DEFINICIONES GALÉNICA:

ACONDICIONAMIENTO: todas las operaciones, incluido el envasado y etiquetado, a que debe someterse un producto a granel para convertirse en producto terminado (el envasado estéril no forma normalmente parte del acondicionamiento, teniendo la consideración de producto a granel, el envase primario y su contenido)

BALANCE: comparación entre la cantidad teórica de producto o materiales utilizados o producidos y la cantidad real, teniendo en cuenta las variaciones normales toleradas.

CALIBRACIÓN: conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición, o los valores representados por una medición material, y los valores conocidos correspondientes de un patrón de referencia.

CALIFICACIÓN O CUALIFICACIÓN: operación por la que se comprueba que un equipo funciona correctamente y produce en realidad los resultados previstos. El término validación se amplia a veces para incluir el concepto de calificación.

CONTAMINACIÓN CRUZADA: contaminación de un material de partida o de un producto con otro material o producto.

CONTROL DE CALIDAD: conjunto de medidas destinadas a garantizar que todos los lotes de productos farmacéuticos y medicamentos y el material de acondicionamiento han sido fabricados conforme a las especificaciones de identidad, pureza, actividad y demás características requeridas por la Ley o el fabricante.

CONTROL DURANTE EL PROCESO: ensayos realizados durante la producción para verificar el proceso y, en caso necesario, ajustarlo para garantizar que el producto cumple sus especificaciones. El control del ambiente o del equipo puede considerarse también como parte del control durante el proceso.

CUARENTENA: situación de los materiales de partida o de acondicionamiento y de los productos intermedios, a granel o terminados, que se encuentran aislados físicamente o de otra forma efectiva mientras se toma la decisión de su aprobación o rechazo.

DEVOLUCIÓN: retorno al fabricante o distribuidos de un medicamento que puede presentar o no un defecto de calidad.

ESCLUSA: espacio cerrado con 2 o más puertas, interpuesto entre 2 o más salas, por ejemplo de distinto nivel de limpieza, con el fin de controlar la circulación de aire entre dichas salas cuando se pasa a las mismas. Las esclusas se diseñan para su uso por personas o por objetos.

ESPECIFICACIÓN: documento que define las características físicas, químicas y biológicas de las materias primar, productos farmacéuticos intermedios, así como del material de acondicionamiento.

ESTERILIDAD: ausencia de organismos vivos. Las condiciones del ensayo de esterilidad se recogen en la Farmacopea Europea.

FABRICACIÓN: todas las operaciones de adquisición de materiales y productos, producción, control de calidad, aprobación, almacenamiento, distribución de medicamentos y los controles correspondientes a dichas operaciones.

FABRICANTE: titular de una autorización de fabricación con arreglo al artículo 16 de la Directiva 75/319/CEE

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LOTE: cantidad definida de material de partida, de acondicionamiento o producto elaborada en un proceso o serie de procesos de forma que debe ser homogénea.Nota: con el fin de realizar ciertas fases de la elaboración, puede ser necesario dividir un lote en diversos sublotes que se unen después para constituir un lote final homogéneo. En caso de elaboración continua, el lote debe corresponder a una fracción definida de la producción, caracterizada por su homogeneidad prevista. En relación con el control del producto terminado, la Directiva 75/318/CEE recoge la siguiente definición: “A fines de control del producto terminado, un lote de una especialidad farmacéutica producidas a partir de la misma masa inicial de material y que ha sufrido una única serie de operaciones de fabricación o una sola operación de esterilización o, en caso de proceso de producción continua, todas las unidades fabricadas en un periodo de tiempo determinado.”

MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO: cualquier material empleado en el acondicionamiento de medicamentos, a excepción de los embalajes utilizados para el transporte o envío. El material de acondicionamiento se clasifica en primario o secundario según que esté o no en contacto directo con el producto.

MATERIAL DE PARTIDA: toda sustancia utilizada en la producción de un medicamento, con exclusión de los materiales de acondicionamiento.

MEDICAMENTO: sustancia o combinación de sustancias dispuestas para el tratamiento o prevención de la enfermedad en seres humanos o animales. Se consideran igualmente medicamentos las sustancias o combinaciones se sustancias que pueden administrarse a los seres humanos o a los animales con el fin de realizar un diagnóstico o de restablecer, corregir o modificar una función fisiológica de seres humanos o animales.

NÚMERO DE LOTE: combinación característica de números y /o letras que identifica especialmente a un lote.

PROCEDIMIENTOS: descripción de las operaciones que deben realizarse, las precauciones que deben tomarse y las medidas que deben aplicarse relacionadas directa o indirectamente con la fabricación de un medicamento.

PRODUCCIÓN: todas las operaciones que intervienen en la preparación de un medicamento, desde la recepción de materiales, pasando por la elaboración y acondicionamiento, hasta su obtención como producto terminado.

PRODUCTO A GRANEL: producto que ha pasado por todas las fases de producción excepto el acondicionamiento final.

PRODUCTO INTERMEDIO: material elaborado parcialmente que debe pasar aún por otras fases de la producción antes de convertirse en producto a granel.

PRODUCTO TERMINADO: medicamento que ha pasado por todas las fases de producción, incluyendo su acondicionamiento en el envase final.

PROTOCOLO: documentación que recoge la historia de cada lote de producto, incluyendo su distribución y también todas las demás circunstancias importante que puedan afectar a la calidad del producto final.

RECUPERACIÓN: introducción total o parcial de un lote anterior con la calidad requerida, en otro lote en una fase determinada de la fabricación.

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REELABORACIÓN: tratamiento de un lote, total o parcial, de producto de calidad inaceptable a partir de una fase determinada de la producción, de forma que esa calidad pueda hacerse aceptable mediante una o más operaciones adicionales.

VALIDACIÓN: obtención de pruebas, con arreglo a las normas de correcta fabricación, de que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema produce en realidad el resultado previsto (véase calificación).

ZONA LIMPIA: zona cuyo ambiente está controlado de forma determinada respecto a la contaminación microbiológica y por partículas, y que está construida y se utiliza de forma que queda reducida la introducción, producción y retención de contaminantes en dicha zona. Los diferentes grados de control ambiental se definen en las “Directrices complementarias para la fabricación de medicamentos estériles”.

TEMA 1: OBJETIVOS DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA:

• La misión social de la industria farmacéutica es la salud pública y su objetivo es la calidad del medicamento.

• Como toda la industria tiene también un objetivo económico, es decir, la productividad es importante.

¿QUÉ ES LA CALIDAD?• ¿¿¿ La obtención de un producto de acuerdo a las especificaciones???EL SISTEMA DE GARANTÍA DE CALIDAD DEBE ASEGURAR.• Los medicamentos se diseñan de forma que se tenga en cuenta lo

requerido por las NCF (GMP) y las BPL (GLP).• Las operaciones de producción y control están claramente especificadas y

se adoptan las NCF.• Las responsabilidades del personal directivo están claramente

especificadas.• Se toman medidas para la fabricación, abastecimiento y utilización de los

materiales correctos de partida y acondicionamiento.• Se realizan todos los controles necesarios de los productos intermedios y

cualquier otro tipo de controles durante el proceso y validaciones.• El producto terminado se ha elaborado y controlado de forma correcta,

según procedimientos definidos.• Los medicamentos no se venden ni suministran antes de que una persona

cualificada haya certificado que cada lote de producción se ha producido y controlado con arreglo a los requisitos exigidos.

• Existen disposiciones adecuadas para garantizar en la medida de lo posible que los medicamentos se almacenan, distribuyen y manipulan posteriormente de forma que su calidad se mantiene integra hasta la fecha de caducidad.

• Hay un procedimiento de autoinspección y/o auditoría de calidad que evalúa periódicamente la efectividad y aplicabilidad del sistema de garantía de calidad.

LOS DIEZ MANDAMIENTOS.- GMP

1. ESCRIBIRÁS TODOS LOS PROCEDIMIENTOS Y NORMAS2. SEGUIRÁS LOS PROCEDIMIENTOS ESCRITOS3. DOCUMENTARÁS EL TRABAJO CON LOS REGISTROS

CORRESPONDIENTES

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4. VALIDARÁS LOS PROCEDIMIENTOS5. DISEÑARÁS Y CONSTRUIRÁS LAS INSTALACIONES Y EQUIPOS

ADECUADOS6. DARÁS MANTENIMIENTO A LAS INSTALACIONES Y EQUIPOS7. SERÁS COMPETENTE (como resultado de educación ,

adiestramiento, experiencia)8. MANTENDRÁS LIMPIAS LAS INSTALACIONES Y EQUIPOS9. CONTROLARÁS LA CALIDAD10. FORMARÁS Y EXAMINARÁS AL PERSONAL PARA EL

CUMPLIMIENTO DE LO ANTERIOR

ORGANIGRAMA MÍNIMO DE UN LABORATORIO FARMACÉUTICO

ZONAS DE CONTROL DE CALIDAD

• LABORATORIOS RUTINARIOS• LABORATORIOS DE MATERIAL ESPECÍFICO• LABORATORIOS DE ANÁLISIS ESPECIALES• ZONA DE CONTROL MICROBIOLÓGICO• LOCAL PARA PRODUCTOS EN ESTABILIDAD• MUESTREOTECA• ÁREA DE DESPACHOS Y ARCHIVOS• ESTABULARIOS E INSTALACIONES PARA EXPERIMENTACIÓN ANIMAL

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DIRECTOR TÉCNICO

RESPONSABLE DE FABRICACIÓN

RESPONSABLE DE CONTROL DE CALIDAD

Nota: Tema 2 al finalTEMA 3.NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN. PERSONAL. LOCALES.

GARANTÍA DE CALIDAD: suma de las actividades organizadas con el objeto de garantizar que los medicamentos poseen la calidad requerida para su uso previsto.a. La aplicación de BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO durante los

estudios de investigación preclínicab. La aplicación de NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA durante los

ensayos de investigación clínica.c. La aplicación y seguimiento de las NORMAS DE CORRECTA

FABRICACIÓN durante todas las fases del proceso de producción incluido el control de calidad

NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN:Parte de la garantía de calidad cuyo objetivo es garantizar que los medicamentos se fabriquen de forma homogénea y se controlen para alcanzar los niveles de calidad adecuados a su uso previsto, antes de que el propio laboratorio autorice su comercialización.

CONTROL DE CALIDAD:Parte de las Normas de Correcta Fabricación que se refiere al muestreo, especificaciones y ensayos, así como a los procedimientos de organización, documentación y aprobación que garantizan la ejecución real de los ensayos necesarios y que las materias primas y material de acondicionamiento no quedan aprobados para su uso, ni los productos liberados para su distribución y venta, hasta que su calidad haya sido considerada satisfactoria.

ASPECTOS RECOGIDOS EN LAS NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN:1) NORMAS RELATIVAS AL PERSONAL:

a. Personal suficiente y con la cualificación técnica necesaria.b. Relaciones jerárquicas definidas en el organigrama aprobado.c. Funciones definidas del personal directivo y de supervisión

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2) NORMAS RELATIVAS A LOCALES Y EQUIPOS:a. Ubicados, diseñados, construidos, adaptados y mantenidos

de forma adecuada a las operaciones que deban realizarse en ellos.

3) NORMAS RELATIVAS A LA DOCUMENTACIÓN:a. Procedimientos de cada fase de fabricación, almacenamiento

y control de calidad.b. Fórmula patrón y método patrónc. Documentación relativa a cada lote.

4) NORMAS RELATIVAS A LA PRODUCCIÓN:a. Se llevará a cabo siguiendo instrucciones y procedimientos

previamente establecidos y de conformidad con las normas de correcta fabricación.

5) NORMAS DE CONTROL DE CALIDADa. Control de fabricaciónb. Control analítico de calidad

6) NORMAS RELATIVAS A RECLAMACIONES Y RETIRADA DE PRODUCTOa. Sistema de registro y examen de reclamacionesb. Sistema de retirada de medicamentos

7) NORMAS DE AUTOINSPECCIÓNa. Control de aplicación y respeto de las normas de correcta

fabricación.

PERSONAL. PRINCIPALES CAUSAS DE ERROR EN LA PRODUCCIÓN DE MEDICAMENTOS:

1. Falta de un nivel educativo y de conocimiento técnico del personal.

2. Instalaciones y procedimientos inadecuados3. Actitud negativa de la persona frente a su responsabilidad

LAS NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN ESTABLECEN QUE:1. Ha de estar cualificado para las tareas que le corresponden y

ser consciente de su responsabilidad2. Debe recibir una sólida formación inicial y continuada sobre los

aspectos teóricos y prácticos de la garantía de calidad y NCF.3. Dichos programas también recogerán normas sobre higiene.4. Es fundamental la cuantificación del personal necesario para

que cada persona no acumule excesivas responsabilidades que puedan afectar a la calidad de la producción.

5. Deberá disponerse de un organigrama en el que se recojan las tareas encomendadas a cada persona y la responsabilidad que ello conlleva.

REQUISITOS EN CUANTO AL PERSONAL1. DIRECTOR TÉCNICO2. RESPONSABLE DE FABRICACIÓN3. RESPONSABLE DE CONTROL DE CALIDAD

DIRECTOR TÉCNICO: REQUISISTOS: - Licenciado en Farmacia, Medicina, Veterinaria, Química,

Química y Tecnología Farmacéutica o Biología.- Experiencia de al menos 2 años en un laboratorio

farmacéutico, en actividades de análisis cualitativo de

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medicamentos, análisis cuantitativo de principios activos, así como en pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la calidad de los medicamentos.

NOMBRAMIENTO: - El nombramiento del director técnico le corresponde al

laboratorio farmacéutico en el que va a desempeñar sus funciones.

- Los laboratorios podrán nombrar uno o más directores técnicos suplentes, los cuales han de cumplir los mismos requisitos que el titular, al que sustituirían en caso de ausencia, enfermedad o vacante.

FUNCIONES: atribuidas por la Ley del Medicamento1. Comprobar que cada lote de especialidades farmacéuticas

ha sido fabricado, controlado y conservado conforme a la ley y según los términos de la autorización de comercialización de la especialidad farmacéutica.

2. Garantizar cada lote mediante los documentos y registros adecuados que deberán tener permanentemente actualizados y a disposición de los inspectores acreditados por lo menos hasta 2 años después de la fecha de caducidad.

INCOMPATIBILIDADES:- El cargo de director técnico será incompatible con otras

actividades de tipo sanitario que supongan intereses directos en la distribución o dispensación de medicamentos.

DESCRIPCIÓN DE FUNCIONES: DIRECCIÓN TÉCNICA:

-La dirección Técnica, con arreglo a la legislación vigente, se responsabiliza personalmente de los procesos de elaboración y control y coordina el conjunto de los departamentos que intervienen en los mismos, proporcionando la orientación necesaria a todo el personal para asegurar la calidad final de los medicamentos.

En concreto, las funciones que desarrolla la Dirección Técnica son:

- Garantiza la aplicación de las Normas de Correcta Fabricación y Control de Calidad de los medicamentos.

- Adopta las medidas técnicas adecuadas a las normas legislativas vigentes para resolver los problemas prácticos surgidos en el ejercicio de sus funciones.

- Aprueba todos los procedimientos de fabricación y control, los PNT de todo tipo, así como toda la documentación requerida.

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- Aprueba y se responsabiliza de toda la documentación técnica referente al registro de nuevos medicamentos, preparando (si procede), revisando y firmando las correspondientes memorias y documentos.

- Verifica que el circuito del medicamento desde su producción hasta su distribución cumpla la legislación técnico-administrativo-sanitaria.

- Se responsabiliza de la autoinspección- Ordena y supervisa las validaciones periódicas, siendo el

responsable final en los correspondientes Comités de Validación.

- Supervisa, conjuntamente con los Departamentos de Control de Calidad y Logística, la selección y homologación de proveedores y materiales, de forma que ambos cumplan los requerimientos exigidos.

- Supervisa, conjuntamente con los Departamentos de Ingeniería y Fabricación, la adquisición de la maquinaria necesaria para la producción.

- Supervisa las instalaciones para el cumplimiento de las NCF.- Autoriza la puesta en el mercado de cada lote de

medicamentos, una vea certificada su conformidad con las especificaciones aprobadas.

- Ordena la retirada de lotes del mercado, si es necesario, y comunica a las autoridades implicadas esta resolución.

- Realiza las correspondientes gestiones oficiales que requieran su autorización, firma o representación, ante las autoridades del Ministerio de Sanidad, Ministerio de Industria, Insalud ,etc

- Realizan el seguimiento de los nuevos registros en el Ministerio de Sanidad, que requieran su autorización, firma o representación, hasta su aprobación definitiva.

- Garantiza que ejerce las funciones anteriores y que de todo lo anterior queda constancia escrita, mediante su firma en toda clase de documentación que se incluya en los epígrafes anteriores, así como por su posición jerárquica en el organigrama.

DESCRIPCIÓN DE FUNCIONES: RESPONSABLE DE FABRICACIÓN

Con dependencia inmediata del Director Técnico e independencia jerárquica respecto del Responsable de Control de Calidad, como se demuestra en el organigrama, es el responsable de todas las operaciones de fabricación de las especialidades farmacéuticas que se producen en el laboratorio. Su misión principal es la de

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coordinar, supervisar y, en su caso, realizar, todas las operaciones que intervienen en la producción.

En concreto, sus funciones son:

- Prepara por escrito (Guías de Fabricación) todas las operaciones detalladas para la ejecución de todas las actuaciones necesarias hasta llegar al producto terminado.

- Realiza la producción en su parte operativa, a la vista del plan de producción, respetando las NCF.

- Redacta y asegura que las instrucciones escritas sobre la higiene y comportamiento en la planta de producción sean cumplidas en su totalidad.

- Colabora con el Departamento de Control de Calidad y con el de Tecnología Farmacéutica cuando se trate de procedimientos de fabricación relativos a nuevos medicamentos.

- Comprueba el mantenimiento de su departamento, locales y equipos.

- Realiza una correcta utilización del material y maquinaria, programando con el Departamento de Ingeniería los trabajos de mantenimiento.

- Garantiza la realización de las validaciones adecuadas y participa, por tanto, en los Comités de Validación.

- Garantiza, en colaboración con el Responsable de Formación de Personal, que se imparta una formación inicial y continuada al personal de producción, formación adecuada a las necesidades de fabricación.

- En general, se responsabiliza por escrito de cualquier operación o proceso de fabricación.

- Hace constancia de sus atribuciones firmando toda clase de documentación de producción: guías de fabricación, partes de producción ,hojas de control de proceso, técnicas de producción ,etc., que se incluyan en los epígrafes anteriores, así como por su posición jerárquica en el organigrama.

DESCRIPCIÓN DE FUNCIONES: RESPONSABLE DE CONTROL DE CALIDAD

Es el responsable de la calidad de las materias primas, materiales de envase y embalaje, cualquier otro material que

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componga la especialidad farmacéutica y del producto terminado, así como de los productos que se encuentran en fase de experimentación o estabilidad.

Con dependencia inmediata del Director Técnico e independencia jerárquica respecto del Responsable de Fabricación, como se demuestra en el organigrama, es su misión establecer para las operaciones concretas del laboratorio las especificaciones que garanticen los correspondientes análisis de calidad. En el caso concreto de las especialidades farmacéuticas, estas especificaciones están basadas en la documentación de registro permanentemente actualizada de cada una de ellas, en las farmacopeas que sean de aplicación y en los demás requisitos marcados por la ley. En concreto sus funciones son:

- Colabora con el Departamento de fabricación y el de Tecnología Farmacéutica en la implantación de nuevos procesos de fabricación, asesorando a la Dirección Técnica en todo lo que se refiere a la calidad del medicamento.

- Se responsabiliza de la estabilidad y biodisponibilidad de las especialidades producidas.

- Prepara por escrito todos los procedimientos detallados de las pruebas analíticas y ensayos galénicos y farmacológicos, estableciendo los límites permitidos.

- Mediante los correspondientes boletines de análisis y etiquetaje, da su dictamen a la aprobación o rechazo de los lotes de materias primas, material de envase y acondicionamiento, producto en fase intermedia y los lotes de producción terminado, comunicándolo al Director Técnico.

- Se responsabiliza de los controles durante la fabricación.

- Controla y aplica las Buenas Normas de Laboratorio.- Comprueba y asegura el mantenimiento de su

departamento, locales y equipos.- Garantiza la realización de las validaciones necesarias

y participa, por tanto, en los Comités de Validación.- Garantiza, en colaboración con el Responsable de

Formación de Personal, que se imparta una formación inicial y continuada al personal de control de calidad, formación adecuada a las necesidades del departamento.

- En general, se responsabiliza por escrito de cualquier operación o proceso de control de calidad.

- Hace constancia de sus atribuciones y responsabilidades y de que ejerce las funciones anteriores, de todo lo cual queda registro escrito, mediante su firma en toda clase de documentación de análisis que se incluya en los epígrafes anteriores, así como por su posición jerárquica en el organigrama.

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DESCRIPCIÓN DE FUNCIONES: RESPONSABLE DE GARANTÍA DE CALIDAD

Asume la garantía de la calidad final de la producción mediante el control de todos los pasos, normas, procesos, calidad de las materias primas y materiales de acondicionamiento, selección de proveedores y evaluación final del lote, a la vista de toda la documentación necesaria:

En concreto, sus funciones son:- Asegura el desarrollo y cumplimiento de la normativa

sobre NCF, proponiendo las modificaciones y normas sobre esta materia.

- Controla por si mismo o mediante el personal necesario (Técnicos e Inspectores de Garantía de Calidad), el proceso de fabricación.

- Controla los métodos analíticos aplicados.- Controla y analiza los resultados de los Boletines de

Control de Calidad.- Evalúa los datos y resultados de la fabricación y

control de calidad de cada lote, emitiendo un dictamen global, a la vista de la Guía de Fabricación, se somete a la autoridad del Director Técnico.

- Tiene autoridad para interrumpir total o parcialmente el desarrollo de un proceso de fabricación o envasado/estuchado si hay algún problema o si no se está cumpliendo la normativa adecuada.

- Propone y dirige, conjuntamente con los demás departamento implicado, la validación de los procesos de fabricación, de maquinaria, de limpieza, y de métodos analíticos.

- Participa en los Comités de Validación- Controla en contacto con el Responsable de

Documentación la emisión de todo tipo de normas (FNT) que se apliquen en el laboratorio.

- Controla y hace cumplir las normas de higiene y seguridad.

- Selecciona y evalúa a los proveedores, coordinándolo debidamente con el Departamento de Compras, Control de Calidad y Dirección Técnica.

- Se responsabiliza de la atención e investigación de las reclamaciones sobre productos defectuosos.

- Practica periódicamente la autoinspección y/o auditoría para conocer el estado de cumplimiento de las NCF.

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DESCRIPCIÓN DE FUNCIONES: RESPONSABLE DEL REGISTRO FARMACÉUTICO Y SANITARIO Es el responsable de las relaciones con el Ministerio de Sanidad y otras Entidades Oficiales, así como de toda la documentación técnica referente al registro de especialidades farmacéuticas y productos parafarmacéuticos o sanitarios, así como de la preparación de los correspondientes dossieres y de su actualización, con dependencia inmediata del Director técnico. En concreto, sus funciones son:

- clasifica y archiva toda la información técnica existente.

- Elabora fichas bibliográficas de toda la información técnica y procede a su archivo informático.

- Mantiene al día la situación de productos en registro.- Redacta las memorias correspondientes al dossier de

registro, estableciendo los oportunos contactos con otros departamentos que puedan intervenir en los registros, actuando, en cualquier caso, como coordinador final.

- Realiza el seguimiento del producto en los Organismos Oficiales durante el proceso de registro, aportando toda la información necesaria para el mismo.

- Resuelve todas las incidencias que se planteen durante el proceso.

- Propone a la Dirección Técnica los ensayos analíticos, galénicos o farmacológicos a realizar para la obtención de la información necesaria para el registro de una especialidad.

- Gestiona toda la documentación técnica/administrativa con el Ministerio de Sanidad, de Industria, Insalud, Comunidades Autónomas, etc.

- Realiza la “revalidación quinquenal de especialidades”

- Adopta la normativa oficial en materia de precios, materiales de acondicionamiento, Fichas Técnicas, etc.

DESCRIPCIÓN DE FUNCIONES: RESPONSABLE DE DOCUMENTACIÓN

Es el responsable de la preparación, redacción y permanente actualización de todos los Protocolos Normalizados de Trabajo PNT, sea cual sea su objeto. Para ello, debe recibir información continua de todos los demás departamentos y ejercer una función de

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coordinación, muy en contacto con los demás responsables de Departamento y con los Comités de Validación, dependiendo de la UGC.En concreto sus funciones son:

- prepara y actualiza permanentemente la documentación de métodos de fabricación.

- Prepara y actualiza permanentemente la documentación de método de análisis de control de calidad.

- Redacta y actualiza continuamente los PNT correspondientes a:

o Descripción de funciones y organigramao Validación de métodos analíticoso Métodos de limpieza de planta, maquinaria,

utillaje y vestuario.o Validación de métodos de limpiezao Cualificación de maquinariao Validación de proceso

- redacta, en general, toda clase de normativa que necesite el laboratorio.

- Garantiza la firma por las personas competentes de cualquier documento que se redacte, y su distribución a los responsables.

- Garantiza la entrada en vigor de cualquier normativa, evitando, mediante las correspondientes numeraciones, claves, fechas y gestiones, que se pueda producir duplicidad de documentación.

- Establece las medidas de seguridad necesarias, mecánicas o informáticas, para evitar la pérdida de alguna documentación, guardando copias de seguridad de todo tipo de información.

- Garantiza, asimismo, la retirada, por obsolescencia o caducidad, de cualquier normativa escrita y su sustitución por la que proceda.

DESCRIPCIÓN DE FUNCIONES: RESPONSABLE DE FORMACIÓN DEL PERSONAL

Es el responsable del establecimiento de Cursos y Programas de Formación, tanto inicial como continuada, con objeto de mejorar el conocimiento de las Normas de Correcta Fabricación y Control de Calidad de los medicamentos fabricados en el laboratorio. En concreto son:

- Desarrolla los Cursos y Programas de Formación inicial y continuada para todo el personal.

- Imparte personalmente las enseñanzas básicas en la empresa.

- Procura los correspondientes medios audiovisuales de ayuda a la enseñanza.

- Invita a personas diversas, de dentro y fuera de la Empresa, a pronunciar charlas, conferencias, etc.

- Se responsabiliza del archivo de todos los materiales y guiones utilizados, con objeto de realizar el

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oportuno reciclaje y de registrar todo el material utilizado.

- Propone los cursos, seminarios y conferencias, realizados en el exterior, que debe seguir el personal.

- Realiza las actas de cada programa o sesión y emite los certificados correspondientes.

- Anota en el expediente o ficha de cada trabajador la enseñanza recibida, manteniendo al día este archivo.

PERSONAL SUBALTERNO

El personal subalterno es, asimismo, de capital importancia en un laboratorio farmacéutico y si formación debe ser considerada como un factor fundamental para la buena marcha de los procesos de fabricación, control de calidad, mantenimiento, etc. En general, el personal subalterno deberá tener:

- conocimiento de los trabajos que realiza.- Aptitudes respecto a las funciones que se le asignen,

con conocimiento completo de su puesto de trabajo del que tendrá una descripción de obligaciones y responsabilidades.

- Práctica y experiencia en relación a los productos y operaciones que ejecuta.

PERSONAL DE PRODUCCIÓN:PERSONAL DE MANOFACTURA, DE ENVASADO, DE

ESTUCHADO.PERSONAL DE CONTROL DE CALIDADPERSONAL DE ALMACENESPERSONAL DE MATENIMIENTOPERSONAL DE LIMPIEZA

FORMACIÓNEl fabricante debe asegurar la formación de todo el personal cuyo trabajo se desarrolle en zonas de producción o en laboratorios de control (incluyendo el personal técnico, de mantenimiento y de limpieza), y la de cualquier otro personal cuyas actividades puedan afectar a la calidad del producto.Además de la formación básica en la teoría y en la práctica de las normas de correcta fabricación, el personal de reciente contratación debe recibir una formación adecuada a las tareas que le sean asignadas. También debe proporcionarse formación continuada y su efectividad práctica debe evaluarse de forma periódica. Debe disponerse de programas de formación, aprobados por el responsable de producción o por el responsable de control de calidad, según convenga. Deba conservarse un archivo de formación.El personal que trabaje en zonas con riesgos de contaminación, como las zonas limpias o zonas donde se manejan sustancias muy activas, tóxicas, infecciosas o sensibilizantes, debe recibir formación específica.Se restringirá el acceso de los visitantes o del personal no formado a las zonas de producción y control de calidad. Si esto fuera inevitable, se les dará información previa, especialmente sobre la higiene personal y la ropa protectora

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establecida. Dichos visitantes deben ser objeto de estrecha supervisión.El concepto de Garantía de calidad y todas las medidas que puedan mejorar su comprensión y aplicación deben tratarse a fondo durante las sesiones de formación.Ello significa que la industria farmacéutica no sólo debe realizar la formación del personal en su propio beneficio, sino que está obligada a ello por la ley y, por tanto, debe justificar, ante una posible inspección, que realiza dicha formación.

HIGIENE PERSONALHay que establecer programas detallados de higiene y adaptarlos a las diferentes necesidades de la fábrica. Estos programas deben incluir procedimientos relativos a la salud, prácticas higiénicas y ropa del personal. El personal que desarrolle su trabajo en las zonas de producción y control debe comprender y seguir estrictamente dichos procedimientos. La dirección de la empresa debe fomentar estos programas de higiene y discutirlos ampliamente durante las sesiones de formación.Es necesario garantizar, en la medida de lo posible, que no interviene en la fabricación de medicamentos ninguna persona afectada por una enfermedad infecciosa o que tenga heridas abiertas en la superficie del cuerpo no cubierta por la ropa.Todo el personal debe someterse a examen médico en el momento de su contratación. Corresponde al fabricante asegurarse de que se dan instrucciones para que se pongan en su conocimiento todos los estados de salud que puedan ser de importancia para la fabricación. Después del primer reconocimiento médico, deben realizarse otros reconocimientos cuando sea necesario para el trabajo y la salud personal.Toda persona que penetre en la zona de fabricación debe llevar ropa protectora adecuada a las operaciones que deba realizar.Se prohibirá comer, beber, mascar, fumar, así como guardar comida, bebida, tabaco y accesorios del fumador y medicamentos personales en las zonas de producción y almacenamiento. En general, debe prohibirse cualquier práctica antihigiénica en las zonas de fabricación o en cualquier otra zona donde el producto pueda verse afectado negativamente.Debe evitarse el contacto directo entre las manos del operario y el producto expuesto, así como con cualquier parte del equipo que entre el contacto con los productos.Hay que instruir al personal sobre el uso de los equipos lavamanos.En las directrices complementarias se tratan los requisitos específicos de la fabricación de grupos especiales de productos, como por ejemplo los preparados estériles.

LOCALES Y EQUIPO

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PRINCIPIO: los locales y el equipo deben EMPLAZARSE, DISEÑARSE, CONSTRUIRSE, ADAPTASE Y MANTENERSE de forma conveniente a las operaciones que deban realizarse. Su disposición y diseño deben tender a minimizar el riesgo de errores y a permitir una limpieza y mantenimiento efectivos para evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad y, en general, cualquier efecto negativo sobre la calidad de los productos.

LOCALES .NORMAS GENERALES: los locales deben situarse en un entorno que, considerándolo junto con las medidas necesarias para proteger la fabricación, presente un riesgo mínimo de provocar la contaminación de los materiales o productos.Los locales deben mantenerse cuidadosamente, garantizando que las operaciones de reparación y mantenimiento no supongan ningún riesgo para la calidad de los productos. Los locales deben limpiarse y, en su caso, desinfectarse con arreglo a instrucciones detalladas recogidas por escrito.La iluminación, temperatura, humedad y ventilación deben ser adecuadas de forma que no afecten negativamente, de manera directa o indirecta, a los productos farmacéuticos durante su fabricación y almacenamiento no a la precisión del funcionamiento del equipo.Los locales deben diseñarse y equiparse de forma que se consiga una máxima protección contra la entrada de insectos u otros animales.Deben tomarse medidas para evitar la entrada de personal no autorizado. Las zonas de producción, almacenamiento y control de calidad no deben utilizarse como lugar de paso por el personal que no trabaje en las mismas.

LOCALES DE ALMACENAMIENTO

CARACTERÍSTICAS GENERALES: CAPACIDAD (APROX 40%)UBICACIÓN (Edif., independientes o almacén general)SEPARACIÓN, DELIMITACIÓN Y SEÑALIZACIÓN DE CADA ÁREA.NORMA ESCRITAIDENTIFICACIÓN DE ETIQUETAS

TIPOS DE ALMACENES:Almacenes CONVENCIONALES O CONVENCIONALES INFORMATIZADOS.Almacenes ROBOTIZADOSAlmacenes CONTÍNUOS O DINÁMICOS

PARTES DE UN ALMACÉN:AREA DE RECEPCIÓN DE MERCANCÍASZONA DE LIMPIEZA DE MATERIALESALMACÉN DE MATERIAS PRIMAS

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ALMACÉN DE MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTOALMACÉN DE PRODUCTOS SEMITERMINADOSALMACÉN DE PRODUCTOS TERMINADOSÁREAS DE CUARENTENAZONA DE MUESTREOAREAS DE PRODUCTOS RECHAZADOSALMACENES ESPECIALES:

Almacén de productos TERMOLÁBILESAlmacén de productos FOTOSENSIBLESAlmacén de productos HIGROSCÓPICOSAlmacén de productos DE ESPECIAL ACTIVIDADAlmacén de GASES LICUADOSAlmacén de productos INFLAMABLES

ZONAS DE DISTRIBUCIÓNÁREAS DE PRODUCTOS OBSOLTETOSÁREAS DE PRODUCTOS DEVUELTOSALMACENES DE PROPAGANDA Y VARIOS

ZONAS DE FABRICACIÓNCARACTERÍSTICAS GENERALES (en función de la producción)

Ubicación, diseño y construcción:- reducir al mínimo el riesgo de errores; orden lógico.- Poder realizar una adecuada limpieza y

mantenimiento- Eliminar contaminaciones

FLUJOS DE FABRICACIÓN (en círculo, en forma de “u”, en línea recta)

Flujo de fabricación: camino o dirección que recorre la producción en una planta farmacéutica, desde los almacenes donde se encuentran las materias primar y el material de acondicionamiento hasta los almacenes de productos terminados, pasando por todas las fases productivas.Seguir el itinerario más corto.No retroceder nunca.No entrecruzarse con flujos de otras fabricaciones.Ser asequible al acceso del personal de producción y de control de calidadTener buena comunicación con los almacenes,…CONTAMINACIÓN:

CONTAMINACIÓN CRUZADA:- las instalaciones deben estar compartimentadas y

separadas y sólo debe fabricarse un producto en cada ocasión.

- Fabricación por campaña- Locales especialesCONTAMINACIÓN AMBIENTALTRÁFICO DE PERSONALLOCALES ESPECIALES ÁREAS DE PESADASALMACÉN DE LOTES PESADOSZONA DE LIMPIEZAÁREA DE LOTES PREPARADOS DE MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTOZONAS AUXILIARES

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TRÁFICO DE PERSONALVESTUARIOSSERVICIOS HIGIÉNICOSÁREAS DE DESCANSO Y CAFETERÍATALLERES DE MANTENIMIENTO

ZONAS DE CONTROL DE CALIDADLABORATORIOS RUTINARIOSLABORATORIOS DE MATERIAL ESPECÍFICOLABORATORIOS DE ANÁLISIS ESPECIALESZONA PARA CONTROL MICROBIOLÓGICOLOCAL PARA PRODUCTOS EN ESTABILIDADMUESTREOTECAÁREA DE DESPACHOS Y ARCHIVOSESTABULARIO E INSTALACIONES PARA EXPERIMENTACIÓN ANIMAL

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TEMA 4. PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO

BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO:

ESCRIBE LO QUE HACES Y HAZ LO QUE ESCRIBES---- SOPORTE

PNT: DEFINICIÓN.Procedimiento Normalizado de trabajo o protocolo normalizado de trabajo: es el soporte donde exponer la normativa correspondiente de una forma normalizada, para que todos los procedimientos, y en general, descripciones, sean redactados de una manera equivalente y siguiendo un mismo criterios (PNT de los PNTs)

Procedimientos escritos y aprobados según las normas de correcta elaboración y control de calidad que describen, de forma específica, las actividades que se llevan a cabo tanto en la elaboración de una fórmula magistral o preparado oficinal como en su control de calidad (RD 175/2001)

Todo documento debe seguir una normativa uniforme de redacción, publicación, descripción y control.

PNT: Tipos*Generales: aquellos que describen asuntos generales aplicables a varios departamentos o áreas (ej: procedimiento de elaboración de un PNT, organigrama del personal…)* Específicos: los que describen métodos o normas de un departamento o área (ej: limpieza del pequeños utillaje, elaboración de fórmulas magistrales…)

DESCRIPCIÓN GENERAL DE UN PNT (parte descriptiva)PARTE DESCRIPTIVA:*OBJETIVO: indicará el fin que se desea alcanzar con la realización del procedimiento, sirviendo de introducción al mismo.* ÁMBITO DE APLICACIÓN: fijación de la amplitud del procedimiento (área, equipo, personas a las que afecta el desarrollo del PNT…deben ser mencionados con absoluta precisión)* RESPONSABILIDAD: responsabilidades del cumplimiento, verificación y conformidad del procedimiento.* FRECUENCIA: frecuencia de aplicación del procedimiento, teniendo en cuenta las necesidades legales o prácticas y las posibilidades reales del laboratorio.* PROCEDIMIENTO: descripción del procedimiento con toda clase de detalles y normas.* REGISTRO DE LOS DATOS: obtenidos durante la aplicación del PNT. Estos datos utilizarán uno o dos tipos de soporte: las TABLAS correspondientes a la toma numérica de datos y las ETIQUETAS O FICHAS para anotar que el procedimiento se ha realizado y el dictamen correspondiente si procede.* CERTIFICADO O INFORME TÉCNICO: donde los responsables aseguren los resultados obtenidos y emitan el dictamen adecuado, todo lo cual deben avalar con su firma (ej: calibrado de un equipo)

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* BIBLIOGRAFÍA UTILIZADA: para la redacción del PNT* HISTORIA DEL PNT: (ediciones, fechas y razones para la reedición)* COPIAS EMITIDAS: deberá indicarse, como anexo final, una relación de las copias emitidas del PNT, con su numeración correspondiente y el destino de las mismas.

NORMAS GENERALES QUE REGULAN UN PNT1. ESTRUCTURA:a. Parte identificativa (identifica el procedimiento y otros

datos básicos)b. Parte descriptiva (descripción completa del proceso)2. REDACCIÓNa. Lenguaje fácilmente comprensibleb. Descripción detalladac. Responsabilidad de la redacción: técnico responsable del

área (auxiliar, farmacéutico adjunto…)3. VERIFICACIÓNa. Comprobación “in situ” de la posibilidad de llevar a cabo

todo los que el documento refleja)4. APROBACIÓNa. La firma del redactor y del verificador validarán el PNT5. EMISIÓN DE COPIAS PARA TÉCNICOS Y PERSONAL

DESTINATARIOa. Copias numeradas en orden creciente y debidamente

firmadasb. Original: “copia 0”c. PNT original: anexo final que indicará el número total y

destino de las copias.6. AUTENTICACIÓN Y VALIDEZa. Todas las copias autorizadas de un PNT tienen la misma

validez y las firmas de los responsables avalan y autentican su validez.

b. No se aceptarán fotocopias de un PNT, excepto si están compulsadas. (fotocopia controlada, validada en fecha……., concuerda con el original, firma del responsable emisor….)

c. No será válido ningún PNT no numerado, falto de algún dato o firma o con enmiendas en el texto: hoja de observaciones y registro de lectura.

7. DIVULGACIÓNa. Número mínimo de copias:2 (archivo maestro de PNT y

aparato o sistema)b. Copias extras (apartado de historia y copias distribuidas.8. REVISIÓNa. REVISIONES EVENTUALES: ej: cambio de excipiente,

modificación de pH…b. REVISIONES PROGRAMADAS: 2 años??? Cada vez que se

produzca una revisión se ha de indicar sobre el PNT con la numeración correspondiente. En el caso del primer PNT, el número de revisión sería 0.

9. NUMERACIÓNa. Número de identificación (válido durante periodo de

vigencia)b. Número de un ONT obsoleto no será aplicado a otro PNT

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c. Codificación: método numérico o alfanumérico de varios dígitos (EJ: LE-001, FM/001…)

10. CADUCIDADa. PNT revisadosb. PNT obsoletos Retirados por el responsable

de su emisiónc. PNT no utilizados “caducado”, firma y fecha:

archivod. Copias

RECTIFICACIÓN DE DATOS DE MANUSCRITOdejar ver siempre el valor corregido. Fecha de error de trascripción. No tachar con tipex.

PNT`S EN LA OFICINA DE FARMACIA

1. DOCUMENTACIÓN GENERAL:

a. PNT de limpieza de la zona o local de preparación y del material (frecuencia y productos)

b. PNT de mantenimiento y calibración del material y de los equipos, así como programas de ejecución.

c. Normas de higiene del personald. Atribuciones del personal que interviene en la elaboración

2. DOCUMENTACIÓN RELATICA A MATERIAS PRIMAS

a. Registrosb. Especificacionesc. Ficha de control de calidad

3. DOCUMENTACIÓN RELATIVA A MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO

4. DOCUMENTACIÓN RELATIVA A FÓRMULAS MAGISTRALES Y PREPARADOS OFICINALES:

a. PNT de elaboración y control (para fórmulas no tipificadas)

b. Guía de elaboración, control y registro.

REDACCIÓN DE PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO

*PARA LOS PNT DE EQUIPOS SE ESTABLECEN LOS APARTADOS SIGUIENTES:

1. Descripción técnica: marca comercial, proveedor (nombre, dirección y teléfono), Nº inventario y fecha de entrada.

2. Ubicación3. Partes del equipo. Se especifican las partes del equipo y se

acompaña, si es posible, de un esquema o fotografía identificativa.

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4. Funcionamiento: Se exponen las indicaciones pormenorizadas para ejecutar la tarea o el control.

5. Limpieza. Se detallan los pasos necesarios para efectuar la limpieza del equipo.

6. Calibración. Se concretan los pasos necesarios (si procede) la calibración del equipo. Se indicará si existe contrato de calibración, responsabilidad y vigencia. El registro del resultado de la calibración se efectuará en la hoja diseñada para tal fin. (Anexo I)

7. Mantenimiento. Se exponen los pasos necesarios para realizar (si procede) el mantenimiento preventivo del equipo. Se indicará si existe contrato de mantenimiento, responsabilidad y vigencia. El registro de la operación de mantenimiento, responsabilidad y vigencia. El registro de la operación de mantenimiento se hará en la hoja de mantenimiento (anexo II)

8. Precauciones y otros datos de interés. Se especifican los detalles de interés para el manejo del equipo

PARA LOS PNT DE ELABORACIÓN DE FÓRMULAS SE ESTABLECEN LOS APARTADOS SUGUIENTES:

1.- Identificación del preparado: nombre y /O fórmula cualitativa y cuantitativa y forma farmacéutica. Se detalla la composición cualitativa y cuantitativa de la fórmula o preparado a elaborar, utilizando la Denominación Común Española o, en su defecto, la Denominación Común Internacional además del nombre comercial, así como la forma farmacéutica de la fórmula a elaborar.

2.- Equipo necesario. Se numera todo el equipo necesario para la elaboración de la fórmula magistral o preparado oficinal, quedando éste perfectamente identificado.

3.-Utillaje necesario. Se señala todo el material necesario para la elaboración de la fórmula magistral o preparado oficinal, así como el material de acondicionamiento, quedando éste perfectamente identificado.

4.- Instrucciones del proceso. Se especifica detalladamente el proceso para la elaboración de la fórmula incluyendo el envasado y etiquetado de la misma (ej: en el caso de fabricación de lotes se remite al PNT de acondicionamiento correspondiente)

5.- Ensayo de control de calidad. Se exponen los ensayos necesarios (si procede) para garantizar la calidad del producto, recogiendo las características organolépticas, físico-químicas y microbiológicas.

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6.- Información al paciente, condiciones de conservación y caducidad. Se recoge toda la información necesaria para la correcta administración y uso por parte del paciente, condiciones de conservación y fecha de caducidad (mes y año).

LIMPIEZA DEL PEQUEÑO UTILLAJE

1. OBJETIVO: detallar directrices generales de limpieza de pequeño utillaje para eliminar correctamente los posibles restos de producto y, así evitar contaminaciones y residuos de productos precedente.

2. RESPONSABILIDAD: el cumplimiento de este PNT recae en todo el personal que se encargue de la limpieza del pequeño utillaje de laboratorio (o del personal que se encargue de la elaboración de las fórmulas)

3. PROCEDIMIENTOa. Descripción del material: se considera pequeño utillaje de

laboratorio los accesorios que se usan durante la elaboración de una fórmula y no forman parte del equipo utilizado, por ejemplo, espátulas, probetas, tamices, vasos de precipitados, etc.

b. Limpieza manual del material: i. Enjuagar el material con agua de red a presión, con

el fin de eliminar los restos de producto adheridos a su superficie.

ii. Utilizar un detergente biodegradable o un disolvente adecuado (según la naturaleza del producto a eliminar) para limpiar el material.

iii. Enjuagar con agua caliente a presióniv. Eliminar los restos de jabón con agua fría, enjuagar

con agua destilada y secar el material en estufa a 40ª.

v. Identificar convenientemente el material limpio y seco mediante una etiqueta, colocándolo en bolsas de plástico cerradas o bien ubicándolo en su armario correspondiente.

vi. Antes de iniciar cualquier formulación deben revisarse detenidamente el material a utilizar comprobando su adecuada limpieza.

c. Limpieza automatizada del material: La temperatura de lavado no deberá superar los 40ªC, ya que podría afectar al material volumétrico

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TEMA 5: VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS

VALIDACIÓN: obtención de pruebas documentadas, demostrativas de que un método es lo suficientemente fiable para producir el resultado preciso dentro de un intervalo.JUSTIFICACIÓN DE LA VALIDACIÓN:

-demostrar que los métodos son adecuados a los análisis propuestos en las condiciones descritas.

- trabajar con métodos que ofrezcan confianza y seguridad en los resultados, lo que produce menos número de fallos y por tanto ahorro.

- conocimiento del método analítico y cumplimiento de las exigencias legales.

- paso o requisito previo de los procesos de transferencia de métodos analíticos.MÉTODOS SUSCEPTIBLES DE SER VALIDADOS:

- Ensayos de identificación- Ensayos para la determinación del analito de interés- Ensayos de límites de impurezas y cuantificación de

las mismas- Ensayos para la determinación de analitos en fluidos

biológicos y en productos naturales- Ensayos microbiológicos.

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TIPOS DE VALIDACIÓN:- Prospectiva: la que se realiza antes de la utilización

del método, para demostrar que el nuevo método funciona adecuadamente.

- Retrospectiva: la que se utiliza con los datos históricos en un método que ya se viene utilizando.

- Revalidación: la validación de un método ya validado anteriormente y que lleva tiempo funcionando o que ha sufrido algún pequeño cambio que hace conveniente que se vuelva a validar.

ETAPAS BÁSICAS DE LA VALIDACIÓN:1. Protocolo de validación2. Realización de la validación3. Evaluación de los resultados analíticos4. informes de validación

a. referencia al protocolob. resultados de cada parámetroc. referencia de calibración y cualificación de los

instrumentosd. discusión de los resultados y conclusiones

5. Certificado de validación y archivo6.

PARÁMETROS QUE CARATERIZAN A UN MÉTODO ANALÍTICOPracticabilidad

- Tiempo de ejecución- Coste- Cualificación del personal- Fiabilidad mecánica- Tipo instrumental o equipo- Seguridad del laboratorio- Tamaño de la muestra

Fiabilidad:- Exactitud- Linealidad- Precisión- Sensibilidad- Selectividad y especificidad

¿Qué parámetros se deben validad?¿Qué criterios seguir para determinar o no el cumplimiento?¿Cómo evaluar un determinado parámetro?

1. Revisión bibliográfica2. Directrices gubernamentales publicadas

SELECTIVIDAD Y ESPECIFICIDAD:DEFINICIÓN: la capacidad de un método analítico para

medir exacta y específicamente el analito, sin interferencias de impurezas, productos de degradación, compuestos relacionados o excipiente que puedan estar presentes en la muestra.

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SELECTIVIDAD: capacidad de detectar simultánea y separadamente sustancias químicas diferentes presentes en la misma muestra.

ESPECIFICIDAD: capacidad de detectar el analito sin interferencias de ningún otro compuesto.

TIPOS DE ESTUDIOS DE SELECTIVIDAD:- Métodos de identificación- Ensayos de pureza- Determinación cuantitativa de un componente

DETERMINACIÓN: comparando los resultados del análisis de muestras que contiene impurezas, productos de degradación, sustancias relacionadas o excipientes con los resultado obtenidos en el análisis de muestras que no contiene dichas sustancias.

- Análisis comparativo con placebo- Análisis comparativo con un patrón de referencia- Diferentes condiciones cromatográficas.- Comparación con otros métodos: espectrometría de

masas, cromatografía de gases…LINEALIDAD Y RANGO

LINEALIDAD: Capacidad del método analítico para dar resultados linealmente proporcionales a la concentración del analito en la muestra, dentro de un intervalo determinado, bien directamente o bien previa transformación matemática definida.

RANGO: intervalo entre la concentración superior e inferior del analito para el cual se ha demostrado la correcta precisión, exactitud y linealidad del método descrito.

ÁMBITO DE APLICACIÓN:- Valoración del principio activo- Uniformidad de contenido- Velocidad de disolución- Cuantificación de impurezas

FASES DEL ENSAYO• Determinación del rango adecuado:- Contenido de p.a.: esperado, 80-120%, 50-150%, 10-

200%- Uniformidad de contenido: 70-130%- Velocidad de disolución:± 20% especificaciones• Estudio previo para determinar sensibilidad del equipo• Determinación de curva de calibración: y = a + bx• Tratamiento estadístico de los resultados para evaluar la linealidad y proporcionalidad

MEDIDAS DE LA LINEALIDADA) Coeficiente de correlación (r) y coeficiente de

determinación (r2). Valor recomendado r≥ 0.999 ó 0.990 (impurezas)

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B) Test de linealidad: i. * CV de los fr (CV >5% falta de linealidad;

valor recomendado CV≤2%)

Área prob/Área SI Área prb C SIPend.fr=---------------------------= -----------------------X---------------

C prob/ C SI Área SI C prb

Significación estadística de la varianza de la pendiente (< varianza, mejor linealidad)

S2y,x Σy2- aΣy- bΣxy

Sb2=------------------ S2

y,x=---------------------(ΣX)2 n-2

ΣX2 - ------ N I b I

Pendiente ≠0 (texp>t teórica), siendo: texp=-------- Sb

Límite de confianza de la pendiente b± texp Sb : n-2 grados de libertad y α= 0.05* Análisis de la varianza de la regresión (F exp>F teórica la linealidad es correcta) n-2 grados de libertad y α= 0.05 -0.001

C) Test de proporcionalidad (indica si la recta pasa por origen de coordenadas; valor ≠0= error sistemático del método.

(ΣX)2

Sa2= Sb

2------- N I aI

Ordenada en el origen = o (texp< t teórica), siendo: texp=-------- Sa

Límite de confianza de la ordenada en el origen a ± t Sa ( si incluye cero cumpla condición de proporcionalidad)

PRECISIÓN:DEFINICIÓN: capacidad del método analítico para reproducir

el mismo resultado cuando se aplica repetidamente a una muestra (grado de concordancia entre los valores de una serie repetida de ensayos analíticos efectuados sobre una muestra homogénea:

1. repetición de análisis sobre la muestra homogénea que se analiza independientemente desde el principio hasta el final por el mismo instrumento y analista: precisión del método.

2. Repetición de análisis sobre una misma muestra de forma consecutiva: precisión del sistema instrumental

CLASIFICACIÓN DE LA PRECISIÓN:Repetibilidad (precisión intradía)Precisión intermedia (precisión interdía)Reproductibilidad

DETERMINACIÓN DE LA PRECISIÓNRepetibilidad: n≥5 []muestra 1. = []muestra problema

2. []alta, media y baja

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Reproductibilidad. N=2, 3-5, 10 díasRobustez (variaciones en condiciones experimentales:

fase móvil, equipo…)DS y CV (%) para repetibilidad y reproducibilidad:

Producto acabado: 2-3% repetibilidad4-5% reproducibilidad

Muestras biológicas: 10-15%CV reproducibilidad < 2 CV repetibilidad

Límites de confianza: * resultados individuales*resultados promedio

EXACTITUD

DEFINICIÓN: capacidad del método analítico para dar resultados lo más próximos posibles al valor verdadero.Falta de exactitud:

• Exceso (interferencias analíticas)• Defecto (métodos analíticos laboriosos). Las posibles

soluciones son corrección de cálculos finales y uso de patrón interno.DETERMINACIÓN DE LA EXACTITUD:

• Análisis repetido (n=6-10) de una muestra única• Análisis repetido (n= 3-5) de varias muestras.• Método de adición de patrón• Comparación con otro método analítico

MEDIDA DE LA EXACTITUD:• Matemáticamente%recuperación= (valor experimental/valor

verdadero)*100• Estadísticamente (test t-Student)texp<t tab (no e.d.) texp>t tab (e.d)

SENSIBILIDAD

Las medidas se sensibilidad de una técnica más frecuentes son el límite de detección (menor cantidad o concentración de un analito que puede ser detectado) y el límite se cuantificación (menor cantidad de analito que puede ser determinado con una cierta exactitud y precisión).

Según Long y Balton si la respuesta media no es igual o mayor que 3 veces la desviación estándar, esta concentración no puede aceptarse como límite de cuantificación)

TEMA 6: ZONAS DE FABRICACIÓN .ZONAS DE ALMACENAMIENTO. ZONAS DE CONTROL DE CALIDAD. ZAONAS AUXILIARES

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CARACTERÍSTICAS FUNDAMENTALES DE UN ÁREA DE FABRICACIÓN:

SITUACIONES Y ORDEN DIMENSIONESCALIDAD DEL AIREMANTENIMIENTOLIMPIEZACALIDAD DE LOS MATERIALES

ZONA DE PRODUCCIÓN: • Con el fin de minimizar el riesgo de graves problemas médicos debidos a la contaminación cruzada, debe disponerse de instalaciones separadas y diseñadas específicamente para los fines de producción de medicamentos especiales, como productos muy sensibilizantes (por ejemplo, penicilina) o preparados biológicos (por ejemplo, procedentes de microorganismos vivos).• La producción de algunos otros productos como ciertos antibióticos, hormonas, citotóxicos, medicamentos muy activos y productos no farmacéuticos, no debe realizarse en las mismas instalaciones.• Para estos productos, en casos excepcionales, puede aceptarse el principio de trabajo por campañas en las mismas instalaciones, siempre que se adopten precauciones específicas y se realicen las necesarias validaciones.• La fabricación de productos tóxicos, como plaguicidas y herbicidas, no debe permitirse en locales utilizados para fabricar medicamentos.• Los locales deben disponerse preferentemente de forma que la producción pueda realizarse en zonas conectadas según un orden lógico, correspondiente a la secuencia de las operaciones y a los niveles requeridos de limpieza.• La adecuación del espacio de trabajo y de almacenamiento durante el proceso debe permitir la colocación ordenada y lógica del equipo y materiales de forma que se minimice el riesgo de confusión entre diferentes medicamentos o sus componentes, se evite la contaminación cruzada y disminuya el riesgo de omisión ejecución errónea de cualquier fase de la fabricación del control.• Cuando haya expuesto al ambiente materiales departida de acondicionamiento primario, o productos intermedios o a granel, las superficies interiores (paredes, suelos y techos) deben ser lisas, sin grietas ni fisuras, no deben liberar partículas y deben permitir su limpieza de forma fácil y efectiva y, en caso necesario, debe ser posible desinfectarlas.• Las conducciones, puntos de luz y ventilación y otros servicios deben diseñarse y situarse de forma que se evite la creación de recovecos difíciles de limpiar. En la medida de lo posible, estos equipos deben tener acceso desde el exterior de las zonas de fabricación para las operaciones de mantenimiento.• Los sumideros deben ser del tamaño adecuado y tener receptáculos con sifones. En la medida de lo posible, hay que evitar los canales abiertos pero, si son necesarios, deben ser poco profundos para facilitar su limpieza y desinfección.

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• Las zonas de producción deben ventilarse de forma eficaz, con instalaciones de control del aire (temperatura y, en caso necesario, humedad y filtración) adecuadas a los productos manipulados, a las operaciones realizadas y al medio ambiente exterior.• La pesada de los materiales de partida debe realizarse normalmente en una sala de pesadas separada y diseñada para este uso.• En los casos en que se produzca polvo (por ejemplo, durante las operaciones de muestreo, pesada, mezclado, elaboración o envasado de productos secos), deben tomarse medidas específicas para evitar la contaminación cruzada y facilitar la limpieza.• Los locales para el acondicionamiento de medicamentos debe estar diseñados específicamente y dispuestos de forma que se eviten las confusiones y la contaminación cruzada.• Las zonas de producción deben estar bien iluminadas, especialmente donde se lleven a cabo controles visuales en línea.• Los controles durante el proceso pueden hacerse dentro de la zona de producción siempre que no supongan ningún peligro para la producción.

ZONAS DE ALMACENAMIENTO:• Las zonas de almacenamiento deben tener la suficiente capacidad para permitir el almacenamiento ordenado de las diversas categorías de materiales y productos: materiales de partida y acondicionamiento, productos intermedios, a granel y terminados, productos en cuarentena, aprobados, rechazados, devueltos o retirados.• Deben estar diseñadas o adaptadas para garantizar unas buenas condiciones de almacenamiento. En especial, deben ser limpias y secas y mantenerse dentro de unos límites aceptables de temperatura. En caso de que se necesiten condiciones especiales de almacenamiento (por ejemplo, de temperatura o humedad), estas condiciones deben procurarse y comprobarse.• Las naves de recepción y despacho de mercancías deben proteger de las inclemencias del tiempo a los materiales y productos. Las zonas de recepción deben estar diseñadas y equipadas para permitir la limpieza, en caso necesario, de los envases del material de entrada antes de su almacenamiento.• Cuando la cuarentena se haga mediante almacenamiento en una zona separada, esta zona debe estar indicada claramente y su acceso debe quedar restringido al personal autorizado. Cualquier sistema eventual que sustituya a la cuarentena física debe proporcionar una seguridad equivalente.• Normalmente debe existir una zona separada para el muestreo de materiales de partida. Si el muestreo se realiza en la zona de almacenamiento, debe llevarse a cabo de forma que se evite la contaminación cruzada.• Debe disponerse de zonas separadas para el almacenamiento de materiales o productos rechazados, retirados o devueltos.

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• Los materiales o productos muy activos deben almacenarse en una zona segura.• Los materiales impresos de envasado se consideran de importancia crítica para la conformidad del medicamento y debe prestarse especial atención a su almacenamiento seguro.

ZONAS DE CONTROL DE CALIDAD: Los laboratorios de Control de Calidad deben estar separados de las zonas de producción. Esto es especialmente importante en el caso de los laboratorios de control de productos biológicos, microbiológicos y radioisótopos, que también deben estar separados entre sí.Los laboratorios de control deben estar diseñados de forma adecuada a las operaciones que deban realizarse en los mismos. Debe haber suficiente espacio para evitar confusiones y contaminación cruzada. Debe disponerse del suficiente espacio para evitar confusiones y contaminación cruzada. Debe disponerse del suficiente espacio de almacenamiento en condiciones adecuadas para las muestras los archivos.Puede ser necesario disponer de salas separadas para proteger instrumentos sensibles del efecto de las vibraciones, interferencias eléctricas, humedad, etc.Es necesario establecer requisitos especiales en los laboratorios que manipulen sustancias especiales, como muestras biológicas o radiactivas.

ZONAS AUXILIARES: Las salas de descanso y cantinas deben estar separadas de las demás zonas. Las instalaciones de vestuarios, lavabos y servicios sanitarios deben ser de fácil acceso y adecuados al número de usuarios. Los servicios sanitarios no deben estar en comunicación directa con las zonas de producción o almacenamiento.Los talleres de mantenimiento deben estar separados de las zonas de producción, en la medida de lo posible. Siempre que se conserven en la zona de producción piezas y herramientas, deben mantenerse en espacios o cajones reservados a tal fin.Las áreas destinadas a albergar animales deben estar bien aisladas de las demás áreas, con instalaciones independientes de acondicionamiento de aire y con entrada aparte (acceso para animales).

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TEMA 7 MAQUINARIA. HIGIENE

EMPLAZAMIENTO:-maquinaria de fabricación-maquinaria de servicios

LIMPIEZA Y MANTENIMIENTO- cualificación de la maquinaria- validación de limpieza- mantenimiento

EQUIPO• El equipo de fabricación debe estar diseñado, emplazado y mantenido de forma adecuada a su uso previsto.Las operaciones de reparación y mantenimiento no deben suponer ningún peligro para la calidad de los productos.• El equipo de fabricación debe estar diseñado de forma que pueda limpiarse de forma fácil y completa la limpieza debe realizarse con arreglo a procedimientos detallados recogido por escrito y el equipo conservarse en estado limpio y seco.• El equipo de lavado y limpieza debe seleccionarse y utilizarse de forma que no sea fuente de contaminación.El equipo debe instalarse de forma que se evite todo riesgo de error o de contaminación.• El equipo de producción no debe suponer ningún peligro para los productos. Las partes del equipo de producción que entren en contacto con el producto no deben realizarse con este, adicionarse al mismo ni adsorberlo de forma que quede afectada la calidad del producto y, en consecuencia, se origine algún peligro.Para las operaciones de producción y control debe disponerse de balanzas y equipos de medición de la escala y precisión adecuadas.• El equipo de medición, pesada, registro y control debe calibrarse y comprobarse a intervalos definidos según métodos adecuados. Deben conservarse un archivo de estas pruebas.Las conducciones fijas deben estar rotuladas claramente para indicar su contenido y, cuando sea apropiado, la dirección del flujo.

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Las conducciones de agua destilada, desionizada y en su caso, de otros tipos deben tratarse con arreglo a procedimientos escritos que detallen los límites de la contaminación microbiológica y las medidas que deben tomarse.• El equipo defectuoso debe retirarse, a ser posible de las zonas de producción y control de calidad, o, al menos, debe quedar rotulado claramente como defectuoso.

EMPLAZAMIENTO DE LA MAQUINARIA DE FABRICACIÓN Siguiendo la ruta que marque el flujo de fabricación.Manteniendo el espacio de servidumbreMáquinas compartimentadas.Los trenes de fabricación con la separación de seguridad adecuada “Segregación” que debe estar señalizada de forma física:

- Cintas adhesivas de colores- Paneles separadores- Pivotes o soportes de 40 a 50 cm de altura unidos

entre sí por cintas o cordones de distintos colores.La prestación de servicios a las maquinas de fabricación debe realizarse por la parte superior, desde el techo, en el suelo no deben existir tubos, cables o conducciones de ningún tipo salvo que vayan empotrados.

MAQUINARIA DE SERVICIOS

La que colabora en el mantenimiento de las condiciones ambientales y suministro de servicios vitales en el funcionamiento de la planta como:

- Aire acondicionado- Aire deshumidificado- Aire estéril- Agua destilada- Agua desmineralizada- Vapor- aire comprimido- energía eléctrica- vacío- extracción de gases- aspiración de polvo, etc

EMPLAZAMIENTO DE LA MAQUINARIA DE SERVICIOS

Generalmente en una unidad central, separada de la planta suministrando los servicios por medio de los correspondiente conductos o tuberías (electricidad, vapor, vacío, aire comprimido, agua…)Algunos suministros requieren de otras máquinas situadas cerca del lugar donde se presta el servicio (filtros, extractores, deshumidificadores, máquina de captación del polvo…)Para mantener el plano de trabajo horizontal la ubicación de la maquinaria de servicios debe ir situada en el techo de la planta en un falso techo de 2-3 m constituyendo una galería de servicios teniendo acceso directo y pérdidas de carga,

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presión, potencia, etc, mínimas, sin restar sitio a la superficie horizontal.Si no fuera posible, por circunstancias especiales, hay dos soluciones:

- subsuelo o sótano: no es buena pero en ocasiones es necesaria

- En el mismo plano horizontal en módulos especiales o en las mismas salas donde están las máquinas propiamente de fabricación pero:

o Resta sitio a la produccióno Rompe o interrumpe los flujos de fabricacióno Requiere mantenimiento que suele producir

aumento de la contaminación.

MATENIMIENTO DE LA MAQUINARIA• Toda maquinaria que interviene en un proceso de fabricación debe estar permanentemente en buen estado de mantenimiento, limpieza y conservación.• Debe estar convenientemente cualificada.• Hay que realizar la validación de la limpieza.• Hay que tener un archivador de fichas con los datos técnicos de cada máquina.

TEMA8. MATERIAS PRIMAS

RECEPCIÓN Y MANIPULACIÓN : Las normas de Correcta Fabricación indican que las materias primas:

“serán manipuladas, admitidas, rechazadas o recuperadas, almacenadas, rotuladas, distribuidas y contrastadas con las especificaciones establecidas con las instrucciones escritas para cada una de ellas.”Los productos intermedios o a granel comprados como tales, deben ser manipulados desde su recepción como si fueran materias primas.FASES DE LA RECEPCIÓN:

1. recepción física de los materiales2. limpieza de los contenedores3. inspección y examen visual4. pesaje de mercancías5. documentación de la recepción6. etiquetaje de recepción de las mercancías.

RECEPCIÓN FÍSICA DE LOS MATERIALESTraslado físico y almacenamiento del producto desde el

camión o vehículo que lo transporta hasta el área de recepción, donde se almacenará sobre palets colocándose de forma ordenada y siguiendo el orden de recepción.LIMPIEZA DE LOS CONTENEDORES

Se procede, debe realizarse una limpieza somera, aunque suficiente, de los contenedores o cajas que contengan los materiales, pasando un trapo o bayeta seca o húmeda por la superficie de los contenedores o cajas.

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Sólo se deben admitir aquellos materiales que no ofrezcan dudas sobre su calidad, por tanto si la mercancía aparece externamente en muy malas condiciones de suciedad se devolverá al proveedor por no ser conforme a las normas del laboratorio.INSPECCIÓN Y EXAMEN VISUAL

Todos los contenedores deben ser inspeccionados visualmente y la persona encargada de la recepción comprobará la identidad del producto basándose en el etiquetaje del proveedor, que deberá tener todos los requisitos exigidos: nombre del producto, nª de note, cantidad, proveedor, fabricante, etc.Se realizará un examen externo para detectar deterioros en los envases, roturas, rajas, pérdidas de producto, estado de los precintos y cierres, etc.Todos estos datos deberán reflejarse en los libros de entradas y cualquier deterioro deberá indicarse en el informe o albarán de entrada que se enviará al Departamento de Control de Calidad para su conocimiento y toma de decisiones.El examen debe incluir la apertura de los envases para observar el contenido y comprobar posibles anomalías como olores diversos, suciedad, etc. Estas posibles alteraciones se harán constar en el “informe de entrada”

PESAJE DE MERCANCÍASDebería hacerse en presencia del transportista, pero

normalmente se realiza después de la partida de este por:- Falta de tiempo para hacerlo inmediatamente de la

recepción- El transportista no quiere esperar- El transportista suele ser un intermediario sin

responsabilidad para asumir un error en la cantidad de mercancía servida.

En el albarán de Entrega del transportista se conforma la recepción “a reserva de comprobación posterior”.Para el pesaje se realizará con la balanza apropiada instalada en la misma zona de recepción. Se podrá pesar el contenedor, sin sacar el producto, siempre que se conozca su tara. El resultado será anotado por el responsable de la recepción sobre el albarán de entrada.Deberá existir una norma de pesada emanada de la Dirección Técnica y Departamento de Control de Calidad, que indique la forma, la balanza a utilizar y las tolerancias de peso. Cualquier anomalía será comunicada al Departamento de Control de Calidad en el boletín mencionado.DOCUMENTACIÓN DE LA RECEPCIÓN.

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El documento básico de la recepción es el albarán del proveedor, que deberá ser sellado y firmado por el responsable de la recepción.Se aconseja que el sello no sea el normal de la empresa sino otro que diga: “RECIBIDO A RESERVA DE COMPROBACIÓN DE CANTIDAD Y CALIDAD”DOCUMENTACIÓN DE LA RECEPCIÓN

Una copia de dicho albarán, que queda en poder de la recepción, servirá para elaborar otro albarán de la propia empresa, para orden interno que servirá para emitir el “Informe de Entrada”. El informe o albarán de entrada constará de los datos mínimos siguientes:

- número de albarán- nombre de producto- numero de referencia o código- número de lote del proveedor- fecha de caducidad (si procede)- nombre del proveedor- nombre del fabricante- cantidad total por envío- número total de envases- fecha de reopción- nº de lote asignado por el laboratorio- nombre del transportista- nº de orden de compra.

El informe o albarán de entrada deberán tener los siguientes apartados para cumplimentar

- comprobación de identidad: conforme/no conforme- Examen visual: conforme/ no conforme- Certificado de origen: si/no- Certificado de análisis: si/ no- Observaciones

Se adjuntarán al albarán los certificados de análisis y de origen de las mercancías.En el apartado “observaciones”se reflejarán las incidencias de la inspección visual, alteraciones de peso, etc.El albarán circulará de forma continua por los departamentos interesados y sobre él los responsables vayan añadiendo su conformidad, observaciones y reparos.Se puede conjugar con un sistema informático que comunique en pantalla la situación de un producto. Deberá existir un Libro de Entradas de Materias Primas rellenando los apartados correspondientes y que servirá como otro registro más para el control e historia de las mercancías.

ETIQUETAJE DE RECEPCIÓN DE LAS MERCANCÍAS.La mercancía recibida deber ser etiquetada

convenientemente en el área de recepción con una etiqueta de Recepción/cuarentena y debe contener unos datos mínimos, como:

- producto- código- nº de orden de compra

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- cantidad- fecha de entrega- referencia del proveedor- nº de lote del proveedor y del laboratorio- fecha de caducidad (si procede)- nº de envases- ubicación previstas (nº de estantería y palet)- Etc

La etiqueta debe ser de color amarillo ya que el producto está sin analizar y tiene como destino el almacén de cuarentena. El color indica precaución.

Es conveniente que dicha etiqueta sea emitida por sistema informático y al mismo tiempo que el albarán tenga incorporada una banda de código de barras, que identificará cada materia prima o cada material de condicionamiento que sirve para controlar cada operación:

- muestreo- dictamen de control de calidad- utilización para fabricación- inventario- etc

Debe realizarse sobre todos y cada uno de los contenedores, cajas o paquetes recibidos del proveedor.Las etiquetas se pegarán en la cara frontal y principal de cada contenedor o paquete (jamás en las tapas), serán autoadhesivas o se fijarán con una banda de cinta autoadhesiva transparente.Se puede utilizar una etiqueta conjunta, con tres partes: una principal de cuarentena con los datos indicados anteriormente y otras dos partes destinadas a recibir las etiquetas de muestreo y dictamen.

CIRCUITO DE UTILIZACIÓN DE MERCANCÍAS

Cuarentena: donde permanecerá el producto hasta su aprobación

Muestreo: debe realizarse siguiendo el PNT correspondiente y en cubículos que aseguren la estabilidad de los productos que vayan a muestrearse y las condiciones específicas que deban mantenerse dependiendo del producto.

Análisis: con el correspondiente dictamen que irá expresado de tres formas:

- comunicación mediante boletín de análisis a los departamentos implicados

- registro informático de la situación para que conste en otros departamentos

- etiquetaje según el dictamen de aprobación o rechazoPRODUCTOS APROBADOS, RECHAZADOS Y CON RESERVAS

Los productos aprobados se llevarán al almacén definitivo de materias primas.

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Los productos rechazados se llevarán al correspondiente almacén de productos rechazados para su posterior devolución al proveedor mediante la correspondiente salida del almacén por el mismo sistema informático.

Productos aprobados con reservas que son materias primas que presentan algún parámetro “no capital” no conforme, que impide su aprobación absoluta aunque podrían utilizarse en condiciones de control total. Esta etiqueta debe introducir el dato de riqueza ya que puede ser una de las causas.REVALIDACIÓN:

Las materias primas que llevan dos años en el almacén del laboratorio a partir de la fecha de su análisis de control de calidad, aunque su periodo de caducidad sea mayor, debe ser analizadas de nuevo, recibiendo este proceso el nombre de revalidación.SALIDA DE MATERIAS PRIMAS PARA SU UTILIZACIÓN: DESTINO.

La salida de productos de almacén debe ser adecuadamente registrada con anotación de su destino:

- fabricación- almacén de cuarentena para revalidación- destrucción por obsolescencia o caducidad- venta de la materia prima- devolución al proveedor por algún motivo.

Las materias primas que lleven dos años en el almacén del laboratorio a partir de la fecha de su análisis de control de calidad, aunque su periodo de caducidad sea mayor, debe ser analizadas de nuevo, recibiendo este proceso el nombre de revalidación.La salida de productos del almacén debe ser adecuadamente registrada con anotación de su destino:

- fabricación- almacén de cuarentena para revalidación- destrucción por obsolescencia o caducidad- venta de la materia prima- devolución al proveedor por algún motivo

SELECCIÓN Y HOMOLOGACIÓN DE PROVEEDORES: POLÍTICA DE COMPRAS

El criterio de calidad debe prevalecer sobre el del precio.El proveedor debe garantizar el mantenimiento de la

calidadLa selección del proveedor requiere un estudio

exhaustivo de éste por parte del comprador (una auténtica auditoría) para llegar a la evaluación y homologación del mismo.

SELECCIÓN, EVALUACIÓN Y HOMOLOGACIÓN.

Relaciones de negociación: se estudiarán los productos, precios, garantía de aprovisionamiento, fuente de suministro, calidad teórica, etc

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Auditoría: se somete al proveedor a una auditoría que estudiará los siguientes aspectos: datos de la empresa, acuerdo sobre posibilidad de homologación, organización y personal, higiene, instalaciones y equipos, fabricación y envasado, almacenes y expedición, control de calidad.Toma de datos: de acuerdo al correspondiente PNTEvaluación: se realiza a partir de los índices de valoración parcial y total del correspondiente PNT de toma de datos, según las puntuaciones de eficacia obtenidos.

GESTIÓN DE INFORMACIÓN ESPECÍFICA SOBRE REQUERIMIENTOS TÉCNICOS:ESPECIFICACIONES TÉCNICAS DEL PRODUCTO: se le dan al proveedor las especificaciones y requerimientos técnicos del producto a comprar con los límites admisibles.ANALISIS A REALIZAR: el laboratorio informará sobre los métodos de análisis que aplicará en el control de calidad con el fin de que el propio proveedor también los realice y mantenga un criterio homogéneo de análisis.HOMOLOGACIÓN DE MUESTRAS: el proveedor enviará un número suficiente de muestras para la homologación por el comprador. Una parte quedará en la muestreoteca del Departamento de Control de Calidad como garantía de la calidad que ofrece el proveedor.ESPECIFICACIONES ADMINISTRATIVAS: el laboratorio comunicará al proveedor por escrito sus requerimientos en materia administrativa: embalaje interno y externo del producto, transporte, etiquetaje interno y externo, certificado de análisis, etc. Estos requerimientos deben ser aceptados por el proveedor, por escrito.CONTROL DE CALIDAD DEL APROVISIONAMIENTO:EVALUACIÓN DE CALIDAD: se realiza un seguimiento muy crítico de los primeros envíos del producto para comprobar el cumplimiento, las normas exigidas sobre calidad, especificaciones administrativas y plazos de entrega.INFORME DE CALIDAD DE APROVISIONAMIENTO: se aconseje un control de los primeros diez lotes del producto y se llevan los datos y dictámenes a una ficha en la que se expresará claramente cualquier rechazo del producto y los motivos. Al cado de los diez lotes Garantía de Calidad dará un dictamen final sobre los mismos. Este dictamen podrá ser “conforme”, “conforme con reparos” o “ no conforme”.Un dictamen “no conforme” en uno de estos controles eventuales supondrá la eliminación absoluta del proveedor.Un dictamen de “conforme con reparos” obligará al laboratorio a exigir más calidad al proveedor y empezará un nuevo control de diez lotes.Un dictamen parcial de “no conforme” supondrá la eliminación del proveedor.Un dictamen “conforme” dará paso a la adopción con el proveedor de una relación o Sistema de “Calidad concertada”.

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SISTEMA DE CALIDAD CONCERTADAEs un contrato por el cual el comprador podrá aceptar los certificados de análisis del proveedor como garantía suficiente de calidad, disminuyendo su gestión de control de calidad a una simple comprobación de identidad del producto.En cualquier caso, practicará eventualmente un control completo de la mercancía para verificar la concordancia de sus datos con los del proveedor.MATERIALES DE PARTIDA

1. La adquisición de materiales de partida es una operación importante en la que debe participar el personal que conozca especialmente a fondo a los proveedores,

2. Los materiales de partida deberán proceder solamente de proveedores aprobados mencionados en la especificación correspondiente y, cuando sea posible, directamente del productor.

3. Se recomienda que las especificaciones establecidas por el fabricante para los materiales de partida se discutan con los proveedores.

4. Es beneficioso que todos los aspectos de producción y control de material de partida en cuestión, incluyendo los requisitos de manipulación, etiquetado y envasado, así como las reclamaciones y los procedimientos de devolución, sean discutidos con el fabricante (el proveedor de los mismos)

5. En cada entrega se comprobará la integridad de los envases y sus cierres, así como la correspondencia entre la nota de entrada y las etiquetas del proveedor

6. Si una entrega de material está compuesta por diferentes lotes, cada lote deberá considerarse por separado a efectos de muestreo, ensayos y aprobación.

7. Los materiales de partida en la zona de almacenamiento deberán estar etiquetados de forma adecuada.

MATERIALES DE ACONDICIONAMIENTO 1. La adquisición, manipulación y control de los materiales

de acondicionamiento primarios e impresos recibirán una atención similar a la prestada a los materiales de partida.

2. Se prestará especial atención al material impreso. Este material se conservará en condiciones de seguridad adecuadas de forma que se evite el acceso no autorizado al mismo.

3. Las etiquetas cortadas y demás material impreso suelto deberá conservarse y transportarse en envases cerrados independientes para evitar confusiones.

4. El material de acondicionamiento deberá utilizarse sólo después de haber sido aprobado por el personal autorizado con arreglo a un procedimiento aprobado y documentado.

5. Cada entrega o cada lote de material de acondicionamiento impreso o primario deberá recibir un

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número específico de referencia o una señal de identificación.

6. El material de acondicionamiento primario o impreso que haya quedado obsoleto o caducado deberá destruirse y su eliminación quedará registrada.

PRODUCTOS TERMINADOS.1. Los productos terminados deberán mantenerse en

cuarentena hasta su aprobación final en las condiciones establecidas por el fabricante.

2. Deberá realizarse la evaluación de los productos terminados y la documentación necesaria antes de que el producto quede aprobado para su venta.

3. Tras la aprobación, los productos terminados se almacenarán como existencias utilizables en las condiciones establecidas por el fabricante.

MATERIALES RECHAZADOS, RECUPERADOS Y DEVUELTOS1. Los materiales y productos rechazados deberán

marcarse claramente como tales y almacenarse aparte en zonas restringidas. Estos materiales serán devueltos a los proveedores, o en su caso, reelaborados o destruidos. Cualquier medida adoptada deberá ser aprobada y registrada por personal autorizado.

2. La reelaboración de productos rechazados debe ser una medida excepcional y sólo se permitirá si no queda afectada la calidad del producto final, si se cumplen las especificaciones y si se realiza con arreglo a un procedimiento definido y autorizado tras la evaluación de los riesgos implicados. Deberá conservarse un registro de la reelaboración.

3. La introducción total o parcial de lotes anteriores, conformes a la calidad requerida, en un lote del mismo producto en una fase determinada de la fabricación deberá ser autorizada previamente. Esta recuperación se realizará con arreglo a un procedimiento definido tras evaluación de los riesgos implicados, incluyendo cualquier posible efecto sobre la caducidad. Esta recuperación quedará registrada.

4. El departamento de Control de Calidad deberá considerar la necesidad de realizar pruebas suplementarias de cualquier producto terminado que se haya reelaborado o al que se haya incorporado un producto recuperado.

5. Los productos devueltos al mercado que hayan salido del control del fabricante serán destruidos salvo que su calidad sea satisfactoria sin ninguna duda:

a. Estos productos pueden destinarse a su venta de nuevo, reetiquetado o incorporación al producto a granel de un lote posterior, sólo después de haber sido evaluados a fondo por el departamento de control de calidad con arreglo a un procedimiento escrito.

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b. En esta evaluación deberá tenerse en cuenta la naturaleza del producto, las condiciones especiales de almacenamiento que pueda requerir su estado y antecedentes y el tiempo transcurrido desde su distribución.

c. En el caso de que surgiera alguna duda sobre la calidad del producto, este debería considerarse no adecuado para su redistribución o reutilización, aunque podría realizarse una reelaboración química elemental para recuperar el principio activo.

d. Cualquier medida adoptada deberá registrarse convenientemente.

TEMAS 9 Y 10.GUÍAS DE FABRICACIÓN

La guía de fabricación de un lote consiste en una serie de documentos mediante los cuales se dan instrucciones a los Departamentos de Fabricación, Control de Calidad, Garantía de Calidad, Ingeniería, Almacenes, etc, para que se pueda realizar la producción de una especialidad farmacéutica.LA GUÍA DE FABRICACIÓN: la guía de NCF de la CE (1992) emplea el nombre de PROTOCOLO, en lugar del de GUIA.Es el conjunto de documentos que posteriormente servirán para comprobar si el producto se ha fabricado y analizado de acuerdo con los procedimientos y normas descritos. Actualmente no es posible la aceptación de un lote basándose en los resultados de un boletín de análisis, siendo éste sólo uno de los documentos de la guía de fabricación.Es necesario el cumplimiento estricto del proceso de fabricación y la comprobación de dicho cumplimiento a través de toda la documentación que contiene la guía de fabricación, para que conjuntamente con los datos del boletín del análisis pueda tomarse una decisión de liberación del lote. Por tanto es necesario que permitan reproducir todas las fases del proceso paso a paso.GUÍA O PROTOCOLO DE FABRICACIÓN: la guía o protocolo de fabricación debe estar compuesta por los documentos siguientes:

1. Orden de Elaboración del Lote2. Método de Fabricación

a. Fórmula patrónb. Orden de pesada y entrega de Materias Primasc. Orden de entrega de Material de

Acondicionamientod. Orden de acondicionado

3. Documentación e Inspección del Lotea. Revisión de la limpieza del equipo y utillaje en la

fabricación y condicionamientob. Control de compartimentación, segregación y

etiquetaje de la maquinaria de fabricación y acondicionado.

c. Revisión de los documentos de fabricación y acondicionado

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d. Revisión los rendimientos del lote y balance de M.A

e. Boletín de análisis del producto intermedio y semiterminado

f. Boletín de Inspección Técnica del producto terminado

g. Evaluación global de la Guía de Fabricación y Dictamen final.

h. Aceptación y firma de la Dirección Técnica, Liberación y Declaración del Lote.

ORDEN DE ELABORACIÓN DEL LOTEEs necesario el cumplimiento estricto del proceso de fabricación y la comprobación de dicho cumplimiento a través de toda la documentación que contiene la guía de fabricación, para que conjuntamente con los datos del boletín de análisis pueda tomarse una decisión de liberación del lote. Por tanto es necesario que permitan reproducir todas las fases del proceso paso a paso.

MÉTODO DE FABRICACIÓNDEBE INCLUIR LOS CONCEPTOS DE:

- fórmula patrón- orden de pesada y entrega de materias primas- orden de fabricación o manufactura- orden de entrega de material de acondicionamiento- orden de acondicionado

AJUSTE DE RIQUEZALa Fórmula patrón debe incluir la sobredosificación de los componentes, principalmente de los principios activos, que en general no alcanzan el 100% de riqueza debido a la presencia de impurezas. También se debe realizar este ajuste a algunos excipiente que poseen un alto grado de humedad, como lactosa, almidón, conservadores, colorantes, etcTambién debe incluirse la sobredosificación correspondiente a las pérdidas producidas durante el proceso.ORDEN DE PESADA. ENTREGA DE MATERIAS PRIMASEs el documento que indica las materias primas, en calidad y cantidad, que van a componer un lote de la especialidad. Debe contener los siguientes datos:

- identificación de la especialidad, nº de lote, caducidad, tamaño del lote, etc (Según Fórmula Patrón)

- relación de los componentes, con su codificación correspondiente a identificación del nº de lote a que pertenecen

- unidad de medida estándar de las materias primas, se recomienda expresar todos los productos en gramos, incluso líquidos.

- Cantidad a pesar, con las sobredosificaciones ya calculadas

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- Cantidad pesada, cumplimentada por el supervisor con los resultados de las cantidades reales de cada producto, en lo referente al peso bruto, tara y peso neto.

- Columnas de operario, supervisor y técnico responsables de la pesada, cumplimentadas por estos con la correspondiente firma

- Observaciones y precauciones que deben servir para indicar anotaciones y observaciones

NORMATIVA DE PESADAS1. SALIDA DE PRODUCTOS DEL ALMACÉN: precia petición

del Responsable de Producción mediante el correspondiente Vale de Pesadas, se realiza la salida de materias primas del almacén y se trasladan al área de pesadas, en palets o carros rotulados en color rojo, previa conformidad del estado de limpieza del área. No se mezclarán jamás productos que deben utilizarse para especialidades distintas.

2. LIMPIEZA: en la sala de limpieza se limpian los bidones, contenedores, sacos, etc y se pasan a la zona de pesadas. También se limpian y revisan todos los utensilios empleados en las pesadas.

3. PESADA: el proceso se realiza por un operario, un supervisor y un técnico todos protegidos con el vestuario adecuado. Se aconseja seguir una seria de normas para la realización de la pesada.

NORMAS PARA LA REALIZACIÓN DE LA PESADA- El técnico responsable debe comprobar que la balanza

está debidamente calibrada, revisando las fichas y documentos adecuados.

- Mantener fuera del cubículo, aunque en la zona de pesada, el carro con los productos a pesar.

- Pasar al cubículo de uno en uno, cada componente y proceder a su identificación mediante la comprobación de la etiqueta.

- Abrir el recipiente o contenedor con el producto inmediatamente antes de su utilización

- Proceder a la pesada y fraccionamiento del producto según lo indicado en la Orden de pesada y pasarle al nuevo recipiente (bolsa de plástico, bidón, etc) y cerrar el contenedor.

- Mientras el operario realiza la operación anterior el supervisor cumplimentará la etiqueta de identificación con indicación de la cantidad pesada.

- El técnico de pesadas supervisará y controlará la operación

- Los productos pesados se pasarán a un carro de acero inoxidable rotulado y etiquetado en color rojo que nos

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indica la imposibilidad de utilizar el producto hasta ser repesado.

- Los productos sobrantes después de cada pesada se devolverán al palet o carro inicial para su retorno al almacén una vez realizada la repesada.

4. REPESADA: repetición de la pesada como medida de seguridad. Las 3 personas que hicieron la pesada volverán a controlar cada producto firmando en señal de conformidad en el espacio de repesada. Los productos repesados deben pasarse a un carro de acero inoxidable rotulado e identificado en color verde y se cerrará la tapa del carro con un método que asegure su inviolabilidad, devolviéndose al almacén los productos con las materias primas iniciales.

5. ALMACENAMIENTO DE LOTES PESADOS: los productos repesados, siempre dentro del carro de color verde se pasará al almacén de lotes pesados donde se almacenarán hasta su utilización.

ORDEN DE FABRICACIÓN O MANOFACTURAEs el conjunto de documentos que indican la forma, métodos y controles que es preciso realizar para efectuar las distintas fases de elaboración de la forma farmacéutica. Debe incluir:

1. Relación del equipo y utillaje a utilizar2. revisión de los locales de fabricación3. revisión de la compartimentación de la maquinaria4. descripción del proceso5. producto intermedio. Almacenamiento. Análisis y

etiquetaje6. producto semiterminado. Almacenamiento. Análisis y

etiquetaje7. Estudio del rendimiento

PRODUCTOS INTERMEDIOS Y A GRANELAntes de iniciar cualquier operación de elaboración, deberá garantizarse que la zona de trabajo y el equipo están limpios y exentos de cualquier material de partida, producto, residuo de productos o documentos no necesarios para la operación en curso.Los productos intermedios y a granel deben mantenerse en las condiciones adecuadas.Los procesos fundamentales deberán estar validados.Deberán realizarse y registrarse los controles durante el proceso y del medio ambiente que sean necesarios.Deberá registrarse e investigarse cualquier desviación importante respecto al rendimiento previsto.OPERACIONES DE ACONDICIONAMIENTO

1. En el programa de operaciones de acondicionamiento deberá prestarse especial atención para minimizar el riesgo de contaminación cruzada, confusión o sustitución. No deberá acondicionarse diferentes productos en estrecha proximidad salvo que exista una separación física entre ellos (segregación)

2. Antes del inicio asegurarse de que la zona de trabajo y líneas de acondicionamiento están limpios y libres de

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cualquier producto material o documento utilizado previamente si estos no son necesarios para la operación en curso. Deberá existir una relación adecuada de comprobaciones

3. La denominación y el número de lote del producto que se está manejando deberá figurar en cada puesto a línea de acondicionamiento.

4. Todos los productos y materiales que se vayan a utilizar deben examinarse en el momento de su entrega al departamento de acondicionamiento para comprobar su cantidad, identidad y conformidad con las instrucciones de acondicionamiento.

5. Los recipientes utilizados para el llenado deben estar limpios antes de esta operación. Debe prestarse especial atención para evitar la presencia de cualquier contaminante como fragmentos de vidrio y partículas metálicas, y eliminarlos en caso de estar presentes.

6. Las operaciones de llenado y cerrado deben ir seguidas lo más rápidamente posible del etiquetado o utilizarse los procedimientos adecuados para garantizar la exclusión de confusiones o errores en el etiquetado.

7. deberá comprobarse y registrarse la correcta realización de cualquier operación de impresión (por ejemplo, el número de código, fecha de caducidad) que se lleve a cabo independientemente durante el envasado.

8. Debe ponerse especial cuidad cuando se utilicen etiquetas cortadas y cuando se realice la sobreimpresión fuera de la línea. Las etiquetas en bobina son preferibles normalmente a las etiquetas cortadas, ya que ayudan a evitar confusiones.

9. Debe comprobarse que los lectores de código electrónicos, contadores de etiquetas o instrumentos similares funcionan correctamente.

10. La información impresa y grabada en el material de acondicionamiento debe estar bien marcada y no decolorarse ni borrarse.

11. el control del producto en línea durante el envasado debe incluir al menos las siguientes comprobaciones:

a. aspectos generales de los envasesb. si los envases están completosc. si se utilizan los productos y materiales de

acondicionamiento correctosd. si son correctas las sobreimpresionese. funcionamiento correcto de los controles en línea.

12. las muestras tomadas en línea de acondicionamiento no deben volver a la misma

13. los productos que hayan intervenido en un hecho inhabitual sólo podrán reintroducirse en el proceso después de someterse a una inspección, investigación y aprobación por personal autorizado de modo especial. Esta operación deberá quedar registrada detalladamente.

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14. deberá investigarse y explicase satisfactoriamente, antes de la aprobación del producto, cualquier discrepancia significativa o inhabitual observada durante el balance de la cantidad de producto a granel y materiales impresos de acondicionamiento con el número de unidades producidas.

15. Tras la realización de una operación de acondicionamiento, deberá destruirse cualquier material de acondicionamiento que haya quedado con el número de lote y esta destrucción quedará registrada. Deberá seguirse un procedimiento documentado si se devuelven al almacén materiales impresos sin código de lote.

PREVENCIÓN DE LA CONTAMINACIÓN CRUZADA Deberá evitarse la contaminación de un material de partida o de un producto por otro material o producto mediante medidas técnicas u organizativas adecuadas:

- producción en zonas separadas o por campañas seguidas de una limpieza adecuada.

- Existencia de exclusas y sistemas de extracción de aire adecuados

- Disminución del riesgo de contaminación causado por recirculación de aire tratado insuficientemente o no tratado.

- Uso de ropa protectora dentro de las zonas en que se elaboran productos con riesgo especial de contaminación cruzada

- Uso de procedimientos de limpieza y descontaminación de efectividad conocida

- Uso de sistemas cerrados de producción- Pruebas para detectar residuos y utilización de

etiquetas con la situación de limpieza del equipoLas medidas adoptadas para evitar la contaminación cruzada y su efectividad se comprobarán periódicamente con arreglo a procedimientos establecidos.VALIDACIÓN

1. Los estudios de validación reforzarán las NCF y se realizarán con arreglo a PNTs definidos. Quedarán registrados sus resultados y conclusiones.

2. Cuando se adopte una nueva fórmula de fabricación o método de preparación deberá demostrarse su idoneidad para la elaboración rutinaria. Deberá validarse utilizando los materiales y equipos especificados.

3. Deberán validarse las modificaciones importantes del proceso de fabricación incluyendo cualquier cambio en el equipo o en los materiales que puedan afectar a la calidad del producto y/o a la reproductibilidad del proceso.

4. Los procesos y procedimientos deberán ser objeto de revalidación periódica de forma crítica para garantizar que siguen siendo capaces de proporcionar los resultados previstos.

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TEMA 2: PRODUCCIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS A GRAN ESCALA: DESCRIPCIÓN Y UTILIZACIÓN DE EQUIPO

La preparación de cápsulas de gelatina blanda, puede hacerse por diferentes métodos:

1. MÉTODO DE LAS PLACAS (COLTON Y UPJOHN): deposición de una lámina caliente del material de la cubierta sobre una placa moldeada. De manera que esta lámina se adapta a la placa moldeada por presión, luego se clasifica el material de relleno por vertido desde una tobera y se coloca una 2º lámina encima. El conjunto es sometido a Presión y así se produce el termosellado de las cápsulas. Estas cápsulas se extraen en caliente y se lavan con un solvente de menor temperatura y adquieren su forma definitiva. En este método existen máquinas que consiguen rendimiento de 60.000 cap/h.

2. MÉTODO DE LAS MATRICES GIRATORIAS: su rendimiento es de 100.000cap/h. Consiste en fundir una gelatina líquida a 60ºC sobre 2 cilindros lubrificados con aceites minerales, con un T0 16-20ºC, de manera que al caer la gelatina líquida, por solidificación, se forman láminas continuas de gelatina. Esta lámina de gelatina, para por unas matrices giratorias troqueladas, de forma tangencia, al tiempo que el material de relleno es inyectado a 20ºC a través de bombas volumétricas (dosificación por volumen) y se deposita entre las 2 láminas originándose pequeñas bolsas en función de los orificios de las matrices. Los extremos se sellan por presión y calor, de forma que caen y se recogen en recipientes refrigerados para evitar la adhesión de unas cápsulas a otras.

Los dos métodos permiten hacer cápsulas bicolores y de tamaños y formas diferentes. Hay una adaptación de los laboratorios Lederle que permite la formulación de polvos secos en estas cápsulas o incluso con un adaptador se pueden incluir comprimidos en una cápsula de gelatina.3. MÉTODO DE GOTEO: consiste en 2 recipientes con

gelatina y material de relleno respectivamente y van cayendo poco a poco. A estas cápsulas se les denomina perlas. Se recogen sobre parafina líquida que las rodea por capilaridad. Diferencias con las anteriores: cápsulas sin soldadura, sólo podemos obtener cápsulas esféricas y monocolor…

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO DE CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA:

La humedad y temperatura hacen que se adhieran y ablanden las cápsulas. Tradicionalmente se envasan en recipientes de vidrio o plástico que llevaban una sustancia desecante en el tapón. Hoy en día, se envasan en blister de plástico o aluminio, que asegura una mayor protección de las formas unitarias y que nos permite una mejor identificación del producto.Además de las cápsulas blandas deben mantenerse en lugares frescos ( T menor a 30ºC) y secos.

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• CÁPSULAS DE GELATINA LÍQUIDA Un problema muy habitual es la fabricación de la cubierta de la cápsula. Hoy en día, sólo las fabrican Lilly y Parker Davis. FABRICACIÓN: se forma la gelatina, se prepara una disolución concentrada de ésta (30-40% de peso) en agua desmineralizada (T= 60-70ºC) y se mantiene en recipientes de acero inoxidable. Una vez disuelta la gelatina, se somete a vacío la disolución para eliminar el aire que pueda haber quedado, luego añadimos colorantes y coadyuvantes para ajustar la viscosidad puesto que de ella depende el espesor final de la cubierta.Tenemos una serie de moldes por inmersión en una disolución de gelatina (T= 40ºC) se forma una película alrededor del molde, se saca el molde para que se distribuye homogéneamente y se seque, se somete a rotación, para que la película quede uniforme. Para su fácil extracción del involucro solidificado, el punzón tiene una forma ligeramente cónica. Los moldes son sometidos a temperatura ambiente, solidifican, se produce su secado a una temperatura ligeramente superior a la temperatura ambiente (T= 22-28ºC) y con una humedad controlada. La velocidad de secado debe ser lenta para que no se formen grietas. Se considera que están secas cuando el contenido en agua es de 15-18% porque se facilita el desmoldeado, se produce la extracción y posterior cortado.Las cápsulas constan de 2 partes:

- cuerpo (mayor longitud)- tapa (menor longitud y mayor anchura)

Las rebabas que se provoquen al cortar las cápsulas se recogen y se vuelven a fundir, luego se ensamblan, el cuerpo y la tapa. El rendimiento es de 750.000-1.000.000 cápsulas por día. Después se realiza sobre las cápsulas terminadas:

- limpieza- abrillantado- impresión característica de la empresa

Problema: las cápsulas pueden abrirse. Por ello, hay cápsulas que tienen un pequeño entrante y saliente para que encajen a la perfección.Llenado de cápsulas: a escala industrial hay una gran variedad de equipos. Los procesos que va a sufrir son:

1. alimentación y rectificación: se introducen las cápsulas vacías en la máquina (alimentación) cada parte (cuerpo y tapa) deben de entrar en su lugar adecuado (rectificación).

2. apertura de la cápsula3. colocación del cuerpo4. llenado del cuerpo de la cápsula5. rechazo de los cuerpos defectuosos6. ensamblado y cierre7. eyección de la cápsula llena y cerrado8. limpieza mediante vacío

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El rendimiento depende del sistema que se utilice y oscilan entre 100.000 y 150.000 cap/hora. Dependen del sistema de dosificación del material, que normalmente es polvo.

1. SISTEMA DE DISCO: tiene una matriz donde se deposita el cuerpo de la cápsula, luego tenemos una tabla que deja caer el polvo por gravedad (llenado volumétrico)Problema: el flujo y densidad deben ser adecuadas para que el llenado sea perfecto.2. SISTEMA DE TORNILLO: el llenado se produce mediante un tornillo dosificador, que permite un volumen entre espiral y espiral y dependiendo de la velocidad del tornillo y el tiempo de espaciado se rellenará la cápsula.No es necesario llenarlo hasta el borde pero se obtiene una mejor uniformidad cuando el cuerpo se llena lo más posible, porque a mayor volumen menor será el error que cometemos. El rendimiento oscila entre 15.000 y 25.000 cap/hora.3. SISTEMA ALIMENTADOR COMPRESOR: se obtiene rendimientos de hasta 150.000 cap/hora, consiste en un tubo dosificador provisto de un muelle y pistón, de manera que el tubo se introduce en el polvo, se forma como un tapón compactado y posteriormente se transfiere al interior del cuerpo de la cápsula.4. SISTEMA DE LLENADO POR PISTONES: se utiliza en equipos automatizados, consigue altos rendimientos (6.000-180.000 cap/hora). En este sistema los cuerpos se colocan en un disco giratorio que pasa por debajo de la tolva y que se llenan por flujo libre del material, a continuación el polvo se empuja reiteradamente en la cápsula por pequeños pistones, de manera que el cuerpo pasa repetidamente hasta conseguir un llenado total.5. LLENADO DE CÁPSULAS CON COMPRIMIDOS: el comprimido se mete en el cuerpo y se cierra la cápsula.

OPERACIONES COMPLEMENTARIAS: Siempre vamos a tener polvo fuera de la cápsula que provoca una mala imagen y mal sabor, para ello usamos el sistema de limpieza, pulido y acondicionamiento.Pueden ir acondicionadas en envases de vidrio o plástico y suelen llevar un desecante para su mejor conservación. Actualmente se envasan el blister.

COMPRIMIDOS:Se pueden obtener por:

1. compresión directa de un polvo2. compresión directa de un granulado: primero hay

que hacer una humectación del polvo con un mezclador planetario y luego pasarlo por una granuladora.

Las etapas que se llevan a cabo son:- descenso del punzón inferior dentro de la matriz: da lugar a una cavidad, luego se mueve la tolva, se pone enzima de la matriz, deja caer el polvo por gravedad (flujo importante), se llena la matriz, al retroceder la

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tolva se envasa, luego baja el punzón superior que influirá en la dureza del comprimido, sube el punzón superior y se expulsa el comprimido.

Los rendimiento de las máquinas excéntricas son menores (9.000-12.000comp/hora) que de las máquinas anteriores. Por ello se utiliza a pequeña escala.Inconveniente: por ser una tolva móvil produce gran cantidad de polvo: riesgo de contaminación. Las máquinas rotativas son mejores. Se van moviendo la parte inferior con los punzones y como son una especie de cremallera, elimina el aire. El rendimiento es de 10.000.0000comp/hora)

FORMAS FAMACÉUTICAS LÍQUIDAS:La dosificación se hace en tanques de gran contenidoSe trabaja con el peso, en vez de con volumen, para ello nos ayudamos de la densidad. El llenado se hace con un dosificador, luego pasa por un sistema que detecta si está lleno. Los diferentes sistemas de envase tienen diferentes cierres: de seguridad para niños, cuentagotas…

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