TOXICODINÁMICA

Toxicodinámica

Para que un tóxico cause un daño, en primer lugar se debe estar expuesto a él y en segundo lugar el tóxico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el período de exposición del tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo poniendo barreras a su desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su difusibilidad a través de las membranas celulares y/o facilitando su excreción.

Toxicodinámica

Estudio de efectos bioquímicos y fisiológicos de los tóxicos y sus mecanismos de acción.

Obtención de conocimientos fundamentales de la regulación bioquímica y fisiológica

La fase toxicodinámica, que se refiere a la interacción de los tóxicos (moléculas, iones, coloides) con lugares de acción específicos en las células o dentro de ellas —receptores—, con el resultado último de un efecto tóxico

El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el tóxico desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a los órganos en los que se almacenan y en los que causa lesiones es muy complejo.

Por conveniencia, para facilitar su estudio se considera que consta de cuatro pasos: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción. El proceso se conoce por sus siglas ADME.

La fase toxicodinámica

se caracteriza por la presencia, en sitios específicos, del agente tóxico o de su producto de biotransformación. Al interactuar con móleculas orgánicas producen alteraciones bioquímicas, morfológicas y funcionales que caracterizan el proceso de intoxicación.

Mecanismos de acción

Receptor Sitio en donde interactúa el tóxico Macromolécula de unión

Proteínas; procesos de transporte, estructurales Hormonas Factores de crecimiento Neurotransmisores Enzimas de vías metabólicas Ácidos nucleícos

Mecanismos básicos de toxicidad

Acciones sobre

Estructura celular

Función

celular

Destrucción o muerte celularLesiones en membrana celularDaños en orgánulos subcelulares:•Retículo endoplásmico•Mitocondrias•Ribosomas•Lisosomas•Citoesqueleto•ADN

Modificación de la permeabilidad de la membrana

Alteraciones de la reproducción celular

Acciones tóxicas de los xenobióticos

1) Las que afectan a la estructura: alteración de órganos subcelulares (retículo endoplásmatico, mitocondrias, ribosomas, lisosomas), alteración de las membranas.

2) Las que afectan a la función de las células: modifican la actividad enzimática, alteración de la permeabilidad de las membranas, cambios en la reproducción.

La perturbación de una de ellas puede repercutir a la otra?

Muerte celular

Oncosis: hinchazón, inflamación, formación de vesículas y estallido celular. Muerte tóxica

Apoptosis: Recambio celular fisiológico, eliminación de células dañadas. Se conserva el estructura y acomodo celular. A nivel ADN por endonucleasas

Alteraciones de la función celular

Permeabilidad de membrana Entrada y salida de iones, fármacos

Actividad enzimática Procesos respiratorios, energéticos, catabólicos

Tóxicos a nivel enzimático

Moléculas orgánicas esterioisomeras Bloquean lugares activos de la enzima

Metales (As, Hg, Pb, Cu, Ag, Mn) Bloquean grupos tioles Inactivan la respiración celular al afectar a

deshidrogenasas Sustancias metalprivas

Inactivan citocromos respiratorios

Receptores

Fisiológicos Selectivos Especializados

Tóxicos que remedian efectos reguladores son conocidos como AGONISTAS

Tóxicos que se unen sin realizar efecto regulador, pero bloquean la unión del agonista endógeno, son ANTAGONISTAS

Mecanismos de toxicidadModificación de la actividad enzimática

Alteración Inhibición Activación Inducción

En pacientes alcohólicos aumentan el riesgo de intoxicación por paracetamol al haber una inducción enzimática.

Inhibición enzimática

Irreversible: Específica como es el caso de la inhibición de

acetilcolinesterasa en organofosforados o inespecífica como en los metales (plomo, arsénico, mercurio)

Reversible: Intoxicación por carbamatos.

Ejemplos de productos químicos cuyo mecanismo es la inhibición

Producto Químico

Enzima inhibida Función alterada

CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular

Organofosforados, Carbamatos

Acetilcolinesterasa Transmisión sináptica colinérgica

Plomo HemosintetasaALA-deshidrogenasa

Síntesis hemática

Arsénico Piruvato deshidrogenasa Catabolismo oxidativo

El plomo inhibe la habilidad del cuerpo para fabricar hemoglobina, al interferir con varios pasos enzimáticos de la ruta del grupo hemo.Específicamente, el plomo disminuye la biosíntesis del grupo hemo al inhibir la deshidratasa del ácido D-aminolevulínico (ALAD) y la actividad de la ferroquelatasa.La ferroquelatasa, encargada de catalizar la inserción del hierro en la protoporfirina IX, es muy sensible al plomo.Una disminución en la actividad de esta enzima provoca un aumento del sustrato, la protoporfirina eritrocitaria (EP) en los glóbulos rojos (también puede encontrarse en la forma ZPP—unida al zinc en lugar de al hierro).