Toxocinética

Toxocintica

DR. RICARDO PREZ PASTEN BORJA

2

Fases de la respuesta txica.

Exposicin

Farmacocintica

Farmacodinamia

3

ADME

Administracin

Piel Pulmn Intestino

Absorcin

Sangre

Riones Hgado

Blanco

Eliminacin

Eliminacin

1950 Sokolow y Edgar

Concentracin Plasmtica

Toxicidad

Subteraputica

ptimo Rango

Teraputico

Concentracin Plasmtica

[P.A.] [P.A.]

Sangre Tejido

Dosis Respuesta

Inte

nsid

ad d

e r

espuesta

R

espuesta

Rango Teraputico

Frmaco Rango

Digoxina 0.8 2.0 ng/ml

Gentamicina 2 10 g/ml

Lidocana 1 4 g/ml

Litio 0.4 1.4 mEq/ml

Fenitona 10 20 g/ml

Fenobarbital 10 30 g/ml

Procainamida 4 8 g/ml

Qunidina 3 6 g/ml

Teofilina 10 20 g/ml

Variabilidad de la Respuesta

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

0 20 40 60 80 100 120

Co

ncen

traci

n

Pla

sm

ti

ca

Dosis

mg

Concentracin - Efecto

Respuesta

Concentracin Plasma

Qu estudia la toxocintica?

Yacobi, et al., 1989. Es la aplicacin de la farmacocintica en el estudio de de la toxicidad y otros efectos adversos producidos por los xenobiticos.

Chasseaud, 1993. El propsito primario de sta es proveer de la informacin de la tasa, extensin y duracin de la exposicin de un xenobitico en los animales de prueba durante un estudio de toxicidad.

Welling, 1995. Es una extensin de la farmacocintica con la esencial diferencia de que en los estudios de toxocintica se realizan a dosis mucho ms altas de las que se ocupan en los estudios de farmacocintica.

Ser???

El misterioso caso del kernicterus neonatal

1941. Vilma jven de 30 aos de edad con un embarazo de 7 meses, ingresa al hospital por ruptura prematura de membranas. Para prevenir posibles infecciones, se utiliza el nuevo antibitico que salva vidas, la sulfonamida. Debido a que el doppler muestra signos de sufrimiento fetal, se resuelve el parto mediante cesrea de urgencia. El recin nacido, muestra ictericia extrema, ausencia del reflejo de sobresalto, alimentacin o succin deficiente, somnolencia extrema (letargo), llanto chilln, espalda arqueada con cuello muy extendido hacia atrs, fontanela (punto blando) protruda.

Volumen aparente de distribucin

El volumen aparente de distribucin es un valor

matemtico que permite relacionar la cantidad

de frmaco en el cuerpo y la concentracin de

ste en el compartimiento medido, usualmente

el plasma.

Volumen de Distribucin

Eliminacin


100 mg 100 mg

C = Q / V

V = Q / C

Volumen de distribucin

Frmaco Vd

(L)

Nortriptilina 1200

Digoxina 600

Propranolol 250

Lidocana 125

Fenitona 40

Teofilina 30

Gentamicina 18

Cefazolina 8

Dependencia del Vd a la unin al plasma y tejidos

Unido Unido

Clibre Clibre

CP CT

VP Vt

a)

b)

c)

d)

e)

Los tres escenarios del Vd

P T P T P T

Inicial Estado estacionario Eliminacin

Resolvamos el caso del Kernicterus

Alb CEREBRO

T. ADIPOSO

BNClibre

Neuronas

CP CT

VP Vt

(BNC)

Bilirrubina No Conjugada

Altamente insoluble

(Alb)

Albmina

Transporta BNC

SFA

Sulfonamida

Se une a Alb

Desplaza a BNC

BNC

BNClibre

Resolvamos el caso del Kernicterus

Alb CEREBRO

T. ADIPOSO

BNClibre

Neuronas

CP CT

VP Vt

BNClibre

BNC

SFA

BNC BNC

Experimento de Oie y Levy (1979)

Preguntas de Equipo

1. Explique metabolismo de las

bilirrubinas.

2. Qu es? Cmo es? Cmo

funciona la Albumina.

3. Ponga 10 ejemplos de

xenobiticos transportados

por Albmina.

Eliminacin y depuracin

Caso Clnico

El servicio odontolgico del CERESO (Centro de Readaptacin Social) del GDF, reporta preocupado e

intrigado, que cuando anestesia con Xilocana subcutanea

en la cavidad oral de los pacientes internos de este Centro,

ocupa hasta 5 veces la dosis que generalmente requiere un

paciente no interno de este lugar.

Constante de Eliminacin K

KeKmK

ABSORCIN O

INGRESO

DISTRIBUCIN

METABOLISMO

EXCRECIN

ELIMINACIN

Vas de Eliminacin

Renal

Fecal

Respiratoria

Otras

Saliva

Sudor

Leche Materna

Uas, Pelo y Piel

Lquido Cerebroespinal

Factores que modifican Eliminacin

Agente

PM

Polaridad

Unin a Protenas

Va

Irrigacin sangunea

Polaridad del medio de excrecin.

Orina

Heces


Eliminacin

Depuracin

Eliminacin

Volumen / tiempo

Tasa de Extraccin

Sistema

de Eliminacin

Qi Qs

Orina, bilis, sudor, etc..

Qi

QsQiE

Ejemplo

90 l/hr

60 l/hr

Hgado

Conclusiones

De cada 90 litros de sangre que pasan por el hgado cuantos litros son depurados o purificados del frmaco?

Exacto

60

Por lo tanto la tasa de eliminacin aproximada es de:

Bien 3

2

90

60E

Aclaramiento Renal

Factores:

Tasa de Filtracin Glomerular

Reabsorcin Tubular

Secrecin Tubular

CL = GFR

(CL = 120 ml/min) CL < GFR

(0

Aclaramiento metablico

Metabolismo Biotransformacin:

Fase I

Fase II

Hpatico y Extraheptico

Cintica de 1er orden

Cintica de orden 0

Cintica de orden mixta

Si CKm

-Entonces CL

ee

independiente

de C

Qu sucedi con la Xilocana y los internos?

Metabolismo

Local

Cocana

Metabolismo

Local aumentado

kelt

693.02/1

Vida Media

Cp - > Cp/2 in 1 half-life i.e. 50.0 % lost 50.0 %

Cp - > Cp/4 in 2 half-lives i.e. 25.0 % lost 75.0 %






Vida media depende de Vd y CL

CL

Vt 693.02/1

CL Vd t1/2

2 1

1 1

0.5 1

1 2

1 1

1 0.5

CL

Vt 693.02/1

CL Vd t1/2 2 2

1 1

0.5 0.5

Qunidina vs Digoxina

Entonces una vida media

sin cambio asegura una

toxocintica inalterada??????

Resolvamos el caso Quinidina vs Digoxina

Alb

Dig

CP

Vp

Dig

Dig

Quin

Dig Dig

Digoxina

Se une a la Alb

(Alb)

Albmina

Transporta BNC

Quinidina

Compite por Alb vs

Digoxina

Eliminacin

Dig

V = Q / Cp

Toxicidad

Absorcin

Mecanismos.

Difusin simple Gradiente

Liposoluble

No ionizado

Tasa de difusin

Transporte facilitado Transportador

Saturable

Gradiente

Sin ATP

Factores Fisicoqumicos:

pH

Velocidad de absorcin

Cantidad = Vel y Tiempo.

rea y coef. de transferencia,

gradiente de conc.

Tamao / forma

Liposolubilidad

Similitud estructural

Carga y polaridad 42

Transporte activo. Transportador

ATP dependiente

Saturable

Contra Gradinte

Competencia

Vas de Absorcin.

Exposicin

Inyeccin

Inhalacin

Cutnea

Oral

I.V.

I.M.

S.C.

Boca

Estmago

Intestinos

Recto

Hgado

Biodisponibilidad

rea bajo la curva (ABC)

dTCpABC

Para margen estrecho

tKelCpCp et *0

Vd

DCp 0

ABC (Trapezoidal)

2323322

ttCpCp

ABC

kel

Cptt

CpCpt

CpCpABC

final

....22

2323

112

32

Clculo de F

La cantidad de dosis absorbida

La fraccin de

La magnitud de

De la ecuain de MAUC e.v.

katKelt ee

KelKaV

KaDosisFCp

Por mtodo de residuales

Se calcula ka y kel con los datos de Cp y t. Asimismo el intercepto puede ser obtenido

KelKaVKaDosisF

Intercepto

Podemos calcular Ka, Kel y dosis es

conocida, falta

V

F

F Absoluta y F Relativa

Como no se puede separa F/V entonces se debe aproximar por otra forma de dosificacin que sirva de referencia.

F Absoluta. Se compara la biodisponibilidad por va oral con respecto a la va intravenosa.

F Relativa. Es comparar 2 formas de dosificacin iguales para un frmaco, donde uno es de referencia.

vi

opFabsoluta

.

..

B

ArelativaF )(

Calculo con datos plasmticos

ABCKelV

A 0

max

ABCKelVA0

max

DosisFA max

Dosis

ABCVKelF

Si se tienen 2 formas de dosificacin A y B, y calculando ABC de cada una.

BBB

B

A

AAA

B

A

ABCVKel

Dosis

Dosis

ABCVKel

F

F

Si A y B se administra la misma dosis y se asume que las Kel

y V son iguales

B

A

B

A

ABC

ABC

F

FF

La F absoluta se puede calcular si se compara la va oral con respecto la va i.v. Adems no es necesario que las dosis sean las

mismas.

B

B

A

A

ABC

Dosis

Dosis

ABCF

B

B

A

A

U

Dosis

Dosis

UF

Toxicidad Crnica

Dosis bajas tiempo prolongado.

Intervalo de dosificacin()

Principios:

1. La cintica es de eliminacin primer orden.

2. El intervalo de tiempo entre cada dosis se denomina . 3. La cintica de la primer dosis no afecta los parmetros de cinticos de las dosis subsecuentes.

4. Ocurre un superposicin de perfiles farmacocinticos.

kCC

kCCC

CCC

CC

CC

e

e

ee

k

Kt

11max2max

1max1max2max

1min1max2max

1max1min

0

Concentracin max. a n.

)1(

)1(1maxmax

)

ee

K

nK

CnC

Factor de acumulacin

)1(

)1()

ee

K

nK

Factor

Ejercicio

1. Si Cmax1, K y , son respectivamente: 100g/ml, 0.40 hrs -1 y 6 hrs.

Cual es el valor de Cmax 2 , Cmin 2, C max 3 y C min 3. Cual es el Valor a la 15 dosis repetida.

2. Cual es la mxima concentracin despus de 10 dosis si la

dosis es de 1 g y el Vd es de 15 lts? Asumir que = 6, k =

0.40 hrs -1, recuerde que Cp0 = Dosis/Vd

Tiempo medio de acumulacin

2/1

2/1

2/1

2/1 log303.31

tA

kka

katA

t

t

Estado Estacionario (s.s.)

Cmax, Cmin y CAV En el Estado Estacionario

KV

FDC

CC

CC

d

AV

k

k

p

k

p

eee

0

0

min

0

max

1

1

Investigacin

1. Resuma en una tabla los cambios en los

parmetros farmacocinticos en las siguientes

poblaciones.

- Neonatos

- Nios

- Mujer embarazada

- Ancianos

Documents

Toxocinética