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Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander
Organizado por: Fundación para el progreso
de la oncología en Cantabria
Tratamiento del paciente con CPNM con
reordenaciones ALK/ROS
Carlos Álvarez Fernández RN, MD, MSc
Hospital Universitario Central de Asturias
Agradecimientos
JAMA Oncol. 2018;4(4):569-570.
Nature. 2018;553(7689):446-454.
Nature. 2007;448(7153):561-6.
Reordenamiento EML4-ALK
N Engl J Med. 2014;371(23):2167-77.
PROFILE 1014
Fase 3 343 pacientes
Cruzamiento permitido ORR: 74% vs 45%
10.9 vs 7.0 mo
ESMO 2017 Congress, LBA50. // Ann Oncol. 2017;28(suppl_5):v605-v649. // J Clin Oncol. 2018 May 16. [Epub ahead of print]
PROFILE 1014
N Engl J Med 2017;377:829-38.
ALEX
Fase 3. 303 pacientes Cruzamiento NO permitido ORR: 82.9% vs 75.5%
N.R. (17.7-NE) 11.1 mo. (9.1-13.1)
Time to CNS progression HR 0.16 (95%CI, 0.10-0.28; P<0.001)
12-month survival rate was 84.3% (78.4-90.2) vs 82.5% (76.1-88.9)
Lancet. 2017;390(10089):29-39.
J-ALEX
Fase 3 207 pacientes japoneses 36% quimioterapia previa
ORR: 92% vs 79%
N.R. (20.3-NE) 10.2 mo. (8.2-12.0)
N.R. (17.5-NE) 10.2 mo. (8.3-13.9)
20.3 mo (20.3-NE) 8.2 mo (6.4-15.7)
ASCO 2017 25.9 mo. vs 10.2 mo.
Lancet. 2017;389(10072):917-929
ASCEND-4
Fase 3. 376 pacientes Cruzamiento permitido ORR: 82.9% vs 75.5%
16.6 vs 8.1 mo.
Brain metastases 10.7 vs 6.7 mo.
Estimated OS rates @24m 70∙6% vs 58∙2%
ROS1
Tratamiento ROS1
Cancer Treat Rev. 2017;55:83-95.
N Engl J Med. 2014;371(21):1963-71.
Fase 2. 50 pacientes ORR: 72% (95%CI 58-84%) Median DOR: 17.6 mo (14.5-NR) Median PFS: 19.2 mo (14.4-NR)
Fase 2 404 screening – 32 positivos 2 pretratados (crizotinib) ORR: 62% (95%CI 45-77%) Median DOR: 21 mo (17-25) Median PFS: 9.3 mo (0-22) 19.3 mo (1-37)
J Clin Oncol. 2017;35(23):2613-2618.
Clin Cancer Res. 2014;20(9):2249-56.
Mecanismos de resistencia a los ITKs
J Clin Oncol. 2016;34(7):661-8.
Alectinib en 2ª línea
Fase 2. 183 pacientes 61% metástasis en SNC ORR: 50% (95%CI 41%-59%) Median DOR: 11.2 meses (9.6-NA)
CNS ORR: 57% (95%CI 39%-74%) median CNS DOR: 10.3 mo. (7.6-11.2)
Median PFS: 8.9 mo (5.6-11.3)
Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):234-242.
Alectinib en 2ª línea
Fase 2. 87 pacientes 60% metástasis en SNC ORR: 48% (95%CI 36%-60%) Median DOR: 13.5 meses (6.7-NA)
Median PFS: 8.1 mo (6.2-12.6)
J Clin Oncol. 2017;35(22):2490-2498.
ALTA
Fase 2. 222 pacientes 69% metástasis en SNC ORR: brazo A 45% (95%CI 43%-56%) brazo B 54% (95%CI 43%-65%) Median PFS: brazo A 9.2 meses (95%CI 7.4-15.6) brazo B 12.9 meses (95%CI 11.1-NA)
J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9061).
Presented at 2018 ASCO Annual Meeting
ALTA (actualización)
Fase 3 en 1ª línea vs crizotinib (ALTA-1L, NCT02737501)
Median OS: B - 34.1 mo (27.7-NR) A – 29.5 mo (18.2-NR)
Median PFS: B – 16.7 mo (11.6-21.4) A – 9.2 mo (7.4-12.8)
ASCEND-5
Lancet Oncol 2017;18:874-86.
Fase 3. 231 pacientes Cruzamiento permitido 57% - 59% metástasis en SNC ORR: 42.6% (33.4%-52.2%) vs 6% (2.5%-12%) Median PFS: 5.4 m (4.1-6.9) vs 1.6 m (1.4-2.8)
Efectos adversos
Más frecuentes (cualquier grado):
diarrea –estreñimiento (alectinib)-
náuseas
vómitos
astenia
elevación de transaminasas
Más frecuentes (grado 3-4):
neumonitis, prolongación QTc y hepatotoxicidad
Aparecen al principio
Edema periférico (tardío y acumulativo)
Hipogonadismo transitorio (crizotinib)
Alteraciones visuales (crizotinib, ceritinib)
Hipertensión (brigatinib)
Quistes renales (crizotinib)
¿Qué sucede a la progresión?
Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(8):473-81.
Cancer Discov. 2016;6(10):1118-1133.
Resistencias
83 pacientes CPNM ALK+ tratados con ITK de 1ª y 2ª generación Biopsias a la progresión (103 biopsias). Crizotinib → 20% mutaciones resistencia ITK 2ª generación (ceritinib, alectinib, brigatinib) → 56% mutaciones
Cancer Discov. 2016;6(10):1118-1133.
Resistencias
Resistencias
Selección del tratamiento…
…en función de las características moleculares
Cancer Discov. 2016;6(10):1118-1133.
Cancer Discov. 2018;8(6):714-729.
Conclusiones
El desarrollo del diagnóstico y tratamiento de las alteraciones
moleculares ALK/ROS1 en CPNM han supuesto un avance para
estos pacientes.
Paradigma de “Medicina de Precisión”.
Importancia de seleccionar el tratamiento por factores clínicos
y moleculares ( ¡¡¡ rebiopsiar !!! )
