TUGAS FARMAKOLOGI MOLEKULER

Disusun Oleh:1. Pradipta Ayu WigunaK1001200462. Annisa Aulia SavitriK1001201443. Rachmi NurkhalikaK1001201554. Annindyta Nur PramestiK100120157

FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA2015I. PRINCIPLE OF CHEMOTHERAPY CANCERTop of FormBottom of FormBanyakbentukkemoterapiyang ditargetkan padaprosespembelahan sel. Alasannyaadalah bahwasel-sel kankerlebihmungkinmereplikasidari sel normal. Sayangnyasebagaiaksi merekatidak spesifik, merekaterkait dengantoksisitasyang signifikan. Pemahaman tentangprinsip-prinsipbiologitumordankinetikaselulersangat membantu untukmenghargaimekanisme tindakankemoterapikanker.

II. CELL CYCLEPembelahan sel yang tidak terkendali adalah hasil dari gangguan dalamkeseimbangan normal dari siklus sel. Siklus sel terbagimenjadi beberapa fase diatur oleh seperangkat rumitswitch molekul. Non pemisah yang normalSel-sel dalam G0. Ketika aktif direkrut ke dalam siklus selmereka kemudian melewati empat fase:1. G1Fase pertumbuhanyangmeningkatseldalam ukuran danbersiap untukmenyalinDNA-nya2. S(sintesis)Yang memungkinkandua kali lipat daribahankromosom3. G2Fasepertumbuhan lebih lanjutsebelumseldivisi4. M(mitosis)Di manakromosommemisahkandanselmembelahPada akhirsiklussel anakdapat melanjutkanmelaluisiklus, meninggalkan danmemasukifase istirahat(G0) atau menjadiparahdibedakan.

III. TUMOUR GROWTHKinetika setiap populasi sel tumordiatur sebagai berikut: Waktu penggandaan: waktu siklus sel, yang bervariasijauh antara jenis jaringan fraksi pertumbuhan: persentase sel lewatmelalui siklus sel pada titik waktu tertentu yangadalah terbesar pada tahap awal hilangnya sel: yang dapat hasil dari divisi berhasil,kematian, deskuamasi, metastasis dan migrasi. Tumor khas mengikuti pertumbuhan sigmoid berbentukkurva, di mana ukuran dua kali lipat tumor bervariasi dengan tumorukuran. Tumor tumbuh paling cepat pada volume kecil. seperti merekamenjadi lebih besar, pertumbuhan dipengaruhi oleh tingkat kematian seldan ketersediaan pasokan darah.

IV. ONCOGENENProtoOnkogenterlibatdalam mengendalikanselyang normalpertumbuhan. Bentukbermutasi, yang dikenal sebagaionkogen, dapatmenyebabkanstimulasiyang tidak pantasdarisiklus seldanselyang berlebihanpertumbuhan. Atau, keganasanjugabisa timbulsekunderuntukaktivasi abnormaldarigen normal. Konsekuensiaktivasigenyang berhubungan denganpertumbuhan tumorantara lain: produksifaktor pertumbuhanberlebih perubahangenreseptorfaktor pertumbuhansehingga merekasecara permanendiaktifkan perubahankaskademerangsangintraselulerproliferasi

V. TUMOUR SUPPRESOR GENESIni bertindaksebagai remalami padapertumbuhan sel. Biasanyakeduaalelperlukehilanganfungsimerekaakan terpengaruh. Hal ini dapat memilikibeberapa efekpenting, yang meliputi: gangguansinyalpenghambatanmempengaruhigenreseptoratausinyalintraseluler hilangnyasinyalkontramengendalikanprotoonkogenfungsi penghambatanapoptosis, seringsebagai konsekuensidarimutasip53, proteinyang terkaitdenganDNAperbaikan

VI. CLASSIFICATION OF CHEMOTHERAPEUTIC AGENTSa. CLASSIFICATION ACCORDING TO PHASE-SPECIFIC TOXICITYObat sitotoksik dapat diklasifikasikan menurut apakah mereka lebih cenderung untuk menargetkan sel-sel dalam fase tertentu siklus pertumbuhan mereka. Lebih kasar, mereka juga dapat dibagi menjadi apakah mereka lebih beracun bagi sel-sel yang aktif membagi daripada sel di kedua berkembang biak dan beristirahat fase.Fase khusus kemoterapiObat ini, seperti methotrexate dan vinca alkaloid, membunuh sel-sel yang berkembang biak selama di bagian tertentu atau bagian dari siklus sel. Antimetabolit, sepertimethotrexate, lebih aktif terhadap sel fase-S (menghambat sintesis DNA) sedangkan vinca alkaloid lebih fase-M tertentu (menghambat pembentukan spindle dan penyelarasan kromosom). Upaya telah dilakukan untuk pemberian obat dengan waktu sedemikian rupa sehingga sel-sel akan disinkronisasi dari siklus sel yang membuat mereka sangat sensitif terhadap agen sitotoksik. Sebagai contoh, vinblastin dapat menangkap sel-sel di mitosis. Sel-sel disinkronisasi memasuki fase-S bersama-sama dan dapat dibunuh oleh agen fase tertentu, seperti sitosin arabinoside. Jadwal penggunaan obat saat ini, bagaimanapun, belum dibuat atas dasar kinetika sel.Siklus sel spesifik kemoterapiKebanyakan agen kemoterapi adalah siklus sel yang spesifik, yang berarti bahwa mereka bertindak terutama pada sel-sel yang aktif membelah. Mereka yang memiliki takaran dosis yang tinggi terkait dalam kemampuan mereka membunuh sel. Karena hanya sebagian dari sel yang berkembang biak yang tetap sepenuhnya sensitif terhadap sitotoksisitas diinduksi obat pada satu waktu. Cara untuk meningkatkan pembunuhan sel itu untuk meningkatkan durasi paparan daripada meningkatkan dosis obat.Siklus sel nonspesifik kemoterapiObat ini, misalnya alkylating agen dan turunan nyaplatinum, memiliki efek yang sama pada sel-sel tumor dan normal. Apakah mereka berada di fase berkembang biak atau fase istirahat. Mereka memiliki kurva linear dari dosis-respons; yaitu semakin besar dosis obat, semakin besar membunuh pecahan sel.

b. CLASSIFICATION ACCORDING TO MECHANISMMengklasifikasikan obat sitotoksik menurut mekanisme aksi mereka adalah sistem yang lebih disukai digunakan antara dokter.Agen alkilasiSenyawa yang sangat reaktif ini menghasilkan efek mereka dengan kovalen menghubungkan gugus alkil (R-CH2) untuk spesies kimia dalam asam nukleat atau protein. Situs di mana salib-link yang terbentuk dan jumlah cross-link yang terbentuk adalah obat tertentu. Kebanyakan agen alkylating yang bipolar, yaitu mengandung dua kelompok mampu bereaksidengan DNA. Mereka dengan demikian dapat membentuk jembatan antara untai tunggal atau dua helai terpisah dari DNA, mengganggu aksi dari enzim yang terlibat dalam replikasi DNA. Sel maka baik meninggal atau secara fisik tidak dapat membagi atau memicu apoptosis. Kerusakan paling serius selama S-fase, seperti sel memiliki sedikit waktu untuk menghapus fragmen yang rusak. Contohnya termasuk: mustard nitrogen (misalnya melphalan dan klorambusil) oxazaphosphorine (misalnya siklofosfamid, ifosfamide) alkil sulfonat alkana (busulfan) nitrosoureas (misalnya carmustine (BCNU), Lomustin (CCNU)) tetrazines (misalnya dacarbazine, temozolomide dan temozolomide) aziridine (thiotepa, mitomycin C) procarbazineLogam beratAgen PlatinumIni termasuk carboplatin, cisplatin dan oxaliplatin. Cisplatin adalah kompleks logam berat organik. Ion klorida yang hilang dari molekul setelah berdifusi ke dalam selmemungkinkan senyawa untuk cross-link dengan untai DNA, terutama untuk kelompok guanin. Hal ini menyebabkan DNA intra dan interstrand lintas-link, sehingga penghambatanDNA, RNA dan protein synthesis.Carboplatin memiliki platinum bagian yang sama seperti cisplatin, tetapi terikat ke grup karboksilat organik. Hal ini menyebabkan peningkatan kelarutan air dan hidrolisis lambat yang memiliki pengaruh terhadap profil toksisitas. Hal ini kurang nefrotoksik dan neurotoksik, tetapi menyebabkan lebih ditandaimielosupresi. Oxaliplatin milik kelas baru agen platinum. Ini berisi atom platinum kompleks dengan oksalat dan Diaminocyclohexane besar (DACH) kelompok. Membentuk kompleks platinum reaktif yang diyakini menghambat sintesis DNA dengan membentuk interstrand dan intrastrand silang molekul DNA. Oxaliplatin umumnya tidak cross-tahan terhadap cisplatin atau carboplatin, mungkin karena kelompok DACH.AntimetabolitAntimetabolit merupakan senyawa yang memiliki kemiripan struktural untuk alami zat seperti vitamin, nukleosida atau asam amino. Mereka bersaing dengan substrat alami untuk situs aktif pada enzim penting atau reseptor. Beberapa dimasukkan langsung ke dalam DNA atau RNA. Kebanyakan-fase tertentu, bertindak selama S-fase dari siklus sel. Keberhasilan mereka biasanya lebih besar selama jangka waktu lama, sehingga mereka biasanya diberikan terus menerus. Ada tiga kelas utama.Antagonis asam folatMetotreksat kompetitif menghambat dihidrofolat reduktase, yang bertanggung jawab untuk pembentukan tetrahydrofolate dari dihidrofolat. Hal ini penting untuk generasi dari berbagai koenzim yang terlibat dalam sintesis purin, timidilat, metionin dan glisin. Pengaruh penting pada pembelahan sel juga tampaknya menjadi penghambatan produksi timidin monofosfat, yang pentinguntuk DNA dan RNA sintesis. Blok aktivitas dihidrofolat reduktase dapat dilewati dengan menyediakan metabolit perantara, asam paling sering folinic. Inidikonversi ke tetrahydrofolate yang diperlukan untuk fungsi timidilat sintetase.Analog pirimidinObat ini menyerupai molekul pirimidin dan bekerja dengan baik menghambat sintesis asam nukleat (misalnya fluorouracil), menghambat enzim yang terlibat dalam sintesis DNA (misalnya sitarabin, yang menghambat polimerase DNA) atau dengan menjadi dimasukkan ke dalam DNA (misalnya gemcitabine), campur dengan sintesis DNA dan mengakibatkan kematian sel.

VII. LIMITATION OF CYTOTOXIC AGENTSAdasejumlah masalahdenganprofil keamanandan kemanjuranobat kemoterapi. Sitotoksikseldidominasimempengaruhicepatmembagijadi jangansecara khusus menargetkansel-sel kankerdalamfase istirahat. merekajuga hanyamempengaruhi kemampuanseluntukmembelah danmemiliki sedikitberpengaruh padaaspek lain dariperkembangantumorsepertiinvasi jaringan, metastasisatau kehilanganprogresifdiferensiasi. Akhirnya, sitotoksikberhubungandengantinggikejadian efeksamping. Contoh yang palingterkenaltermasukpenekanan sumsum tulang, alopecia, mucositis, mual dan muntah.

VIII. CHEMOTHERAPY STRATEGIESKombinasi KemoterapiKombinasidariagen sitotoksiksecara luasdigunakanuntukbanyak kankerdanmungkin lebih efektifdibandingkan singleagen. Kemungkinanpenjelasanuntuk hal ini mencakup : paparanagendenganmekanisme yang berbedadariaksi dannontoksisitastumpang tindih penguranganperkembangan resistensiobat kemampuan untuk menggunakankombinasiobatyang mungkinsinergisDalam prakteknya, toksisitasdosis-membatasi dominanbanyak obatsitotoksikadalahmyelosupresidan inibatasdosisobatindividubila digunakan dalam kombinasi.Kemoterapi AdjuvanIni adalah penggunaan kemoterapi pada pasien yang diketahui berada pada risiko kekambuhan berdasarkan fitur ditentukan pada saat pengobatan definitif lokal (misalnya kelas tumor, status kelenjar getah bening, dll). Oleh karena itu niat kemoterapi adjuvan adalah pemberantasan penyakit micrometastatic. Uji acak menilai penggunaan kemoterapi untuk pasien dengan kepala dan leher karsinoma skuamosa tidak menyarankan manfaat yang signifikan.Kemoterapi NeoadjuvantNeoadjuvant, atau kemoterapi induksi, adalah penggunaan kemoterapi sebelum operasi definitif atau radioterapi pada pasien dengan penyakit lokal lanjut. Tujuan dari strategi ini adalah untuk meningkatkan kontrol lokal dan jauh dari penyakit untuk mencapai pelestarian organ lebih besar dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Banyak fase percobaan III telah mempertimbangkan manfaat dari kemoterapi neoadjuvant diikuti oleh operasi definitif, dengan operasi dan radioterapi, atau dengan radioterapi saja dibandingkan dengan manajemen definitif tanpa kemoterapi. Sayangnya, penelitian ini tidak menunjukkan manfaat kelangsungan hidup. Untuk saat ini, hanya bagian analisis uji coba menggunakan cisplatin neoadjuvant dan kombinasi kemoterapi 5-fluorouracil dibandingkan dengan pengobatan locoregional sendiri telah menunjukkan gain.5 hidup kecil Selain itu, kemoterapi neoadjuvant telah terbukti memiliki dampak kecil pada mengurangi kegagalan locoregional. Ini mungkin mengejutkan mengingat secara konsisten diamati tinggi tingkat respons tumor awal hingga 70-85 persen. Peran kemoterapi neoadjuvant karena terus tetap studi kontroversial dan selanjutnya direncanakan, terutama melihat kombinasi obat lebih efektif.