   Dr.   Joan   X.  Comella  del  Vall  d’Hebron  Institut  de  Recerca.    

Su  finalidad  es   investigar  soluciones  para   la  mejora  de  la   salud   humana,   aplicando   las   tecnologías   más  avanzadas   para   desarrollar   nuevas   terapias   y/o  métodos   de   diagnóstico,   e   impulsar   la   ciencia   básica  biomédica  con  el   fin  de  avanzar  en  la  comprensión  de  las   bases   moleculares   de   patologías   humanas,   que  requieran   nuevos   procedimientos   diagnósticos   y  clínicos   para   su   identificación   y   tratamiento.   Y   en  particular,   el   desarrollo   de   terapias   avanzadas   para   el  tratamiento  de  patologías  humanas.  

En  el  campo  de  las  células  madre,  la  misión  del  CIPF  es  ser   un   centro   europeo   de   referencia   en   terapias  celulares,  potenciando  la    investigación    interdisciplinar  

El grupo de investigación LEPAMAP de la Universidad de Girona desarrolla su actividad en el ámbito de materiales poliméricos desde hace más de diez años, en su más amplio sentido para aplicaciones tanto industriales como domésticas y/o sociales. En los últimos años ha incorporado una nueva línea de investigación que da un giro parcial hacia la aplicación de estos materiales en la biomedicina: biomateriales poliméricos para aplicaciones biomédicas. El responsable de esta línea de investigación es el Dr. José Alberto Méndez, y en la actualidad el grupo desarrolla tres líneas de trabajo:

1. Cementos óseos acrílicos. Desarrollo de formulaciones autocurables para aplicación en cirugía mínimamente invasiva del tratamiento del dolor vertebral.

2. Desarrollo de poloxámeros poliuretánicos sensibles a la temperatura para regeneración de tejido óseo.

3. Oxidación de polisacáridos para el desarrollo de agentes de entrecruzamiento útiles para la estabilización de proteínas.

Centro  de  Investigación  Príncipe  Felipe  (CIPF)  

En  el  área  de  Neurociencias,  el  grupo  tiene  experiencia  contrastada  en  el  estudio  de  los  fenómenos  fisiopatológicos  asociados  a  enfermedades  neurotóxicas,  neurodegenerativas,  y  de  regeneración  y  plasticidad  del   sistema  nervioso   lesionado.  En  el   contexto  de   la  reparación  de   la  médula  espinal  lesionada,  se  tiene  experiencia  en  el  desarrollo  de  modelos  experimentales  de  lesión  medular,  en  la  aplicación  de  terapias  celulares  en  lesiones  incompletas  y  completas  de  la  médula  espinal,  en  la  utilización   de   tratamientos   farmacológicos   en   la   lesión   experimental   de   médula   espinal,   y   en  terapias  fármaco-­‐celulares  de  reparación  de  la  médula  espinal  lesionada.  En  la  actualidad,  estudia  la  aplicación  de  nuevos  fármacos  con  efecto  neuroprotector,  pro-­‐regenerativo  y  analgésico  en  un  modelo  experimental  de  lesión  de  la  médula  espinal.    

Grupo de investigación LEPAMAP, Departamento de Ingeniería Química Agraria y Tecnología Agroalimentaria, Escuela Politécnica Superior (EPS)

en células madre adultas y embrionarias, con el objeto de regenerar órganos dañados, y compartir el conocimiento con investigadores y clínicos. Asimismo, ser el integrador de datos "ómicos" de referencia en Europa y computación para el modelado cuantitativo de sistemas biológicos, potenciando las áreas de Genómica estructural, Regulación genómica y Genómica funcional.

El CIPF desarrolla métodos (bio) químicos y genéticos para descifrar redes de señalización complejas, así como agentes terapéuticos potenciales mediante la investigación (ciencia básica). En el campo de desarrollo de nuevas terapias, el CIPF aspira a convertirse en un centro de referencia internacional, mediante el desarrollo de terapias bio y nano-tecnológicas (nanomedicina) que permitan avanzar significativamente en los aspectos clínicos de patologías humanas graves.

El principal objetivo del grupo, dirigido por la Dra. Victoria Moreno es aumentar las posibilidades de éxito en el rescate de la función neuronal tras un proceso traumático, centrándose en el potencial regenerador endógeno del sistema nervioso adulto, con la participación de células troncales comrecientemente que el trasplante en fase aguda de células ependimarias con capacidad multipotente, procedente de individuos adultos que han sufrido una lesión, en un modelo de contusión en la médula espinal, restaura la función neurológica y la actividad locomotora perdida de forma significativa. Mejorar el conocimiento de los procesos moleculares y celulares que ocurren en una lesión del sistema nervioso contribuirá a la búsqueda de herramientas farmacológicas, que favorezcan el escenario más propicio para la regeneración in vivo, con efectos sinérgicos sobre la función neuronal perdida.

De manera específica, el grupo se centra en:

1. La caracterización de células troncales residentes del sistema nervioso central adulto, con especial interés en el estudio del comportamiento de células ependimarias/subependimarias, in vitro y en modelos in vivo.

2. La influencia del microambiente creado tras una lesión medular. 3. La reprogramación del potencial regenerador endógeno por manipulación genética

y/o farmacológica in vivo y ex-vivo. 4. El desarrollo de modelos experimentales de trasplante celular tras lesiones

traumáticas del sistema nervioso central, buscando además efectos sinérgicos con tratamientos farmacológicos.

Los Polímeros Terapéuticos son considerados las primeras nanomedicinas poliméricas. Su valor terapéutico en clínica ya ha sido demostrado sobre todo en cáncer, sin embargo todavía existen retos y oportunidades para mejorar esta plataforma tecnológica. Se considera que las áreas que facilitarán un mayor desarrollo son: (i) el transporte de anticancerígenos dirigidos a nuevas dianas moleculares y su combinación, (ii) el desarrollo de nuevos y complejos materiales poliméricos con estructura definida y (iii) el tratamiento de patologías diferentes al cáncer. Estas líneas de investigación son las directrices actuales del laboratorio, dirigido por la Dra. Ma. Jesús Vicent. El grupo se centra en el desarrollo de conjugados poliméricos de segunda generación, nuevas nanomedicinas con aplicación tanto en terapia anticancerígena como en medicina regenerativa.

Laboratorio de Polímeros Terapéuticos

Laboratorio de Regeneración Neuronal

Algunas de las líneas de investigación específicas son:

1. Portadores poliméricos con estructura definida, hidrosolubles, biodegradables y biocompatibles basados en ácido-L-glutámico.

2. Desarrollo de sistemas de transporte específico de fármacos a través de la barrera hematoencefálica (BHE).

3. Desarrollo de sistemas de transporte citosólico: terapia génica (transporte DNA, siRNA), transporte intracelular de proteínas.

4. Nanoconjugados poliméricos de fármacos de interés farmacéutico, especialmente con aplicaciones, entre otras, en medicina regenerativa de lesión medular.

5. Conjugados poliméricos con aplicación en neuropatías (sistema nervioso central (neuroinflamación, Alzheimer) y sistema nervioso periférico (FAP).

6. Desarrollo de métodos cuantitativos para el estudio del tráfico intracelular de nanofármacos, endocitosis.

Fundación Step by Step (SbS)

La   Fundación   Step   by   Step   es   una   organización  sin   ánimo   de   lucro   dedicada   al   lesionado  medular.   Su   Centro   de   Rehabilitación   está  especializado   en   tratamientos   innovadores   de  rehabilitación   para   lesionados   medulares   y   ha  sido   certificado   por   el   Project   Walk   de   EE.UU.,  centro   de   reconocimiento  mundial   en   el   campo  

del   tratamiento   de   fisioterapia   del   lesionado   medular,   como   el   primer   centro   de   Europa   en  aplicar  este  avanzado  método  de  recuperación  de  lesionados  medulares,  implantado  con  éxito  en  su  centro  pionero  en  esta  metodología.    

SbS cuenta con un Patronato Rector, presidido por Frederic Crespo, y formado por profesionales de la medicina e investigadores de gran prestigio, que otorgan gran credibilidad al proyecto de la fundación:

¬ Dr. Miguel Ángel González Viejo, Jefe de la Unidad de Lesionados Medulares del Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.

¬ Dra. Mercè Avellanet, Jefe del Servicio de Rehabilitación del Hospital Nostra Senyora Meritxell, Andorra .

¬ Dra. Anna Veiga, Directora Banco de Líneas Celulares del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB).

¬ Dr. Thomas Graf, Coordinador del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG)

¬ Dra. Victoria Fumadó, Responsable de la Unidad de Salud Internacional del Servicio de Pediatría del Hospital de Sant Joan de Déu , Barcelona.

¬ Sr. Jaume López, Director de T3 -Think Tank y Asesor de varias empresas multinacionales.

¬ Sr. Xavier Esteva, Directivo y miembro del consejo de administración de empresas del sector metalúrgico y químico.

¬ Sr. Agustí Jausas, Fundador y Presidente Honorífico de la firma de abogados JAUSAS, Barcelona

Presupuesto  proyecto  investigación  Terapia  Celular  en  Lesión  Medular  (TIME  TO  MOVE)  

Total  financiación  solicitada  

Capítulo   Año  1   Año  2   Año  3    Contratación  personal  investigador  y  técnico  

274.500,00  €   274.500,00  €   274.500,00  €   823.500,00  €  

Material  inventariable   102.500,00  €                          0,00  €                          0,00  €   102.500,00  €  Material  fungible   201.000,00  €   201.000,00  €   221.000,00  €   623.000,00  €    Viajes  y  dietas              7.500,00  €          9.000,00  €          9.500,00  €      26.000,00  €  Otros  gastos          10.000,00  €      14.000,00  €      22.000,00  €      46.000,00  €  Canon  (%  costes  indirectos)   151.719,00  €    143.584,00  €   150.584,00  €   445.887,00  €  Gestión  y  coordinación   100.000,00  €   100.000,00  €   100.000,00  €   300.000,00  €  Subtotal     847.219,00  €   742.084,00  €   777.584,00  €    

Total            2.366.887,00  €  

La Fundación tiene también como uno de sus objetivos prioritarios la investigación en la curación de la lesión medular. Con esta finalidad, SbS cuenta en la actualidad con un Comité Científico liderado por miembros del Patronato de la Fundación y profesionales de altísimo prestigio profesional y con amplia experiencia investigadora, cuya función es asesorar en materia de investigación y en estrategias de regeneración del sistema nervioso. La Fundación SbS ha realizado más de 12.000 horas de tratamiento de Rehabilitación, atendiendo a lesionados medulares procedentes de toda España y también de otros países, como Inglaterra, Francia, Japón o Estados Unidos. En 2011 cabe destacar la organización del 1st International Spinal Cord Repair Meeting, que contó con la presencia de más de 100 asistentes especialistas y ponentes de alto prestigio internacional en el campo de la lesión medular, así como la firma de convenios de colaboración con centros de investigación acreditados, como el Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) o el Institut d’Investigació

Presupuesto global, principales partidas

La financiación solicitada se destinará, según el desglose siguiente, a:

“Investigamos para avanzar”

Impacto e interés social El estudio realizado en la Unidad de Lesión Medular del HUVH en 2010, calcula un coste total de 5.396.313€ para los 71 pacientes ingresados durante el año 2010. Si bien la atención en la fase aguda-subaguda ha sido de 76.004€ por paciente, aunque sólo se factura el 38% del coste real de la asistencia sanitaria.

Severity of injury First Year Each Subsequent Year

High Tetraplegia C1-C4 $ 710,275 $ 127,227

Low Tetraplegia C5- C8 $ 458,666 $ 52,114

Paraplegia $ 259,531 $ 26,410

Incomplete Motor Funcional at any Level $ 209, 324 $ 14,670

No existen datos en España del coste de la lesión medular aguda en otras unidades, ni tampoco datos del coste de la rehabilitación en nuestro país. Los datos que proporciona la National Spinal Cord Injury Statistical Center Database de EE.UU. para 2009 ofrecen un marco de costes inclusivo de la fase aguda y rehabilitadora, así como de la discapacidad permanente de la persona.

La discapacidad a largo plazo representa una terrible carga para las personas afectadas, las familias y la sociedad en general, y sus efectos devastadores se traducen también en un elevado coste económico. Las secuelas de la lesión medular son múltiples y deben ser tratadas de forma continuada. Una vez finaliza el proceso de hospitalización y rehabilitación el paciente retorna a su domicilio. Cuando se trata de personas mayores de 65 años resulta particularmente difícil si el cuidador principal es también mayor, o cuando carecen de cobertura en el caso de inmigrantes no regularizados. El proyecto de investigación TIME TO MOVE (Terapia Celular en Lesión Medular) diseña y evalúa un conjunto de acciones y medidas, con el fin de reducir las deficiencias causadas por la lesión medular y la discapacidad que ésta genera en la limitación para la independencia y autonomía de la persona. La demostración de la efectividad y eficacia de TERACELME aportará beneficios tanto para los pacientes, como el sistema sanitario y la sociedad en general. Los resultados que se espera obtener del presente estudio tendrán unos impactos potenciales en diversos ámbitos:

¬ Salud y ámbito social: mejorará la funcionalidad de la persona, mediante una

minimización de la profundidad y nivel de la lesión. Los beneficios esperados son: reducir la morbilidad, mejorar la esperanza de vida, incrementar la calidad de vida, control de los factores de riesgo sobrevenidos a la lesión medular, disminución del número y gravedad de las complicaciones (disreflexia autónoma, úlceras por presión, infecciones urinarias, sepsis, etc), y promover la participación social de este colectivo.

¬ Económico: la utilización de las terapias farmacológicas y celulares mejorará el

pronóstico y funcionalidad de la lesión medular. En consecuencia se espera una reducción de: los costes directos sanitarios (hospitalización en fase aguda, rehabilitación y atención a las complicaciones crónicas derivadas de la lesión medular), los costes directos no sanitarios (asistencia social y/o familiar) y los costes indirectos derivados de la discapacidad permanente (ayudas técnicas para los desplazamientos, modificación del entorno, ayudas para la discapacidad urinaria, cuidados generales).  

¬ Sistema sanitario: mostrar el coste-beneficio de la atención tras la aplicación de nuevos procedimientos, que acortan la estancia hospitalaria y reducen la asistencia socio sanitaria de estos pacientes puede abrir nuevas modalidades de tratamiento en los sistemas de salud.

¬ Capacitación profesional: se acrecentará la

investigación en lesión medular crónica, muy prevalente, y en la aguda, ambas de origen

Apoyar la investigación en salud es una inversión en el futuro del país y contribuye a generar riqueza, añade valor a la atención sanitaria y crea las bases de una sociedad mejor, en la que personas que ahora son subsidiadas, puedan convertirse en contribuyentes natos.

La involucración y complicidad de todos los sectores y agentes resulta imprescindible. La colaboración en este proyecto significa la oportunidad para “transformar la vida de las personas con lesión medular”.

La discapacidad se traduce en un

elevado coste económico

Colaboración y Contraprestaciones

Se propone un estudio para desarrollar la Terapia Celular en Lesión Medular (TIME TO MOVE), partiendo del conocimiento y experiencia acumulados por el grupo de investigadores, clínicos y rehabilitadores de Vall d’Hebron, Universidad de Girona, Centro de Investigación Príncipe Felipe y Fundación Step by Step, para el que se solicita la colaboración de --------------------------------------------------------------.

En reconocimiento de la colaboración de -----------------------------------, el VHIR se compromete a destacar su presencia y participación en:

-­‐ Todos los elementos de comunicación relacionados con el proyecto -­‐ En el espacio propio del grupo investigador, en la página web del VHIR -­‐ La presentación individual de los investigadores principales de cada grupo -­‐ Notas de prensa y noticias generadas por los resultados del proyecto -­‐ Reseña específica en la memoria anual del VHIR

Asimismo, el VHIR rendirá cuentas de forma periódica y regular del avance del proyecto hasta su finalización.