TRATAMIENTO MEDICO DE LAS LITIASIS … · menta el pH urinario, que mejora la saturación urinaria de oxalato de calcio y ácido úrico. Queda claro que existe ... litiasis de 1,65

Revista Facultad de Medicina 2013, Vol. 13, N°1 ISSN online 1669-8606

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TRATAMIENTO MEDICO DE LAS LITIASIS URINARIAS. ALTERNATIVAS DIFERENTES

Aníbal Ezquer, Raúl López, Fernando Cenice, Carlos Sanagua, Franco Veglia, Francisco Veglia, Alberto Fernandez

Instituto Urológico Privado Prof. Dr. Ronald Parada Parejas. . Tucumán. Argentina

Introducción: en los ultimos anos hubo un gran progre-so en el tratamiento farmacologico preventivo y expulsi-vo de las litiasis en las vıas urinarias, lo cual deriva en una gran cantidad de opciones terapeuticas. Objetivo: realizar una revision bibliogra ica de la evidencia cientı i-ca disponible con respecto a las diferentes opciones tera-peuticas farmacologicas para el tratamiento medico ex-pulsivo (TME) y pro ilactico de las litiasis urinarias. Bús-queda Bibliográ ica: los estudios potencialmente rele-vantes fueron identi icados por busqueda electronica en Medline, Pubmed, MedlinePlus, Biblioteca Cochrane y Science Direct. Resultados: con respecto al TME, la evi-dencia muestra mayor una e icacia de los antagonistas alfa-adrenergicos frente a los antagonistas de canales de calcio, con un per il de efectos secundarios relativamente mas benigno. Las terapias destinadas a corregir los tras-tornos metabolicos de bases muestran diversidad en los resultados, siendo la terapia de alcalinizacion de orina una de las mas recomendables en casos de hipocitraturia. Conclusión: la evidencia sugiere que el TME puede mejo-rar las tasas de expulsion espontanea de litiasis y el tiem-po necesario para su eliminacion. Los estudios sobre te-rapia medica pro ilactica son de menor calidad por lo cual investigaciones futuras deben abordar estas cuestio-nes con buen diseno en pacientes seleccionados adecua-damente desde el punto de vista metabolico. Palabras claves: urolitiasis, antagonistas alfa-adrenergicos, bloqueantes de canales de calcio, trata-miento medico expulsivo. Abreviaturas: TME tratamiento medico expulsivo, ECR ensayo clınico ramndomizado,

Correspondencia a Anibal Ezquer; [email protected] Instituto Urologico Privado Prof. Dr. Ronald Parada Pare-jas. Maipu 695. (0381) 4223699. Tucuman. Argentina

Introduction: In recent years there has been great pro-gress in preventive drug treatment and expulsion of the stones in the urinary tract , which leads to a lot of treat-ment options. Objective: To perform a literature review of the available scienti ic evidence regarding the pharma-cological treatment options for medical expulsive therapy (TME) and prophylactic treatment of urinary stones. Bibliographic Search: potentially relevant studies were

identi ied by electronic search of Medline, PubMed, Med-line Plus, Cochrane Library and Science Direct. Results: with respect to TME, evidence shows increased ef icacy of alpha-adrenergic antagonists against the calcium channel antagonists, with a pro ile of side effects relatively be-nign. Therapies aimed at correcting metabolic disorders reveal diverse base the results, with the urine alkaliniza-tion therapy one of the most recommended in cases of hypocitraturia. Conclusion: the evidence suggests that TME may improve rates of spontaneous expulsion of stones and the time required for removal. Studies of prophylactic medical therapy are lower quality so future research should address these issues in good design in properly selected patients from the metabolic point of view .

Medical Treatment of Urinary Stones. Different Alternatives

RESUMEN SUMMARY

INTRODUCCION

El tratamiento de los calculos renales y ureterales esta orientado con mayor frecuencia al desarrollo de nuevas tecnicas para su extirpacion quirurgica. Si bien ha habido avances signi icativos en el tratamiento mıni-mamente invasivo de calculos sintomaticos, igualmente impresionante progreso se ha logrado en el tratamiento medico de la litiasis. Se piensa que el espasmo del musculo ureteral es un factor que contribuye a la reten-cion de los calculos ureterales. Numerosas investigacio-

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nes han demostrado la existencia de receptores alfa-adrenergicos y canales de calcio en el musculo liso urete-ral1. La inhibicion de los receptores alfa-adrenergicos da como resultado una disminucion en el tono basal, de las contracciones ureterales, y del peristaltismo ureteral2. La inhibicion o bloqueo de los canales de calcio lleva a un aumento en las concentraciones intracelulares de iones de calcio durante la activacion, dando lugar a una dismi-nucion de la actividad electrica y contractil de las celulas musculares lisas del ureter3. Dos recientes meta-analisis han demostrado aumentos estadısticamente signi icati-vos en la expulsion espontanea de calculos ureterales con el uso de alfa-bloqueantes y los bloqueantes de los cana-les de calcio4,5. Muchos de los estudios primarios tambien han utilizado corticosteroides simultaneamente en un esfuerzo para disminuir el edema ureteral y para mejorar la expulsion de las litiasis.

Diferentes estrategias de manejo medico recurrente han sido investigadas por varias decadas para la preven-cion de la litiasis. Algunos medicamentos como los diure-ticos tiazıdicos, alopurinol, citrato de potasio, acido ace-tohidroxamico, fosfato y magnesio se han evaluado en ensayos controlados aleatorios. Los diureticos tiazıdicos estimulan la resorcion de calcio con la excrecion concomi-tante de sodio en la nefrona distal, reduciendo ası la con-centracion de calcio en la orina. Como un inhibidor de la xantina oxidasa, el alopurinol disminuye la conversion de xantina e hipoxantina en acido urico, lo que resulta en una disminucion en la concentracion urinaria de acido urico. El tratamiento alcalino con citrato de potasio au-menta el pH urinario, que mejora la saturacion urinaria de oxalato de calcio y acido urico. Queda claro que existe una numerosa cantidad de opciones a la hora de seleccio-nar y llevar a cabo un determinado tratamiento farmaco-logico destinado a la eliminacion y/o prevencion de las litiasis urinarias. OBJETIVO

El objetivo de este trabajo fue realizar una revi-sion bibliogra ica de la evidencia cientı ica disponible con respecto a las diferentes opciones terapeuticas farmaco-logicas para el tratamiento medico expulsivo (TME) y pro ilactico de las litiasis urinarias, de uso diario en la practica habitual.

BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA

Los estudios potencialmente relevantes fueron identi icados por busqueda electronica en Medline, Pub-

med, MedlinePlus, Biblioteca Cochrane y Science Direct, restringido a estudios en seres humanos. Se utilizaron como palabras principales de busqueda: “drug therapy”, “nephrolithiasis” y “urinary calculi”. Se priorizo el analisis de ensayos clınicos randomizados (ECR), metanalisis y artıculos de investigacion clınica. Se seleccionaron los estudios para su inclusion si se centraban en el estudio del tratamiento farmacologico de las litiasis urinarias utilizando: antagonistas alfa adrenergicos, antagonistas de los canales de calcio, corticoides, alopurinol y citrato.

RESULTADOS

Antagonistas Alfa Adrenérgicos De los 17 ensayos clınicos aleatorios (ECA) que

utilizaron un antagonista alfa-adrenergico para el TME de las litiasis urinarias, trece estudios utilizaron tamsulosi-na, tres estudios utilizaron la terazosina y doxazosina, y un estudio utilizo alfuzosina (Tabla 1). Todos los ensayos analizaron pacientes con calculos ureterales distales de hasta 18 mm de diametro, los cuales no habıan sido pre-viamente tratados con litotricia por ondas de choque. El seguimiento se realizo entre 7 dıas y 6 semanas. En todos los ensayos excepto uno, el alfa-bloqueante fue utilizado como tratamiento inicial. La excepcion fue un ensayo que estudio el uso de la alfa-bloqueantes luego de que el TME ha fallado anteriormente.

Hubo 10 ECA que compararon el uso de tamsulo-sina con ningun tratamiento adicional para los calculos ureterales distales. Otros dos ensayos aleatorios compa-raban el uso de tamsulosina vs antiespasmodicos. Las tasas de expulsion espontanea de litiasis para la tamsulo-sina como tratamiento inicial en los ensayos individuales variaron desde un mınimo de 53% y un maximo del 100%, con una tasa de expulsion global de litiasis del 85%. Las tasas de expulsion espontanea de litiasis para los grupos control en estos estudios oscilaron entre un mınimo del 20% y un maximo del 73%, con una tasa de expulsion global de litiasis del 54%. A excepcion dos en-sayos, el resto demostro una mejorıa estadısticamente signi icativa en las tasas de expulsion de litiasis con tamsulosina. El promedio de tiempo transcurrido para la expulsion de los calculos vario desde 2,7 hasta 8,2 dıas en el grupo con tamsulosina versus 4,6 a 14,2 dıas para los grupos control. Entre los ensayos que examinaron el uso de analgesicos, la mayorıa demostro una disminucion estadısticamente signi icativa en el consumo de analgesi-cos con tamsulosina. Asimismo, con respecto a la evalua-

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del numero de episodios de colicos, existe una tendencia hacia una disminucion del numero de episodios de dolor con tamsulosina, pero solo en un ensayo esta diferencia fue estadısticamente signi icativa.

Porpiglia y colaboradores estudiaron el uso de un se-gundo ciclo de tamsulosina de 10 dıas posterior al fallo de un primer ciclo utilizando la misma droga como TME22. Este ensayo demostro un Riesgo Relativo de expulsion de litiasis de 1,65 (IC del 95% 1.18 a 2.29), lo que sugiere un bene icio estadısticamente signi icativo con el uso de un ciclo secundario de tamsulosina. No hubo, sin embargo, ninguna ventaja estadıstica en terminos del numero de episodios de colico y el uso de AINES con un segundo ci-clo de tamsulosina. Ademas, el primer ciclo de tamsulosi-na fue en general mas corto que el tiempo de seguimiento en la mayorıa de los estudios, lo que sugiere que un ciclo mas largo inicial de tamsulosina habrıa sido bene icioso. Erturhan y colaboradores estudiaron mas a fondo la adi-cion de tolterodina a la tamsulosina para TEM y no en-contraron ningun bene icio estadıstico sobre la monote-rapia con tamsulosina con respecto a la tasa de expulsion de litiasis, tiempo transcurrido hasta la expulsion, uso de analgesicos, y la tasa de hospitalizacion, lo que sugiere que el uso de anticolinergicos no es bene icioso15.

Tres ECA estudiaron el uso de doxazosina como droga inicial para el TME para calculos ureterales distales. Las tasas de expulsion espontanea de litiasis con doxazosina variaron del 76% al 93%, con una tasa de expulsion glo-bal de litiasis del 82%. Las tasas de expulsion espontanea de litiasis para los grupos control en estos estudios varia-ron del 52% a 61%, con una tasa de expulsion global de litiasis del 56%.

Los ECA que estudiaron el uso de terazosina como farmaco inicial para el TME obtuvieron una tasa de expul-sion espontanea de litiasis del 78-79% con terazosina y 44-54% para los controles. El tiempo medio de expulsion de calculos variaron desde 5,8 hasta 6,3 dıas para la tera-zosina en comparacion a 10,1 a 10,5 dıas para los contro-les. El numero de episodios de dolor tambien disminuye-ron con el uso de terazosina.

El ECA de Pedro y colaboradores examino el uso de alfuzosina como terapia inicial y no encontro ningun be-ne icio estadıstico en terminos de pasaje espontaneo del calculo o el uso de opioides17. Sin embargo, hubo una dis-minucion estadısticamente signi icativa en el tiempo de expulsion de litiasis con alfuzosina.

CONCLUSIÓN La calidad de la evidencia disponible para el TME

inicial de los calculos ureterales distales con antagonistas alfa-adrenergicos es relativamente alta. La evidencia su-giere fuertemente que estos agentes son bien tolerados y pueden mejorar signi icativamente las tasas de expulsion espontanea de litiasis, el tiempo hasta la eliminacion de los calculos, y el uso de analgesicos. La evidencia es me-nos convincente en cuanto a la disminucion del numero de episodios de dolor / colicos. La mayorıa de los estu-dios utilizaron tamsulosina. La evidencia para el uso de otros alfa-bloqueantes en este entorno es de una calidad moderada y se requieren mas estudios.

En resumen, para el TME de calculos ureterales dista-les podemos realizar una recomendacion con un nivel de evidencia de alta calidad con respecto al uso de tamsulo-sina (grado 1A).

Antagonistas de los canales de calcio Los ocho ECA que hemos identi icado en esta revision

utilizaron nifedipino como droga inicial para el TME. Tres ensayos utilizaron nifedipino junto con otros medicamen-tos como glucocorticoides, antibioticos y paracetamol (Tabla 2). La mayorıa de los ensayos estudiaron pacientes con calculos ureterales distales de hasta 18 mm de dia-metro. Ninguno de los estudios incluyo a pacientes con tratamiento previo, ya sea farmacologico o mediante lito-tricia extracorporea. El seguimiento en cada una de estas publicaciones estuvo comprendido entre 28 y 45 dıas.

La tasa de expulsion de espontanea de litiasis para el nifedipino vario de 75% a 91%, con una tasa de expulsion global de litiasis del 81%. Las tasas de expulsion esponta-nea para los grupos control en estos estudios variaron de 35% a 64%, con una tasa de expulsion global de litiasis del 58%. La media de tiempo transcurrido hasta elimina-cion del calculo era generalmente mas cortas para las ramas que utilizaron tratamiento con nifedipino (5,0 has-ta 12,2 dıas) en comparacion con los grupos control (5,0 hasta 20,0 dıas). Porpiglia y colaboradores encontraron una disminucion del uso de analgesicos en los pacientes medicados con el bloqueante calcico, aunque dicha dife-rencia no fue estadısticamente signi icativa25. Ademas, Cooper y colaboradores encontraron una disminucion estadısticamente signi icativa en el numero de dıas de ausencia al trabajo en quienes recibieron nifedipino24.

Aunque relativamente bien tolerado, el uso de nifedi-pino se asocio con reacciones adversas que resultan en la interrupcion del tratamiento en un numero pequeno de



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de pacientes. Se registro hasta un 21% de incidencia de efectos secundarios menores como dolor de cabeza, pal-pitaciones, astenia y dolor abdominal25. En cada uno de los tres estudios que compararon nifedipino a la tamsulo-sina, esta ultima fue superior en las tasas expulsion de espontanea de litiasis y en demostro un menor tiempo necesario para la eliminacion del calculo. CONCLUSIÓN

La evidencia del TME para calculos ureterales distales con antagonistas de los canales de calcio es de calidad moderada. En base a nuestra busqueda se puede sugerir que el nifedipino puede mejorar las tasas de ex-pulsion espontanea de litiasis y el tiempo necesario para la expulsion del calculo. Sin embargo, parece estar asocia-do con un mayor riesgo de efectos secundarios menores, ası como un pequeno riesgo de reacciones adversas que conducen a la interrupcion de la terapia. Ademas, en to-dos los estudios en los que el nifedipino y la tamsulosina se compararon, esta ultima mostro mejores resultados terapeuticos. A la luz de la mayor e icacia de los antago-nistas alfa-adrenergicos y su per il de efectos secundarios relativamente mas benigno, se recomienda utilizar un antagonista de los canales de calcio como como segunda lınea de tratamiento, en casos seleccionados para litiasis en ureter distal. Del tal forma, en el contexto de un pa-ciente que no puede tolerar antagonistas alfa-adrenergicos, una fuerte recomendacion de utilizar anta-gonistas de los canales de calcio se puede hacer en base a pruebas de calidad moderada (Grado 1B).

Litiasis renal recidivante: estudio metabólico renal

La litiasis renal tiene una alta tasa de recidiva, que puede alcanzar el 40% a los dos anos del primer epi-sodio1. Por esta razon es muy importante su prevencion, lo cual evitara repetir tratamientos invasivos que no es-tan exentos de complicaciones. Para ello son fundamenta-les los estudios metabolicos exhaustivos y iables que hagan posible la deteccion de las anomalıas que inducen la formacion de calculos y su correccion con tratamiento medico. Este proceder ha demostrado suprimir la recidi-va en casi un 80% de las litiasis renales recidivantes34. Si excluimos las causas secundarias a infeccion o anomalıas de la vıa urinaria, los trastornos metabolicos de base que pueden encontrarse son los siguientes: hipercalciuria idiopatica, hipocitraturia, hiperuricosuria con litiasis de oxalato de calcio, litiasis de acido urico con o sin hiperuri-cosuria, estados hiperoxaluricos, hiperparatiroidismo

primarios y cistinuria34. Esta claro que las opciones tera-peuticas son muy variadas, y su indicacion dependera, entre otras cosas, de las caracterısticas metabolicas de cada pacientes; es indudable pensar que este capıtulo es amplio, complejo y debe ser abordado en forma conjunta con varios especialistas (nefrologo, urologo, nutricionista, etc.). En la presente revision solo nos focalizamos en las drogas mas comunmente utilizadas en la practica urologi-ca diaria.

Alopurinol

Se identi icaron cinco ECA que utilizaron alopurinol para la pro ilaxis medica de la formacion de litiasis urina-ria (Tabla 3). Solo uno de los ensayos incluyo pacientes con hiperuricosuria31. Los puntos para el control (o eventos litiasicos) se de inieron diversamente incluyendo el paso espontaneo de los calculos, la evidencia radiogra-ica de nuevos calculos, y / o el crecimiento de calculos

pre-existentes. La mayorıa de las publicaciones seleccio-nadas poseıan un total de pacientes seleccionados relati-vamente bajo. La tasa de eventos litiasicos en los ensayos que compararon el tratamiento con alopurinol vs placebo vario de 0,12 a 0,96 acontecimientos de litiasis / pacien-te / ano frente a 0,26 a 0,66 acontecimientos de piedra / paciente / ano respectivamente. Las tasas de remision para el tratamiento con alopurinol variaron de 53% a 69%, con una tasa de remision total de un 63%. Las tasas de remision para los grupos control fueron de 42% a 62%, con una tasa de remision global del 50%. En dos ensayos, la tasa de eventos litiasicos fue mayor en el gru-po de alopurinol en comparacion con el grupo control. Solo en el estudio por Ettinger y colaboradores en el cual se selecciono pacientes con hiperuricosuria se demostro un bene icio estadısticamente signi icativo del tratamien-to con alopurinol31. Hasta el 15% de los pacientes que fueron medicados con alopurinol tuvieron reacciones adversas, incluyendo malestar gastrointestinal, erupcion cutanea y fatiga, lo cual provoco la interrupcion de la te-rapia.

CONCLUSIÓN

La evidencia en el uso de alopurinol para los ines de la prevencion de la genesis de litiasis en una poblacion de pacientes no hiperuricosuricos es de baja calidad y una recomendacion para su uso en este contexto es debil (Grado 2C). Un bene icio estadısticamente signi icativo del tratamiento con alopurinol se encontro solo en el en-



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ensayo de Ettinger y col. en el cual la poblacion de es-tudio se limito a pacientes hiperuricosuricos31. Se necesi-tan mas investigaciones para determinar con mas preci-sion las ventajas de la terapia con alopurinol para la pro i-laxis en la formacion de calculos .

Terapia de alcalinización con citrato

De los tres ECA que utilizan la terapia de alcalinizacion con citrato para la pro ilaxis medica de la enfermedad litiasica en las vıas urinarias, un ensayo utilizo citrato de potasio, otro citrato de sodio-potasio (Na-K-Cit), y el ter-cero citrato de magnesio-potasio (K-Mg-Cit) (Tabla 4). El trabajo de Barcelo y colaboradores fue el unico que selec-ciono a pacientes con hipocitraturia y encontro que el tratamiento con citrato de potasio resulto en una tasa de eventos de litiasis de 0,1 / paciente / ano frente a 1,1 li-tiasis / paciente / ano para el grupo con placebo33. Ho bauer y col. no encontraron diferencias en las tasas de formacion de calculos entre las Na-K-Cit y placebo (0,9 y 0,7 piedras / paciente / ano, respectivamente)34. Las ta-sas de remision para el tratamiento con citrato alcalino oscilaron entre el 31% y el 88%, con una tasa de remision total de un 60%. Las tasas de remision en los pacientes tratados con placebo variaron de 20% a 36%, con una tasa de remision total de un 29%. Se produjeron en hasta un 42% de los pacientes reacciones adversas menores, sobre todo gastrointestinal. No obstante, el 16% de los pacientes debieron interrumpir el tratamiento debido a efectos colaterales de mayor intensidad.

CONCLUSIÓN

La calidad de las pruebas para la terapia de alca-linizacion destinada a la prevencion de la enfermedad recurrente de calculos de calcio es relativamente alta. Las tasas de remision son mayores con el tratamiento alcalino en los tres ensayos y son estadısticamente signi icativas en dos de estos ensayos. La evidencia sugiere que el citra-to de potasio es e icaz en pacientes hipocitraturia y que el citrato de potasio-magnesio puede ser util en una pobla-cion no seleccionada de formadores de calculos de calcio. El citrato de sodio-potasio, sin embargo, no mostro un bene icio estadısticamente signi icativo en la frecuencia de eventos de litiasis o en la tasa de remision y puede ser menos util que el citrato de potasio y citrato de potasio-magnesio. Aunque los efectos secundarios gastrointesti-nales limitan la tolerabilidad del tratamiento con citrato alcalino, una recomendacion de uso de este tipo de trata-

miento en pacientes con formacion recurrentes de litiasis calcica es fuerte y se basa en pruebas de calidad modera-da. (Grado 1B). CONCLUSION FINAL

En el contexto litiasis ureteral distal de hasta 10 mm de diametro en pacientes con funcion renal normal, sin signos de infeccion, la evidencia sugiere que el TME pue-de mejorar las tasas de expulsion espontanea de litiasis y el tiempo necesario para la eliminacion del calculo. Un recurso util es tratar a estos pacientes con un antagonista alfa-adrenergico para un maximo de 4-6 semanas. Para aquellos pacientes que no pueden tolerar este tipo de drogas se puede colocar como una alternativa un blo-queante de canales de calcio. Los pacientes en quienes la TME no sea exitoso o que desarrollan dolor intratable, hidronefrosis y / o infeccion requeriran posteriormente una conducta intervencionista como la litotricia extracor-porea o la ureterolitotomıa endoscopica. En lo que res-pecta al tratamiento preventivo para la genesis de enfer-medad litiasica, la evidencia empırica sugiere que la tera-pia medica a largo plazo puede disminuir las tasas de for-macion de calculos y mejorar las tasas de ausencia de calculos. Aunque la evidencia es menos extensa, la terapia dirigida segun diferentes trastornos metabolicos puede brindar mejores resultados en pacientes seleccionados. Para quienes padecen formacion recurrente de calculos en situaciones como hipocitraturia o diatesis gotosa, la terapia con citrato alcalino serıa apropiada.

La investigacion futura se centra en el paso esponta-neo de los calculos ureterales proximales y mediales, ası como la eliminacion de litiasis despues de la ureterosco-pia y la nefrolitotomıa percutanea, en donde sera necesa-rio determinar la e icacia del TME en estos entornos. Creemos que son necesarios llevar a cabo otros estudios sobre la e icacia y seguridad del TME con uso de corticos-teroides en pacientes con calculos ureterales.

A diferencia de las investigaciones sobre TME, los es-tudios de la terapia medica pro ilactica son generalmente de menor calidad y, al menos en este trabajo, no hemos encontrado nuevos ECA de alta calidad publicados desde 1997. Muchos de los estudios que se han reportado no mostraron un bene icio signi icativo para el tratamiento medico pro ilactico. La mayorıa de estos ensayos se reali-zaron en poblaciones de pacientes no seleccionados. Las investigaciones futuras deben abordar estas cuestiones con buen diseno en pacientes seleccionados adecuada-mente desde el punto de vista metabolico.



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