Tugas Lysosomal Storage Disorders (LSD)

Oleh: Fredy Rodeardo Maringga, 1106050203

1. Apa itu lisosom?

Lisosom terbentuk dari badan golgi. Lisosom berbentuk bulat atau polymorphous di dalam bentuknya dan diameter rata-ratanya sekitar 0,3–0,8 µm. Lisosom mengandung lebih dari 30 enzim hidrolitik kuat yang berbeda-beda. Enzim-enzim tersebut disintesis di retikulum endoplasma yang dikirim di ke badan golgi. Enzim ini mengkatalase reaksi hidrolisis, reaksi yang mengurai molekul organik dengan air (H2O). Enzim di dalam lisosom membutuhkan suasana asam untuk mencapai fungsi yang optimal, oleh karena itu membran lisosom memiliki pompa proton yang secara aktif memompa ion H+ ke dalam lisosom dan menjaga lumen lisosom berada dalam pH 5.0. Molekul organik di dalam lisosom adalah debris sel dan material asing yang dibawa masuk ke dalam sel. Enzim lisosom sama dengan enzim hidrolitik yang terdapat di sistem pencernaan untuk mencerna makanan dan oleh karena itu enzim lisosom berperan sebagai sistem pencernaan intraseluler

2. Bagaimana cara kerja lisosom?

Substansi yang didegradasi oleh lisosom mencapai organel tersebut melalui fagosom, vesikel pinositosis, dan autofagosom.

Pada fagositosis, partikel multimolekul yang besar dimasukkan ke dalam sel. Hanya beberapa sel di dalam tubuh manusia yang melakukan fagositosis dan contohnya adalah sel darah putih yang berperan dalam mekanisme pertahanan tubuh. Saat memfagositosis partikel, sel darah putih akan membentuk pseudopods yang akan melingkupi partikel tersebut dan lisosom akan bergabung dengan membran dari vesikel fagositik untuk mencerna partikel tersebut dengan enzim hidrolitik. Enzim hidrolitik dapat mencerna kebanyakan bahan yang terdapat pada fagosom, terutama lipid dan karbohidrat. Namun, lipid lebih sulit untuk dicerna sehingga mereka tetap dalam lisosom dan menjadi residual body.

Selain itu, lisosom juga melakukan tugas autofage, yaitu peristiwa mencerna organel-organel yang sudah tua atau rusak. Hal ini dilakukan untuk menghilangkan bagian yang tidak diperlukan dari sel dan mengganti organel yang lama atau rusak tersebut dengan yang baru.

3. Apa itu Lysosomal Storage Disorders?

Lisosom adalah komponen kunci dari sistem pencernaan intraseluler. Mereka memiliki sejumlah enzim hidrolitik yang memiliki 2 properti, yaitu berfungsi di dalam lingkungan asam dan merupakan protein sekretori spesial yang bukan untuk cairan ekstraseluler, melainkan untuk organel intraseluler.

Dengan adanya defisiensi yang diwariskan terhadap enzim lisosomal fungsional, katabolisme katabolisme dari substratnya tidak sempurna. Hal ini berakibat pada timbulnya akumulasi

hasil metabolisme yang tidak terdegradasi sempurna di dalam sempurna di dalam lisosom. Dengan diisi oleh makromolekul yang tidak dicerna secara sempurna, organel ini menjadi cukup besar dan banyak untuk menginterferensi fungsi normal sel yang menuntun pada lysosomal storage disorder (LSD). LSD juga bisa terjadi sebagai hasil dari kurangnya protein esensial untuk fungsi normal lisosom:

1. kurangnya aktivator enzim atau protein protektor,2. kurangnya protein aktivator substrat, yaitu protein yang bereaksi pada substat untuk

memfasilitasi hidrolisisnya,3. dan kurangnya protein transport yang dibutuhkan untuk mengeluarkan (egress) materi

yang dicerna dari lisosom.

4. Bagaimana LSD dikategorikan?

LSD dikelompokkan berdasarkan jenis enzim yang hilang atau mengalami defisiensi dan jenis substrat yang terakumulasi akibat defisiensi enzim tersebut. Subkategori dari LSD adalah:

Kegagalan metabolisme glycosaminoglycans (MPS I , MPS II, MPS III, MPS IV, MPS VI, MPS VII)

Kegagalan degradasi glycan dari glycoprotein (aspartylglucosaminuria, fucosidosis, type I, fucosidosis, type II, mannosidosis, sialidosis, type I, sialidosis, type II)

Kegagalan degradasi glikogen (Pompe disease) Kegagalan degradasi komponen sphingolipid (acid sphingomyelinase deficiency,

Fabry disease, Farber disease, Gaucher disease, type I, Gaucher disease, type II, Gaucher disease, type III, GM1 gangliosidosis, type I, GM1 gangliosidosis, type II)

Kegagalan transpor and traficking (cystinosis, mucolipidosis IV, infantile sialic acid storage disease (ISSD), Salla disease)

Kegagalan degradasi atau transportasi kolesterol, kolesterol ester, atau kompleks lipid (neuronal ceroid lipofuscinosis, type I, neuronal ceroid lipofuscinosis, type II, neuronal ceroid lipofuscinosis, type III, neuronal ceroid lipofuscinosis, type IV)

Multidefisiensi terhadap enzim lisosomal (galactosialidosis, mucolipidosis II, mucolipidosis III)

Kegagalan degradasi polipeptida (pycnodysostosis)

5. Apa red flag symptoms dari LSD?

Ada beberapa tanda dan gejala yang sering terjadi pada penderita LSD yang dapat dikatakan “red flags”, terutama ketika beberapa muncul bersama-sama.

Bentuk wajah yang tidak normal (terkadang dengan lidah yang membesar) Kegelapan kornea (okular tidak normal) Cloudy-appearance pada mata

Umbilical hernia Bercak biru keunguan pada kulit Deformitas skeletal Kurangnya kontrol atau lemah otot, kegagalan neurologic dan penurunan

kemampuan motorik Pembesaran perut yang mengindikasikan organomegali (terutama liver dan

limpa) Tubuh pendek, pertumbuhan terhambat

6. Bagaimana patofisiologinya?

Splenomegali: pembesaran limpa yang umum terdapat pada penderita LSD. Pembengkakan ini disebabkan oleh menumpuknya materi yang tidak tercerna pada sel di limpa

Cornea: pada penderita LSD, umumnya cornea menjadi cloudy yang dapat mengganggu penglihatan dan fungsi mata

Saraf mata: pada penderita LSD, seringkali terjadi kerusakan saraf mata yang fungsi membawa pesan ke otak mengenai apa yang dilihat oleh mata. Kerusakan ini dapat menyebabkan orang tersebut menjadi buta walaupun matanya sehat

Hepatomegali: Pembesaran dari hati yang umumnya terdapat pada penderita LSD. Hal ini disebabkan oleh akumulasi substrat tertentu pada hati akibat tidak defisiensi/ delesi enzim tertentu pada lisosom. Akibatnya fungsi vital hati seperti penawaran racun di darah, perombakan komponen darah, dan penyimpanan glikogen menjadi terganggu

Umbilical hernia: lemahnya otot yang membatasi abdomen. Hernia ini menyebabkan bagian dari organ dalam, umumnya bagian dari usus halus menonjol ke luar di sekitar pusar

Hidrocephalus: penekanan otak oleh akumulasi air di kantung sekitar otak menyebabkan sakit kepala, perubahan tingkah laku, kadang cedera otak yang permanen

Dysostosis multiplex: perubahan yang menyeluruh pada tulang penderita LSD yang bermanifestasi pada perubahan fisik dan postur tubuh penderita

7. Bagaimana perawatan terhadap LSD? Bone marrow or hematopoietic stem cell transplant (BMT/HSCT)

Sel ditransplantasi dari orang yang sehat ke pasien LSD. Meskipun ada risiko penolakan tubuh terhadap transplantasi dan komplikasi lain, tujuan dari BMT atau HSCT adalah untuk menyediakan stem cell yang dapat memproduksi enzim yang hilang/ kurang pada penderita LSD

Enzyme replacement therapy (ERT)

Pemberian enzim yang hilang secara langsung ke sistem sirkulasi. Tujuan dari ERT adalah untuk menyediakan jumlah yang tepat dari enzim sehingga dapat mencerna substrat.

Substrate synthesis inhibition therapy (SSI)Pemberian obat oral yang akan meminimalkan jumlah produksi dan akumulasi dari materi atau substrat yang tidak tercerna oleh lisosom pada penderita LSD. Berpotensi untuk diberikan pada LSD dengan gangguan sistem saraf pusat atau sebagai pendukung untuk treatment lain

Referensi

1. Genzyme. About Lysosomal Storage Disorders [homepage on the internet]. 17

September 2004 [cited 2012 Februari 28]. Available from:

http://www.lysosomallearning.com/healthcare/about/lsd_hc_abt_classification.asp

2. Childs GV. How are lysosomes and peroxisomes produced? [homepage on the

internet]. 12 Februari 2002 [cited 29 Februari 2012]. Available from:

http://www.cytochemistry.net/Cell-biology/lysosome.htm

3. Childs GV. Receptor Mediated Endocytosis [homepage on the internet]. 08 Oktober

2001 [cited 29 Februari 2012]. Available from: http://www.cytochemistry.net/Cell-

biology/recend.htm

4. Lyososome [homepage on the internet]. [cited 28 Februari 2012]. Available from:

http://en.wikipedia.org/wiki/Lysosome

5. Threpeutic Approaches [homepage on the internet]. [cited 29 Februari 2012].

Available from: http://www.ntsad.org/S05/S05therapeutic_approach.htm

6. The Merck Manual. Lysosomal Storage Disorders [homepage on the internet]. [cited

02 Maret 2012]. Available from:

http://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/inherited_disorders_of_metab

olism/lysosomal_storage_disorders.html?qt=&sc=&alt=