CHƯƠNG 5TỔNG HỢP HỮU CƠ TRÊN CƠ SỞ

PHẢN ỨNG KHỬ HÓA

5.1 PHƯƠNG PHÁP, TÁC NHÂN VÀ ĐIỀU KIỆN KHỬ HÓA

5.1.1 Phương pháp hidro hóa xúc tácHidro hóa xúc tác là quá trình khử các hợp chất hữu cơ bằng hidro phân tử với xúc tác.

PP hidro hóa xúc

tác

Quá trình cộng hidro vào dị tố

Hidro hóa cắt mạch

Hidro hóa – dehidro hóa liên hợp

Quá trình cộng hidro vào liên kết bội

Quá trình cộng hidro vào liên kết bội (C=C, C≡C, C≡N)

Sản phẩm được bảo hòa hidro một phần hay hoàn toàn. Quá trình được coi như thuận nghịch.

RCH CHR' RCH2CH2R'H2

R CH CH R' R CH CH R' RCH2CH2R'H2H2

R C NH2

[RCH NH] RCH2NH2

H2

R RH2

H2 H2

Naphtalen Tetralin Decalin

Phản ứng hidro hóa là phản ứng thuận nghịch và tỏa

nhiệt muốn cân bằng chuyển về phía thuận thì phải làm

cách nào?

Cơ chế phản ứng:Xúc tác có vai trò kích hoạt tác nhân H2. Chẳng hạn sơ đồ hydro hóa: có xúc tác (K) như sau:Giai đoạn 1:

Giai đoạn 2:

Giai đoạn 3:

C2H4H2

C2H6

K H2 K.....H2 K H.....H 2K H+K

+KCH2 CH2 K.....CH2 CH2 K CH2 CH2 CH2 CH2

K K

....K +

CH2 CH2 + H CH3

K K K CH2

K

CH3 CH32K

+H K

2K

Cơ chế phản ứng hydro hóa hợp chất cacbonyl khác so với cơ chế trên:

CH3 C CH3 K CH3 C CH3 CH3 CH CH3 K

K

O

OHO

H2

Quá trình cộng hidro vào dị tố

Quá trình này diễn ra với sự tách hoặc không tách các phân tử nhỏ như H2O, H2S, NH3,…

R CO

H

H2CH2OHR CHR R'

H2RCHOHR';

ROHH2

R H H2O ; RSHH2

R H H2S

RCOOH RCH2OH H2O2H2

; R CO

Cl

H2RCHO HCl

R NO23H2

RNH2 2H2O ; R NH2 RH NH3H2

Hidro hóa cắt mạch

Quá trình này có thể tạo ra nhiều sản phẩm với phân tử nhỏ hơn.Cn+mH2(n+m)+2 CnH2n+1 CmH2m+1 CnH2n CmH2m+2

(CH3)3CH3(CH3)3CH3

CH4...

2H2H2 H2

Hidro hóa – dehidro hóa liên hợp

Quá trình phân bố lại giữa hai phân tử mà không cần cung cấp hidro từ bên ngoài.

3RCH CH2

R'

3RCH2CH3

R'

CH2 CH CO

H

CH3 CH CH3

OH

CH3 CH CH2OH CH3 C CH3

O

Phản ứng hydro hóa thường cần có xúc tác. Vai trò của xúc tác (các kim loại Ni, Pt, hay Pd chẳng hạn) là chuyển H2→2H mà hydro nguyên tử mới đi vào phản ứng được. Nếu không có xúc tác thì để phá vỡ liên kết H-H cần phải cung cấp năng lượng 435 kJ/mol. Ngoài ra, xúc tác còn chi phối cả chiều hướng và độ sâu của sự khử hóa. Phần lớn các xúc tác hydro hóa đều là các kim loại chuyển tiếp và các kim loại quý hiếm như Pd, Pt, Rh,Ru, Co, Ni, Fe.

Xúc tác thường gồm các loại sau đây:- Các kim loại nhóm VIII (Fe, Co, Ni, Pt, Pd) và nhóm I (Cu, Ag).- Các oxit kim loại: MgO, Cr2O3, Fe2O3, ZnO, V2O5,

MoO3,WO3.

Trong hai loại: xúc tác kim loại và xúc tác oxit thì xúc tác kim loại điển hình hơn, mỗi loại có tính chất xúc tác cho các loại phản ứng nhất định.- Các sunfua kim loại: NiS, CoS, MoS3, WS2,…

- Hỗn hợp các kim loại, các oxit hay sunfua: Ni + Cu, Ni + Cr, ZnO + Cr2O3, CuO + Cr2O3, NiS + WS2, CoS + MoS2,…

Ngày nay, các xúc tác hỗn hợp kim loại được sử dụng phổ biến do đặc tính nổi trội như hoạt tính cao, dễ tái sinh, ít bị ngộ độc.

-Xúc tác niken Reney:Là xúc tác bao gồm Ni-Al được sử dụng phổ biến do có hoạt tính cao, có thể thay Al bằng các kim loại khác như kiềm, Zn, Mg.

Xúc tác thường được chuẩn bị ở các dạng:- Dạng phân tán ( dạng keo Pt, Ni..): dạng

này thường nhận được bằng cách nhiệt phân hay khử hóa muối của các kim loại tương ứng.

- Dạng nghiền mịn ha ép viên: dạng này nhận được bắng cách kết tủa từ các muối rồi rửa sạch, sấy khô và nung nóng.

- Dạng xúc tác trên chất mang: dạng này nhận dược bằng cách khử các oxit đã phủ trên chất mang Chất mang thường dùng là than hoạt tính, BaSO4, CaCO3…

Ứng dụng:

Hydro hóa dầu béo thành mỡ. Quá trình được ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp.

Hydro hóa hợp chất nitril thành amin

Phản ứng này còn dùng để diều chế diamin, là bán nguyên liệu cho tổng hợp tơ sợi

H2C17H33COOH C17H35COOHxúc tác

axit oleic axit stearic

R CN RCH2NH22H2

CN (CH2)4 CN NH2 (CH2)6 NH2

4H2

Hydro hóa còn sử để làm sạch các sản phẩm dầu mỏ: như làm sạch dầu nhờn, khử hydrocacbon thơm nhằm giảm lượng các chất này trong nhiên liệu phản lực, nhiên liệu diezen.

Hydro hóa liên tục glucozo thành sorbitol

5.1.2 Khử hóa bằng các hidrua kim loại

Các hidrua kim loại được xem như đương lượng tổng hợp cuả xinton H- ,tức là ion hidrua. Chúng thường là các chất khử mạnh (trừ các hidrua kiềm nhất như NaH, CaH2…) và trong phản ứng chúng thường tương tác với các trung tâm electrophin.

Một số các hidrua phản ứng dễ dàng với nước và ancol, vì vậy dung môi cho loại phản ứng này tốt nhất là ete, tetrahydrofuran (THF), các hidrocacbon thơm (như benzene, toluene, xilen) hay điglim (tức là đietylete của đietillenglicol: CH3OCH2CH2OCH2CH2OCH3)

Số TT Hidrua kim loại Dung môi12345678

LiAlH4LiAlH[OC(CH3)3]3NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 (kí hiệu RED- Al)NaBH4NaBH3(CN)LiBH4AlH3Al[CH2CH(CH3)2]2 ( kí hiệu ĐIBAI- H)

Ete, THF, ĐiglimTHF, ĐiglimBenzen, Toluen, XilenNước, Etanol, ĐiglimNước, methanol, đimetylsunfoxitTHF, ĐiglimEte, THFToluen, CH3O(CH2CH2)OCH3

Dước đây là dẫn ra các hidrua kim loại được dung phổ biến làm tác nhân khử hóa và các dung môi thích hợp kèm theo:

Trong số này thì LiAlH4, NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 và AlH3 là tác nhân khử hóa mạnh nhưng tính chọn lọc rất kém. Trong trường hợp khử hóa hợp chất cacbonyl –α, β- không no có thể sử dụng các tác nhận trên, khi đó tính chọn lọc giảm dần từ NaAlH2(OCH2CH2OCH3) đến AlH3 rồi cuối cùng là LiAlH4:

So với LiAlH4 thì tác nhân khử NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 có các ưu việt sau đây:- Không chảy rửa trong không khí ẩm và rất ổn định trong

không khí khô.- Bền vững nhiệt đến 2000C- Tan tốt trong các dung môi hidrocacbon thơm

Ph(CH3)3OH Ph CH=CH- CHOLiAlH4 AlH3

PhCH=CH CH2OH

Xianbohidrua NaBH3(CN) cũng là tác nhân khử hóa rất chọn lọc . Thí dụ :trong môi trường trung tính với dung môi là Hexametylphotphotriamit thì nó có thể khử alkyl halogenua bậc một trong sự có mặt của các andehit

Ngoài ra dung môi cũng ảnh hưởng rất đáng kể tới tính chọn lọc của các tác nhân khử hóa.

Như vậy từ tất cả các điều đã trình bày ở trên cần chú ý rằng sự lựa chọn đúng tác nhân khử hóa hidrua kim loại ,dung moi và điều kiện phản ứng là rất quan trọng , đặc biệt khi khử hóa chọn lọcc ác phân tử chứa nhiều nhóm chức có khả năng bị khử hóa.

Bohiđrua natri khử các anđehyt và xeton thành rượu, cũng như các dẫn xuất của các axít cacboxylic hoạt hóa hơn như các acyl clorua và thiol este. Tuy nhiên, không giống như tác nhân khử mạnh hiđrua nhôm liti, sử dụng duy nhất của NaBH4 với các điều kiện phản ứng vừa phải sẽ không khử các este,amit hoặc các axít cacboxylic. Một ví dụ của sử dụng bohiđrua natri là sản xuất công nghiệp của fexofenadin, trong đó có một công đoạn khử:

Một số dạng khử hóa:-Khử hóa các hợp chất cacbonyl: khử cả xeton cũng như andehit thành ancol bậc 2 hoặc bậc 1.- Khử hóa este: khử các este đến ancol bậc 1, bước đầu tạo thành andehit sau đó chất này bị khử tiếp thành ancol.

R-COOR' [andehit] R-CH2OH + R'OHLiAlH4 LiAlH4

-Khử hóa axit cacboxylic: khử nhóm COOH thành ancol bậc một tương ứng mà không cần phải este hóa.

-Khử hóa anhydrit:khử hóa cả hai nhóm axyl của andehit thành ancol bậc nhất tương ứng

R COOH R CH2 OHLiAlH4

CO

O

C

O

R'

R

R CH2 OH R' CH2 OHLiAlH4

-Khử hóa các hợp chất chứa nito: khử nhóm nitro, amit thành amin bậc 1

-Khử muối bậc 4 hoặc imino: Thông thường LiAlH4 không hidro hóa được các liên kết đôi nhưng lại có thể hidro hóa được liên kết đôi C=N của muối bậc 4 với hiệu suất tốt.

LiAlH4R NO2 R NH2

LiAlH4R CH2 NR2R C

O

NR2

LiAlH4N RX(+) (-)

R CH2 R'

Tại sao khi khử các chuyển hoa chất của axit cacboxylic ( ,

X là OR, OCOR, halogen) bằng LiAlH4 thì nhận được ancol bậc 1 nhưng amit

thì nhận được amin bậc 1?

R-C=O

X

-Cắt liên kết C-X của các hợp chất chứa halogenua tạo ankan

-Biến đổi liên kết đôi C=C của các anken

LiAlH4R CH2 R'

R CH R'

X

LiAlH4/TiCl4R CH CH2 (RCH2CH2)4AlLi

R-CH2-CH3

R-CH2-CH2-X

R-CH2-CH2OH

R-CH2-CH2OAc

H2O

X2

H2O2

Pb(OAc)4

Trong quá trình tổng hợp điclophenat, một hợp chất có tác dụng chống đau chống viêm điều trị viêm khớp, có một phương pháp điều trị đi từ axit -2-clo benzoic và 2,6 đicloanilin, người ta đã khử hóa nhóm cacbonxylic của hợp chất nhận được thành ancol bằng LiAlH4. sau đó chuyển nhóm OH thành clo bằng thionyl clorua trong piridin, hợp chất nhận được đem chuyển thành nitrin bằng NaCN trong đimetyl sunfoxit, cuối cùng thủy phân có xúc tác kiềm để được điclophenat:

Ứng Dụng:

Khử hóa các hợp chất cacbonyl:

Khử hóa các este

EtO

OH

11-dehydro-testosteron-3-enol etyl ete

3

1

1112

1317

14

7EtO

O

LiAlH4

CH3CH3

CH CH C CH CH CH C CH COOC2H5

CH3

CH3CH3

CH CH2 OH

CH3 CH3CH3 CH3

CH3

LiAlH4

vitamin A

Ứng dụng:Để tổng hợp chất bảo vệ nhóm amino trong tổng hợp peptit là 9-fluorenylmetyl clofomat (còn có tên viết tắt là Fmoc), xuất phát từ benzyl đehit và sau một chuỗi phản ứng tạo thành este 9-fluorenyl cacboxylat. Sau đó khử hóa nhóm este bằng NaBH4 được hoạt hóa với MgCl2 trong hỗn hợp methanol- tert-butanol để thu được 9-fluorenyl methanol với hiệu suất 95%.

COOH

Cl+

Cl

NH2

ClKOH/Cu

nung nóng

COOH

ClCl

NH

LiAlH4

CH2OH

ClCl

NHSOCl2 / piridin

CH2Cl

ClCl

NH NaCN/DMSO

CH2CN

ClCl

NH

NaOH/H2O

CH2COOH

ClCl

NH

PhCHO PhCHOH-COPh PhCOCOPh

Ph2C

OH

COOHCOOH

KCN HNO3 KOH/EcOH

AlCl3/benzen CH3OH/HCl

COOCH3 CH2OH

CH2OCOCl

NaBH4/MgCl2

MeOH/tert-BuOH

COCl2/CHCl3

Fmoc

5.1.3. khử hóa bằng các kim loại hòa tan

Phương pháp này dựa trên khả năng khử hóa một nhóm rất lớn các tác nhân. Chúng thường là các kim loại trong môi trường axit hay trong ammoniac hoặc ancol (NaC2H5OH,Na/NH3 lỏng, Fe/HCl, Zn/CH3COOH, Sn/HCl, Ni/H2N-NH2,…)là các hỗn hống trong môi trường axit (Mg-Hg/HCl, Zn-Hg/HCl,…).

Về mặt bản chất, trước hết người ta coi quá trình khử hóa này tạo ra “hidro mới sinh”, rồi chính “hidro mới sinh” khử hóa hớp chất hữu cơ. Nhưng thực chất đây là sự chuyển electron từ kim loại tới chất, tức là chất cho proton (thí dụ: nước, etanol, ammoniac, axit,…)có sẵn ở giai đoạn chuyễn electron được bổ sung tiếp sau đó.

Tùy thuộc vào điều kiện phản ứng, sự khử hóa cacbonyl có thể dẫn tới ba loại sản phẩm : ancol, piancol và ankan

Sự khử hóa đến ancol tiến hành trong sự có mặt của chất cho proton, trong khi đó anion – gốc được tạo ra ban đầu bị proton hóa rồi sau đó chuyển thành cacbonyl do sự chuyển electron thứ hai. Nếu vắng mặt chất cho proton thì anion- gốc bị dime hóa thành đianion-pinacolat.

CH2 C=O Mg-Hg C C Zn/HCl

OH OH

CH-OH

Na/EtOH

C=O + M C O- M+

C-OH M C OH CH-OH H

+

ROH

C C

O O2M

+H

+ C C

Ngoài ra, trong các điều kiện xác định, cũng có thể thực hiện khử hóa nhờ đòng điện (khử hóa điện hóa) mà cơ chế cũng tương tự như khử hóa với kim loại hòa tan.

1. Pư hidro hóa là pư thuận nghịch và tỏa nhiệt muốn cân bằng chuyển về phía thuận thì phải làm cách nào?

2. Tại sao khi khử các chuyển hoa chất của axit cacboxylic (RCX=O, X là OR, OCOR, halogen) bằng LiAlH4 thì nhận được ancol bậc 1 nhưng amit (R'C(NR)=O, R là H, ankyl) thì nhận được amin bậc 1?