Trastornos Endocrinos en el Paciente con Obesidad.

Obesidad Síndrome de Ovarios

Poliquísticos.

Descrito hace más de medio siglo (1925­1935) Stein y Leventhal (Síndrome)

Ovarios poliquísticos Amenorrea Oligomenorrea Hirsutismo Obesidad

1964 Cuña Ovárica Bilateral

ANTECEDENTES

Womens Health (Lond Engl). 2012 May;8(3):277­90. Evidence­based lifestyle and pharmacological management of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Costello MF, Ledger WL

Oligomenorrea o amenorrea Hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia. Ovarios poliquísticos.

Chen M. Et al. Androgen Levels and Blood Pressure in Young Women With Polycystic Ovary Syndrome Hypertension. 2007; 49: 1442­1447

Womens Health (Lond Engl). 2012 May;8(3):277­90. Evidence­based lifestyle and pharmacological management of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Costello MF, Ledger WL

Oligomenorrea. Menos de 8 ciclos menstruales espontáneos por año en 3 años antes del estudio.

Chen M. Et al. Androgen Levels and Blood Pressure in Young Women With Polycystic Ovary Syndrome Hypertension. 2007; 49: 1442­1447

Womens Health (Lond Engl). 2012 May;8(3):277­90. Evidence­based lifestyle and pharmacological management of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Costello MF, Ledger WL

Hiperandrogenemia Niveles de testosterona total sérica >0.8 ng/mL.

Chen M. Et al. Androgen Levels and Blood Pressure in Young Women With Polycystic Ovary Syndrome Hypertension. 2007; 49: 1442­1447

Womens Health (Lond Engl). 2012 May;8(3):277­90. Evidence­based lifestyle and pharmacological management of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Costello MF, Ledger WL

Hiperandrogenismo . Acné persistente, hirsutismo, y alopecia androgénica.

(Escala de Ferriman–Gallwey score >8)

Chen M. Et al. Androgen Levels and Blood Pressure in Young Women With Polycystic Ovary Syndrome Hypertension. 2007; 49: 1442­1447

Womens Health (Lond Engl). 2012 May;8(3):277­90. Evidence­based lifestyle and pharmacological management of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Costello MF, Ledger WL

Ovarios poliquísticos visualización de ≥12 folículos , 2 a 9 mm diámetro por ultrasonografía transvaginal. Ovario con volumen de >10 cm 3 . Por ultrasonografía transabdominal.

Chen M. Et al. Androgen Levels and Blood Pressure in Young Women With Polycystic Ovary Syndrome Hypertension. 2007; 49: 1442­1447

Es el desorden endocrino de mayor prevalencia en la mujer en edad reproductiva y por lo tanto la causa mas común de infertilidad por anovulación.

Síndrome de Ovarios poliquísticos

Costello MF, Ledger WL. Evidence­based lifestyle and pharmacological management of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Womens Health (Lond Engl).2012 May;8(3):277­90.

Síndrome de Ovarios poliquísticos El sólo cambio en el estilo de vida, y no la combinación con inductores de la ovulación es generalmente considerado la primera línea de tratamiento para el manejo de la

infertilidad anovulatoria en esas mujeres con sobrepeso u obesidad

Costello MF, Ledger WL. Evidence­based lifestyle and pharmacological management of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Womens Health (Lond Engl).2012 May;8(3):277­90.

Hiperfunción del eje LH­células tecales con producción excesiva de andrógenos

Hipofunción del eje FSH­células granulosas

producción acíclica de estrógenos

Ciclos anovulatorios resultantes

ANTECEDENTES

ANTECEDENTES

Resistencia a la insulina con hiperinsulinemia

Sinergia con efecto trófico de la LH

Producción de andrógenos Inhibición producción de proteína fijadora (globulina fijadora de hormonas sexuales = SHBG).

Criterios diagnósticos

2 DE 3: HIPERANDROGENISMO (clínico o laboratorio) ANOVULACIÓN OVARIOS POLIQUÍSTICOS

Excluyendo otras causas de hiperandrogenismo

Obesidad o Sobrepeso:

50% de mujeres con Síndrome de Ovarios Poliquísticos La historia de sobrepeso precede al hiperandrogenismo y/o la oligomenorrea En estas mujeres la alteración pudo originarse en el periodo intrauterino (¿Programación Fetal?)

Estado de nutrición de las mujeres en edad reproductiva (12 a 49 años) México

Encuesta Nacional de Nutrición 2006

2% Desnutrición

38% Adecuado

30% Sobrepeso

30% Obesidad

Obesidad como promotor o perpetuador del síndrome

– La obesidad amplifica el grado de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia en pacientes con Síndrome de Ovarios Poliquísticos.

– La resistencia a la Insulina afecta a mujeres obesas y no obesas.

Receptor de Insulina

Excesiva fosforilación de residuos de serina del receptor de

insulina

Crecimiento de las células adiposas (ácidos grasos libres,

lactato, etc)

TNF­alfa, Leptina

El fenotipo de obesidad abdominal, empeora el hiperandrogenismo al reducir los niveles de SHBG.

Mayor disponibilidad de andrógenos libres sobre tejidos periféricos.

Globulina ligadora de hormonas sexuales (shbg)

Hiperactividad de P450c17. La obesidad amplifica el grado de hiperandrogenismo en ovarios poliquísticos. Estas pacientes tienen incrementada la producción de andrógenos. Leptina estimula la actividad ovárica de17­alfa­hidroxilasa.

ANDRÓGENOS

ESTRÓGENOS

Metabolismo estrogénico alterado en

obesidad.

La obesidad “per­se” es una condición

de “hiperestrogenismo funcional”.

E2 correlaciona positivamente con el

peso y la cantidad de grasa corporal.

HORMONA LUTEINIZANTE

Correlación negativa entre LH y peso corporal en mujeres con ovarios poliquísticos. Las mujeres obesas de este grupo tiene concentraciones significativamente bajas de LH respecto a las mujeres con peso normal.

59 mujeres con sobrepeso y obesidad con PCOS. 18–39 años de edad

Florakis D. et al . Effect of hypocaloric diet plus sibutramine treatment on hormonal and metabolic features in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, 24­week study . International Journal of Obesity (2008) 32, 692–699

Todas las pacientes, fueron tratadas con dieta hipocalórica mas sibutramina el primer mes y entonces se dividieron en 2 . Grupo S dieta hipocalórica mas fármaco. Grupo D dieta hipocalórica solamente. por 6 meses más.

Florakis D. et al . Effect of hypocaloric diet plus sibutramine treatment on hormonal and metabolic features in overweight

and obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, 24­week study .

International Journal of Obesity (2008) 32, 692–699

Se evaluaron la composición corporal, indicadores hormonales , metabólicos y de sensibilidad a la Insulina : glucosa oral, curva de tolerancia (OGTT). A los 3 y 6 meses de tratamiento.

Florakis D. et al . Effect of hypocaloric diet plus sibutramine treatment on hormonal and metabolic features in overweight

and obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, 24­week study .

International Journal of Obesity (2008) 32, 692–699

Disminución del peso corporal Fármaco: 15.4±1.1 % Dieta : 11.1±1.9%

En ambos grupos todas las mujeres presentaron tolerancia a la glucosa normal. A los 6 meses.

Florakis D. et al . Effect of hypocaloric diet plus sibutramine treatment on hormonal and metabolic features in overweight

and obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, 24­week study .

International Journal of Obesity (2008) 32, 692–699

Después de 6 meses en el grupo tratado con fármaco, se redujeron: Ø Indice de andrógenos libres. Ø El área bajo la curva de glucosa . Ø Triglicéridos.

Florakis D. et al . Effect of hypocaloric diet plus sibutramine treatment on hormonal and metabolic features in overweight

and obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, 24­week study .

International Journal of Obesity (2008) 32, 692–699

Finalmente el fármaco incremento la tolerancia a la dieta por lo que fue bien tolerada en estos pacientes.

Florakis D. et al . Effect of hypocaloric diet plus sibutramine treatment on hormonal and metabolic features in overweight

and obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, 24­week study .

International Journal of Obesity (2008) 32, 692–699

Testosterona total

Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012 May 10. [Epub ahead of print] Free Testosterone Level Correlated with the Metabolic Abnormalities Dependent on Central Obesity in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Dong Z, Chen X, Li L, Huang J, Yin Q, Yang D.

Correlación entre indicadores androgénicos y Anormalidades Metabólicas dependientes de la obesidad Central en Mujeres con Síndrome de Ovarios Poliquísticos.

Testosterona Libre.

SHGB

dehydroepiandrosterone sulfate DHEAS

Androgenización.

Hirsutismo y alteraciones menstruales.

El aumento de peso favorece y empeora el estado hiperandrogénico de mujeres con ovario poliquístico.

CARÁCTERÍSTICAS CLÍNICAS

Metabolismo.

Reducción de HDL.

Incremento de triglicéridos y colesterol. Glucosa de ayuno Incrementada.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Alteraciones Menstruales.

Causa común de anovulación. Las alteraciones menstruales son más frecuentes en mujeres obesas. Causa frecuente de Infertilidad.

• LA REDUCCIÓN DE PESO mejora el ambiente endocrino y clínico de estas pacientes.

• La reducción en los niveles de Insulina mejora el estado de resistencia a la misma.

TRATAMIENTO

No soslayar lo que el sentido común sugiere y que es soportado por fuerte evidencia clínica:

Metformina

TRATAMIENTO

Mejora los niveles de insulina Disminuye las concentraciones de LH y T Sin embargo, los resultados no son uniformes en todos los estudios realizados en mejorar:

La dislipidemia Hiperandrogenemia Reversión de las irregularidades menstruales

TRATAMIENTO

Tiazolidinedionas En teoría mejoran la intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina Los trastornos metabólicos y hormonales Sin embargo en mujeres mexicanas no se ha observado un beneficio mayor al obtenido con otros regímenes de tratamiento

GLITAZONAS

En el DPP y en TRIPOD, los pacientes que tomaron troglitazona fue efectiva pero presentaron hepatotoxicidad.

Sugiere una verdadera prevención de diabetes, después de arrojar resultados de 0 diabetes por más de 3 años.

Estudio DREAM mas 60 % de progresión a DM.

Incretinas

Análogos de GLP­1:

Exenatida

BC 20688

Liraglutida

Inhibidores de la Dipeptidil peptidasa IV:

Sitagliptina

Vidagliptina

Exenatida

Reducción de peso:

A dos años de estudio, demostró una reducción de peso aprox. de 5.5 kg

Se desconoce si por más de 2 años se llega a una meseta en cuanto al peso o provoca mayor reducción del mismo

TRATAMIENTO

Anticonceptivos orales Progestinas disminuyen la frecuencia de pulsos de GnRH y la secreción de LH Mejores resultados: Estrógeno+Ciproterona Reduce la producción de estrógenos y andrógenos ováricos Incremento en las concentraciones de SHBG

Ambiente hormonal alterado

CONCLUSIONES

Hiperinsulinemia Resistencia a la Insulina Menores niveles de SHBG Biodisponibilidad aumentada de: andrógenos activos Deterioro en hirsutismo, ciclos menstruales é infertilidad

La reducción de peso es la primera línea de tratamiento en estas pacientes.

Se requiere una susceptibilidad individual para el desarrollo del síndrome de ovario poliquístico. La obesidad sin ovario poliquístico no presenta todas estas alteraciones.

CONCLUSIONES

Y en hombres? Hay evidencias de que la obesidad y los andrógenos tienen efectos opuestos sobre la producción de gonadotrofinas .

Brain Research. 2010 1364: 186­197. Evidence that obesity and androgens have independent and opposing effects on gonadotropin

production from puberty to maturity. Robertr L. Rosenfield M.D. , Brian Bordini. M.D.

La obesidad es una causa de hipoandrogenismo en hombres.

Obesity has become recognized as a cause of hypoandrogenism in men. Kaufman and Vermeulen

2005.

Adaptado de Ryan D. Obesity Res. 1995;3(suppl 4):553S­559S. Ilustración 3D: Irving Guerrero­ México

Mecanismo Mecanismo de de Acción Acción

Liberación Liberación de de noradrenalina noradrenalina

F = Fármaco = Noradrenalina

= Dopamina

F

F

A

MAO

Liberación Liberación

Su administración oral correlaciona con una buena absorción intestinal encontrándose picos de concentración plasmática a las 8 horas de su administración oral manteniendo por 20 horas su concentración.

La La fentermina fentermina es es el el medicamento medicamento más más prescrito prescrito en en U U. .S S. .A A. . para para tratar tratar la la obesidad obesidad. . Se Se produce produce en en más más de de 20 20 países países y y se se habían habían prescrito prescrito más más de de 50 50 millones millones de de tratamientos tratamientos en en todo todo el el mundo mundo

(4), (25) (41)

Alrededor Alrededor de de un un tercio tercio de de los los médicos médicos especialistas especialistas miembros miembros de de la la American American Society Society of of Bariatric Bariatric Physicians Physicians refirieron, refirieron, en en el el 2009 2009, , que que emplearon emplearon medicamentos medicamentos para para el el tratamiento tratamiento y y manejo manejo de de la la obesidad obesidad y y que que el el 97 97% % de de ellos ellos prescribieron prescribieron fentermina fentermina como como primera primera opción opción. .

(40)

American American Society Society of of Bariatric Bariatric Physicians Physicians

45 45% % de de éstos éstos especialistas especialistas habian habian utilizado utilizado sibutramina sibutramina y y orlistat orlistat. .

Dosificación entre 15 y 30 mgs al día.

Triyodotironina

Mecanismo de acción:

↑ del metabolismo basal ↑ de lipólisis

↑ colesterol → ácidos biliares

Guyton & Hall Tratado deFisiología Médica 11ª Edición.

Capítulo 76.

Promueve mayor consumo metabólico de grasa deseable para el paciente obeso.

Lebon V et al. Effect of triiodothyronine on mitochondrial energy coupling in human skeletal muscle. J Clin Invest. 2001; 108:733­7

En la Resistencia a la hormona tiroidea se ha medido un elevado gasto de energía, desacoplamiento mitocondrial en la formación de ATP

e hiperfagia (compensatoria).

Mitchell C. et al. Resistance to thyroid hormone is associated with raised energy expenditure, muscle mitochondrial uncoupling, and hyperphagia. The Journal of

Clinical Investigation Volume 120 Numb, 4 April 2010

A nivel nuclear aumenta la síntesis de proteínas desacopladoras (UCP)

En sujetos obesos la dieta hipocalórica origina una conversión disminuida de T4 a T3.

Las hormonas tiroideas aumentan el número de los receptores­ β adrenérgicos y por lo tanto, aumentan el efecto lipolítico de las catecolaminas, Llamas R. Efectos de la triyodotironina sobre la captación y sobre la liberación de ácidos grasos en el tejido adiposo epididimario de la rata.(Gac Med Mex 1983, 119(9).

catecolamina

N H

O H

H

H

H

O H

Noradrenalina

T T 3 3

.

La La termogénesis termogénesis aumenta aumenta 200 200% % después después de de la la administración administración de de NA NA o o T T3 3 por por separado, separado, pero pero 2 2000 000% % cuando cuando se se combinan combinan los los dos dos compuestos compuestos

Krotkiewski M. Las hormonas tiroideas y el tratamiento de la obesidad. International Journal of Obesity (2000) 24, Suppl 2, S116­9.

La dieta hipocalórica induce disminución relativa de los niveles séricos de T 3 y en algunos casos de T 4 , no atribuible a alteración primaria del eje Hipotálamo­hipófisis tiroides. ¿Es retroalimentación negativa?

Laboratorio de farmacología cardiovascular ESM IPN

Sistema de orgáno asilado

Ratas Wistar macho adultas

anillos de aorta

Para analizar los efectos de la sibutramina, así como de la d­ norpseudoefedrina sola o después de pretratamiento con T 3 .

Estudios directos de los efectos vasculares

D­norpseudoefedrina

D­norpseudoefedrina log [ M ]

.

Menor contracción.

.

Menor contracción.

Efecto de la d­norpseudoefedrina (10 ­9 a 10 ­4 M) sobre la contracción inducida por fenilefrina 10 ­6 M en anillos de aorta de rata con endotelio

D­norpseudoefedrina log [M]

Efecto Relajante de la d­norpseudoefedrina en vaso sanguíneo,

Produce relajación

Evidencia del efecto protector de T3 sobre la presión de perfusión de arteria coronaria

Considerando la importancia de la influencia que sobre la vasculatura coronaria tuviera la d­norpseudoefedrina, se analizó su efecto administrada sola o después de pretratamiento con T 3 .

D­norpseudoefedrina log [M]

Presion de perfusion en arteria coronaria de rata macho pretratado con T3 30 minutos

Norpseudoefedrina log [M] ­11 ­10 ­9 ­8 ­7 ­6 ­5 ­4 ­3

Presion de perfusion (mmHg)

0

10

20

30

40

50

Norpseudoefedrina Pretratada con T3 30 min

Conclusiones La d­norpseudoefedrina incrementa modestamente la presión de perfusión coronaria. T 3 reduce la presión de perfusión coronaria basal y contrarresta el incremento ocasionado por la d­norpseudoefedrina. Por lo que se podría interpretar como un efecto cardiovascular “protector” de T3 cuando se administran en forma conjunta.

Interpretación clínica Esto demuestra In Vitro, lo que se ha observado en estudios clínicos, que la administración de ambos fármacos en un solo medicamento no incrementa ni la frecuencia cardíaca ni la presión arterial.

16/10/2012

Propuesta:

La dNPE (catina), sola o combinada, es una de las mejores opciones para reducir de peso

La T3 debe reconsiderarse como una opción viable para el tratamiento de la obesidad.

Evita el déficit real y/o relativo de T3 que se presenta en el obeso asociado a

hipotiroidismo o sometido a reducción de peso

↑ el catabolismo graso Desacopla la cadena respiratoria ↑ del 15% del gasto energético basal.

↑ el consumo de oxigeno y el flujo sanguíneo por vasodilatación Reduce la resistencia periférica ↓ colesterol plasmático por ↑ de los receptores de LDLc en los hepatocitos En los receptores fisiológicos de la T3, activa la transcripción nuclear de genes ↑ número y tamaño de las mitocondrias ↑ la concentración y oxidación de AGL

Int J Obes.2000;24 Suppl 2:S109­112 Lebon V, Dufour S, Falk K, et al. Effect of triiodothyronine on

mitochondrial energy coupling in human skeletal muscle. J Clin Invest. 2001;108:733­737

Fisiología Médica Guyton. p 934

LIOTIRONINA