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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS
CRIANÇAS COM DIAGNÓSTICO DE MALÁRIA HOSPITALIZADAS EM
UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA NA AMAZÔNIA BRASILEIRA: UM ESTUDO CASO - CONTROLE DE CRIANÇAS COM PLASMODIUM VIVAX
ELLEN DE FÁTIMA CAETANO LANÇA
MANAUS 2011
i
ELLEN DE FÁTIMA CAETANO LANÇA
CRIANÇAS COM DIAGNÓSTICO DE MALÁRIA HOSPITALIZADAS EM UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA NA AMAZÔNIA BRASILEIRA: UM ESTUDO
CASO - CONTROLE DE CRIANÇAS COM PLASMODIUM VIVAX
Dissertação apresentada ao Programa
de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em Convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, para obtenção do título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas.
Orientador (a): Prof° Dr. Marcus Vinícius Guimarães de Lacerda Co-orientador (a): Drª. Márcia Almeida de Araújo Alexandre
MANAUS
2011
Ficha Catalográfica
L244c Lança, Ellen de Fátima Caetano. Crianças com diagnóstico de malária hospitalizadas em
Unidades de Terapia Intensa na Amazônia Brasileira: um estudo caso – controle de crianças com Plasmodium vivax / Ellen de Fátima Caetano Lança -- Manaus : Universidade do Estado do Amazonas, 2011.
xii, 85 p. : il.
DISSERTAÇÃO – Título de Mestre - Universidade do Estado do Amazonas, Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, 2011.
Orientador: Profº. Drº. Marcus Vinicius Guimarães de Lacerda. Co-orientadora: Profª. Drª. Márcia Almeida de Araújo
Alexandre.
1. Malária – Grave - Criança 2. Estudo epidemiológico – Amazônia Ocidental I. Título.
CDU: 616.936
Ficha catalográfica elaborada pela Bibliotecária Sheyla Lobo Mota Biblioteca Setorial de Ciências da Saúde – ESA - UEA
ii
FOLHA DE JULGAMENTO
CRIANÇAS COM DIAGNÓSTICO DE MALÁRIA HOSPITALIZADAS EM UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA NA AMAZÔNIA BRASILEIRA: UM ESTUDO
CASO-CONTROLE DE CRIANÇAS COM PLASMODIUM VIVAX
ELLEN DE FÁTIMA CAETANO LANÇA
“Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado”.
Banca Julgadora:
___________________________________________ Prof. Marcus Vinícius Guimarães de Lacerda, Dr.
Presidente
___________________________________________ Prof ª. Maria Jacirema Gonçalves, Dra.
Membro
___________________________________________ Prof. Marcelo Cordeiro dos Santos, Dr.
Membro
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Dedico a Deus que sempre
esteve ao meu lado nos momentos
mais difíceis e que nunca me
abandonou; sempre me dando força
para superar os obstáculos e atingir
meus objetivos.
iv
Agradeço primeiramente a Deus,que está acima de tudo; Aos meus pais, Eva e Moacir, que proporcionou o alicerce dos meus estudos;
Ao meu esposo, Cristiano, pela ajuda e compreensão nos momentos mais difíceis; Ao meu filho, Cristian, que é a alegria e a dádiva que Deus me deu; Ao meu orientador, Dr. Marcus Vinícius Guimarães de Lacerda, pela paciência, credibilidade e dedicação durante o desenvolvimento deste; À minha co-orientadora, Dra. Márcia Alexandre, e colaboradora, Dra. Silvana Benzecry, pelas orientações que foram essenciais; Aos amigos Sheila Silva, Belisa Magalhães e André Siqueira, pelo auxílio e colaboração na execução deste; Aos funcionários das UTIs e dos SAMEs de todas as unidades que fizeram parte do estudo, fazendo deste uma realidade; Aos diretores das unidades envolvidas na pesquisa, que permitiram a concretização do estudo; Aos colegas de mestrado pela convivência e amizades conquistadas; A todos os funcionários da FMT-HVD, em especial os da coordenação do programa de pós-graduação, que direta e indiretamente contribuíram para a execução deste.
v
"De todos os presentes da natureza para a raça humana, o que é mais doce para o homem do que as crianças?"
(Ernest Hemingway)
vi
CRIANÇAS COM DIAGNÓSTICO DE MALÁRIA HOSPITALIZADAS EM UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA NA AMAZÔNIA BRASILEIRA: UM ESTUDO
CASO-CONTROLE DE CRIANÇAS COM PLASMODIUM VIVAX
RESUMO
Plasmodium vivax é responsável por uma significativa quantidade de malária no mundo todo, especialmente na Ásia, onde a malária vivax grave tem sido descrita, mas poucos dados da América Latina estão disponíveis e os preditores de gravidade são pouco relatados. O objetivo desse estudo foi descrever a carga da doença entre crianças internadas em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) na Amazônia Ocidental Brasileira e investigar potenciais fatores associados ao risco de internação nessas unidades. Tratou-se de um estudo retrospectivo no qual os registros clínicos de 34 crianças de 0-14 anos de idade hospitalizadas em todas as 11 UTIs pediátricas e neonatais públicas de Manaus, uma das cidades mais endêmicas para malária da Amazônia Brasileira, foram revisados. Informação clínica e laboratorial foi obtida dos registros e crianças foram consideradas graves se algum dos critérios de gravidade da Organização Mundial da Saúde (OMS) fosse preenchido. 10 crianças internadas tiveram o diagnóstico de P. falciparum ou infecção mista por P. falciparum/P. vivax e 24 com diagnóstico de P. vivax. Um estudo do tipo caso-controle foi realizado usando como casos as 24 crianças internadas com diagnóstico microscópico de P. vivax das UTIs e como controles 91 crianças também com diagnóstico de P. vivax hospitalizadas em um hospital de atenção terciária, porém não admitidos na UTI (admitido com marcador de gravidade), usando regressão logística. Apenas 2/24 pacientes com P. vivax morreram. Síndrome do desconforto respiratória aguda (SDRA), choque e anemia grave foram as complicações mais frequentes associadas à infecção por P. vivax, das quais pouco se conhece sobre os mecanismos de doença. Altas parasitemias (p=0,018), presença de qualquer comorbidade aguda (p=0,023) ou comorbidade crônica (p=0,017), crianças menores de 5 anos (p = 0,019) e do sexo masculino (p = 0,036), estiveram independentemente associadas ao risco de internação em UTI, controlado por tempo de doença. Pelo menos um dos critérios de gravidade da OMS estava presente em 23/24 (95,8%) dos pacientes de UTI e em 17/91 (18,7%) dos controles, sendo um bom preditor de gravidade (p=0,001). O único critério não associado à admissão na UTI foi a hiperbilirrubinemia (p=0,513). Nosso estudo adiciona informação ao conjunto de evidências que apontam P. vivax como uma causa importante de malária grave. Essa espécie foi responsável pela maior parte das admissões de crianças de 0-14 anos na UTI em uma área endêmica de transmissão moderada de malária, na Amazônia Brasileira, e as complicações clínicas foram muito semelhantes àquelas vistas na infecção por P. falciparum. Critério da OMS tem boa sensibilidade para predizer gravidade em malária por P. vivax e poderiam ser utilizados em saúde pública e para fins de investigação. Palavras-chave: 1. Malária/Complicações. 2. UTI neonatal/UTI pediátrica. 3. Perfil epidemiológico.
vii
CHILDREN DIAGNOSED WITH MALARIA HOSPITALIZED IN INTENSIVE CARE UNITS IN THE BRAZILIAN AMAZON: A CASE-CONTROL STUDY OF CHILDREN
WITH PLASMODIUM VIVAX
ABSTRACT
Plasmodium vivax is responsible for a significant amount of malaria worldwide, especially in Asia, where severe vivax malaria has been described, but few data are available in Latin America and the predictors of severity are rarely reported. The aim of this study was to describe the burden of disease among children hospitalized in the Intensive Care Unit (ICU) in Western Brazilian Amazon and to investigate potential risk factors associated with hospitalization in this units. This was a retrospective study in which the clinical records of 34 children aged 0-14 years of age hospitalized in all 11 pediatric and neonatal ICUs public Manaus, one of the most endemic for malaria in the Brazilian Amazon, were reviewed. Clinical and laboratory information was obtained from records and children were considered severe if any of the severity criteria of the World Health Organization (WHO) to be filled. 10 hospitalized children were diagnosed with P. falciparum or mixed infection with P. falciparum / P. vivax and 24 with diagnosis of P. vivax. A study of case-control was performed using as cases the 24 children hospitalized with microscopic diagnosis of P. vivax ICUs as controls and 91 children with a diagnosis of P. vivax hospitalized in a tertiary care hospital but not admitted to the ICU (admitted with a marker of severity), using logistic regression. Only 2 / 24 patients with P. vivax died. Acute respiratory distress syndrome (ARDS), shock and severe anemia were the most frequent complications associated with infection by P. vivax, of which little is known about the mechanisms of disease. High parasitemia (p = 0.018), presence of any acute comorbidity (p = 0.023) or chronic comorbidity (p = 0.017), children under 5 years old (p = 0,019) and male (p = 0,036), were independently associated with risk of ICU admission, controlled by time disease. At least one of the WHO criteria of severity was present in 23/24 (95.8%) of ICU patients and in 17/91 (18.7%) controls, being a good predictor of severity (p = 0.001). The only criterion not related to ICU admission was hyperbilirubinemia (p = 0.513). Our study adds information to the body of evidence pointing P. vivax as a major cause of severe malaria. This species was responsible for the majority of admissions of children aged 0-14 years in the ICU in an endemic area of moderate transmission of malaria in the Brazilian Amazon, and clinical complications were similar to those seen in infection by P. falciparum. WHO criterion has good sensitivity for predicting severity in malaria by P. vivax and could be used in public health and research purposes. Keywords: 1. Malaria / complications. 2. ICU / ICU pediatric. 3. Epidemiological profile.
viii
Lista de Tabelas, Figuras e Quadros
Tabela 1 - Número de casos de malária, conforme a espécie causadora, em
Manaus, Amazonas nos anos de 2004 a 2010..........................................................02
Tabela 2 - Número de casos de malária em crianças de 0 a 14 anos, em Manaus,
Amazonas, nos anos de 2004 a 2010........................................................................03
Quadro 1 - Variáveis do escore Pediatric Index of Mortality (PIM)............................12
Figura 1 - Localização das UTI‟s pediátricas e neonatais públicas de Manaus,
Amazonas...................................................................................................................21
ix
Lista de Abreviaturas e Unidades de Medida
a - ano
ABS - valor absoluto
AM - acidose metabólica
ALT - alanina aminotransferase
AST - aspartato aminotransferase
BE - excesso de base
BCS - Escala de coma de Blantyre
Ca++ - íons de cálcio
CIVD - coagulação intravascular disseminada
CNS - Conselho nacional de Saúde
d - dia
Exp - expoente
F - feminino
FiO2 - fração inspiratória de oxigênio
FMT-HVD - Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado
GCS - Escala de Coma de Glasgow
Hb - hemoglobina
Hct - hematócrito
HIV - Vírus da Imunodeficiência Adquirida
g/dL - gramas/decilítro
GE - gastroenterite
G6PD - deficiência glicose-6 –fosfato desidrogenase
ICAM - Instituto de Saúde da Criança do Amazonas
IRA - insuficiência renal aguda
K+ - íons de potássio
Kg - kilograma
LCR - líquido cefalorraquidiano
M - masculino
MA - Maternidade Alvorada
MAB - Maternidade Ana Braga
x
MAM - Maternidade Azilda Marreiro
MBM - Maternidade Balbina Mestrinho
mEq/L - miliequivalente/litro
Mg+ - íons de magnésio
mg/dL - miligrama/decilitro
microg/ml - micrograma/mililitro
microL - microlitro
m - mês
mmHg - milímetros de mercúrio
mmol/L - milimol/litro
MN - Maternidade Nazira Daon
MT - Maternidade Moura Tapajós
Na+ - íons de sódio
N/A - não avaliado
Nanog/ml - nanograma/mililitro
OMS - Organização Mundial de Saúde
OR - odds ratio
PaCO2 - pressão parcial de gás carbônico
PAM - pressão arterial média
PaO2 - pressão parcial de oxigênio
PAS - pressão arterial sistólica
PCR - proteína c reativa
P. falciparum - Plasmodium falciparum
PFC - plasma fresco concentrado
pH - potencial hidrogeniônico
PIM - Pediatric Index of Mortality
PNM - pneumonia
P. malariae - Plasmodium malariae
P. ovale - Plasmodium ovale
P_PIM - Probabilidade de Morte estimada pelo PIM
PRISM - Pediatric Risk of Mortality Score
PSCZL - Pronto Socorro da Criança da Zona Leste
PSCZO - Pronto Socorro da Criança da Zona Oeste
PSCZS - Pronto Socorro da Criança da Zona Sul
xi
P. vivax - Plasmodium vivax
RBC - hemácia
RNM - ressonância magnética
RNs - recém-nascidos
rpm - respirações por minuto
RTV - rotavirose
RX - radiografia
SAME - Serviço de Arquivo Médico e Estatístico
SARA - Síndrome da angústia respiratória aguda
SIDA - Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
SDRA - Síndrome do desconforto respiratória aguda
SEMSA - Secretaria Municipal de Saúde
SIVEP - Sistema de Informação de Vigilância Epidemiológica
SN - síndrome neurológica
SR - síndrome respiratória
SUSAM - Secretaria Estadual de Saúde do Amazonas
TAP - Tempo de ativação de protrombina
TCLE - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TTPA - Tempo de tromboplastina parcial ativada
U/L - unidades/litro
USG - ultrassonografia
UTI - unidade de terapia intensiva
VM - ventilação mecânica
xii
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................... 01 1.1 Infecção malárica........................................................................................ 01 1.2 Sinais e sintomas da malária na criança..................................................... 03 1.3 Complicações e sequelas da malária.......................................................... 04 1.4 Critérios da OMS para malária grave.......................................................... 08 1.5 Indicadores de admissão na UTI pediátrica................................................ 09 1.6 Escores preditivos em pediatria.................................................................. 11 1.6.a Cálculo do PIM............................................................................................ 13 1.7 Malária vivax grave...................................................................................... 13 2 OBJETIVOS .............................................................................................. 17 2.1 Gerais.......................................................................................................... 17 2.2 Específicos.................................................................................................. 17 3
PACIENTES E MÉTODOS......................................................................... 18
3.1 Tipo de estudo ............................................................................................ 18 3.2 População de estudo .................................................................................. 18 3.3 Critérios de inclusão.................................................................................... 18 3.4 Critérios de exclusão................................................................................... 19 3.5 Local de coleta de dados............................................................................. 19
3.5.a UTI‟s pediátricas públicas de Manaus e sua respectiva capacidade de internação.................................................................................................... 20
3.5.b UTI‟s neonatais públicas de Manaus e sua respectiva capacidade de internação.................................................................................................... 20
3.6 Instrumento de coleta de dados.................................................................. 21 3.7 Aspectos éticos........................................................................................... 22 3.8 Análise dos resultados................................................................................ 22 3.8.a Cálculo do PIM............................................................................................ 23 3.8.b Variáveis necessárias para calcular o PIM.................................................. 23 3.8.c Equação do PIM e do P_PIM...................................................................... 25 3.9 Definição de casos...................................................................................... 25 4 RESULTADOS E DISCUSSÕES............................................................... 27 4.1 Artigo........................................................................................................... 27 4.2 Artigo versão português.............................................................................. 50 5
CONCLUSÕES.......................................................................................... 74
6
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………………….
75
7
APÊNDICES................................................................................................ 81
7.1 Instrumento de coleta de dados ................................................................. 81
1
1. Introdução
1.1 Infecção malárica
A malária é uma doença infecciosa febril, de evolução potencialmente grave,
causada por protozoário do gênero Plasmodium e continua sendo um grave
problema de saúde em países tropicais e subtropicais(1). Nas regiões de maior
endemicidade a malária é responsável por alta taxa de mortalidade, principalmente
em crianças, com mais de 1 milhão de óbitos a cada ano(2). A gravidade desta
doença ocorre frequentemente na infância e com período sazonal sendo este,
talvez, um desfecho adequado para testes de uma futura vacina para a doença(3).
Durante 2000-2007, na América Latina, 7.554.993 casos de malária foram
registrados; desses casos, 5.507.167 (72,9%) foram por Plasmodium vivax.
3.833.477 casos foram notificados no Brasil, principalmente na região Amazônica(4).
O Estado do Amazonas é o que vem registrando maior número de casos de malária
no Brasil(5). A incidência da malária no Brasil é quase que exclusivamente (99,8%)
restrita à região Amazônica, sendo o P. vivax responsável por 83,7% dos casos
registrados(6). Dados do Ministério da Saúde identificam Manaus, capital do estado
do Amazonas, como uma das principais cidades em termos de número de casos de
malária por P. vivax na América Latina(7).
No período de janeiro de 1996 a dezembro de 1998, foram diagnosticados e
tratados, na Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, unidade terciária de
referência estadual para patologias tropicais e infecciosas, 27.543 pacientes com
malária; 6.547 eram crianças na faixa etária de 0 a 14 anos(8). De janeiro a outubro
de 2007, foram notificados 394.135 casos de malária no Brasil(9). De janeiro a
setembro de 2008 foram notificados 241.420 casos da doença no país, tendo uma
redução significativa de 33,4% no número de casos de malária. De acordo com o
SIVEP (Sistema de Informação de Vigilância Epidemiológica), houve uma diminuição
de 42,7% dos casos de infecção pelo Plasmodium falciparum no ano de 2008 em
Manaus, Amazonas, quando comparado com o de 2007 e uma redução de 52,8%
nos casos de Plasmodium vivax nesse mesmo ano (Tabela 1). Em 2009, o número
de casos de malária em Manaus reduziu 16,8%; houve uma queda de 57,4% nos
2
casos de P. falciparum em Manaus nesse ano e uma queda de apenas 9,9% dos
casos de P. vivax. Como se tem visto, os casos de infecção malárica em Manaus,
Amazonas, vem decrescendo ao longo dos anos, porém nos últimos anos a malária,
principalmente causada pelo P. vivax e infecções mistas (vivax e falciparum), tiveram
comportamento sazonal com picos de oscilação(10).
Tabela 1: Número de casos de malária, conforme a espécie causadora, em
Manaus, Amazonas nos anos de 2004 a 2010.
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
P.falciparum 9.803 14.395 7.418 4.194 2.601 1.082 540
P. vivax 45.975 49.338 32.680 35.986 16.987 15.310 15.071
P. vivax +
P.falciparum
366 601 524 222 143 31 36
P. malariae 0
3 2 0 0 0 0
P. malariae+
P.falciparum
1 1 0 0 0 0 0
P. ovale† 0 2
0 0 0 0 0
Total 56.145 64.340 40.624 40.402 19.731 16.423 15.647
†Casos importados.
Fonte:SIVEP - malária, 2011.
A malária é tida como uma das maiores causadoras de morbidade e
mortalidade na infância em áreas tropicais e de alta transmissão. Na África, a
anemia grave associada à infecção malárica é responsável por um elevado número
de óbitos em crianças(11) e essa taxa de mortalidade por paludismo grave continua
inaceitavelmente alta(12). A cada cinco mortes infantis, uma é causada pela malária,
principalmente em crianças menores de cinco anos(13, 14).
Em 2000, foram notificados 1,14 milhões de casos de malária no Continente
Americano, dos quais 53,6% foram registrados pelo Brasil(15). No mundo, a cada
ano, entre 300 e 500 milhões de infecções palúdicas (maláricas) causam mais de 1
3
milhão de mortes, sendo mais de 75% das vítimas crianças africanas menores de 5
anos infectadas pelo P. falciparum. As crianças são vulneráveis ao paludismo desde
os quatro meses de idade, e em zonas endêmicas, durante a estação de mais
intensa transmissão, os parasitos do paludismo estão presentes no sangue de cerca
de 70% de crianças de um ano de idade(2). Em torno de 27,3% do número total de
casos de malária em Manaus (Amazonas) ocorrem em crianças de 0 a 14 anos,
considerando todas as faixas etárias. Mesmo sendo decrescente o número de
infecções maláricas em Manaus, a porcentagem de acometimentos, dentro dessa
faixa etária, vem se mantendo no mesmo patamar nos últimos anos(5, 10)
(Tabela 2).
Tabela 2: Número de casos de malária em crianças de 0 a 14 anos em Manaus,
Amazonas, nos anos de 2004 a 2010.
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
< 1 ano
541 707 493 429 176 124 85
1 a 4
anos
5.649 5.861 3.734 3.426 1.652 1.105 1.005
5 a 9
anos
6.492 7.826 4.973 4.775 2.362 1.485 1.464
10 a 14
anos
6.241 7.614 5.079 5.081 2.550 1.797 1.795
Total 18.923 22.008 14.279 13.711 6.740 4.511 4.349
%† 27,7 27,5 27,8 27,5 27,0 22,8 24,3
†% calculada de acordo com o número total de casos de malária, em Manaus, em todas as faixas
etárias, ocorridos nos devidos anos. Fonte:SIVEP - malária, 2011.
1.2 Sinais e sintomas da malária na criança
A malária é uma doença infecto-parasitária caracterizada por ciclos febris,
calafrios, cefaléia, sudorese, mal-estar, fraqueza geral, prostração, náusea, vômitos,
mialgia, dor abdominal, diarréia leve e tosse seca. Alguns outros sintomas também
podem ocorrer como taquicardia, icterícia, palidez e hepatoesplenomegalia(16-18).
4
Os sintomas nas crianças são semelhantes aos dos adultos(19). A anemia
associada à malária é comum em crianças menores de cinco anos (19, 20). A
anemia ocorre devido à ruptura de eritrócitos parasitados, hemofagocitose,
hiperesplenismo, hemólise auto-imune e diminuição na produção das hemácias
(diseritropoiese)(21).
Em recém-nascidos (RNs), ocorre a malaria congênita, a qual é definida pela
presença do parasito da malária nos eritrócitos de crianças com menos de sete dias
de vida(22). Os sinais e sintomas comuns nos RNs são febre, calafrios, anemia,
hepatoesplenomegalia, icterícia e hiperbilirrubinemia(20).
1.3 Complicações e sequelas da malária
A malária pode acometer vários sistemas e órgãos, desenvolvendo assim a
forma grave da doença e consequentemente aumentando o risco de mortalidade
(1, 23). Com isso surgem complicações como anemia, disfunção renal, hepática,
pulmonar, trombocitopenia, hemorragia e a forma mais grave: a malária cerebral
(1, 16, 18, 24-26). Os casos mais graves ou complicados estão quase que
exclusivamente relacionados à infecção por P.falciparum, ocorrendo principalmente
em crianças com idade variando entre 1 e 3 anos de idade(27). Esses casos
geralmente estão associados a anemia, acidose metabólica, choque, distúrbios de
coagulação, hipoglicemia, edema agudo de pulmão ou comprometimento cerebral
(1-3, 14, 28, 29). Para os pacientes que desenvolvem a forma grave da doença, são
necessários tratamentos avançados como suporte ventilatório, hemotransfusões e
hemodiálises(30). Cerca de 10% dos pacientes com malária grave morrem,
geralmente como resultado de disfunção de múltiplos órgãos(1).
Muitas crianças que desenvolvem malária grave apresentam quadros de
desnutrição, desidratação leve, anemia, problemas respiratórios e coma(31).
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), a malária mata uma criança a
5
cada trinta segundos e muitas crianças que sobrevivem a casos graves sofrem
danos cerebrais(2, 29).
Anemia, malária cerebral e edema pulmonar constituem as principais
complicações da malária por P. falciparum. A malária cerebral é a apresentação
clínica mais comum na África e a principal causa de óbitos em pacientes com
malária grave(16, 21). Em contrapartida, a complicação mais comum da malária no
Amazonas é a anemia grave(17, 32) e a icterícia(32) .
Anemia na malária é um enorme problema de saúde pública em áreas
endêmicas, ocorrendo predominantemente em crianças nos primeiros três anos de
vida(33). Na África, a causa mais importante de quase 1 milhão de mortes por
malária grave em crianças menores de cinco anos é a anemia(34). As infecções
maláricas contribuem para o desenvolvimento de anemia grave, o que aumenta
substancialmente o risco de morte(13).
Não há muita informação disponível sobre a anemia secundária à malária, em
crianças infectadas por P. vivax, nas Américas, bem como sobre suas principais
complicações de pequeno, médio e longo prazo. Em trabalho realizado em Manaus,
no Amazonas, com pacientes infectados por P. vivax, a anemia foi encontrada em
75,7% dos pacientes tratados, e a anemia grave foi observada exclusivamente em
crianças e gestantes(35). Estudo realizado em Kassena-Nankana, distrito de Gana,
a freqüência de anemia grave foi 39,8% em crianças de seis a 24 meses de idade e
25,9% em crianças de 25-60 meses de idade(3).
A anemia relacionada à malária é definida como hemoglobina ou hematócrito
abaixo do limite inferior do esperado para idade, sexo e estado gestacional, na
presença de parasitemia por plasmódio de qualquer densidade em áreas
endêmicas; a anemia grave é definida como hemoglobina menor que 5,0 g/dL ou
hematócrito menor que 15% na presença de qualquer densidade de parasitemia(2,
21, 25, 33).
A anemia nas crianças residentes em áreas endêmicas para malária é um
estado hematológico que pode resultar de combinações de deficiências nutricionais
6
(desnutrição protéico-calórica, anemia ferropriva, anemia por deficiência de ácido
fólico ou outros micronutrientes), perda de ferro secundária a infecções helmínticas
ou pelas próprias doenças infecciosas(21, 36). Na infecção aguda, a anemia ocorre
pela rápida hemólise extravascular da hemácia, concomitante com a falha da
medula óssea para produzir glóbulos vermelhos para compensar estas perdas(33).
Um estudo realizado em Gana, com 296 crianças, registrou que a anemia
atribuída à infecção pelo P. falciparum foi 16,5% do número total de casos de
anemia nessa população, comparada à desnutrição que foi 7,6%; daí a importância
da anemia ocasionada pela infecção malárica nessa população(37).
A malária cerebral é a apresentação clínica mais comum e a principal causa
de óbito em pacientes com malária grave por P. falciparum, com início súbito, após
uma crise convulsiva generalizada ou gradual (ao longo de horas ou dias)(38, 39). A
definição de malária cerebral envolve a presença de parasitemia por P. falciparum e
escala de coma de Glasgow (GCS) < 8 para adultos e escala de coma de Blantyre
(BCS) < 2 para crianças, com exclusão de outras causas (hipoglicemia, meningite
bacteriana, encefalite viral)(2, 29, 38, 40). Do ponto de vista prático, qualquer
alteração do estado mental deve ser tratada como malária cerebral(41). Quanto mais
profundo o coma, pior é o prognóstico. Ao exame, as alterações neurológicas são
semelhantes a uma encefalopatia simétrica difusa (p.ex.: encefalopatia metabólica),
sendo incomuns sinais focais ou rigidez de nuca(29). Alguns sinais e sintomas que
aparecem na malária cerebral incluem a presença de forte cefaléia, vômitos
incoercíveis, tremores, estrabismo, confusão, sonolência, delírio, disartria,
hemiparesias, cegueira, convulsões, uremia, hipoglicemia, podendo evoluir com
coma, miose e arreflexia profunda(39, 40). Ao contrário da anemia grave que
acomete crianças de 1 a 3 anos, a malária cerebral é mais comum em crianças de 3
a 5 anos(33). O estudo realizado em Kassena-Nankana, distrito de Gana
demonstrou que as crianças no grupo etário 25-60 meses tinham mais malária
cerebral em comparação com as do grupo etário 6-24 meses(3).
A maioria das mortes em crianças menores de 5 anos é devido malária
cerebral. Em crianças africanas, a forma grave da malária cerebral chega a 40% dos
7
óbitos. No Gâmbia, 5 a 10% das crianças morrem de malária cerebral. Na Nigéria,
de 1 a 3 crianças morrem pelas complicações da malária(15, 42, 43).
As complicações pulmonares geralmente ocorrem em poucos dias do início
da doença, com rápido desenvolvimento, mesmo após início do tratamento
antimalárico. O edema pulmonar é a forma mais grave de acometimento pulmonar;
frequentemente é não-cardiogênico e pode evoluir com Síndrome da Angústia
Respiratória Aguda (SARA). As alterações na radiografia de tórax variam de nódulos
confluentes a infiltrados bilaterais difusos e/ou basais (16, 27). A Síndrome do
Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) é uma importante complicação na
gravidade da malária, tanto em criança como também em adulto, sendo descrita
principalmente na malária falciparum e raramente em malária vivax(44). A SDRA e a
lesão pulmonar podem estar associadas a uma septicemia bacteriana e os clínicos
devem utilizar antibióticos e fazer hemoculturas para fechar diagnóstico. Estas duas
patologias associadas à malária parecem ser raras em crianças. Pacientes com
malária e que apresentem SDRA são direcionados ao tratamento em unidade de
terapia intensiva, pois o prognóstico do paciente com malária e SDRA é pior, e há
um aumento significativo da taxa de mortalidade (44, 45).
A insuficiência renal aguda observada em pacientes portadores de malária
grave comumente é oligúrica (< 0,6 mL/Kg/h) ou anúrica (< 1,0 mL/Kg/dia), e pode
haver necessidade de diálise temporária por aumento das escórias nitrogenadas
(creatinina > 3 mg/dL)(2, 29, 40).
A ocorrência de hipoglicemia (<40mg/dL) é comum nos pacientes com
malária grave. As causas são o consumo de glicose pelo próprio parasito, depleção
do glicogênio hepático e hiperinsulinemia induzida pela quinina ou quinidina. Esta
complicação pode ser de difícil suspeição já que suas manifestações se confundem
com as da malária grave (taquicardia, dispnéia, coma, sudorese, convulsões)(2, 16,
20, 29, 38).
A presença de choque em indivíduos portadores de malária grave geralmente
está associada à edema pulmonar, acidose metabólica (pH < 7,25 ou bicarbonato
< 15 mmol/L), sepse, hemorragia maciça (pressão arterial sistólica < 70 mmHg) e/ou
8
coagulação intravascular disseminada – CIVD (tempo de ativação de protrombina
< 70%, tempo de tromboplastina parcial ativada superior a 1,2 vezes o limite superior
normal e fibrinogênio < 2 g/L)(2, 46, 47). A CIVD já foi descrita, mas é infrequente na
malaria grave. Na maioria dos pacientes, as características do choque são de função
cardíaca preservada, com débito cardíaco elevado e resistência vascular periférica
baixa(25).
Estudos relatam aumento na taxa de mortalidade em crianças que tem
acidose metabólica na malária grave, com consequente hipovolemia e disfunção
cardíaca(12, 48). Outro estudo, em adultos, também relata que os pacientes que
morreram devido à malária grave, apresentaram acidose metabólica e coma(49).
Um aspecto a ser mencionado é o da co-infecção com a malária, pois
pacientes com infecções duplas tem apresentações clínicas graves e seu curso
clínico pode ser agravado pela falta de terapia adequada. Nos trópicos as infecções
duplas são comuns, mas subconhecidas, pois imitam outras doenças febris e se
resolvem espontaneamente(50).
A malária grave na criança pode trazer, além das complicações durante a
fase aguda da doença, sequelas futuras tais como: hemiplegia, cegueira, ataxia,
afasia, hipotonia, espasticidade, paralisia cerebral, epilepsia, psicose, tremores e
alterações de memória(51).
Cerca de 7% das crianças que sobrevivem à malária cerebral, caracterizada
por coma e convulsões, evoluem com problemas neurológicos permanentes(2, 29).
A presença de disfunção de órgão deverá ser considerada como indicador
para internação em cuidados intensivos(47).
1.4 Critérios da OMS para malária grave
A Organização Mundial de Saúde padroniza alguns critérios para a malária
ser considerada grave(2, 29). Este agravo decorre de complicações da doença em
9
questão e estas complicações são consideradas como fatores primordiais para a
internação do paciente em unidades intensivas especializadas(40). Os critérios de
malária grave são, segundo a OMS:
Anemia grave (Hb <7g/dL adultos, <5g/dL crianças);
Malária cerebral (GCS < 8 adultos, BCS < 2 em crianças);
Insuficiência renal aguda (Creatinina >3);
SDRA ou Edema Agudo pulmão;
Hipoglicemia (Glicemia < 40 mg/dL);
Choque circulatório;
CIVD;
Convulsões generalizadas de repetição;
Hiperlactatemia (Lactato > 5mmol/L);
Hiperbilirrubinemia (Bilirrubina total > 3 mg/dL).
Uma gestão eficaz da malária grave inclui suspeita precoce, diagnóstico
rápido, quimioterapia antimalárica adequada e cuidados de suporte(26). Todo
paciente com malária grave deve ser encaminhado para UTI, com o objetivo de
receber tratamento e suporte mais adequado. Esse tratamento deve ser feito por via
parenteral o mais precocemente possível, baseado nas recomendações do
Ministério da Saúde(9, 16).
1.5 Indicadores de admissão na UTI pediátrica
A avaliação dos critérios de inclusão na UTI tem como objetivo fornecer
referência para a admissão de pacientes criticamente doentes e para que estes
recebam o nível de atendimento adequado à sua condição(52). Seguem os critérios
de indicação de admissão na UTI Pediátrica conforme a complexidade
apresentada(52, 53):
10
1. Pacientes com doença cardiovascular grave, ou instável, ou ameaçadora à
vida, como o choque, reanimação cardiorrespiratória, arritmias, insuficiência
cardíaca congestiva, cardiopatia congênita com instabilidade cardiovascular,
procedimentos cardiovasculares de alto risco, procedimentos intratorácicos,
necessidade de monitorização arterial e pressão venosa central ou da
pressão da artéria pulmonar e necessidade de marcapasso temporário;
2. Intubação intratraqueal com necessidade de ventilação mecânica por
qualquer etiologia, doença pulmonar grave com risco de insuficiência
respiratória e/ou obstrução total, necessidade de suplementação de oxigênio
(FiO2 > 50%), pós-operatório imediato de traqueostomia, barotrauma agudo e
necessidade de inalações frequentes ou contínuas;
3. Pacientes com doença neurológica aguda, potencialmente ameaçadora à vida
ou doença neurológica instável como convulsões com risco de depressão
neurológica e/ou coma e/ou comprometimento das vias aéreas, alteração
sensorial aguda, pós-operatório de neurocirurgia, inflamação medular,
aumento da pressão intracraniana, traumatismo crânio encefálico, pré-
operatório de neurocirurgia, disfunção neuromuscular progressiva,
compressão medular e colocação de derivações ventriculares;
4. Doentes com distúrbios metabólicos e ou endócrinos instáveis ameaçadores à
vida, como a cetoacidose diabética, hiper ou hipopotassemia, hipo ou
hiperglicemia, hipocalcemia ou hipercalemia grave, acidose metabólica grave;
5. Pacientes com doença renal ameaçadora à vida ou instável como
insuficiência renal aguda, uso de hemodiálise, diálise peritoneal e
rabdomiólise com posterior insuficiência renal;
11
6. Pacientes com doença gastrintestinal ameaçadora à vida como sangramento
do trato gastrintestinal e insuficiência hepática aguda;
7. Pacientes com doença hematológica ou oncológica ameaçadora à vida ou
instável, realização de exsanguineotransfusão, plasmaferese, leucoferese,
com coagulopatia grave, anemia grave, anemia aplástica, lise tumoral;
8. Pacientes cirúrgicos, como pós-operatório de cirurgias cardiovasculares,
neurocirurgias, craniofacial e coluna vertebral, transplante de órgãos,
politrauma com alteração hemodinâmica ou instabilidade respiratória;
9. Pacientes com doença multissistêmica ameaçadora à vida como sepse grave,
disfunção de múltiplos órgãos ou sistemas, hipertermia maligna, acidentes
domésticos (choque elétrico, inalação de fumaça), afogamento, ingestão de
tóxicos ou overdose de drogas e queimaduras.
1.6 Escores preditivos em pediatria
Os índices prognósticos de mortalidade tem sido desenvolvidos para
quantificar objetivamente a gravidade do paciente crítico, estimando a probabilidade
de morte que apresenta segundo seu estado clínico(54-56). Atualmente existem
vários índices prognósticos de mortalidade disponíveis para as unidades de cuidados
intensivos pediátricos. O PRISM (Pediatric Risk of Mortality Score) é o mais utilizado
e constitui o padrão de referência dos sistemas de valorização de gravidade
pediátrica(57); este é composto por 14 variáveis com 32 subitens, os quais medem o
estado do paciente nas primeiras 24 horas de internação na UTI. Além de ser
complexa sua aplicação, há alguns erros em avaliar e utilizar suas variáveis, como
12
diferenças de tratamento, não utilização da enfermidade de base, o que pode
influenciar no prognóstico da criança(58).
Para tentar corrigir problemas do PRISM, foi criado, em 1997, o PIM (Pediatric
Index of Mortality), o qual avalia 8 variáveis, na primeira hora de ingresso na UTI,
para determinar a probabilidade de morte do paciente(55, 59). Mesmo sendo de fácil
aplicação, também tem certos inconvenientes, como a primeira medida das
constantes fisiológicas da admissão na UTI, a qual pode ser muito variável e não
refletir a gravidade da enfermidade, sendo um estado transitório relacionado com
estado posterior do paciente na unidade(60, 61).
As variáveis a serem avaliadas na primeira hora de admissão na UTI com
seus respectivos valores, para ser calculado o PIM, são(55, 62):
Variáveis Valores
A2- Pupilas Resposta à luz: 0 Dilatadas (>3mm) e fixas:1 Outras alterações ou desconhecido: 0
B2- Diagnósticos específicos (doenças pré-morbidas)†
Sim: 1 Não: 0
C2- Admissão programada Sim: 1 Não: 0
D2- Ventilação Mecânica na primeira hora de admissão
Sim: 1 Não: 0
E2- Valor absoluto (ABS) da Pressão Arterial Sistólica (PAS)
PAS em mmHg: : Desconhecida:120mmHg
F2- Valor absoluto (ABS) do excesso de base em sangue arterial capilar
BE em mmol/L: Desconhecido: 0
G2- Valor de FiO2 FiO2 em %: Desconhecido: 0
H2- Valor de PaO2 PaO2 em mmHg: Desconhecido: 0
Quadro 1: Variáveis do PIM. †Parada cardíaca fora do hospital; imunodeficiência severa combinada; leucemia ou linfoma; hemorragia cerebral; miocardiopatia; ventrículo esquerdo hipoplásico; doença neurodegenerativa; infecção por HIV; quociente intelectual < 35.
13
1.6.a Cálculo do PIM
Para ser calculado a probabilidade de morte estimada pelo PIM (P_PIM), é
necessário calcular primeiramente o PIM, onde são avaliadas as 8 variáveis
descritas acima(55, 62):
A- PIM: {(2,357 x A2) + (1,826 x B2) + (-1,552 x C2) + (1,342 x D2) + [0,021 x
(ABSE2-120] + (0,071 x ABSF2) + [0,415 x 100 x (G2/H2)] – 4,873}
B- Probabilidade de Morte estimada pelo PIM (P_PIM)(%):
P_PIM: exp PIM / [1+expPIM] X 100
Mesmo o PRISM sendo o mais utilizado, estudo realizado na Espanha
mostrou que o PIM é mais confiável que o PRISM(63); porém outros estudos
verificaram que não há diferença significativa entre os dois escores preditivos; estes
escores apresentam capacidade de discriminar entre sobreviventes e não
sobreviventes, constituindo-se em ferramentas de desempenho comparáveis na
avaliação prognostica de pacientes pediátricos admitidos na UTI(64, 65).
1.7 Malária vivax grave
A malária grave é classicamente associada com infecção pelo P. falciparum.
Existe pouca informação disponível sobre a contribuição de P. vivax à doença grave.
Geralmente a malária vivax é considerada como doença benigna ou raramente fatal;
mas mesmo as infecções por P. falciparum serem associadas à mortalidade, a
gravidade e a morte por P. vivax argumenta contra a complacência na gestão do
mesmo pela forma “benigna” da infecção(66). Vários estudos em Papua Nova Guiné,
14
Indonésia, demonstraram que o P. vivax está associado com doença grave e fatal,
principalmente em crianças menores de 1 ano de idade(67-70).
A malária resultante da infecção por P. vivax está associada com significativa
morbidade e mortalidade(69). Tanto infecções exclusivas por P. vivax como as
mistas (P.vivax e P. falciparum) estão associadas com malária grave em
crianças(67, 70) e contradizendo a epidemiologia, este tipo de infecção não protege
contra malária grave e sim está também associada com a mesma. Existem alguns
estudos que citam a proteção contra complicações e óbitos de infectados com P.
vivax ou por infecções mistas(67).
Há cada vez mais relatos de casos clínicos graves exclusivamente associados
com infecções por P. vivax(71). Esta gravidade tem sido sugerida devido à
resistência à cloroquina(72). O tratamento padrão mundial para o P. vivax é à base
de cloroquina e primaquina. Em áreas endêmicas para P. vivax, como na Amazônia,
a resistência de P. vivax à cloroquina tem sido observada mais recentemente(73). A
resistência à cloroquina em pacientes infectados por P. vivax pode aumentar a
chance de desenvolvimento de malária grave, principalmente em crianças menores
de 1 ano de vida(70, 72, 73).
Estudo feito em Timika, sul de Papua Nova Guiné, na Indonésia, demonstrou
que a maior proporção de doença grave ocorreu em pacientes com malária
ocasionada por P. vivax do que em pacientes infectados por P. falciparum (70) e a
maior proporção de gravidade ocorreu em crianças menores de 5 anos de idade,
conforme estudo em Wosera, Papua Nova Guiné, Indonésia(67).
Crianças com malária grave podem vir a desenvolver várias complicações
como anemia, desconforto respiratório, convulsões e coma(69, 74, 75). Em Timika,
as crianças que evoluíram com malária grave apresentaram sintomas como
desconforto respiratório, coma e principalmente anemia (Hb < 5 g/dL), estando esta
última relacionada principalmente com infecção por P. vivax (70). Já em Wosera, a
malária vivax estava mais associada com desconforto respiratório enquanto a
anemia estava mais ligada à infecção por P. falciparum em crianças menores de 5
15
anos(67, 69). Os sintomas neurológicos tinham a mesma proporção tanto na
infecção por P. vivax como por P. falciparum (69).
Estudo em Singapura, relatou presença de SDRA, choque séptico e CIVD na
malária vivax grave, enquanto na malária falciparum, os pacientes apresentaram
insuficiência renal aguda, SDRA, CIVD, malária cerebral, anemia e disfunção
hepática(66).
Antigamente era raro relatar malária cerebral na malária vivax, principalmente
por não se conhecer seu mecanismo fisiopatológico, supondo ser devido a provável
distúrbio metabólico. Na infecção por P. falciparum, a malária grave cerebral ocorre
devido a sequestro dos eritrócitos infectados nos vasos cerebrais. Na malária vivax,
não há relato de que tal fenômeno ocorra(69).
Devido a malária grave ocorrer tanto em malária vivax quanto em malária
falciparum, será insuficiente aplicar intervenções somente para esta última, em áreas
onde ocorrem os dois tipos de Plasmodium. Se o P. vivax é responsável por uma
proporção significativa das mortes por malária, os esforços para evitar estas mortes
devem se concentrar no manejo de ambas espécies (67, 68, 70).
Como o diagnóstico parasitológico de malária pode ser realizado em mais de
100 postos de diagnóstico distribuídos pela Cidade de Manaus, e considerando a
internação dessas crianças em diferentes unidades de saúde, há uma dificuldade em
notificá-las como casos graves e até mesmo em conhecer o perfil clínico-
epidemiológico das mesmas.
A morbidade por malária vivax não está bem esclarecida e a Organização
Mundial de Saúde (OMS) ainda não estabeleceu nenhum critério para malária grave
ocasionada pelo P. vivax. Devido essa falta de dados sobre a malária grave em
crianças, o estudo foi realizado para um melhor conhecimento do perfil clínico-
epidemiológico das crianças que apresentaram malária grave no Amazonas e
estiveram internadas em Unidades de Terapia Intensiva (UTI‟s). O estudo veio
também estimar, especialmente, o impacto da infecção por P. vivax nesse grupo de
pacientes, em função da inexistência de dados sobre complicações clínicas graves
16
de infecção por esta espécie conforme se tem relatado na literatura, no Sudeste
Asiático.
17
2. OBJETIVOS
2.1 Geral
Identificar o perfil clínico-epidemiológico das crianças com malária internadas
em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) na Amazônia Ocidental Brasileira e
investigar potenciais fatores associados ao risco de internação nessas unidades.
2.2 Específicos
Definir o número de crianças (0 a 14 anos), com malária, que estiveram
internadas em unidades de terapia intensiva em Manaus, no período de
2004 a 2009;
Especificar qual a espécie de Plasmodium é mais frequente nesses
casos;
Descrever o perfil epidemiológico das crianças internadas por malária
grave, destacando idade, gênero, presença de comorbidades, complicações
clínicas, tempo de doença e época de internação;
Estimar a frequência de morte e de preenchimento dos critérios da
OMS para malária grave, entre as crianças hospitalizadas;
Identificar fatores de risco independentemente associados à internação
em UTI.
18
3. PACIENTES E MÉTODOS
3.1 Tipo de estudo
Trata-se de um estudo retrospectivo, descritivo e outro estudo analítico, do
tipo caso-controle.
3.2 População de estudo
A população de estudo compreendeu crianças que foram internadas nas
Unidades de Terapia Intensivas (UTI‟s) neonatais e pediátricas públicas de Manaus,
capital do Estado do Amazonas, no período de Janeiro de 2004 a Dezembro de
2009.
3.3 Critérios de inclusão
Os casos inclusos no estudo foram:
- Todas as crianças que tiveram diagnóstico parasitológico de malária
confirmado, com consequente admissão nas unidades de terapia intensiva;
- Crianças na faixa etária de 0 a 14 anos completos de idade;
- Crianças com história prévia de malária, que já tinham iniciado o
tratamento, porém internaram na UTI com gota espessa negativa;
- Diagnóstico de malária registrado pelo SIVEP (Sistema de Informação
de Vigilância Epidemiológica).
As crianças que fizeram parte do grupo controle foram selecionadas em uma
unidade terciária de referência em doenças infecciosas do Amazonas, Fundação de
19
Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, no período de Janeiro de 2009 a Julho
de 2010, com a mesma faixa etária do grupo de casos estudados, 0 a 14 anos
completos de idade, com diagnóstico parasitológico de malária por P. vivax
confirmado por gota espessa, internadas, porém não admitidas em UTI‟s. Essas
crianças foram acompanhadas durante sete dias após a alta, a fim de ser garantido
acompanhamento clínico e parasitológico, sendo descartado a hipótese do controle
vir a ser caso.
3.4 Critérios de exclusão
Casos:
- Crianças com diagnóstico parasitológico de malária confirmado, que
foram internadas nas UTI‟s, porém sem prontuário disponível.
Controles:
- Crianças com diagnóstico parasitológico de malária confirmado, que
foram internadas e durante acompanhamento foi encaminhada para UTI;
- Crianças com diagnóstico parasitológico de malária confirmado, que
foram atendidas ambulatorialmente e não foram internadas, sendo descartado a
possibilidade de apresentarem critérios de gravidade da OMS.
3.5 Local de coleta de dados
Os dados dos casos estudados foram coletados das informações contidas
nos livros de admissão hospitalar (nas UTI‟s), nos livros de registro dos laboratórios
e nos prontuários, arquivados no Serviço de Arquivo Médico e Estatístico (SAME),
dos pacientes que estiveram internados nas oito UTI‟s pediátricas, presentes em
cinco unidades de saúde, e nas seis UTI‟s neonatais públicas de Manaus (Figura 1).
Os dados das crianças do grupo de controle foram coletados nos livros de registro
de admissão hospitalar e nos prontuários arquivados dessas crianças atendidas e
20
internadas na FMT-HVD (Figura 1). Os dados coletados dos dois grupos foram
registrados em uma ficha clínica elaborada com perguntas objetivas, referentes à
idade, gênero, procedência, período de internação, espécie de plasmódio, tempo de
doença, presença de comorbidade, complicações clínicas, exames laboratoriais,
tratamentos específicos e inespecíficos da malária e desfecho da doença.
3.5.a UTI‟s pediátricas públicas de Manaus e sua respectiva capacidade de
internação
A - Pronto Socorro da Criança da Zona Sul: UTI Sorriso (10 leitos, sendo 1
leito para isolamento) e UTI Vitória (4 leitos);
B - Pronto Socorro da Criança da Zona Oeste: UTI Algodão Doce (5 leitos,
sendo 1 leito para isolamento ) e UTI Pipoca (5 leitos);
C - Pronto Socorro da Criança da Zona Leste: UTI Mônica (5 leitos) e UTI
Cebolinha (5 leitos);
D - Instituto de Saúde da Criança do Amazonas – ICAM (5 leitos);
E - Hospital Dr. Fajardo (5 leitos).
3.5.b UTI‟s neonatais públicas de Manaus e sua respectiva capacidade de
internação
F - Maternidade Ana Braga (10 leitos);
G - Maternidade Balbina Mestrinho (10 leitos);
H - Maternidade Azilda da Silva Marreiros (10 leitos);
I - Maternidade Dr. Moura Tapajós (5 leitos);
21
J - Maternidade Alvorada (5 leitos);
K - Maternidade Nazira Daou (10 leitos).
Figura 1: Localização das UTI’s pediátricas e neonatais públicas de Manaus, Amazonas. A - Pronto Socorro da Criança da Zona Sul B - Pronto Socorro da Criança da Zona Oeste C- Pronto Socorro da Criança da Zona Leste D - Instituto de Saúde da Criança do Amazonas E- Hospital Dr Fajardo F- Maternidade Ana Braga G - Maternidade Balbina Mestrinho H - Maternidade Azilda da Silva Marreiro I - Maternidade Dr Moura Tapajó J - Maternidade Alvorada K - Maternidade Nazira Daou. 1- FMT-HVD. www.maps.google.com.br/ 2009 Google - Dados Cartograficos MapLink/Tele Atlas.
3.6 Instrumento de coleta de dados
Os dados dos casos foram registrados em uma ficha clínica elaborada com
perguntas objetivas, referentes à local e período de internação, idade, gênero,
procedência, espécie de plasmódio, parasitemia semi-quantitativa (em cruzes),
presença de comorbidades agudas e crônicas, tempo de doença, manifestações e
B A
C
D
E
F
G
H
I
J
K
1
22
complicações clínicas, exames laboratoriais, tratamentos específicos e não-
específicos para malária e desfecho da doença (Apêndice 7.1).
Os dados do grupo de controle foram extraídos do sistema de prontuário
eletrônico iDoctor®; também foram registrados na mesma ficha clínica.
3.7 Aspectos éticos
O projeto foi aprovado, sob o No 1980, no Comitê de Ética em Pesquisa em
Seres Humanos da FMT-HVD. Foi solicitado dispensa do Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido, por se tratar de estudo retrospectivo, com coleta de dados nos
livros de admissão hospitalar, nos livros de registro dos laboratórios e dos
prontuários dos pacientes, não colocando em risco a integridade física e moral das
crianças que fizeram parte do estudo. Os dados foram coletados pela própria
pesquisadora após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa e autorização por
escrito dos diretores das instituições envolvidas no estudo conjuntamente com as
Secretarias de Saúde (SUSAM – Secretaria Estadual de Saúde do Amazonas),
(SEMSA – Secretaria Municipal de Saúde) responsáveis pelas mesmas. Foi
assinado um termo de compromisso pelas respectivas secretarias de saúde.
Todos os dados que possam identificar as crianças foram mantidos em
absoluto sigilo e as mesmas não sofreram nenhum tipo de dano e/ou risco.
A pesquisa foi realizada segundo as recomendações éticas e legais contidas
na Resolução do Conselho Nacional de Saúde - CNS 196/96, sendo mantido em
sigilo a identificação das crianças.
3.8 Análise dos resultados
Os dados coletados foram compilados em um banco de dados e analisados
no programa estatístico SPSS Statistics versão 16.0 para Windows (SPSS Inc.
Chicago, IL, EUA). Afim de traçar o perfil clínico-epidemiológico das crianças com
23
malária grave, foram avaliadas se variáveis tais como gênero, idade, espécie de
plasmódio, tempo de doença, presença de comorbidade aguda e crônica e tipos de
complicações clínicas estavam associadas ao maior risco de óbito e agravamento
dessas crianças. As crianças do grupo de casos que tiveram diagnóstico
parasitológico para malária vivax foram comparadas com as crianças do grupo de
controle, utilizando-se regressão logística. Calculou-se a odds ratio (OR), com seus
respectivos intervalos de confiança 95% dos dois grupos, e a OR ajustada, após
análise multivariada, com seleção de entrada (enter) para a seleção de variáveis.
Na análise univariada utilizou-se o teste exato de Fisher e na multivariada o teste
goodness-of-fit de Hosmer-Lemeshow.
3.8.a Cálculo do PIM
Calculou-se o PIM e a probabilidade de morte estimada pelo PIM (P_PIM)
avaliando as 8 variáveis necessárias para o cálculo, obtidas na primeira hora de
internação da criança na Unidade de Terapia Intensiva.
3.8.b Variáveis necessárias para calcular o PIM
Foram coletadas as 8 variáveis necessárias para o cálculo do PIM, na
primeira hora de internação das crianças, contidas na folha de admissão na UTI
encontradas nos prontuários das crianças.
A2 - Avaliação das pupilas e fotossensibilidade: pupilas isocóricas e
fotossensíveis foi atribuído valor 0; pupilas dilatadas maior que 3mm ou fixas foi
atribuído 1 e informação desconhecida recebeu valor igual a 0;
24
B2 - Presença de doenças pré-morbidas: se apresentou alguma comorbidade,
recebeu 1 e se não, recebeu 0; se a informação foi desconhecida recebeu valor igual
a 0. As doenças pré-morbidas consideradas foram parada cardíaca fora do hospital,
imunodeficiência severa combinada, leucemia ou linfoma, hemorragia cerebral,
miocardiopatia, ventrículo esquerdo hipoplásico, doença neurodegenerativa, infecção
por HIV e quociente intelectual < 35;
C2 - Admissão programada: se o paciente teve internação eletiva na UTI foi
atribuído um valor igual a 1, se não, foi atribuído 0;
D2 - Uso de ventilação mecânica: se a criança internou na UTI intubada, em
uso de ventilação mecânica, recebeu valor igual a 1, se não, recebeu valor igual a 0;
E2 - Valor absoluto (ABS) da Pressão Arterial Sistólica (PAS): foi anotado o
primeiro valor da PAS da criança na primeira hora de internação da criança na UTI.
Quando esse dado era desconhecido, foi atribuído um valor igual a 120mmHg;
F2 - Valor absoluto (ABS) do excesso de base em sangue arterial capilar:
anotado a partir dos valores da gasometria arterial na primeira hora de admissão na
UTI; se desconhecido, obteve-se 0 nesse item;
G2 - Valor de FiO2 (%): obtido a valor da fração inspirada de oxigênio a partir
da primeira gasometria arterial. Se o valor foi desconhecido, foi atribuído 0;
H2 - Valor de PaO2 (mmHg): obtido o valor da pressão parcial de oxigênio a
partir da primeira gasometria arterial. Se o valor foi desconhecido, foi atribuído 0.
25
3.8.c Equação do PIM e do P_PIM
Através da coleta das variáveis necessárias foi utilizado as equações
matemáticas para o cálculo do PIM e posteriormente da Probabilidade de Morte
estimada pelo PIM (P_PIM)(%):
1- PIM: {(2,357 x A2) + (1,826 x B2) + (-1,552 x C2) + (1,342 x D2) + [0,021 x
(ABSE2-120] + (0,071 x ABSF2) + [0,415 x 100 x (G2/H2)] – 4,873}
2- Probabilidade de Morte estimada pelo PIM (P_PIM)(%):
P_PIM: exp PIM / [1+expPIM] X 100
3.9 Definição de casos
As complicações da malária encontradas foram definidas segundo a
Organização Mundial de Saúde e outros estudos relacionados ao assunto. Foi
definido como Síndrome Neurológica as crianças que apresentaram Escala de Coma
de Glasgow (ECG) menor ou igual a 8 ou Escala de Coma de Blantyre (ECB) menor
ou igual a 2, e/ou apresentaram convulsões, com exclusão de outras causas
(hipoglicemia, meningite bacteriana, encefalite viral)(2, 29, 38, 40). Do ponto de vista
prático, qualquer alteração do estado mental foi tratado como malária cerebral(41).
Definiu-se como Síndrome Respiratória aqueles que apresentaram SDRA (Síndrome
do Desconforto Respiratório Agudo) apresentando saturação de oxigênio inferior à
94% ou aumento da freqüência respiratória de acordo com a faixa etária (> 40 rpm
em crianças de 5 a 14 anos, > 50 rpm em crianças de 2 meses a 5 anos e > 60 rpm
em crianças menores de 2 meses; e/ou edema pulmonar(2, 29, 44, 45). A anemia
em crianças foi classificada como grave quem teve hemoglobina menor que 5,0
g/dL(2, 21, 25, 33). Considerou-se Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD)
alteração no tempo de ativação de protrombina < 70%, tempo de tromboplastina
parcial ativada superior a 1,2 vezes o limite superior normal, com presença de
26
sangramento abundante, além da presença de aumento de dímeros e de produtos
de degradação da fibrina (2, 46, 47). A Insuficiência Renal Aguda (IRA) foi definida
com presença de creatinina sérica superior a 3,0 mg/dL(2, 29, 40). A Hipoglicemia foi
considerada para as crianças que apresentaram glicemia inferior a 40 mg/dL(2, 29,
38). A hiperlactatemia foi definida pela presença de lactato superior a 5,0 mmol/L(2,
29). Foi definido como hiperbilirrubinemia as crianças que apresentaram bilirrubina
total maior que 3 mg/dL(2, 20, 29). O choque foi associado com o uso de drogas
vasoativas e presença de hipotensão (pressão arterial média – PAM < 70 mmHg). A
presença de acidose metabólica foi considerada conforme alterações gasométricas,
sendo o PH sanguíneo menor que 7,25 e bicarbonato menor que 15 mmol/L(2, 46).
A blackwater fever foi considerada para pacientes que apresentaram hemoglobinúria
e icterícia. A sepse foi relacionada com presença de hemocultura positiva(40), já que
foi coletado sangue para cultura de todos os casos. Considerou-se plaquetopenia
aqueles que apresentaram menos que 80.000 células por mm3; leucocitose maior
que 12.000 células por mm3 e leucopenia menor que 5.000 células por mm3(2).
Também foi definido as crianças que apresentaram rotavírus (RTV) como aquelas
que apresentaram diarréia e tiveram teste rápido positivo para RTV; as que tiveram
diarréia, porém com exame negativo foram classificadas apenas como
gastroenterite(40). A avaliação de espécie de Plasmodium foi avaliada através do
diagnóstico por gota espessa e a parasitemia foi definida pelo método semi-
quantitativo (< ½ ou ½ +, +, ++, +++ e ++++). Nas alterações do ionograma, foram
considerados os valores padrões para os íons de sódio, potássio, cálcio e magnésio.
Para a avaliação hepática, além do valor de bilirrubina, presença ou não de icterícia,
foram avaliadas alterações das transaminases ALT (alanina aminotransferase) e
AST (aspartate aminotransferase)(1, 2, 29).
27
4. Resultados e Discussões
Os dados foram apresentados no formato de artigo científico, a ser submetido
para publicação na revista PLoS Medicine. Foram seguidas as recomendações
STROBE (STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology).
4.1 Artigo
CHILDREN DIAGNOSED WITH MALARIA HOSPITALIZED IN INTENSIVE CARE
UNITS IN THE BRAZILIAN AMAZON: A CASE-CONTROL STUDY OF CHILDREN
WITH PLASMODIUM VIVAX
Ellen Fátima Caetano Lança1,5, Belisa Maria Lopes Magalhães1,4,
Sheila Vitor-Silva1,4, André Machado Siqueira1,2,4,
Silvana Gomes Benzecry1, Márcia Almeida Araújo Alexandre1,2,3,
Marcus Vinícius Guimarães Lacerda1,2,3,4*
1 Universidade do Estado do Amazonas, Manaus, Amazonas, Brazil, 2 Fundação de
Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, Manaus, Amazonas, Brazil, 3
Universidade Nilton Lins, Manaus, Amazonas, Brazil, 4 National Institute of Science
and Technology for Innovation in Neglected Diseases, Rio de Janeiro, Brazil, 5
Universidade Federal do Amazonas.
*E-mail: [email protected] , Phone/fax: + 55 92 2127 3537
28
Abstract
Background
Plasmodium vivax is responsible for a significant portion of malaria cases worldwide, especially in Asia, where severe vivax disease is being described, but few data from Latin America are available and predictors of severity are poorly reported. The objective of this study was to describe the burden of this infection among children hospitalized in intensive care units (ICUs) in the Western Brazilian Amazon and to investigate potential risk factors associated with hospitalization in this units. Methods and Findings
This was a retrospective case-control study in which the clinical records of 34 children 0-14 years of age hospitalized in all the 11 public pediatric and neonatal ICUs from Manaus, one of the most endemic cities for malaria in the Brazilian Amazon, were reviewed. Clinical and laboratorial information was acquired from these records and children were classified with severe disease if any of the severity criteria of the World Health Organization (WHO) was fulfilled. Ten children had the diagnosis of P. falciparum or P. falciparum/P. vivax mixed infection and 24 the diagnosis of P. vivax. A case-control study was per children with microscopic diagnosis of P. vivax from the ICU and as controls 91 children with vivaxmalaria hospitalized in a tertiary care hospital for infectious diseases did not require ICU admission. An analysis using logistic regression was performed, in order to investigate potential factors associated with the risk of admission to the ICU (surrogate marker of severity).Only 2 of 24 patients with P. vivax died. Acute respiratory distress syndrome (ARDS), shock and severe anemia were the most frequent complications associated to P. vivax infection of which little is known about the mechanisms of disease. Higher parasitemias (p=0.018) and the presence of any acute (p=0.023) or chronic (p=0.017) comorbidity, children under 5 years old (p=0.019) and gender male (p=0.036) were independently associated to the risk of admission to ICU, controlled for time of disease. At least one of the WHO severity criteria for malaria was present in 23/24 (95.8%) patients from the ICU and in 17/91 (18.7%) of the controls, being a good predictor of severity (p=0.001). The only investigated criterion not associated to ICU admission was hyperbilirrubinemia (p=0.513).
Conclusions
Our study adds further weight to the body of evidence pointing out to P. vivax as a major cause of severe malaria. This species was responsible for most of the malaria admissions of children 0-14 years old in the ICU (72.5%) in a moderate transmission endemic area for malaria in the Brazilian Amazon, and the clinical complications were very similar to those seen in P. falciparum infection. ARDS, shock and anemia are major complications in P. vivax infection for which mechanisms are
29
poorly understood. WHO severity criteria have good sensitivity to predict severity in P. vivax and could be used by proxy for public health and investigational purposes.
Keywords: 1. Malaria / complications. 2. NICU / PICU. 3. Epidemiological profile.
Introduction
Malaria is one of the most important public health problems in the world, with
3.3 billion people at risk of contracting the disease and almost one million deaths
annually, mainly in children under five years [1]. Major species affecting humans are
Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax, being the former recognized as the
most lethal parasite and the last traditionally assumed to cause a „benign disease‟.
However, in the recent decades, increasing evidence that P. vivax is also related to
severe disease has emerged in the literature in countries such as India and Indonesia
[2,3].
Malaria in Brazil is mostly related to P. vivax since the 1990‟s [4]. In 2009,
Brazil reported 308,498 cases of malaria (257,571 of P. vivax), mainly in the Amazon
Region, representing 54.9% of all the malaria reported in the Americas [5]. The city of
Manaus (capital of the Amazonas State), since 1988, has faced successive
outbreaks of malaria due to intense immigration, deforestation and unplanned human
settlements [6]. Today, with an estimated population of 2 million people, it is
considered to be one of the three cities, which altogether report 25% of all the malaria
cases in Brazil, despite of a reasonably structured public health system, with free and
universal access to diagnosis (based on thick blood smear) and treatment. Children
under 14 years of age accounted for 24.3% of all malaria cases in 2010 (SIVEP-
Malaria, 2010). Likewise, clinical complications related to P. vivax have also been
reported in Brazil in the past decade especially in Manaus [7,8,9,10,11,12,13],
despite of a low number of associated deaths (according to the official statistics, from
1998 to 2008, only 234 deaths related to P. vivax infection were reported in the
Brazilian Amazon) [4]. To date no data on risk factors for P. vivax severe disease
exist in Brazil, where P. vivax predominates, differently from areas where both P.
falciparum and P. vivax predominate equally, making it possible that the interaction
between the two parasites change the morbidity profile [14].
30
The first attempt to assemble the current knowledge of severe malaria was
reviewed at an informal technical meeting convened by the World Health
Organization (WHO) in Kuala Lumpur, Malaysia in 1985 [15]. The document focused
on P. falciparum infection, since by that time P. vivax was not considered as cause of
severe disease. Throughout the years, no effort has been made to standardize
specific severity criteria for the disease caused by this species, what poses technical
problems for literature review, meta-analysis and estimation of risk factors on this
issue, since the definition of severe P. vivax infection among the authors seems to be
heterogeneous. Trends of increase in severity are more reliable when the same
endemic area is analyzed and uniform criteria are applied across the time, e.g. in
Manaus, where the increase in P. vivax patients admissions to a tertiary care center
increased over time, without any change in the criteria for admission [16]. The most
robust endpoint for validating a severe criterion would be death, but in areas where
the number of deaths is not so high in order to allow powered prognostic studies,
such as in Brazil, intensive care unit (ICU) hospitalization could be taken as a
surrogate marker of severity, as well as severity scoring systems validated to predict
mortality in ICU patients.
This study aimed to describe the clinical presentation of all the children under
14 years of age admitted to an ICU in Manaus from 2004 to 2009, and to assess
potential risk factors associated to this admission (as proxy of clinical severity) in a
case-control study using children non-admitted to the ICU as controls. The adequacy
of WHO malaria severity criteria for P. falciparum was also evaluated for P. vivax
infection.
Methods
Ethical Statement
The review of clinical files was approved by the Ethics Review Board (ERB) of
the Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (approval number
1980), as well as by the ERB of the Health Secretariat of Manaus and the Health
Secretariat of the Amazonas State. A waiver of the informed consent was provided as
31
the patients were not available to authorize the use of the clinical information
registered on their clinical files.
Study Sites and Patients Selection
The selection of cases was performed in the city of Manaus, capital of the
Amazonas State, where Anopheles darlingi is the major vector of malaria and the
annual parasitary index (API) in 2009 was 11.5 cases/1,000 inhabitants. The city has
socialized health assistance free of charge for every citizen (Sistema Único de Saúde
- SUS), and counts with five public pediatric ICUs (44 available beds in total) and six
neonatal ICUs (50 available beds in total) in 11 tertiary care pediatric hospitals and
maternities. The infrastructure of all these hospitals is very similar and pediatricians
who work in all of them are from a same cooperative society and follow the same
guidelines of clinical management and criteria for ICU admission. Since every febrile
patient in Manaus is submitted to a thick blood smear and the symptoms of
uncomplicated P. vivax and P. falciparum malaria are similar, treatment seeking bias
is unlikely. Since the access to tertiary care hospitals is relatively easy, we assume
that all critically-ill patients who searched health care were hospitalized in the ICU in
Manaus. The number of private ICUs is limited and they usually admit patients from a
different social economic status (from non-endemic areas for malaria in Manaus),
reason why these ICUs were not included in the analysis. Controls were posteriorly
obtained from children of the same age range that were consecutively admitted to a
tertiary care center for infectious diseases (Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor
Vieira Dourado), which did not require intensive care.
Study Design
A case-control study was conducted based on the retrospective review of
clinical and laboratorial data from hospital files. Cases (children 0-14 years) from
January 2004 to December 2009 were enrolled after the review of: (1) ICU logbooks
(in which demographic data from each admitted patient, a presumptive diagnosis at
admission and a final diagnosis at discharge are systematically registered); (2)
hospital laboratory logbooks (in which the results of thick blood smears with its
respective semi-quantitative parasitemia, performed in each hospital, are
32
systematically registered); and (3) SIVEP-Malaria (the National Malaria Information
System available on-line, which registers results of thick blood smears performed in
each reporting unit such as the hospitals of interest). Cases were included if there
was any evidence of malaria diagnosis by microscopy in any of the three information
systems searched. The study enrolled only patients since 2004 because of a better
reliability of the National Malaria Information System (SIVEP-Malaria) and the better
access to the clinical files, avoiding the retrieval bias.
The clinical and laboratorial data from controls were retrieved electronically
from the computerized hospital records system (iDoctor®) from all the children of the
same age group admitted to the Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira
Dourado, from January 2009 to July 2010. Except from routine automated full blood
count, requested to all these hospitalized children, more specific laboratorial exams
(such as biochemistry and arterial gas analysis) were requested only if clinical
symptoms were suggestive of any given complication. Systematically in this
institution children are seen in the Outpatient Clinics seven days after discharge, in
order to guarantee clinical and parasitological follow-up.
Diagnosis of Malaria and Parasitemia Quantitation
Thick blood smears are routinely performed for the diagnosis of malaria in
Brazil, prepared as recommended by the Walker technique [17] and evaluated by a
local microscopist. The results of peripheral parasitemia are given semi-
quantitatively, as follows: ½+ (200 - 300 parasites/mm3); 1+ (301 - 500
parasites/mm3); 2+ (501 - 10,000 parasites/mm3); 3+ (10,001 – 100,000
parasites/mm3); and 4+ (>100,001 parasites/mm3). Systematically all the positive
slides and 10% of the negative slides are reviewed in a reference unit with
experienced microscopists. In case of divergence, the reviewed result is updated in
the on-line system. Although PCRs were not performed routinely in these children,
what would probably detect more submicroscopic P. falciparum infections. A
preliminary analysis from our laboratory, based on real-time PCR, points that only 5%
of the positive thick blood smears for P. vivax disclose mixed infections (data not
shown). Only children with a positive thick blood smear for Plasmodium sp. are
treated according to the Brazilian Anti-Malarial Treatment Guidelines, which
33
recommends chloroquine (25mg/kg over 3 days) + primaquine (0.5mg/kg/day over 7
days) for P. vivax infection, and artemether/lumefantrine for 3 days for non-severe P.
falciparum infection. Severe P. falciparum infections are treated with parenteral
artemether or artesunate for 7 days.
Data collected
One member of the study team was responsible to obtain the following
information was collected from the medical charts of each individual: sex (male or
female), age, malarial species, semi-quantitative parasitemia, duration of disease (in
days) prior to the admission to the ICU (cases) or to the ward (controls), death,
presence of a given acute comorbidity else from malaria or a chronic disease
confirmed through a reliable diagnostic method, and presence WHO severe malaria
criteria [18]. Briefly, WHO criteria for severe malaria in children are summarized as
follows: (1) impaired consciousness or unrousable coma (Blantyre coma scale ≤ 2 or
Glasgow coma scale ≤ 8); (2) prostration, i.e. generalized weakness so that the
patient is unable to walk or sit up without assistance; (3) failure to feed; (4) multiple
convulsions (more than two episodes in 24h); (5) acute respiratory distress syndrome
(acidotic breathing) defined as oxygen saturation less than 94% or an age-stratified
increased rapid respiratory rate (>40 in children 5–14 y, >50 in children aged 2mo to
5 y, and >60 in babies less than 2 mo); (6) circulatory collapse or shock, systolic
blood pressure < 50 mmHg (algid malaria) and/or use of vasopressors; (7) clinical
jaundice or total bilirubin > 3mg/dL; (8) hemoglobinuria (blackwater fever); (9)
abnormal spontaneous bleeding (disseminated intravascular coagulation); (10)
pulmonary edema (radiological); (11) hypoglycemia (blood glucose < 40 mg/dL); (12)
metabolic acidosis (plasma bicarbonate < 15 mmol/L); (13) severe anemia (Hb < 5
g/dL); (14) hyperlactatemia (lactate > 5 mmol/L); (15) acute renal failure (serum
creatinine > 3 mg/dL). The data retrieved was reviewed by another member of the
study team and divergences were resolved by a third member.
In all the ICU collection of samples of venous blood for aerobes culture and
arterial blood for gas analysis was routinely performed. From all the patients
hospitalized in the ICU, the Pediatric Index of Mortality (PIM) score was calculated
with data from the first hour of admission, based on the systolic blood pressure,
34
pupillary reactions to bright light, PaO2, FiO2, base excess on arterial blood,
mechanical ventilation at any time during the first hour in ICU, elective admission,
presence of concomitant high and low risk diagnoses [19]. Severity was defined in
the presence of any of the WHO severity criteria. As blood gas analysis samples
were not systematically collected for controls, hyperlactatemia and metabolic acidosis
was not used to classify severity nor was assessed as a risk factor for ICU admission.
Hyperparasitemia was not considered as severe criterion since P. vivax classically
leads to lower parasitemias, as it invades preferably reticulocytes. The disease was
classified as being directly caused by plasmodial infection if no other cause was
identified and no concurrent acute or chronic diseases was suggested.
Statistical Analyses
Data were analyzed using SPSS® version 16.0 for Windows (SPSS Inc.®
Chicago, IL, USA). Differences in proportion were calculated if p<0.05 in the Fisher
exact test. The crude Odds Ratio (OR) with its respective 95% Confidence Interval
(95% CI) was determined considering the admission to ICU as the dependent
variable. Logistic regression was used for the multivariate analysis and the adjusted
Odds Ratio with 95% CI was also calculated. An enter procedure for selecting
variables in the multivariate analysis was used. Statistical significance was
considered if p<0.05 in the Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test.
Results
During the period of 2004-2009, 80.172 children 0-14 years of age were
reported to be diagnosed with malaria in Manaus. The review of logbooks disclosed
that 40 malaria patients within this age group where admitted to one of the 11
pediatric or neonatal ICUs from Manaus, 29 of which were related to P. vivax
infection. 34 clinical files were retrieved from these cases, as shown in Figure 1. Six
cases were excluded because their records were not found. In table 1, the clinical
description of P. falciparum and P. falciparum/P. vivax (mixed infections) is detailed.
Altogether, ARDS (7/10) and shock (7/10) were the most common clinical
complications of these children and fatality rate was 33.3% (3/10). The plasmodial
infection appeared to be the direct cause of severity in 4/10 (40.0%) children while in
35
the other six children, acute and/or chronic conditions were probably acting
synergistically to produce the complications. In all patients, at least one of the WHO
criteria for severe malaria, were present.
Clinical and laboratorial data from children with exclusive P. vivax infection
admitted to the ICU are presented respectively in tables 2 and 3. ARDS (16/24) and
shock (13/24) were also the most common complication associated to this species,
but with a smaller fatality rate of 8.3% (2/24), Plasmodial infection was the apparent
direct cause of severity in 10/24 (41.6%) children, while in the other fourteen children,
there was evidence of the participation of acute and/or chronic conditions the
occurrence of complications. All the children were treated with chloroquine (through
nasogastric catheter when the child was intubated) and primaquine after discharge
and one or more empirical regimens of antibiotics, despite only three patients having
presented positive blood cultures. Two patients with confirmed glucose-6-phosphate
dehydrogenase (G6PD) deficiency presented severe hemolysis, hemoglobinuria and
acute renal failure after the beginning of primaquine. All the patients who evolved with
shock syndrome requested the use of vasoactive amines. Except the case of one
patient with the previous diagnosis of immune thrombocytopenic purpura (ITP) who
presented with moderate bleeding and was admitted to the ICU, all the other 23
patients had one or more WHO severity criteria for malaria. All the patients evolved
with a negative blood smear for Plasmodium sp. following the treatment with
chloroquine.
In table 4, logistic regression evidences that higher peripheral parasitemias
[OR=4.94 (95% CI=1.31 – 18.63); (p=0.018)], the presence of acute [OR=8.13 (95%
CI=1.33 – 49.81); (p=0.023)] and/or chronic [OR=6.02 (95% CI=1.38 – 26.35);
(p=0.017)] comorbidities, children under 5 years old [OR = 5.36 ( 95% CI = 1.34 –
11.63), (p = 0,019)] and gender male [OR = 5.32 (95% CI =1.32 – 31.89), (p = 0,036)]
are independently associated to the risk of developing life-threatening in P. vivax
monoinfection requesting admission to an ICU. None of the controls enrolled in the
tertiary care hospital (without ICU) developed severe disease after the discharge, as
reviewed in their electronic files during the visits to the outpatient clinics afterwards.
36
Discussion
To our knowledge this is the largest series of P. vivax patients admitted to
ICUs infants. The few reports with similar approach have substantially smaller
number of patients, impairing proper statistical analysis [20,21]. In this study, we
evidenced that in an endemic area for malaria reporting almost 90% of cases due to
P. vivax, in a relatively well-structured public health system, which provides access to
the ICU in case of life-threatening disease, most of the malarial hospitalizations were
related to this species, what confirms the high burden of this infection in terms of
health costs. Similar to what was found by Tjitra and colleagues in the Indonesian
Papua, ARDS was the major complication in severe P. vivax infection, with a
reasonable predictive value of death [3]. Studies performed in uncomplicated patients
also suggested that progressive alveolar-capillary dysfunction after treatment of vivax
malaria was consistent with a greater inflammatory response to a given parasite
burden in P. vivax relative to that in P. falciparum [22]. More recently, ex vivo
adhesion of P. vivax-parasitized red blood cells to human lung endothelial cells
(HLEC) was demonstrated for the first time [23], suggesting that cytoadhesion could
play a role in the pathogenesis of this disease, although in vivo evidence is needed to
support this hypothesis. The other evidence for a primary pulmonary lesion justifying
the respiratory clinical manifestations else from severe anemia is supported by the
fact that only 2 out of 16 patients had simultaneous ARDS and severe anemia.
The occurrence of severe anemia also paralleled data from other endemic
areas, such as Papua New Guinea [24] and was consistent with previous data
published from Manaus [12]. Also corroborating with data from Indonesia [25], 5 out
of 6 children under 3 months of age presented severe anemia, confirming P. vivax as
a cause of morbidity also in the early infancy. Data from adults in Latin America
suggest that it is an uncommon complication [26]. However, severe anemia can be
seen in patients with G6PD deficiency, as a complication of the use of primaquine for
the radical cure, what was observed in three patients described here (two with pure
P. vivax and one with mixed infection). It is usually followed by ARF, what constitutes
the syndromic presentation of blackwater fever [27]. This complication seems to be
frequent in Brazilian malaria-endemic areas, where the deficiency is not routinely
screened before the prescription of antimalarials. One estimates a 3% prevalence of
37
the A- variant among males [28], and a number of hospitalizations due to this
complication are reported [29]. Circulatory collapse (algid malaria) was also very
frequent and severe, requesting the use of vasopressors. Even for P. falciparum
malaria, the etiology of this complication is uncertain and the potential role of septic
shock as a concomitant entity is discussed [30]. Sometimes the underlying cause is
related to unreported diseases, as suggested in a case report where the patient
evolved to shock after gastrointestinal bleeding because of the unknown diagnosis of
hemophilia A [31].
Hyperbilirrubinemia is becoming recognized recently as an inappropriate
criterion of severe if isolated [32]. In our data, likewise, this clinical/laboratory finding
was not predictive of ICU hospitalization [OR= 1,45 (CI=0,42-5,05), (p=0,513)].
However, from a conservative perspective jaundice detected on a routine physical
exam could still be used in the public health as an alert sign to severity, considering
that in 3/4 cases it was followed by another severity criterion. Serology for the
common viral hepatitis in this region was not requested.
In the few cases in where ARF was found, the possibility of P. malariae
infection is highly improbable, since this species is very rare in Manaus, as showed
elsewhere in this same locality [33].
It is noteworthy that acute or chronic comorbidities, which could have
contributed to the event of hospitalization in the ICU, were detected in 14/24 patients
with P. vivax. But surprisingly in 6/10 patients with P. falciparum similar conditions
were reported. That leads to the conclusion that not only P. vivax complication is
facilitated by comorbidities, but also P. falciparum, and this aspect in special is
underreported in prospective studies on vivax severity [3]. Recent data for example
suggest that P.vivax-triggered anemia could be related to parvovirus B19 infection
[34]. In our children, septic shock with confirmed bacteremia was observed in three
cases. In Mozambique, the systematic performance of blood cultures on hospital
admissions showed that a positive culture for aerobes in children with malaria was
associated with an increased risk of death [35]. Therefore, the predisposition of
malarial infection to other bacterial super-infections should be regarded
independently of the species. The finding of four malnourished children among the
38
vivax cases does not seem negligible, and should be taken into consideration as a
potential confounding factor when severity frequencies are roughly compared across
the world, since nutritional status should be very distinct, and there is some evidence
that it may change malaria morbidity [36].
Despite of the WHO recommendation to treat patients with severe P. vivax
malaria as patients with severe P. falciparum/P. vivax malaria, due to the possibility
of submicroscopic parasitemias of the first species, the Brazilian Guidelines for
Antimalarial Treatment hasn‟t changed their policy and chloroquine is still used in
most of these patients. Resistance to chloroquine was described for the first time in
Latin America in Manaus [37], and more recent data suggest that in vivo resistance in
this locality is estimated to be around 10% [38]. However the resistance does not
seem to be spread throughout the country [39], and the Brazilian Ministry of Health is
still conservative, recommending chloroquine as the first line treatment for P. vivax.
Ecological studies suggest that severity in vivax infection could be related to
chloroquine-resistance [40], however our present and previous data [12] showing
good response to chloroquine in severe patients, suggest that in the Brazilian
Amazon this relationship is not that straightforward.
Fatality rate among P. vivax patients hospitalized in the ICU was low, but this
information should be seen with care in terms of external validity, because in Brazil
the diagnosis and treatment of malaria are free and universally available.
Superimposed to that, a reasonably set up health system could change the picture
when compared to places where no tertiary care assistance is fully available. In any
case, the small sample suggests that P. falciparum children (3/10) died more than
those infected with P. vivax (2/24). PIM score predicted roughly well mortality and
should be emphasized in future similar pediatric studies.
In the present study we showed that in absolute numbers, P. vivax infection
was responsible for most of the admissions of children 0-14 years old in the ICU, in a
moderate transmission endemic area for malaria in the Brazilian Amazon, and that
the clinical complications were very similar to those seen in P. falciparum infection, in
this same endemic area. Higher parasitemias, the presence of simultaneous acute
and/or chronic diseases, children under 5 years old and gender male are also
39
associated to the admission in ICUs, what from the public health perspective,
supports decision-makers from national malaria programs to focus on these children
in order to diminish the burden of hospitalization, decreasing costs and reducing
malaria-associated fatality rates.
Due to the scarcity of malaria patients admitted to the ICU, a reflex of a well-
coordinated diagnosis and treatment network, to perform this retrospective analysis
proved to be a very efficient way of examining the characteristics and risk factors of
children requiring intensive care. As we were able to assess the information of the 11
pediatric ICUs covering the Manaus metropolitan area, all of which follow strict
clinical and laboratorial routines, we believe that much of the selection and
information bias that may occur in retrospective studies could be alleviated. We are
confident that during the 6-years period included, all the malaria patients within the
eligible age range were identified, and the ability to retrieve information of 85% of the
cases contributed to minimize selection bias. Furthermore, by selecting a sample of
consecutive patients of the same age range admitted to a tertiary care center that
were submitted to similar standard of care and from whom the same clinical and
laboratorial information (apart of invasive unnecessary procedures) was retrieved, we
are confident that we could reliably assess risk factors for admission to the ICU within
this population.
At least in children from this studied area, WHO severity criteria, primarily
standardized for P. falciparum malaria, may also predict severity in P. vivax patients,
however further studies are needed to confirm this finding in similar settings. From
the basic science perspective, the enrollment of severe vivax patients in
pathogenesis studies should carefully rule out other diseases, which may alter the
real biological action of the parasite and its interaction with the immune system [41].
Definitely ARDS, shock and anemia are major complications in P. vivax infection for
which mechanisms are poorly understood even in P. falciparum. More studies are
needed to reinforce the external validity of these findings to further age groups. Due
to the fact that studies on the clinical aspects and on the biology of P. vivax were
neglected during most of the 20th century, the enormous amount of gaps of
knowledge about this parasite [42] may pose challenges for a malaria eradication
plan in the near future [43].
40
Acknowledgments
We thank all the directors of the ICUs, for their support with data collection,
and the Health Secretariat of Manaus (SEMSA) and the Health Secretariat of the
Amazonas State (SUSAM).
References
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43
Figure 1. Flow diagram of patients (cases) enrolled in the analysis.
44
Table 1. Clinical information from 10 children 0-14 years old, admitted to any of the pediatric or neonatal ICUs in Manaus, from January 2004
to December 2009, with parasitological diagnosis of P. falciparum or mixed infection (P. falciparum/P. vivax).
y years; mo: months; d: days; NA: Non-available; ARDS: acute respiratory distress syndrome; ARF: acute renal failure; PIM: Pediatric Index of Mortality *Malnutrition confirmed by body mass index (BMI) Z-score < -2; rotavirus gastroenteritis confirmed by immunochromatographic rapid test in the stool; sepsis confirmed by two positive blood cultures; G6PD deficiency confirmed by qualitative Brewer‟s test; congenital cardiopathy confirmed by echocardiogram; sickle cell anemia confirmed by electrophoresis. ** Blackwater fever.
Patient Species Age/
gender
Time of disease (days)
Associated acute comorbidity
Associated chronic comorbidity
ARDS Severe anemia
ARF Neurological
syndrome Jaundice Shock
Metabolic acidosis
Low glucose
PIM score (%)
Outcome
1 P.f. 6y/F 14
Rotavirus gastroenteritis* +
Sepsis* (Pseudomonas
aeruginosa)
Congenital cardiopathy*
+ + 84.7 Died
2 P.f. 7y/F 5 + + + 40.0 Recovered
3 P.f. 10y/F 5 + + + + + + 45.7 Died
4 P.f. 1mo/M 7 + + 10.6 Recovered
5 P.f./P.v. 7mo/F 2 Rotavirus
gastroenteritis + + 7.4 Recovered
6 P.f./P.v. 13y/M 30 G6PD deficiency* + +** + 1.3 Recovered
7 P.f./P.v. 5mo/F 48 Malnutrition* + + + NA Died
8 P.f./P.v. 3y/M 7 Rotavirus
gastroenteritis + + 15.4 Recovered
9 P.f./P.v. 9y/M 7 Sickle cell anemia*
+ Malnutrition + + + 1.4 Recovered
10 P.f./P.v. 2mo/M 2 + + 13.9 Recovered
45
Table 2. Detailed clinical information from 24 children 0-14 years old, admitted to any of the pediatric or neonatal ICUs in Manaus, from
2004 to 2009, with parasitological diagnosis of P. vivax.
Patient Age/
gender
Time of disease (days)
Associated acute comorbidity
Associated chronic comorbidity
ARDS Severe anemia
Neurological syndrome
Jaundice Shock Metabolic acidosis
Low glucose
Blackwater fever (ARF)
PIM score (%)
Outcome
1 6y/M 7 + + 1.9 Recovered
2 1mo/M 7 + + + + 24.8 Recovered
3 8y/F 3 Viral encephalitis* + + 45.9 Died
4 1y/F 4 Gastroenteriris Malnutrition* + + + 28.1 Recovered
5 3y/M 4 Rotavirus
gastroenteritis* Cystic fibrosis* + 1.6 Recovered
6 1mo/M 3 + + + + 9.1 Recovered
7 1mo/M 1 Gastroenteritis and
drug-induced hepatitis
+ + + + 21.1 Recovered
8 1y/M 2 Neurological
sequelae + + + + + 40.5 Recovered
9 2y/F 25 + 9.9 Recovered
10 11y/M 7 Malnutrition + + + + 24.9 Recovered
11 7mo/F 26
Rotavirus gastroenteritis +
Sepsis (Acinetobacter sp.+
Klebsiella sp.)*
+ + 11.4 Recovered
12 8y/M 10 G6PD deficiency* + + 4.0 Recovered
13 3y/M 23 + + + 11.3 Recovered
14 3y/M 7 G6PD deficiency + + + 2.4 Recovered
15 2y/M 2 + + 8.4 Recovered
16 2y/M 4 Bacterial pneumonia with lung empyema*
+ + + 12.6 Recovered
46
y years; mo: months; d: days; NA: Non-available; ARDS: Acute Respiratory Distress Syndrome; ARF: Acute Renal Failure; PIM: Pediatric Index of Mortality; ITP: Immune Trombocytopenic Purpura *Viral encephalitis confirmed by autopsy; diagnosis of malnutrition confirmed by body mass index (BMI) Z-score < -2; rotavirus gastroenteritis confirmed by immunochromatographic rapid test in the stool; cystic fibrosis suggested by lung biopsy; sepsis confirmed by two positive blood cultures; G6PD deficiency confirmed by qualitative Brewer‟s test; lung empyema confirmed by computed tomography; urosepsis confirmed by both positive urine and blood culture; ITP confirmed by ASH criteria.
Patient Age/
gender
Time of disease (days)
Associated acute comorbidity
Associated chronic comorbidity
ARDS Severe anemia
Neurological syndrome
Jaundice Shock Metabolic acidosis
Low glucose
Blackwater fever (ARF)
PIM score (%)
Outcome
17 8mo/F 15 + + 4.1 Recovered
18 2mo/F 10 Urosepsis
(Klebsiella sp.)* Neurological
sequelae + + 7.5 Recovered
19 3y/M 7 + + + 55.7 Died
20 1mo/M 8 Rotavirus
gastroenteritis Malnutrition + + 8.7 Recovered
21 2y/F 3 ITP* 2.0 Recovered
22 1y/M 31 + + + 36.6 Recovered
23 5mo/M 6 Rotavirus
gastroenteritis Malnutrition + + 2.8 Recovered
24 18d/M 5 + 1.2 Recovered
47
Table 3. Detailed laboratorial information from 24 children 0-14 years old, admitted to any of the pediatric or neonatal ICUs in Manaus, from
2004 to 2009, with parasitological diagnosis of P. vivax.
Patient Hb (g/dL) Leukocyte
s/mm3
Platelets/ mm
3
AST (mg/dL)
ALT (mg/dL)
Creatinin (mg/dL)
Total bilirrubin (mg/dL)
Glucose (mg/dL)
1 9.1 18,600 49,000 286 253 0.7 0.9 90
2 2.8 25,600 34,000 160 111 0.6 4.3 55
3 8.5 6,400 161,000 23 15 0.6 0.6 70
4 8.5 19,300 180,000 73 22 1.9 0.3 304
5 10.4 9,000 378,000 20 30 1.0 1.0 199
6 2.5 28,600 13,000 83 48 0.6 8.3 59
7 5.0 22,500 16,000 961 1400 2.7 1.0 64
8 9.5 13,700 113,000 15 23 0.8 1.0 28
9 8.3 30,100 207,000 17 19 0.5 1.0 64
10 8.6 12,700 129,000 23 27 0.8 6.7 88
11 7.9 57,700 93,000 34 45 1.1 1.0 67
12 5.0 12,100 170,000 222 53 7.5 2.7 42
13 5.9 10,100 174,000 56 10 0.4 1.0 63
14 4.2 18,700 303,000 29 26 7.1 1.4 39
15 8.8 4,600 78,000 30 28 0.4 1.0 38
16 6.5 16,600 611,000 25 15 0.9 1.0 75
17 9.1 16,800 196,000 22 29 0.4 1.0 90
18 5.0 31,500 76,000 34 43 0.4 1.0 67
19 7.4 8,500 190,000 133 46 0.3 2.8 98
20 3.3 31,600 19,000 30 45 0.8 1.6 70
21 6.2 29,600 6,000 20 17 0.9 1.0 88
22 8.7 19,600 104,000 159 64 0.7 1.0 52
23 7.3 11,200 69,000 34 50 1.0 1.0 70
24 7.4 2,100 15,000 45 23 1.0 24.2 101
Hb: hemoglobina; ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotrasferase.
48
Table 4. Univariate and multivariate (logistic regression) analysis of factors associated to the admission of children 0-14 years old
with P. vivax infection to ICUs, in Manaus, from 2004 to 2009.
Cases admitted
to the ICU n/N (%)
Controls n/N (%)
Crude odds ratio (95% CI)
Adjusted odds ratio (95% CI)
p-values
Gender (male) 17/24 (70.8) 53/91 (58.2) 2.74 (1.12 - 4.52) 5.32 (1.32 – 31.89) 0.036
Age (< 5 years) 20/24 (83.3) 25/91 (27.5) 4.33 (1.54 – 6.65) 5.36 (1.34 – 11.63) 0.019
Peripheral parasitemia (>501 parasites/mm3) 14/19 (73.6) 32/89 (36.0) 4.99 (1.65 - 15.12) 4.94 (1.31 – 18.63) 0.018
Time of acute disease prior to treatment (>7 days) 8/24 (33.3) 22/91 (24.2) 1.57 (0.60 - 4.16) 3.39 (0.81 – 14.10) 0.093
Presence of any chronic disease 10/24 (41.7) 9/91 (9.9) 6.50 (2.25 – 18.86) 6.02 (1.38 – 26.35) 0.017
Presence of any other acute comorbidity 9/24 (37.5) 7/91 (7.7) 7.20 (2.33 – 22.30) 8.13 (1.33 – 49.81) 0.023
49
Table 5. Descriptive data and univariate analysis of P. vivax monoinfected cases admitted to the ICU versus controls, according to the
WHO type of severity.
Cases admitted to
the ICU n/N (%)
PIM Score (%) of cases
(Mean ± SD)
Controls n/N (%)
Odds ratio (95% CI) p-value
WHO criteria for malaria severity 23/24 (95.8) 16.2 ± 15.6 17/91 (18.7) 100.11 (12.60 – 793.60) <0.001
Acute respiratory distress syndrome (ARDS) 16/24 (66.7) 18.4 ± 15.7 0/91 (0.0) - -
Shock (algid malaria) 13/24 (54.2) 23.3 ± 17.0 0/91 (0.0) - -
Metabolic acidosis 10/24 (41.6) 16.0 ± 12.3 - - -
Severe anemia 7/24 (29.2) 11.0 ± 8.5 5/91 (5.5) 7.08 (2.00 – 24.97) 0.003
Neurological syndrome 5/24 (20.8) 37.2 ± 18.1 2/91 (2.2) 11.71 (2.11 – 64.94) <0.001
Hyperbilirrubinemia 4/24 (16.7) 15.0 ± 11.8 11/91 (12.1) 1.45 (0.42 – 5.05) 0.513
Hypoglycemia 3/24 (12.5) 17.1 ± 20.4 0/91 (0.0) - -
Acute renal failure (ARF) due to hemoglobinuria
2/24 (8.3) 3.2 ± 1.1 0/91 (0.0) - -
Death 2/24 (8.3) 50.8 ± 6.9 0/91 (0.0) - -
50
4.2 Artigo traduzido
CRIANÇAS COM DIAGNÓSTICO DE MALÁRIA INTERNADAS EM UNIDADES DE
TERAPIA INTENSIVA NA AMAZÔNIA BRASILEIRA: UM ESTUDO CASO-
CONTROLE DAS CRIANÇAS COM PLASMODIUM VIVAX
Ellen Fátima Caetano Lança1,5, Belisa Maria Lopes Magalhães1,4,
Sheila Vitor-Silva1,4, André Machado Siqueira1,2,4,
Silvana Gomes Benzecry1, Márcia Almeida Araújo Alexandre1,2,3,
Marcus Vinícius Guimarães Lacerda1,2,3,4*
1 Universidade do Estado do Amazonas, Manaus, Amazonas, Brazil, 2 Fundação de
Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, Manaus, Amazonas, Brazil, 3
Universidade Nilton Lins, Manaus, Amazonas, Brazil, 4 National Institute of Science
and Technology for Innovation in Neglected Diseases, Rio de Janeiro, Brazil, 5
Universidade Federal do Amazonas.
* E-mail: @ gmail.com marcuslacerda.br, Fone / fax: + 55 92 2127 3537
51
Resumo Introdução
Plasmodium vivax é responsável por uma significativa quantidade de malária no mundo todo, especialmente na Ásia, onde a malária vivax grave tem sido descrita, mas poucos dados da América Latina estão disponíveis e os preditores de gravidade são pouco relatados. O objetivo desse estudo foi descrever a carga da doença entre crianças internadas em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) na Amazônia Ocidental Brasileira e investigar potenciais fatores associados ao risco de internação nessa unidades.
Métodos e resultados
Tratou-se de um estudo retrospectivo no qual os registros clínicos de 34 crianças de 0-14 anos de idade hospitalizadas em todas as 11 UTIs pediátricas e neonatais públicas de Manaus, uma das cidades mais endêmicas para malária da Amazônia Brasileira, foram revisados. Informação clínica e laboratorial foi obtida dos registros e crianças foram consideradas graves se algum dos critérios de gravidade da Organização Mundial da Saúde (OMS) fosse preenchido. 10 crianças internadas tiveram o diagnóstico de P. falciparum ou infecção mista por P. falciparum/P. vivax e 24 com diagnóstico de P. vivax. Um estudo do tipo caso-controle foi realizado usando como casos as 24 crianças internadas com diagnóstico microscópico de P. vivax das UTIs e como controles 91 crianças também com diagnóstico de P. vivax hospitalizadas em um hospital de atenção terciária, porém não admitidos na UTI (admitido com marcador de gravidade), usando regressão logística. Apenas 2/24 pacientes com P. vivax morreram. Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA), choque e anemia grave foram as complicações mais frequentes associadas à infecção por P. vivax, das quais pouco se conhece sobre os mecanismos de doença. Altas parasitemias (p=0,018), presença de qualquer comorbidade aguda (p=0,023) ou comorbidade crônica (p=0,017), crianças menores de 5 anos (p=0.019) e do sexo masculino (p=0.036), estiveram independentemente associadas ao risco de internação em UTI, controlado por tempo de doença. Pelo menos um dos critérios de gravidade da OMS estava presente em 23/24 (95,8%) dos pacientes de UTI e em 17/91 (18,7%) dos controles, sendo um bom preditor de gravidade (p=0,001). O único critério não associado à admissão na UTI foi a hiperbilirrubinemia (p=0,513).
Conclusão
Nosso estudo adiciona informação ao conjunto de evidências que apontam P. vivax como uma causa importante de malária grave. Essa espécie foi responsável pela maior parte das admissões de crianças de 0-14 anos na UTI em uma área endêmica de transmissão moderada de malária, na Amazônia Brasileira, e as complicações clínicas foram muito semelhantes àquelas vistas na infecção por P.
52
falciparum. Critério da OMS tem boa sensibilidade para predizer gravidade em malária por P. vivax e poderiam ser utilizados em saúde pública e para fins de investigação.
Palavras-chave: 1. Malária/Complicações. 2. UTI neonatal/UTI pediátrica. 3. Perfil
epidemiológico.
Introdução
A malária é um dos mais importantes problemas de saúde pública no mundo,
com 3,3 bilhões de pessoas em risco de contrair a doença e quase um milhão de
mortes por ano, principalmente em crianças menores de cinco anos [1]. Espécies
mais graves que afetam os seres humanos são o Plasmodium falciparum e
Plasmodium vivax, sendo o primeiro reconhecido como o parasita mais letal e o
último tradicionalmente assumido para causar uma "doença benigna. No entanto,
nas últimas décadas, evidências crescentes de que o P. vivax também está
relacionado à doença grave tem surgido na literatura em países como Índia e
Indonésia [2,3]. A malária no Brasil está relacionada principalmente ao P. vivax
desde a década de 1990 [4]. Em 2009, o Brasil notificou 308.498 casos de malária
(257.571 de P. vivax), principalmente na Região Amazônica, o que representa
54,9% de todos os casos de malária notificados nas Américas [5]. A cidade de
Manaus (capital do Estado do Amazonas), desde 1988, tem enfrentado sucessivos
surtos de malária, devido à intensa imigração, o desmatamento e falta de
planejamento dos assentamentos humanos [6]. Hoje, com uma população estimada
em 2.000.000 de pessoas, é considerada uma das três cidades com maior número
de casos de malária no país - 25% de todos os casos de malária no Brasil, apesar
do sistema de saúde público razoavelmente estruturado, com acesso universal ao
diagnóstico (com base na gota espessa) e tratamento gratuitos. Crianças menores
de 14 anos de idade representavam 24,3% do total de casos de malária em 2010
(SIVEP-Malária, 2010). Da mesma forma, as complicações clínicas relacionadas ao
P. vivax também foram relatadas no Brasil na última década, especialmente em
Manaus [7,8,9,10,11,12,13], apesar de um baixo número de mortes associadas (de
acordo com a estatísticas oficiais, de 1998 a 2008), apenas 234 mortes relacionadas
à infecção pelo P. vivax foram relatados na Amazônia brasileira [4].
53
Até a presente data não existem dados no Brasil sobre fatores de risco para
doença grave por P. vivax, onde este predomina, diferentemente das áreas onde
ambos P. falciparum e P. vivax predominam igualmente, tornando possível que a
interação entre os dois parasitas altere o perfil de morbidade [14].
A primeira tentativa de reunir o conhecimento atual da malária grave foi analisado
em uma reunião técnica informal convocada pela Organização Mundial de Saúde
(OMS), em Kuala Lumpur, na Malásia, em 1985 [15]. O documento tinha como foco
a infecção por P. falciparum, uma vez que naquele tempo a infecção por P. vivax
não era considerada como causa de doença grave.
Ao longo dos anos, nenhum esforço foi feito para uniformizar critérios de
gravidade específica para a doença causada por esta espécie, o que coloca
problemas técnicos para revisão de literatura, meta-análise e avaliação dos fatores
de risco sobre esta questão, uma vez que a definição de infecção por P. vivax grave
entre os autores parece ser heterogênea. Tendências de aumento da gravidade são
mais confiáveis quando a área endêmica é analisada e critérios uniformes são
aplicados ao longo do tempo, por exemplo, em Manaus, onde o aumento de
internações de pacientes P. vivax em um centro de atendimento terciário aumentou
ao longo do tempo, sem qualquer mudança nos critérios de admissão [16]. O
desfecho mais robusto para a validação de um critério grave seria a morte, mas em
áreas onde o número de mortes não é tão elevado a fim de permitir o alto grau de
poder dos estudos de prognóstico, como no Brasil, hospitalização na unidade de
terapia intensiva (UTI) pode ser tomada como um marcador substituto de gravidade,
bem como sistemas validados de pontuação de gravidade para predizer a
mortalidade em pacientes de UTI.
Este estudo teve como objetivo descrever a apresentação clínica de todas as
crianças menores de 14 anos de idade internadas nas UTI‟s em Manaus no período
de 2004-2009, e avaliar possíveis fatores de risco associados a essa admissão
(como causadores de gravidade clínica) em um estudo caso-controle (estudo com
crianças não-admitidas na UTI como controles). A adequação dos critérios da OMS
para a gravidade da malária por P. falciparum foi também avaliado para a infecção
por P. vivax.
54
Métodos
Aspectos éticos
A revisão dos processos clínicos foi aprovada pelo Comitê de Ética em
Pesquisa em Seres Humanos (CEP), da Fundação de Medicina Tropical do Dr.
Heitor Vieira Dourado (número de homologação - 1980), bem como pelo CEP da
Secretaria de Saúde de Manaus e da Secretaria de Saúde do Estado do Amazonas.
A dispensa ao consentimento informado foi anexada devido os pacientes não
estarem disponíveis para autorizar a utilização da informação clínica registrada em
seus prontuários.
Locais de estudo e seleção dos pacientes
A população de estudo compreendeu crianças de 0 a 14 anos de idade com
diagnóstico parasitológico de malária confirmado e foram consequentemente
internadas nas Unidades de Terapia Intensivas (UTI‟s) neonatais e pediátricas
públicas da cidade de Manaus, capital do Estado do Amazonas, onde o Anopheles
darlingi é o principal vetor da malária onde o índice anual parasitário (IAP) em 2009
foi de 11,5 casos / mil habitantes. A cidade tem socializado assistência à saúde
gratuita para todos os cidadãos (Sistema Único de Saúde - SUS), e conta com cinco
UTIs pediátricas públicas (44 leitos no total) e seis UTIs neonatais (50 leitos no total)
em 11 hospitais, de nível terciário, pediátricos e maternidades. A infra-estrutura de
todos esses hospitais é muito semelhante e pediatras que trabalham em todos eles
são de uma mesma sociedade cooperativa que seguem as mesmas diretrizes de
gestão da clínica e dos critérios de admissão na UTI. Uma vez que todos os
pacientes febris em Manaus são submetidos a uma gota espessa e os sintomas de
P. vivax e malária não complicada por P. falciparum são semelhantes, que procuram
tratamento, viés é improvável. Uma vez que o acesso a hospitais de atendimento
terciário é relativamente fácil, vamos supor que todos os pacientes criticamente
enfermos, que procurou atendimento de saúde foram internados na UTI, em
Manaus. O número de UTIs privadas é limitado e geralmente recebem os pacientes
a partir de um status social - econômico diferente (a partir de áreas não-endêmicas
55
de malária em Manaus), razão pela qual essas UTIs não foram incluídas na análise.
Os controles foram posteriormente obtidos de crianças da mesma faixa etária, com
P. vivax confirmado por gota espessa, que foram consecutivamente internados em
um centro de atenção terciária para doenças infecciosas (Fundação de Medicina
Tropical do Dr. Heitor Vieira Dourado) e não necessitaram de cuidados intensivos.
Desenho do estudo
Foi realizado um estudo caso-controle com base na análise retrospectiva dos
dados clínicos e laboratoriais a partir de arquivos do hospital. Foram registrados
dados dos casos (crianças 0-14 anos) no período de janeiro de 2004 a dezembro de
2009 após a revisão do seguinte: (1) diários UTI (em que os dados demográficos de
cada paciente internado, o diagnóstico presuntivo de admissão e o diagnóstico final
na alta são sistematicamente registradas), (2) diários de laboratório do hospital (em
que os resultados de gotas espessas com suas respectivas parasitemias semi-
quantitativas, realizada em cada hospital, são registradas sistematicamente) e (3)
SIVEP-Malária (Sistema de Informação Nacional da Malária disponíveis on line, que
registra os resultados dos esfregaços da gota espessa realizados em cada unidade
de referência, tais como os hospitais de interesse). Foram incluídos como casos
àqueles que houvessem qualquer evidência de diagnóstico de malária por
microscopia em qualquer um dos três sistemas de informação pesquisada. O estudo
envolveu apenas pacientes a partir de 2004 por causa de uma maior confiabilidade
do Sistema de Informação Nacional de Malária (SIVEP-Malária) e melhor acesso
aos prontuários clínicos, evitando o viés de recuperação.
Os dados clínicos e laboratoriais dos controles foram obtidos por via
eletrônica a partir do sistema informatizado de registros hospitalares (IDoctor ®) de
todas as crianças da mesma faixa etária dos casos, internadas na Fundação de
Medicina Tropical do Dr. Heitor Vieira Dourado, a partir de Janeiro de 2009 a julho
de 2010. Com exceção do hemograma de rotina automatizada completa, foram
solicitados à todas crianças internadas, exames laboratoriais mais específicos (como
a bioquímica e a gasometria arterial) somente se apresentassem sintomas clínicos
sugestivos de qualquer complicação. Sistematicamente nesta instituição as crianças
56
são vistas nos ambulatórios sete dias após a alta, a fim de garantir
acompanhamento clínico e parasitológico.
Diagnóstico de malária e quantificação de parasitemia
O diagnóstico de malária foi realizado através da gota espessa, como
realizado rotineiramente no Brasil, preparado como recomendado pela técnica de
Walker [17] e avaliados por um microscopista local. Os resultados da parasitemia
periférica são dadas semi-quantitativa, como segue: ½ + (200-300 parasitas/mm3),
1 + (301-500 parasitas/mm3); 2 + (501-10.000 parasitas/mm3) 3 + (10.001-100.000
parasitas/mm3) e 4 + (> 100.001 parasitas/mm3). Sistematicamente todas as
lâminas positivas e 10% das lâminas negativas são revistas em uma unidade de
referência com microscopistas experientes. Em caso de divergência, o resultado
analisado é atualizado no sistema on-line. Uma análise preliminar do nosso
laboratório, baseado em PCR em tempo real, aponta que apenas 5% das gotas
espessas positiva para P. vivax eram por infecções mistas (dados não mostrados).
Apenas as crianças com uma gota espessa positiva para Plasmodium sp. são
tratadas de acordo com as Diretrizes Brasileiras de tratamento anti-malária, que
recomenda a cloroquina (25mg/kg em 3 dias) + primaquina (0.5mg/kg/dia por 7 dias)
para a infecção por P. vivax, e artemeter / lumefantrina durante 3 dias para P.
falciparum não grave. Infecções graves por P. falciparum são tratados com
artesunato ou artemether parenteral por 7 dias.
Dados coletados
Um membro da equipe de trabalho foi responsável por obter as informações
que se seguem, as quais foram coletadas a partir dos prontuários médicos de cada
indivíduo: sexo (masculino ou feminino), idade, espécie da malária, parasitemia
semi-quantitativa, duração da doença (em dias), admissão na UTI (casos) ou para a
enfermaria (controles), a morte, a presença de uma comorbidade, dado mais agudo
de malária ou de uma doença crônica confirmada através de um método diagnóstico
confiável, e a presença critérios da OMS malária grave [18]. Resumidamente, os
critérios da OMS para a malária grave nas crianças são resumidos como segue: (1)
comprometimento da consciência ou coma profundo (escala de coma de Blantyre ≤
57
2 ou escala de coma de Glasgow ≤ 8), (2) prostração, debilidade generalizada, de
forma que o paciente é incapaz andar ou sentar-se sem ajuda; (3) dificuldade em
alimentar-se; (4) convulsões múltiplas (mais de dois episódios em 24 horas), (5)
síndrome da angústia respiratória aguda (acidose respiratória), definido como a
saturação de oxigênio inferior a 94% ou uma taxa respiratória aumentada por
estratificação etária rápida (> 40 em crianças 5-14, > 50 em crianças de 2 meses a 5
anos, e > 60 em bebês com menos de 2 meses); (6) colapso circulatório ou choque,
pressão arterial sistólica < 50 mmHg (malária álgida) e / ou uso de vasopressores
(7); icterícia clínica ou bilirrubina total > 3mg/dl; (8) hemoglobinúria (blackwater
fever); (9) sangramento anormal espontâneo (coagulação intravascular
disseminada); (10) edema pulmonar (radiológico), (11) hipoglicemia (glicemia < 40
mg/dL) (12); acidose metabólica (bicarbonato plasmático < 15 mmol / L), (13)
anemia grave (Hb < 5g/dL); ( 14) hiperlactatemia (lactato > 5 mmol/L), (15)
insuficiência renal aguda (creatinina sérica > 3 mg / dL). Os dados recuperados
foram revistos por um outro membro da equipe de estudo e as divergências foram
resolvidas por um terceiro membro.
Em todas as UTI‟s, coletas de amostras de sangue venoso para cultura de
aeróbios e sangue arterial para análise dos gases foram realizadas rotineiramente.
Foi calculado o Índice de Mortalidade (PIM) para todos os pacientes internados nas
UTI‟s de estudo, onde a pontuação foi calculada com os dados da primeira hora de
admissão; com base na pressão arterial sistólica, reações pupilares à luz brilhante,
PaO2, FiO2, excesso de base do sangue arterial, ventilação mecânica a qualquer
momento durante a primeira hora na UTI, internação eletiva, presença de alto e
baixo risco concomitante diagnóstico [19]. A gravidade foi definida na presença de
qualquer um dos critérios de gravidade da OMS. Como a análise de gás nas
amostras de sangue não eram sistematicamente realizadas para os controles,
hiperlactatemia e acidose metabólica não foram utilizadas para classificar a
gravidade, nem foram avaliadas como um fator de risco para internação na UTI.
Hiperparasitemia pelo P. vivax não foi considerada como critério de gravidade,
porque o P. vivax clássico leva a parasitemias inferiores, por invadir
preferencialmente os reticulócitos. A doença foi classificada como sendo causada
diretamente pela infecção pelo plasmódio se nenhuma outra causa foi identificada e
sem a presença de comorbidades agudas ou crônicas.
58
Análises Estatísticas
Os dados foram analisados no programa SPSS ® versão 16,0 para Windows
(SPSS Inc. ® Chicago, IL, EUA). As diferenças de proporções foram calculadas se p
< 0,05 no teste exato de Fisher. O petróleo bruto Odds Ratio (OR) com seus
respectivos Intervalos de Confiança 95% (IC 95%) foram determinados
considerando a internação na UTI como variável dependente. A regressão logística
foi utilizada para a análise multivariada e o Odds Ratio ajustado com IC 95% foram
também calculados. O procedimento “enter” foi usado para a seleção de variáveis na
análise multivariada. A significância estatística foi considerada se p < 0,05 no teste
de Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit.
Resultados
Durante o período de 2004-2009, 80.172 crianças de 0-14 anos de idade,
foram diagnosticadas com malária em Manaus. A análise dos diários de admissão
revelaram que 40 pacientes com malária nesta faixa etária foram admitidas em uma
das 11 UTIs pediátricas e/ou neonatais de Manaus, 29 dos quais estavam
relacionados à infecção pelo P. vivax. 34 prontuários clínicos foram obtidos a partir
destes casos, como mostrados na Figura 1. Seis casos foram excluídos porque seus
prontuários não foram encontrados. Na tabela 1, a descrição clínica de P. falciparum
e P. falciparum / P. vivax (infecções mistas) é detalhada. Ao todo, SARA (07/10) e
choque (07/10) foram as complicações clínicas mais comuns destas crianças e taxa
de letalidade foi de 33,3% (03/10). A infecção pelo plasmódio parecia ser a causa
direta da gravidade em 04/10 (40,0%) das crianças, enquanto nas outras seis,
condições agudas e / ou crônicas, estavam provavelmente agindo de forma
sinérgica para produzir as complicações. Em todos os pacientes, pelo menos um
dos critérios da OMS para a malária grave, estava presente.
Os dados clínicos e laboratoriais de crianças com infecção exclusiva pelo P.
vivax, internados em UTI são apresentadas respectivamente nas tabelas 2 e 3.
SARA (16/24) e choque (13/24) também foram as complicações mais comuns
associadas a esta espécie, mas com uma taxa de letalidade menor de 8,3% (02/24),
infecção do plasmódio foi a causa direta da aparente gravidade em 10 / 24 (41,6%)
59
crianças, enquanto nas outras quatorze, foi evidenciado participação de quadros
agudos e / ou crônicos na ocorrência de complicações . Todas as crianças foram
tratadas com cloroquina e primaquina (através de sonda nasogástrica quando a
criança foi intubada), e com um ou mais esquemas empíricos de antibióticos, apesar
de apenas três pacientes terem apresentado hemocultura positiva. Dois pacientes
com diagnóstico confirmado de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) apresentou
hemólise grave, hemoglobinúria e insuficiência renal aguda após o início da
primaquina. Todos os pacientes que evoluíram com síndrome do choque foi
solicitado o uso de aminas vasoativas. Salvo o caso de uma paciente com
diagnóstico prévio de púrpura trombocitopênica imunológica (PTI), que apresentou
sangramento moderado e estava internada na UTI, todos os outros 23 pacientes
tinham um ou mais critérios de gravidade da OMS para a malária. Todos os
pacientes evoluíram com um esfregaço de sangue negativo para Plasmodium sp.
após o tratamento com cloroquina.
Na tabela 4, é mostrado as evidências de regressão logística em que a maior
parasitemia periférica [OR = 4,94 (IC 95% = 1,31-18,63), (p = 0,018)], a presença de
doenças agudas [OR = 8,13 (IC 95% = 1,33-49,81), (p = 0,023)] e / ou comorbidades
crônicas [OR = 6,02 (IC 95% = 1,38-26,35), (p = 0,017)], crianças menores de 5
anos [OR = 5.36 (IC 95% = 1.34 – 11.63), (p = 0,019)] e do sexo masculino [OR =
5.32 (IC 95% =1.32 – 31.89), (p = 0,036)] estão independentemente associados ao
risco de desenvolver gravidade na monoinfecção por P. vivax, sendo necessário
admissão em uma UTI. Nenhum dos controles internados no hospital de nível
terciário (sem UTI) desenvolveu doença grave após a alta, como revisto em seus
arquivos eletrônicos durante as visitas ambulatoriais.
Discussões
A nosso conhecimento esta é a maior série de pacientes com P. vivax
internados em UTIs pediátricas. Os poucos relatos com abordagem semelhante tem
número substancialmente menor de pacientes, prejudicando a análise estatística
adequada [20,21]. Neste estudo, evidenciamos que, em uma área endêmica para
malária com quase 90% dos casos de malária ser devido ao P. vivax, em um
sistema de saúde pública relativamente bem-estruturado, que dá acesso à UTI, em
60
caso de doença grave, a maioria das internações de malária foram relacionados a
esta espécie, o que confirma o alto custo desta infecção em termos de custos de
saúde. Semelhante ao que foi encontrado por Tjitra e colegas de Papua, Indonésia,
SARA foi a principal complicação da infecção grave pelo P. vivax, com um valor
preditivo de morte [3]. Estudos realizados em pacientes sem complicações também
sugeriram que uma disfunção alvéolo-capilar progressiva após o tratamento da
malária vivax foi consistente com uma maior resposta inflamatória a uma
determinada carga parasitária de P. vivax em relação ao que em P. falciparum [22].
Mais recentemente, foi demonstrado pela primeira vez, ex vivo, a adesão do P. vivax
parasitados em células vermelhas do sangue às células pulmonares humanas
endoteliais (HLEC) [23], sugerindo que a citoadesão poderia desempenhar um papel
na patogênese da doença, embora a evidência in vivo seja necessária para apoiar
essa hipótese. Os outros elementos para uma lesão pulmonar primária, justificando
as manifestações clínicas respiratórias mais anemia grave é apoiada pelo fato de
que apenas 2 dos 16 pacientes tinham SDRA e anemia grave simultânea.
A ocorrência de anemia grave também em paralelo de dados provenientes de
áreas endêmicas, tais como a Papua Nova Guiné [24] foi consistente com dados
anteriores publicados a partir de Manaus [12]. Também corroborando com dados da
Indonésia [25], 5 das 6 crianças com menos de 3 meses de idade apresentaram
anemia grave, confirmando P. vivax como causa de morbidade também na primeira
infância. Os dados de adultos na América Latina sugerem que é uma complicação
rara [26]. No entanto, a anemia grave pode ser observada em pacientes com
deficiência de G6PD, como complicação do uso de primaquina para a cura radical, o
que foi observado em três pacientes descritos aqui (dois com P. vivax puro e outro
com infecção mista). Esta deficiência é geralmente seguida por IRA, o que constitui
a apresentação sindrômica da Blackwater fever [27]. Essa complicação parece ser
frequente em áreas endêmicas de malária no Brasil, onde a deficiência não é
diagnosticada rotineiramente antes da prescrição de antimaláricos. Estima-se uma
prevalência de 3% da Variante entre os homens [28], e um número de
hospitalizações devido a esta complicação são relatados [29]. Colapso circulatório
(malária álgida) também foi muito frequente e grave, solicitando o uso de
vasopressores. Mesmo para o P. falciparum, a etiologia dessa complicação é incerta
e o papel potencial de choque séptico como uma entidade concomitante é discutida
61
[30]. Às vezes a causa é relacionada a doenças não declaradas, como sugeridas em
um relatório do caso onde o paciente evoluiu com choque após o sangramento
gastrointestinal por causa do diagnóstico desconhecido da hemofilia A [31].
Hiperbilirrubinemia é cada vez mais recentemente reconhecida como um
critério inadequado de gravidade se isolada [32]. Em nossos dados, da mesma
forma, este achado laboratorial clínico / não foi preditivo de internação na UTI [OR =
1,45 (IC = 0,42-5,05), (p = 0,513)]. No entanto, a partir de uma perspectiva
conservadora, detectado icterícia em um exame físico de rotina pode ainda ser
utilizado na saúde pública como um sinal de alerta para a gravidade, sendo que em
03/04 casos, foi seguido por outro critério de gravidade. Sorologia para a hepatite
viral comum nesta região não foi solicitado.
Nos poucos casos em que a IRA foi encontrada, a possibilidade de infecção
por P. malariae é altamente improvável, uma vez que esta espécie é muito rara em
Manaus, como mostrou em outras partes deste mesmo município [33].
Vale ressaltar que as comorbidades agudas ou crônicas, o que poderia ter
contribuído para o caso de internação na UTI, foram detectados em 14/24 pacientes
com P. vivax. Mas, surpreendentemente, em 06/10 pacientes com P. falciparum
condições semelhantes foram relatadas. Isso leva à conclusão de que não só
complicação por P. vivax é facilitada pela presença de comorbidades, mas também
por P. falciparum, e este aspecto em especial é pouco relatado em estudos
prospectivos sobre a gravidade vivax [3]. Os dados mais recentes, por exemplo,
sugerem que a anemia em infecção pelo P.vivax pode estar relacionado à infecção
pelo parvovírus B19 [34]. Em nossas crianças, choque séptico com bacteremia
confirmada foi observado em três casos. Em Moçambique, a realização sistemática
de hemoculturas de internações hospitalares mostrou que uma cultura positiva para
aeróbios em crianças com malária foi associada com um risco aumentado de morte
[35]. Portanto, a predisposição de infecção da malária para outras bactérias, super-
infecções, devem ser consideradas, independentemente da espécie. A descoberta
de quatro crianças desnutridas entre os casos de vivax não parece desprezível, e
deve ser levado em consideração como um potencial fator de confusão quando as
frequências da gravidade são aproximadamente comparáveis em todo o mundo, já
62
que o estado nutricional deve ser muito distinto, e há algumas evidências de que
pode mudar a morbidade da malária [36].
Apesar da recomendação da OMS para o tratamento de pacientes com
malária por P. vivax grave em pacientes com malária por P. falciparum / P vivax
grave, devido à possibilidade de parasitemias submicroscópicas da primeira espécie,
as Diretrizes Brasileiras para tratamento antipalúdico não mudou sua política e
cloroquina ainda é usado na maioria desses pacientes. A resistência à cloroquina foi
descrita pela primeira vez na América Latina em Manaus [37], e os dados mais
recentes sugerem que a resistência "in vivo” nesta localidade é estimado em cerca
de 10% [38]. No entanto, a resistência não parece ser espalhada por todo o país
[39], e a opinião do Ministério da Saúde ainda é conservadora, recomendando
cloroquina como tratamento de primeira linha para P. vivax. Estudos ecológicos
sugerem que a severidade da infecção por vivax pode estar relacionada à
resistência à cloroquina [40], porém os dados atuais e anteriores [12], mostrando
boa resposta à cloroquina em pacientes graves, sugerem que na Amazônia
brasileira, essa relação não é tão simples.
Taxa de mortalidade entre os pacientes com P. vivax internados na UTI foi
baixa, mas esta informação deve ser visto com cuidado em termos de validade
externa, porque no Brasil o diagnóstico e tratamento da malária são gratuitos e
disponíveis universalmente. Sobreposto a isso, um sistema de saúde razoavelmente
estruturado poderia mudar a imagem quando comparados com locais onde não há
assistência de nível terciário totalmente disponível. Em qualquer caso, a pequena
amostra sugere que as crianças com P. falciparum (03/10) morreram mais do que
aqueles infectados com P. vivax (02/24). O PIM escore previu bem taxa de
mortalidade e deve ser enfatizado no futuro em semelhantes estudos pediátricos.
O presente estudo mostrou que, em números absolutos, a infecção por P.
vivax foi responsável pela maioria das internações de crianças 0-14 anos na UTI, em
uma área endêmica de moderada transmissão de malária na Amazônia brasileira, e
que a clínica e as complicações foram muito semelhantes aos observados em P.
falciparum, nesta mesma área endêmica. Parasitemias mais elevadas, a presença
de doenças agudas e/ou crônicas simultâneas, idade menor que 5 anos e do sexo
63
masculino, também são associadas à admissão na UTI, o que do ponto de vista de
saúde pública, apoia os decisores nacionais a partir de programas da malária,
enfocando essas crianças a fim de diminuir o ônus da internação, diminuindo custos
e reduzindo as taxas de mortalidade associada à malária.
Devido à escassez de pacientes com malária internados na UTI, um reflexo
de um diagnóstico bem coordenado e rede de tratamento, para realizar esta análise
retrospectiva, mostrou ser uma maneira muito eficiente de analisar as características
e fatores de risco das crianças que requerem cuidados intensivos. Como fomos
capazes de avaliar as informações das 11 UTI‟s pediátricas cobrindo a área
metropolitana de Manaus, os quais seguem rigorosas rotinas clínicas e laboratoriais,
acreditamos que grande parte do viés de seleção e informações que podem ocorrer
em estudos retrospectivos podem ser aliviados. Estamos confiantes de que, durante
o período de 6 anos incluídos, todos os pacientes com malária dentro da faixa etária
elegíveis foram identificados, e a habilidade para recuperar informações de 85% dos
casos, contribuiu para minimizar o viés de seleção. Além disso, ao selecionar uma
amostra de pacientes consecutivos da mesma faixa etária, internados em um
hospital terciário que foram submetidos ao mesmo padrão de atendimento e de
quem as mesmas informações clínicas e laboratoriais (para além de procedimentos
invasivos desnecessários) foi recuperada, estamos confiantes que poderiam
confiantemente avaliar os fatores de risco para a admissão na UTI dentro desta
população.
Pelo menos em crianças a partir desta área estudada, que critérios de
gravidade, principalmente padronizado para malária por P. falciparum também
podem predizer a gravidade em pacientes com P. vivax, porém são necessários
mais estudos para confirmar esse achado em contextos similares. Do ponto de vista
da ciência básica, o recrutamento de pacientes vivax grave em estudos de patogenia
teria que afastar cuidadosamente outras doenças que podem alterar a ação real
biológica do parasita e sua interação com o sistema imune [42]. Definitivamente
SARA, choque e anemia são as principais complicações na infecção por P. vivax
para quais os mecanismos são mal compreendidos, mesmo em P. falciparum. Mais
estudos são necessários para reforçar a validade externa desses achados com a
mesma faixa etária. Devido ao fato de que os estudos sobre os aspectos clínicos e
64
sobre a biologia do P. vivax foram negligenciados durante a maior parte do século
20, há enorme quantidade de lacunas de conhecimento sobre este parasita [43]
podendo representar desafios para um plano de erradicação da malária num futuro
próximo [44].
Agradecimentos
Agradecemos a todos os diretores das UTIs, por seu apoio na coleta de
dados, e da Secretaria de Saúde de Manaus (SEMSA) e a Secretaria de Saúde do
Estado do Amazonas (SUSAM).
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67
Figura 1. Diagrama de fluxo de pacientes (casos) envolvidos na análise.
68
Tabela 1. Informação clínica de 10 crianças de 0-14 anos de idade, admitidas nas UTI‟s neonatais e pediátricas em Manaus, no período de
Janeiro de 2004 a Dezembro de 2009, com diagnóstico parasitológico de P. falciparum e infecções mistas (P. falciparum/P. vivax).
a: anos ; m: meses; d: dias; NA: Não avaliado; SDRA: Síndrome do desconforto respiratório agudo; IRA: Insuficiência renal aguda; PIM: Pediatric Index of Mortality *Desnutrição: confirmada por índice de massa corporal (IMC) Z-score < -2; gastroenterite por Rotavirus: confirmado por teste rápido imunocromatografico nas fezes; sepse confirmado por duas culturas de sangue positivas; deficiência de G6PD confirmada pelo teste qualitativo de Brewer‟s; cardiopatia congênita: confirmada por ecocardiograma; anemia falciforme: confirmada por eletroforese. ** Blackwater fever.
Paciente Espécie Idade/ Gênero
Tempo de
doença (dias)
Comorbidade aguda
associada
Comorbidade crônica
associada SDRA
Anemia grave
IRA Síndrome
neurológica Hiperbilirrubinemia Choque
Acidose metabolica
Hipoglicemia PIM
escore (%)
Desfecho
1 P.f. 6a/F 14
Gastroenterite por Rotavirus *
+ Sepse* (Pseudomonas
aeruginosa)
Cardiopatia congênita*
+ + 84.7 Óbito
2 P.f. 7a/F 5 + + + 40.0 Alta
3 P.f. 10a/F 5 + + + + + + 45.7 Óbito
4 P.f. 1m/M 7 + + 10.6 Alta
5 P.f./P.v. 7m/F 2 Gastroenterite por Rotavirus
+ + 7.4 Alta
6 P.f./P.v. 13a/M 30 Deficiência
G6PD* + +** + 1.3 Alta
7 P.f./P.v. 5m/F 48 Desnutrição* + + + NA Óbito
8 P.f./P.v. 3a/M 7 Gastroenterite por Rotavirus
+ + 15.4 Alta
9 P.f./P.v. 9a/M 7 Anemia
falciforme* + Desnutrição
+ + + 1.4 Alta
10 P.f./P.v. 2m/M 2 + + 13.9 Alta
69
Tabela 2. Informações clinicas detalhadas de 24 crianças de 0-14 anos de idade, admitidas nas UTI‟s neonatais e pediátricas em Manaus, no
período de Janeiro de 2004 a Dezembro de 2009, com diagnóstico parasitológico de P. vivax.
Paciente Idade/
Gênero
Tempo de
doença (dias)
Comorbidade aguda
associada
Comorbidade crônica
associada SDRA
Anemia grave
Síndrome neurológica
Hiperbilirrubinemia Choque Acidose
metabolica Hipoglicemia
Blackwater fever (IRA)
PIM escore
(%) Desfecho
1 6a/M 7 + + 1.9 Alta
2 1m/M 7 + + + + 24.8 Alta
3 8a/F 3 Encefalite
viral * + + 45.9 Óbito
4 1a/F 4 Gastroenterite Desnutrição* + + + 28.1 Alta
5 3a/M 4 Gastroenterite por Rotavirus*
Fibrose cística*
+ 1.6 Alta
6 1m/M 3 + + + + 9.1 Alta
7 1m/M 1
Gastroenterite e hepatite
induzida por drogas
+ + + + 21.1 Alta
8 1a/M 2 Sequela
neurológica + + + + + 40.5 Alta
9 2a/F 25 + 9.9 Alta
10 11a/M 7 Desnutrição + + + + 24.9 Alta
11 7m/F 26
Gastroenterite por Rotavirus
+ Sepse (Acinetobacter sp.+ Klebsiella
sp.)*
+ + 11.4 Alta
12 8a/M 10 Deficiência
G6PD * + + 4.0 Alta
13 3a/M 23 + + + 11.3 Alta
14 3a/M 7 Deficiência
G6PD
+ + + 2.4 Alta
70
a: anos ; m: meses; d: dias; NA: Não avaliado; SDRA: Síndrome do desconforto respiratório agudo; IRA: Insuficiência renal aguda; PIM: Pediatric Index of Mortality; PTI: púrpura trombocitopenica idiopatica. *Encefalite viral: confirmada por autopsia; desnutrição: confirmada por índice de massa corporal (IMC) Z-score < -2; gastroenterite por Rotavirus: confirmado por teste rápido imunocromatografico nas fezes; fibrose cística: sugerida por biopsia pulmonar; sepse confirmado por duas culturas de sangue positivas; deficiência de G6PD confirmada pelo teste qualitativo de Brewer‟s; sepse urinaria: confirmada por cultura positiva de urina e cultura de sangue; empiema pleural: confirmado por tomografia computadorizada; PTI: confirmado por critério ASH.
Paciente Idade/
Gênero
Tempo de
doença (dias)
Comorbidade aguda
associada
Comorbidade crônica
associada SDRA
Anemia grave
Síndrome neurológica
Hiperbilirrubinemia Choque Acidose
metabolica Hipoglicemia
Blackwater fever (IRA)
PIM escore
(%) Desfecho
15 2a/M 2 + + 8.4 Alta
16 2a/M 4
Pneumonia bacteriana
com empiema pleural*
+ + + 12.6 Alta
17 8m/F 15 + + 4.1 Alta
18 2m/F 10 Sepse urinaria
(Klebsiella sp.)*
Sequela neurológica
+ + 7.5 Alta
19 3a/M 7 + + + 55.7 Óbito
20 1m/M 8 Gastroenterite por Rotavirus
Desnutrição + + 8.7 Alta
21 2a/F 3 PTI* 2.0 Alta
22 1a/M 31 + + + 36.6 Alta
23 5m/M 6 Gastroenterite por Rotavirus
Desnutrição + + 2.8 Alta
24 18d/M 5 + 1.2 Alta
71
Tabela 3. Informações laboratoriais detalhadas de 24 crianças de 0-14 anos de idade, admitidas nas UTI‟s neonatais e pediátricas
em Manaus, no período de Janeiro de 2004 a Dezembro de 2009, com diagnóstico parasitológico de P. vivax.
Paciente Hb (g/dL) Leucócitos/
mm3
Plaquetas/ mm
3
AST (mg/dL)
ALT (mg/dL)
Creatinina (mg/dL)
Bilirrubina Total
(mg/dL)
Glicose (mg/dL)
1 9.1 18,600 49,000 286 253 0.7 0.9 90
2 2.8 25,600 34,000 160 111 0.6 4.3 55
3 8.5 6,400 161,000 23 15 0.6 0.6 70
4 8.5 19,300 180,000 73 22 1.9 0.3 304
5 10.4 9,000 378,000 20 30 1.0 1.0 199
6 2.5 28,600 13,000 83 48 0.6 8.3 59
7 5.0 22,500 16,000 961 1400 2.7 1.0 64
8 9.5 13,700 113,000 15 23 0.8 1.0 28
9 8.3 30,100 207,000 17 19 0.5 1.0 64
10 8.6 12,700 129,000 23 27 0.8 6.7 88
11 7.9 57,700 93,000 34 45 1.1 1.0 67
12 5.0 12,100 170,000 222 53 7.5 2.7 42
13 5.9 10,100 174,000 56 10 0.4 1.0 63
14 4.2 18,700 303,000 29 26 7.1 1.4 39
15 8.8 4,600 78,000 30 28 0.4 1.0 38
16 6.5 16,600 611,000 25 15 0.9 1.0 75
17 9.1 16,800 196,000 22 29 0.4 1.0 90
18 5.0 31,500 76,000 34 43 0.4 1.0 67
19 7.4 8,500 190,000 133 46 0.3 2.8 98
20 3.3 31,600 19,000 30 45 0.8 1.6 70
21 6.2 29,600 6,000 20 17 0.9 1.0 88
22 8.7 19,600 104,000 159 64 0.7 1.0 52
23 7.3 11,200 69,000 34 50 1.0 1.0 70
24 7.4 2,100 15,000 45 23 1.0 24.2 101
Hb: hemoglobina; ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotrasferase
72
Tabela 4. Analise univariada e multivariada (regressão logística) dos fatores associados na admissão das crianças de 0-14 anos de
idade na UTI, em Manaus, nos anos de 2004 a 2009, infectadas por P. vivax.
Casos admitidos
na UTI n/N (%)
Controles n/N (%)
Crude odds ratio (IC-95%)
Odds ratio ajustado (IC-95%)
Valor p
Gênero (masculino) 17/24 (70.8) 53/91 (58.2) 2.74 (1.12 - 4.52) 5.32 (1.32 – 31.89) 0.036
Idade (< 5 anos) 20/24 (83.3) 25/91 (27.5) 4.33 (1.54 – 6.65) 5.36 (1.34 – 11.63) 0.019
Parasitemia periférica (>501 parasitas/mm3) 14/19 (73.6) 32/89 (36.0) 4.99 (1.65 - 15.12) 4.94 (1.31 – 18.63) 0.018
Tempo de doença aguda antes do tratamento (>7 dias)
8/24 (33.3) 22/91 (24.2) 1.57 (0.60 - 4.16) 3.39 (0.81 – 14.10) 0.093
Presença de doença crônica 10/24 (41.7) 9/91 (9.9) 6.50 (2.25 – 18.86) 6.02 (1.38 – 26.35) 0.017
Presença de comorbidade aguda 9/24 (37.5) 7/91 (7.7) 7.20 (2.33 – 22.30) 8.13 (1.33 – 49.81) 0.023
73
Tabela 5 - Dados descritivos e análise univariada dos casos de monoinfectados por P. vivax internados na UTI versus controles, de
acordo com o tipo de gravidade da OMS.
Casos admitidos
na UTI n/N (%) PIM escore (%) dos casos (Media ± DP)
Controles n/N (%)
Odds ratio (95% CI) Valor p
Critérios da OMS para malaria grave 23/24 (95.8) 16.2 ± 15.6 17/91 (18.7) 100.11 (12.60 – 793.60) <0.001
Síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA)
16/24 (66.7) 18.4 ± 15.7 0/91 (0.0) - -
Choque(malaria álgida) 13/24 (54.2) 23.3 ± 17.0 0/91 (0.0) - -
Acidose metabólica 10/24 (41.6) 16.0 ± 12.3 - - -
Anemia grave 7/24 (29.2) 11.0 ± 8.5 5/91 (5.5) 7.08 (2.00 – 24.97) 0.003
Síndrome neurológica 5/24 (20.8) 37.2 ± 18.1 2/91 (2.2) 11.71 (2.11 – 64.94) <0.001
Hiperbilirrubinemia 4/24 (16.7) 15.0 ± 11.8 11/91 (12.1) 1.45 (0.42 – 5.05) 0.513
Hipoglicemia 3/24 (12.5) 17.1 ± 20.4 0/91 (0.0) - -
Insuficiência renal aguda (IRA), devido a hemoglobinúria
2/24 (8.3) 3.2 ± 1.1 0/91 (0.0) - -
Morte 2/24 (8.3) 50.8 ± 6.9 0/91 (0.0) - -
74
5. Conclusões
Nosso estudo adiciona mais informação ao conjunto de evidências que
apontam P. vivax como uma causa importante de malária grave. Essa espécie foi
responsável pela maior parte das admissões de crianças de 0-14 anos na UTI em
uma área endêmica de transmissão moderada de malária, na Amazônia Brasileira, e
as complicações clínicas foram muito semelhantes àquelas vistas na infecção por P.
falciparum. SDRA, choque e anemia foram as principais complicações da infecção
por P. vivax, das quais pouco se conhece sobre os mecanismos de doença. Critérios
da OMS tem boa sensibilidade para predizer gravidade em malária por P. vivax e
poderiam ser utilizados em saúde pública e para fins de investigação.
75
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81
7. Apêndices
7.1 Instrumento de coleta de dados
ESTUDO DE CASOS DE CRIANÇAS COM MALÁRIA INTERNADAS NAS UTIs
PÚBLICAS DE MANAUS NO PERÍODO DE 2004 A 2009
QUESTIONÁRIO
Informações gerais
1. Data da internação hospitalar (dd/mm/aa) |__|__|/|__|__|/|__|__|
2. Data de admissão na UTI (dd/mm/aa) |__|__|/|__|__|/|__|__| hhhhhhy
3. Local da internação (1=PSCZO 2=PSCZS 3=PSCZL 4=ICAM 5=HF 6=MAB 7=MBM 8=MND 9=MA 10=MAM 11=MT)
|__|
4. Número do registro de internação |__|__|__|__|__|__|__|
5. Nome da criança |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
6. Município de residência |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
7. Sexo (1=M, 2=F) |__|
8. Número de dias que permaneceu na UTI
|__|__|
9. Data de nascimento (dd/mm/aa) |__|__|/|__|__|/|__|__| ou Idade (anos) (-9=N/A) |__|__|
Anamnese
10. O paciente já teve malária antes? (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
11. *Se sim, quando foi a última infecção antes desta?
|__||__|/|__||__|
12. *Se sim, qual o tipo de malária? 1=vivax, 2=falciparum, 3=malarie, 4=mista (vivax+falciparum), 9=N/A)
|__|
13. *Se sim, qual o número de episódios prévios de malária (9=N/A) |__|__|
14. Se RN, qual a idade gestacional no nascimento (semanas)
9=N/A |__|__|
15. Mãe teve malária durante a gestação?
(1=Sim,2=Não, 9=N/A) |__|
16. *Se sim, qual o tipo de malária? 1=vivax, 2=falciparum, 3=malarie, 4=mista (vivax+falciparum),
9=N/A) |__|
17. Tomou medicamentos antimaláricos nos últimos 30 dias?
(1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
*Se sim especificar
18. Cloroquina (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
19. Primaquina (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
20. Coartem (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
21. Quinino (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
22. Artesunato (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
23. Mefloquina (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
24. Doxiciclina (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
25. Clindamicina (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
26. Outras* (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
82
27. *(Especificar) |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
28. Tem comorbidades conhecidas? (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
29. Diabetes (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
30. Anemia falciforme (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
31. HIV/SIDA (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
32. Cardiopatia (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
33. Síndrome de Daown (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
34. Outras (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
35. *(Especificar) |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
36. Peso (Kg) (9=N/A) |__|__|.|__|__|__|
37. A criança é desnutrida? (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
38. Número de dias de doença anterior ao diagnóstico de malária
|__|__|__|
39. O diagnóstico de malária foi feito depois que a criança já estava internada na UTI?
(1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
Evolução clínica durante a internação na UTI
Exame neurológico
40. Rigidez de nuca (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
41. Exame de consciência (1=consciente, 2=sonolento, 3=agitado, 4=inconsciente, 5=sedado, 9=N/A)
|__|
42. Pupilas (1=isocóricas, 2=Mióticas, 3=Midriáticas, 4=Anisocóricas, 9=N/A) |__|
43. Pontuação escala coma Glasgow mais baixa detectada (9=N/A) |__|__|
44. Pontuação escala coma Blantyre mais baixa detectada (9=N/A) |__|__|
45. História de crises convulsivas? (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
46. *Se sim, quantos episódios? (9=N/A)
|__|__|
47. Realizou a Punção Lombar? (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
48. *Se sim, qual o aspecto do LCR? (1=Límpido, 2=turvo, 3=Purulento, 4=Hemático, 5=Outro, 9=N/A)
|__|
49. Cultura do LCR (1=Positivo, 2=Negativo, 9=N/A) |__|
50. *Se positivo, qual microorganismo isolado? (-9=N/A)
|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
|__|__|__|__|__|__|
Manifestações Hemorrágicas
51. Tem manifestações hemorrágicas?
(1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
52. Epistaxe (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
53. Hemorragia conjuntival (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
54. Gengivorragia (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
55. Melena (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
56. Hematúria (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
57. Hematêmese (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
58. Petéquias (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
59. Equimoses (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
60. Outras?
Especificar (1=Sim, 2=Não, 9=N/A)
|__|
|__|__|__|__|__|__|
83
Manifestações Respiratórias
61. Criança fez uso de oxigenoterapia?
(1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
62. *Se sim, qual a oferta de O2?
1=VM, 2=CPAP nasal, 3=Oxi Hood, 4=Máscara de Venturi, 5=cateter nasal, 9=N/A)
|__|
63. Saturação de oxigênio mais baixa detectada (%) / (data)
|__|__|__| / data |__|__| / |__|__|/|__|__|
64. Fez gasometria? (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
*Se sim, anotar a pior gasometria
65. pH sanguíneo |__|.|__|__|
66. PaO2 (mmHg) |__|__|.|__|__|
67. paCO2 (mmHg) |__|__|.|__|__|
68. Bicarbonato (mmol/L) |__|__|.|__|
69. Excesso de Base (mmol/L) (1=Positivo, 2=Negativo) |__| Valor absoluto |__|__|.|__|
Função renal
70. Diurese horária total nas 24h (ml/kg/h) (menor valor detectado durante internação)
|__|__|__|
71. Creatinina (mg/dL) (maior valor detectado durante internação)
|__|__|
72. Uréia (mg/dL) (maior valor detectado durante internação)
|__|__|
73. Fez hemodiálise? (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
74. Fez diálise peritoneal? (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
Manifestações hemodinâmicas
75.
Choque clínico (Hipotensão conforme idade)
(1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
76. Se sim, menor valor detectado da PAM (mmHg)
|__|__|__|
77. Fez uso de aminas vasoativas? (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
78.
Se sim, qual(s) (1=dopamina, 2=dobutamina, 3=adrenalina, |4=noradrenalina, 9=N/A)
|__|
79. Foi realizada transfusão de algum hemocomponente?
(1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
80.
Se sim, quais? 1=CH |__|,2=PFC |__|,3=plaquetas |__|
81. *Se sim, quantas unidades totais? 1=Con1=CH |__| , 2=PFC |__|, 3=Plaquetas |__|
82. Tem hepatomegalia (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 83. Tem esplenomegalia (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| Exames radiológicos
84. Radiografia de tórax (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 85. Se sim, especificar os principais achados |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 86. Tomografia computadorizada de crânio (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
84
87. Se sim, especificar os principais achados |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 88. Fez USG abdominal (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 89. Se sim, especificar os principais achados |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 90.Tomografia computadorizada de abdome (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 91. Se sim, especificar os principais achados |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
Provas de coagulação (9=N/A) 92. TTPA (segundos) |__|__|__| 93. TAP (segundos/ %) |__|__|__|/|__|__|__| 94. PDF (microgr/mL) |__|__|__|__| 95. Dímeros-D (nanog/mL) |__|__|__|__|
Hemograma (9=N/A)
96. Leucócitos totais (109/L)
(maior valor detectado durante internação) |__|__|.|__|/ data |__|__| / |__|__|/|__|__| 97. Neutrofilia |__|__|/ data |__|__| / |__|__|/|__|__| 98. Eosinofilia |__|__|/ data |__|__| / |__|__|/|__|__| 99. Presença de formas imaturas (1=bastões; 2= mielócitos; 3= metamielócitos) |__| 100. RBC (10
12/L) (menor valor detectado durante internação) |__|.|__|__|/ data |__|__| / |__|__|/|__|__|
101. Hemoglobina (g/dL) (menor valor detectado durante internação) |__|__|__| / data |__|__| / |__|__|/|__|__| 102. Plaquetas totais (10
3/microL) (menor valor detectado durante internação) |__|__|__|
103. Volume plaquetário médio (de acordo com menor plaqueta detectada) |__| 104. PCR (maior valor detectado durante internação) |__|__|__| / data |__|__| / |__|__|/|__|__|
Exame de urina
105. Hemoglobinúria (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 106. Leucocitúria (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 107. Proteinúria (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__|
Bioquímica (9=N/A; pior alteração detectada)
108. Bilirrubina total (mg/dL) |__|__|.|__| 109. Bilirrubina direta (mg/dL) |__|__|.|__| 110. Bilirrubina indireta (mg/dL) |__|__|.|__| 111. Lactato (mmol/L) |__|__|.|__| 112. ALT (U/L) |__|__|__| 113. AST (U/L) |__|__|__| 114. Glicemia (mg/dL) |__|__|__| 115. Na
+ (mEq/L) |__|__|.|__|
116. K+
(mEq/L) |__|__|.|__| 117. Fosfatase alcalina(U/L) |__|__|__|__| 118. Cl
- (mEq/L) |__|__|.|__|
119. Mg (mEq/L) |__|__|.|__| 120. Ca
++ (mEq/L) |__|__|.|__|
Exames microbiológicos 121. Hemocultura (1=Positivo, 2=Negativo, 9=N/A) |__| 122. Se positivo, qual microorganismo |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 123. Urinocultura (1=Positivo, 2=Negativo, 9=N/A) |__| 124. Se positivo, qual microorganismo |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 125. Exame parasitológico de fezes (1=Positivo, 2=Negativo, 9=N/A) |__|
85
126. Se positivo, quais helmintos ou parasitos |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
Diagnóstico e tratamento de malária
127. Espécie do Plasmodium (1=vivax, 2=falciparum, 3=malariae, 4=vivax+falciparum) |__| 128. Parasitemia (0- < ½ cruz ou ½ cruz 1-Uma cruz 2-Duas cruzes 3- Três cruzes 4-Quatro cruzes) |__| 129. Recebeu antimaláricos durante a internação (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 130.Cloroquina (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 131. Primaquina (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 132. Artemeter/lumefantrina (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 133. Quinino (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 134. Artesunato (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 135. Mefloquina (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 136. Doxiciclina (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 137. Clindamicina (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 138. Outras* (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 139. *(Especificar) |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 140. Número de dias para a negativação da parasitemia após a introdução dos antimaláricos |__|__|
Resumo final
141. A criança usou antibióticos, antifúngicos e/ou antiparasitários? (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 142. Se sim, quais? 1.|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 2.|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 3.|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 4.|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 5.|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 143. Motivo da alta (1=Alta hospitalar, 2=Óbito, 3=Transferência) |__| 144. Data da Alta/Óbito/Transferência |__|__|/|__|__|/|__|__| 145. Se óbito, fez necropsia (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 146. Se transferência, para que local |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
Outros diagnósticos durante a internação
147. Diagnóstico 1 |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 148. Diagnóstico 2 |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 149. Diagnóstico 3 |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 150. Diagnóstico 4 |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| 151. Diagnóstico 5 |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
Variáveis do PIM
152. Pupilas (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) pupilas isocóricas e fotossensíveis |__| pupilas dilatadas maior que 3mm ou fixas |__| 153. Presença de doenças pré-morbidas (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 154. Admissão programada (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 155. Uso de ventilação mecânica (1=Sim, 2=Não, 9=N/A) |__| 156. Valor absoluto (ABS) da Pressão Arterial Sistólica (PAS) |__|__|__| 157. Valor absoluto (ABS) do excesso de base |__|__|__| 158. Valor de FiO2 (%) |__|__|__| 159. Valor de PaO2 (mmHg) |__|__|__| 160. P_PIM |__|__|__|
Data:____________________ Assinatura:_________________________
