i

Universidade Federal do Rio de Janeiro

Centro de Ciências da Saúde

Faculdade de Medicina

Programa de Pós-graduação em Endocrinologia

EDUARDO MADEIRA

RELAÇÃO ENTRE COMPOSIÇÃO CORPORAL, DENSITOMETRIA ÓSSEA E

MICROTOMOGRAFIA ÓSSEA PERIFÉRICA DE ALTA RESOLUÇÃO EM

PACIENTES OBESOS COM SÍNDROME METABÓLICA

Rio de Janeiro

2013

ii

RELAÇÃO ENTRE COMPOSIÇÃO CORPORAL, DENSITOMETRIA ÓSSEA E

MICROTOMOGRAFIA ÓSSEA PERIFÉRICA DE ALTA RESOLUÇÃO EM

PACIENTES OBESOS COM SÍNDROME METABÓLICA

EDUARDO MADEIRA

Dissertação submetida ao corpo docente da Faculdade de Medicina da

Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários

para conclusão de mestrado em Medicina (Endocrinologia)

Orientadores:

Professora Maria Lucia Fleiuss de Farias

Professor Paulo Roberto Alves de Pinho

Universidade Federal do Rio de Janeiro

2013

iii

RELAÇÃO ENTRE COMPOSIÇÃO CORPORAL, DENSITOMETRIA ÓSSEA E

MICROTOMOGRAFIA ÓSSEA PERIFÉRICA DE ALTA RESOLUÇÃO EM

PACIENTES OBESOS COM SÍNDROME METABÓLICA

EDUARDO MADEIRA

Orientadores:

Professora Maria Lucia Fleiuss de Farias

Professor Paulo Roberto Alves de Pinho

Dissertação submetida ao corpo docente da Faculdade de Medicina da

Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários

para conclusão de mestrado em Medicina (Endocrinologia)

Banca Examinadora:

Patricia de Fátima dos Santos Teixeira

Giovanna Aparecida Balarini Lima

Renata de Mello Perez

Suplentes:

Flávia Lucia Conceição

Flávio Victor Signorelli

iv

FICHA CATALOGRÁFICA

MADEIRA, Eduardo

Relação entre composição corporal, densitometria óssea e microtomografia

óssea periférica de alta resolução em pacientes obesos com síndrome metabólica /

Eduardo Madeira -- Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2013.

79 f. : il. ; 31 cm.

Orientadores: Maria Lucia Fleiuss de Farias, Paulo Roberto Alves de Pinho

Dissertação (mestrado) – UFRJ / Faculdade de Medicina / Endocrinologia,

2013.

Referências bibliográficas: f. 32-52.

1. Obesidade. 2. Síndrome metabólica. 3. Composição corporal. 4. Densidade

mineral óssea. 5. Microestrutura óssea. 6. Endocrinologia - Tese. I. Farias, Maria

Lucia Fleiuss de. II. Pinho, Paulo Roberto Alves de. III. Universidade Federal do Rio

de Janeiro, Faculdade de Medicina, Endocrinologia. IV. Título.

v

AGRADECIMENTOS

• Professora Maria Lucia Fleiuss de Farias

• Professor Paulo Roberto Alves de Pinho

• Professor Miguel Madeira

• Dra Érika Paniago Guedes

• Dr Thiago Thomas Mafort

• Professor Agnaldo José Lopes

• Professora Inayá Correa Barbosa de Lima

• Dra Laura Maria Carvalho de Mendonça

• Equipe da densitometria: Elaine, Rogério e Dean

• Toda minha família, em especial minha esposa Leticia e meu filho

Felipe

vi

RESUMO

Introdução: Os efeitos da síndrome metabólica na saúde óssea ainda são

incertos na literatura. Há um balanço entre a ação deletéria da inflamação e o

suposto efeito protetor ósseo da obesidade. A relação da composição corporal

com a qualidade óssea nesse contexto ainda não foi estudada. O objetivo do

presente estudo foi investigar a associação entre massa magra e tecido adiposo

com a densidade mineral óssea (DMO) e microestrutura óssea em pacientes

jovens com síndrome metabólica. Métodos: Nesse estudo seccional, foram

avaliados 50 pacientes obesos e portadores de síndrome metabólica, com

predomínio de mulheres, no tocante à sua composição corporal (avaliado pela

absorciometria de raios-x de dupla energia – DXA), DMO (coluna lombar, colo

femoral, fêmur total e rádio 33%) e microarquitetura óssea (através da

tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução - HR-pQCT

- de tíbia e rádio distais). Resultados: Houve correlação estatisticamente

significativa (p<0.05) de diversos parâmetros da HR-pQCT com a massa magra,

sendo esses a densidade cortical (Dcort), densidade trabecular (Dtrab),

percentual de volume trabecular (BV/TV), número de trabéculas (TbN),

separação trabecular (TbSp) e distribuição de separação trabecular

(TbSp1/NSD) em rádio e densidade total (Dtot), Dtrab, BV/TV, TbN, TbSp,

TbSp1/NSD e espessura cortical (Cth) em tíbia. O tecido adiposo se

correlacionou apenas com Dtot, Dtrab, BV/TV e espessura trabecular (TbTh) do

rádio. Na densitometria óssea, houve associação entre massa magra e DMO de

fêmur total e rádio 33%. Conclusões: A massa magra apresentou significativa

correlação positiva com a densidade e microestutura ósseas, sendo um possível

preditor da saúde óssea em indivíduos obesos com síndrome metabólica.

Palavras-chave: Síndrome metabólica; Obesidade; Composição corporal;

Massa magra; Densidade mineral óssea; Microarquitetura óssea; Tomografia

computadorizada periférica quantitativa de alta resolução

vii

ABSTRACT

Introduction: The effects of metabolic syndrome on bone health are still

uncertain, although there appears to be a balance between the deleterious action

of inflammation and the putative bone-protective effects of obesity. The

relationship between body composition and bone quality has not yet been

studied within this context. The aim of the present study was to investigate the

correlations between lean mass and adipose tissue with bone mineral density

(BMD) and bone microstructure in young individuals with metabolic syndrome.

Methods: This cross-sectional study assessed 50 obese individuals with

metabolic syndrome, predominantly women, with respect to their body

composition assessed by means of dual X-ray absorptiometry (DXA), BMD

(lumbar spine, femoral neck, total femur, and radius 33%), and bone

microarchitecture by means of high-resolution peripheral quantitative computed

tomography (HR-pQCT) of the distal tibia and radius. Results: Several HR-pQCT

parameters exhibited statistically significant correlations (p ≤ 0.05) with lean

mass, including radial cortical density (Dcort), trabecular density (Dtrab),

percentage of trabecular volume (BV/TV), trabecular number (TbN), trabecular

separation (TbSp), distribution of trabecular separation (TbSp1/NSD), tibial total

density (Dtot), and cortical thickness (Cth). Adipose tissue exhibited correlations

only with radial Dtot, Dtrab, BV/TV, and trabecular thickness (TbTh). Bone

densitometry showed that lean mass was correlated with the BMD of the total

femur and the radius 33%. Conclusions: Lean mass was significantly and

positively correlated with bone density and microarchitecture and might thus

serve as a predictor of bone health in obese individuals with metabolic syndrome.

Key Words: Metabolic syndrome; Obesity; Body composition; Lean mass; Bone

mineral density; Bone microarchitecture. High-resolution peripheral quantitative

computed tomography

viii

Lista de Ilustrações página

FIGURA 1 Evolução de obesidade no Brasil 1

FIGURA 2 Mecanismo da ação da massa gorda no metabolismo

ósseo

6

FIGURA 3 Imagens HR-pQCT 14

FIGURA 4A Correlação da densidade trabecular do rádio distal

(Dtrab) com massa magra

25

FIGURA 4B Correlação da densidade trabecular do rádio distal

(Dtrab) com massa gorda

26

ix

Lista de Tabelas página

TABELA 1

TABELA 2

TABELA 3

TABELA 4

TABELA 5

Associação entre síndrome metabólica e DMO de coluna

vertebral

Associação entre síndrome metabólica e DMO de colo

femural

Características dos estudos analisados na metanálise

Relação da massa gorda com DMO

Características gerais da população estudada

9

10

10

12

21

TABELA 6 Relação entre composição corporal e dados da HR-pQCT 24

x

Lista de Abreviaturas:

BV/TV: bone volume / trabecular volume (percentual de volume ósseo

trabecular)

Cols: colaboradores

CTh: cortical thickness (espessura do osso cortical)

CTX: carboxy-terminal telopeptide of collagen-1 (telopeptídeo carboxi-

terminal do colágeno tipo I)

Dcort: densidade óssea volumétrica cortical

DCV: doença cardiovascular

DM: diabetes mellitus

DMO: densidade mineral óssea

Dtot: densidade óssea volumétrica total

Dtrab: densidade volumétrica do osso trabecular

DXA: dual-energy X-ray absorptiometry (absorciometria de raios-x de

dupla energia)

FAO: fosfatase alcalina óssea

GH: growth hormone (hormônio do crescimento)

HDL: high density lipoprotein (lipoproteína de alta densidade)

HR-pQCT: High-resolution peripheral quantitative computed tomography

(microtomografia computadorizada quantitativa óssea periférica de alta

resolução)

xi

IDF: International Diabetes Federation (Federação Internacional de

Diabetes)

IEDE: Instituto Estadual de Diabetologia e Endocrinologia

IGF-I: insulin-like growth factor 1 (fator de crescimento semelhante à

insulina tipo I)

IL: interleucina

IMC: índice de massa corporal

PCR: proteína C reativa

PTH: parathyroid hormone (paratormônio)

rs: coeficiente de correlação de Spearman

SAT: subcutaneous adipose tissue (tecido adiposo subcutâneo)

TbN: trabecular number (número de trabéculas ósseas)

TbSp 1/N SD: standard deviation of trabecular spacing (desvio padrão do

espaçamento trabecular)

TbSp: trabecular separation (separação das trabéculas)

TbTh: trabecular thickness (espessura das trabéculas)

TNF: tumor necrosis factor (fator de necrose tumoral)

VAT: visceral adipose tissue (tecido adiposo visceral)

xii

Sumário

I. INTRODUÇÃO........................................................................................

....1

II. REVISÃO DE

LITERATURA......................................................................5

1. Obesidade e saúde óssea.......................................................................5

2. Síndrome metabólica e saúde óssea.......................................................8

3.Composição corporal e densidade mineral óssea..................................11

4 Densidade mineral óssea e microarquitetura óssea...............................13

III. OBJETIVO DO ESTUDO..........................................................................15

IV. PACIENTES E MÉTODOS.......................................................................16

V. ANÁLISE ESTATÍSTICA..........................................................................20

VI. RESULTADOS.........................................................................................21

VII. DISCUSSÃO...........................................................................................27

VIII. CONCLUSÕES......................................................................................31

IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................................32

X. ANEXOS........................................................................................................

I) Introdução

xiii

A obesidade é uma doença crônica, de características epidêmicas, cuja

prevalência vem aumentando na maioria dos países do mundo, especialmente

nos últimos 20 anos [1,2]. Entre 1980 e 2008, observou-se aumento no índice de

massa corporal por década de 0,4 kg/m2 para homens e 0,5 kg/m2 para

mulheres [2]. No Brasil, segundo dados da última pesquisa de Vigilância de

Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico

(Vigitel 2011), promovida pelo Ministério da Saúde, houve aumento do

percentual de pessoas acima do peso de 42,7%, em 2006, para 48,5%, em 2011

[3]. No mesmo período, o percentual de obesos subiu de 11,4% para 15,8%

segundo o estudo (Figura 1). Quando estratificado por sexo, o excesso de peso

subiu de 47,2 % para 52,6% em homens e de 38,5% para 44,7% em mulheres.

Figura 1 – Evolução de obesidade no Brasil segundo referência 3

O excesso de peso corporal é um fator de risco importante para

mortalidade e morbidade de doenças cardiovasculares, diabetes, cânceres e

desordens músculo-esqueléticas, causando aproximadamente três milhões de

mortes a cada ano em todo o mundo [4-6]. Em estudo publicado no Lancet em

2009 [6], constatou-se um aumento de 30% na mortalidade geral a cada

xiv

aumento de 5 kg/m2 no índice de massa corporal (IMC) acima de 25 kg/m2.

Quando separado por causa mortis, o aumento foi de 40% para mortalidade

vascular, 60-120% para mortalidade diabética, renal e hepática, 10% para

mortalidade neoplásica e 20% para mortalidade pulmonar e outras causas. Na

faixa de IMC entre 30-35 kg/m2, a sobrevida média seria reduzida em 2-4 anos

quando comparados à indivíduos com peso normal enquanto entre 40-45 kg/m2

a diminuição seria de 8-10 anos. Alguns analistas acreditam que a pandemia de

obesidade poderá reverter os ganhos de expectativa de vida alcançados nos

países desenvolvidos [7].

Dentro do espectro da obesidade, destaca-se pela grande importância

clínica a síndrome metabólica, um complexo de fatores de risco inter-

relacionados para doença cardiovascular (DCV) e diabetes melitus (DM). Esses

fatores incluem hiperglicemia, pressão arterial elevada, níveis de triglicerídeos

altos, níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) baixos e obesidade

(particularmente obesidade abdominal). Sua prevalência também está em

ascensão em todo o mundo, um aumento paralelo à obesidade e a vida

sedentária [8]. Estimativas indicam que até 25% da população adulta da América

Latina tem síndrome metabólica, níveis semelhantes ao encontrado nos países

europeus [9,10]. O risco de esse grupo de pacientes apresentar doença

cardiovascular em 5 a 10 anos é duas vezes maior do que de pessoas sem a

síndrome, enquanto que para o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 o

risco aumenta em 5 vezes.

O conceito de síndrome metabólica foi inicialmente descrito por Reaven

em 1988 [11], utilizando o termo síndrome de resistência insulínica. Desde então

diversos critérios diagnósticos foram propostos por diferentes instituições,

passando pela necessidade do registro da resistência à insulina [12] até os

critérios atuais, com pequenas variações entre as instituições [13-15]. Um dos

critérios mais utilizados atualmente foi desenvolvido pela Federação

Internacional de Diabetes (IDF) em 2005 [15] consistindo na obrigatoriedade da

xv

obesidade abdominal (determinado pelo aumento da circunferência abdominal)

associado a dois dos seguintes critérios: (1) triglicérides > 150 mg/dl ou em

tratamento específico; (2) HDL < 40 mg/dl em homens ou < 50 mg/dl em

mulheres ou em tratamento específico; (3) pressão arterial sistólica > 130 mmHg

ou diastólica > 85 mmHg ou em uso de anti-hipertensivos e (4) glicemia de jejum

> 100mg/dl. O valor do aumento da circunferência abdominal varia de acordo

com a etnia da população, sendo na América do Sul > 90 cm para homens e >

80 cm para mulheres.

Existem várias hipóteses para explicar o desenvolvimento da síndrome

metabólica, porém a mais aceita atualmente sugere que uma disfunção do

tecido adiposo resultaria em um metabolismo anormal dos ácidos graxos livres e

liberação de adipocitocinas, gerando um estado inflamatório e resistência à

insulina [16-18]. As principais adipocitocinas envolvidas seriam: adiponectina

[19,20], resistina [21] e visfatina [22].

A obesidade e a síndrome metabólica estão associadas a diversas

doenças como acidente vascular cerebral, doença coronariana, doenças

pulmonares e insuficiência vascular [23]. Atualmente, porém, cada vez mais tem

sido objeto de pesquisa o acometimento ósseo nessas patologias. Fraturas de

baixo impacto afetam uma a cada três mulheres pós-menopausa, com

significativa morbidade, mortalidade e custos econômicos [24]. A osteoporose

continua a ser o maior fator de risco para esse evento, mas estudos recentes

têm mostrado que mais de 50% dos casos não apresentam densidade mineral

óssea (DMO) com T-score -2.5, ou seja, não atingem critério para

osteoporose, sugerindo que outros fatores de risco estejam envolvidos [25-29]. A

obesidade parece despontar como um expoente dentre esses fatores. Em

estudo publicado em 2010, Premaor e colaboradores [30] detectaram que, entre

mais de 800 mulheres com fraturas de baixo impacto, 28% eram obesas ou

obesas mórbidas; dentre estas 59% e 73%, respectivamente, tinham DMO

normal medido tanto na coluna quanto no quadril. Quando avaliado apenas o

xvi

quadril, esses percentuais subiam para 80 e 89%. Mesmo após ajuste por

diversos confundidores, a obesidade manteve-se como fator de risco

independente para fratura. Esses dados contrastam com o antigo conceito que a

obesidade seria um fator ósseo protetor, informação baseada principalmente no

aumento da DMO encontrada nesses pacientes e pela redução do impacto das

quedas (devido ao maior acolchoamento pelos tecidos moles) [31-33]. No estudo

multicêntrico prospectivo GLOW (Global Longitudinal Study of Osteoporosis in

Women) [34], envolvendo mais de 46.000 mulheres menopausadas e

acompanhadas por até dois anos, sendo 23,4% das pacientes obesas,

observou-se tanto prevalência quanto incidência semelhantes de fraturas quanto

comparado ao grupo não obeso. Até o momento ainda não está claro quais

fatores se contraporiam à proteção contra fratura da obesidade. Comorbidades

associadas, uso de medicações e maior risco de queda pela menor mobilidade

física certamente contribuem, mas não explicam totalmente esse desequilíbrio

[35-38].

Nosso estudo objetiva agregar novas informações a esse assunto tão

controverso e importante, através da análise da relação entre composição

corporal, densitometria óssea e microtomografia computadorizada quantitativa

óssea periférica de alta resolução (HR-pQCT) em pacientes obesos com

síndrome metabólica.

xvii

II) Revisão de literatura

1) Obesidade e saúde óssea

1.1) Fisiopatologia

A obesidade pode influenciar a saúde óssea de diferentes formas, tanto

positivamente quanto negativamente, envolvendo diversos mecanismos

fisiopatogênicos. Os efeitos positivos decorrem de aumento da carga sobre o

osso, da associação da massa gorda com a secreção pelas células beta-

pancreáticas de hormônios ativos ósseos como insulina, amilina e preptina e da

secreção pelos adipócitos de estrogênios e leptina [39]. Os osteoblastos

possuem receptores de insulina [40], já sendo demonstrado in vitro o estímulo a

proliferação dessas células [41]. Estudos clínicos já mostraram uma relação

direta entre os níveis de insulina circulante e densidade mineral óssea [42-44]. O

estado hiperinsulinêmico produz alterações hormonais que também vão

influenciar a saúde óssea, conforme observado na figura 2. Existe uma

superprodução de estrogênios e androgênios no ovário e uma diminuição da

produção de globulinas ligadoras de hormônios sexuais, com conseqüente

aumento dos níveis de hormônios sexuais livres, causando redução na atividade

osteoclástica e, possivelmente, com efeitos positivos nos osteoblastos [45,46].

Os adipócitos também são responsáveis pelo aumento dos níveis de

estrogênios, através da transformação (aromatização) dos androgênios

xviii

circulantes nessas substâncias [47,48]. A amilina, co-secretada com a insulina,

age tanto estimulando diretamente a proliferação de osteoblastos [49] quanto

inibindo os osteoclastos [50]. Ações semelhantes são observadas com a leptina

[51-54]. Recentemente a preptina foi identificada como estimulador da formação

óssea [55].

Figura 2 – Mecanismo da ação da massa gorda no metabolismo ósseo –

Modificado da referência 69

A ação deletéria também parece ser multifatorial. Níveis elevados de

citocinas pró-inflamatórias e adipocitocinas parecem estimular a reabsorção

↑ MASSA GORDA

Resistência insulínica

Hipersecreção células Beta

↑ Preptina ↑Insulina ↑ Amilina

↓ Globulina

ligadora de

hormônios

sexuais

↑ Produção

estrogênios

ovarianos

↑ Atividade

Osteoblástica

↓ Atividade

Osteoclástica

↑ Hormônios sexuais livres ↑ MASSA ÓSSEA

↑ Leptina

xix

óssea [56]. As citocinas pró-inflamatórias (notadamente interleucina-1 [IL-1], IL-6

e fator de necrose tumoral [TNF]) agem aumentando o número de receptores

ativadores do ligante do fator nuclear kappa β (RANK-L), presentes nos

osteoclastos, os quais promovem aumento da reabsorção óssea [57]. Os níveis

de adiponectina, um hormônio produzido pelo adipócito, estão reduzidos na

obesidade e no diabetes [58]; essa supressão inibe dois efeitos benéficos da

adiponectina no metabolismo ósseo: o estímulo à diferenciação dos osteoblastos

e a inibição da osteoclastogênese e da atividade dos osteoclastos [59].

Deficiência e insuficiência de vitamina D são encontradas com grande

frequência em obesos, devido ao sequestro de vitamina D (vitamina lipossolúvel)

pelo tecido adiposo [60,61,62]. A obesidade também está associada a níveis

elevados de paratormônio (PTH), sendo a relação com a massa gorda

independente da alteração observada nos níveis de vitamina D. O PTH age

estimulando a reabsorção óssea através da aceleração do metabolismo ósseo –

tanto os osteoblastos (de forma direta) quanto os osteoclastos (de modo indireto,

pela ação parácrina dos osteoblastos), são ativados [63,64]. Em homens obesos

uma redução dos níveis de testosterona, um determinante positivo da DMO e da

massa muscular, também seria um fator contribuinte [65]. A obesidade também

estaria associada a uma desregulação do eixo do hormônio de crescimento

(GH)/ fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I) [66], com uma

deficiência relativa. Ohlsson e cols [67], em estudo populacional, mostraram um

risco aumentado de fratura tanto vertebral quanto de quadril em pacientes

idosos com níveis diminuídos de IGF-I. Esse aumento foi principalmente

dependente da diminuição da DMO desses pacientes. Estudo recente com 35

obesos [68] mostrou que o GH seria um determinante positivo da

microarquitetura trabecular e o IGF-I da microarquitetura cortical.

1.2) Estrutura óssea

É bem estabelecido na literatura médica que o determinante mensurável

mais importante do risco de fratura é a quantidade de mineral ósseo no

xx

esqueleto, medido pela DMO [69.70]. Diversos estudos já mostraram de forma

extensiva que elevado IMC correlaciona-se com alta DMO e que o

emagrecimento é responsável pelo efeito oposto, com perda de DMO [33,70-75].

Rico e cols [76] mostraram um aumento de 29% no conteúdo mineral ósseo

corporal total de pacientes obesas quando comparadas a pacientes de peso

normal na pré-menopausa; nas pacientes pós-menopausa, essa diferença foi de

12%.

Recentemente tem sido sugerido que, a despeito do aumento da DMO,

haveria um risco aumentado de fratura nos pacientes obesos [30,77-79]. Além

dos fatores extra-ósseos (comorbidades associadas, uso de medicações e maior

risco de queda pela menor mobilidade física) [35-38], cada vez mais há suspeita

da participação de alterações de componentes ósseos, externos à DMO, na

gênese das fraturas. Qualidade óssea é definida como um composto de

estrutura, composição, microarquitetura e microdanos ósseos, que contribuem

para a resistência óssea, independente da DMO [80-82].

Enquanto a DMO realmente aumenta com o IMC, não está claro se a

resistência óssea acompanha esse movimento. Estudos têm sugerido que a

força geométrica do fêmur está reduzida em crianças obesas ou com sobrepeso

[83-85]. O osso se adapta às condições de carga prevalente [86], com aumento

nas suas densidade e geometria. Beck e cols [79] mostraram um aumento da

área transeccional óssea, acompanhando o aumento da DMO, com maiores

níveis de IMC em mulheres pós-menopausa. Esse achado correlacionou-se

principalmente com a massa magra corporal total e não com a massa gorda total

ou a massa total, compatível com teoria prévia que o osso se adapta

principalmente à carga dinâmica muscular, e não à carga estática [87]. Desse

modo o aumento ocorreria em uma escala menor do que o aumento do IMC,

visto que a maior parte da elevação do peso corporal é decorrente do aumento

da gordura corporal.

xxi

Sukumar e cols [63], em estudo publicado em 2011, avaliaram 211

mulheres para investigar os efeitos da obesidade na estrutura óssea aferida pela

tomografia computadorizada periférica quantitativa (pQCT) e encontraram um

efeito positivo na densidade mineral trabecular volumétrica e negativo na

densidade mineral cortical volumétrica. A repercussão desses achados na

incidência de fraturas ainda está por ser determinada, porém sugerem efeitos

distintos das adipocinas nas diferentes estruturas ósseas.

2) Síndrome metabólica e saúde óssea

Pela grande associação entre obesidade e síndrome metabólica, muitas

das características fisiopatogênicas da inter-relação com o tecido ósseo se

sobrepõem. Nesse sentido o maior destaque é um estado inflamatório mais

intenso notado nessa patologia [57], com maior liberação de citocinas pró-

inflamatórias. Além disso, parece haver uma redução dos níveis de vitamina D

que é independente do grau e da presença de obesidade [88]. Desse modo

haveria uma exacerbação dos efeitos negativos ósseos nesse grupo de

pacientes, quando comparados aos pacientes obesos sem síndrome metabólica.

Sendo a síndrome metabólica um grupo de condições que interagem

entre si, diversos estudos já tentaram avaliar individualmente a associação de

cada componente com a DMO, geralmente com resultados inconclusivos. A

obesidade central, fator fundamental da síndrome metabólica, já foi associada

tanto com aumento de massa óssea [89] quanto com sua redução [90-92]. A

mesma divergência de dados ocorre também com a intolerância à glicose [93-

95], hipertensão arterial sistêmica [96,97], hipertrigliceridemia [89,98] e baixos

níveis de HDL [99-101].

Xue e cols [102], em metanálise recente, avaliaram a associação entre

síndrome metabólica e densidade mineral óssea. Foram selecionados 10

estudos, envolvendo 2.779 pacientes com síndrome metabólica e 10.343

xxii

controles. A análise envolveu dois sítios: coluna vertebral e colo femural, com os

resultados expressos nas tabelas 1 e 2. A tabela 3 mostra as características

populacionais de cada estudo.

Tabela 1: Associação entre síndrome metabólica e DMO de coluna vertebral,

modificado da referência 102

Estudo Diferença média ponderada (IC 95%) Peso (%)

Pasco (2007) 0,05 (0,02 – 0,09) 6,93 Muhlen 1 (2007) 0,06 (0,02 – 0,09) 7,55 Muhlen 2 (2007) 0,03 (0,01 – 0,06) 8,35 Boyanov (2009) 0,05 (-0,01 – 0,11) 4,27 Yaturu (2009) 0,00 (-0,01 – 0,02) 9,75 Szulc (2010) 0,04 (0,01 – 0,07) 7,66 Park (2010) 0,04 (0,00 – 0,08) 6,99 Hernandéz 1 (2010) 0,02 (-0,01 – 0,05) 7,57 Hernandéz 2 (2010) 0,02 (0,00 – 0,04) 9,52 Zhang 1 (2010) 0,07 (0,03 – 0,11) 7,02 Zhang 2 (2010) 0,03 (-0,00 – 0,06) 7,40 Jeon 1 (2011) -0,01 (-0,04 – 0,01) 8,11 Jeon 2 (2011) -0,03 ( -0,05 – -0,00) 8,89 Total 0,03 (0,01 – 0,04) 100

Tabela 2: Associação entre síndrome metabólica e DMO de colo femural,

modificado da referência 102

Estudo Diferença média ponderada (IC 95%) Peso (%)

Pasco (2007) 0,03 (0,00 – 0,05) 9,15 Muhlen 1 (2007) 0,03 (0,00 – 0,06) 8,49 Muhlen 2 (2007) 0,02 (-0,00 – 0,04) 8,35 Szulc (2010) 0,05 (0,03 – 0,07) 9,28 Park (2010) 0,03 (0,01 – 0,05) 9,03 Hernandéz 1 (2010) 0,02 (-0,00 – 0,05) 8,90 Hernandéz 2 (2010) 0,03 (0,01 – 0,04) 9,81 Kim 1 (2010) -0,04 (-0,07 – -0,02) 9,05 Kim 2 (2010) -0,04 (-0,06 – -0,02) 9,19 Jeon 1 (2011) -0,01 (-0,04 – 0,01) 8,61 Jeon 2 (2011) -0,03 ( -0,05 – -0,00) 9,20 Total 0,01 (-0,01 – 0,03) 100

xxiii

Tabela 3: Características dos estudos analisados na metanálise, modificado da

referência 102

Estudo País População estudada

Pasco e cols Austrália 641 homens, entre 50 - 93 anos Jeon e cols Coréia 2165 mulheres, > 45 anos Szulc e cols França 762 homens, entre 50 – 85 anos Park e cols Coréia 399 mulheres pós-menopausa, média de

59,4 anos Muhlen e cols EUA 471 homens e 671 mulheres pós-

menopausa, entre 38 – 97 anos Boyanov e cols Bulgária 172 homens, média de 51,9 anos Hernandez e cols Espanha 1508 homens e mulheres, > 50 anos Zhang e cols China 247 homens (média de 53,71 anos) e 227

mulheres (média de 58,75 anos) Yaturu e cols EUA 550 homens, entre 50 e 76 anos Kim e cols Coréia 1108 mulheres pós menopausa e 1780

homens > 40 anos

A meta-análise mostrou uma significância estatística entre síndrome

metabólica e aumento de DMO de coluna vertebral (IC 95%: 0.01-0.04), porém o

achado não se repetiu na DMO do colo femoral (IC 95%: -0.01 – 0.03). Deve-se

ressaltar que a heterogeneidade foi elevada, com nível de inconsistência (I2) de

74,3% para coluna vertebral e de 86,0% para colo femural, gerando dificuldade

para análise dos dados. A conclusão da meta-análise foi que ou a síndrome

metabólica não teria influência clara na DMO ou sua influência seria benéfica.

A maioria dos estudos avaliados na metanálise envolveu indivíduos de

meia idade ou idosos. Apenas o estudo de Hwang e Choi [103], dos

selecionados inicialmente para meta-análise, avaliou um número maior de

pacientes jovens com síndrome metabólica. Esse estudo, que foi excluído da

meta-análise por destoar dos demais, mostrou uma DMO de coluna vertebral

significativamente menor em mulheres com síndrome metabólica, podendo

xxiv

sugerir que a associação da síndrome metabólica com DMO possa ocorrer de

modo distinto de acordo com o grupo etário.

3) Composição corporal e saúde óssea

Conforme visto acima, o peso corporal parece ser um importante

determinante da saúde óssea. Este é dividido em três componentes: massa

magra, massa gorda e massa óssea, com as massas magra e gorda

correspondendo a 95% do peso corporal. Estima-se que em indivíduos

saudáveis a massa gorda corresponda a 16% do peso corporal em homens e a

25% em mulheres [104]. Estudo populacional americano [105] com mais de doze

mil pacientes revelou média de percentual de gordura corporal de 28% em

homens e 40% em mulheres, com IMC médio de 27,9 e 28,2 kg/m2

respectivamente. O percentil 90 do percentual de tecido adiposo, que

corresponderia aproximadamente aos pacientes com IMC > 35 kg/m2, situaram-

se em torno de 36% para homens e 48% para mulheres. Há de se ressaltar que

os dados são diferentes entre mulheres pré-menopausa e pós-menopausa,

podendo haver uma diferença de até 20% na massa gorda entre os grupos

[106].

A absorciometria de raios-x de dupla energia (método DXA) é o método

mais largamente aceito para avaliar diretamente a gordura corporal regional e

total e a massa magra [107]. O DXA consiste em uma técnica não invasiva, de

fácil aplicação, baixo custo e com resultados confiáveis, demonstrando boa

acurácia em estudos prévios [108].

Diversos estudos já avaliaram a correlação entre composição corporal e a

DMO. Resultados consistentes são observados na relação positiva entre massa

magra e DMO [109-117]. Já a massa gorda apresenta resultados variados,

sendo observados desde relação positiva [73,114-116], quanto nula [110,111] e

negativa [113,117-119], conforme observado na tabela

Tabela 4: Relação da massa gorda com DMO

xxv

Positivo Nulo Negativo

Reid e cols JCEM 1992

Douchi e cols Obstet Gynecol 2000

Hsu e cols Am J Clin Nutr 2006

MacInnis e cols JBMR 2003

Genaro e cols Arch Ger Geriatr 2010

Zhao e cols JCEM 2007

Wang e cols Bone 2005

Yu e cols JBMM 2009

Bogl e col JBMR 2011

Taes e cols JCEM 2009

Uma crítica recorrente aos estudos que apresentaram a correlação

inversa foi o ajuste dos resultados pelo peso corporal. A partir da premissa de

que a massa gorda é um importante componente do peso corporal, essa

correção geraria um viés pela colinearidade [115,120].

Algumas particularidades importantes foram observadas em estudos

prévios. Três estudos mostraram que a massa magra teria uma influência mais

forte na DMO de mulheres pré-menopausa enquanto a massa gorda

influenciaria mais a DMO de mulheres pós-menopausa [121-123], compatível

com a variação hormonal desses estados e a participação da massa gorda na

atenuação dos efeitos da redução dos níveis de estrogênio. Já estudo chinês

com 954 mulheres menopausadas mostrou uma correlação mais forte da massa

gorda com a DMO da coluna vertebral e da massa magra com a DMO do quadril

total, refletindo a diferença quantitativa de tecido muscular nos dois sítios [124].

Atualmente grande importância tem sido dada, não só à presença da

gordura e da quantidade desta, mas também a sua localização subcutânea ou

visceral. Esses dados foram embasados inicialmente por estudos que

observaram maior risco de DCV, DM e mortalidade com aumento do tecido

adiposo visceral (VAT) quando comparado ao aumento do tecido adiposo

subcutâneo (SAT) [125-128]. Ao contrário da inconsistência dos achados do

efeito da massa gorda no osso, estudos que avaliaram o VAT foram unânimes

em apontar o efeito deletério na densidade, conteúdo, estrutura e resistência

óssea [78,93,129,130]. Os resultados do SAT dividiram-se em negativos, nulos e

xxvi

positivos. A separação dos diferentes tipos de gorduras nesses estudos foi

realizada por tomografia computadorizada ou por ressonância magnética.

4) Densidade mineral óssea e microarquitetura óssea

Atualmente a DXA é o método mais estabelecido para o diagnóstico e

acompanhamento das doenças ósseas, com destaque para a osteoporose.

Consite em uma técnica de projeção de imagens e medida integral da DMO,

com a soma do osso cortical com o trabecular. Existe, porém, um número bem

conhecido de limitações relacionadas a DXA [131] e cada vez mais tem se

destacado a procura de outros fatores que possam influenciar a saúde óssea,

além da DMO aferida pelo método [132]. Estima-se que a DMO explique

apenas entre 50-75% da variância da resistência óssea, sendo o restante

atribuído aos efeitos sinérgicos e cumulativos de outros fatores como

arquitetura, composição tecidual e microdanos [133]. O dado mais robusto que

reforça esse achado é a constatação na literatura que a maioria das fraturas

ocorre em indivíduos sem diagnóstico densitométrico de osteoporose [132].

A tomografia periférica quantitativa de alta resolução (HR-pQCT) é um

novo método que avalia a densidade mineral óssea volumétrica (cortical e

trabecular separadamente) e a microestrutura óssea [134]. Após geração de

uma imagem tridimensional, conforme observado na figura 3, ocorre um

processamento da imagem com a separação das estruturas, proporcionado

diversos dados da qualidade óssea análogos aos fornecidos pelo estudo da

histomorfometria bidimensional e da microtomografia computadorizada da

biópsia óssea da crista ilíaca, considerada o padrão ouro atual para avaliação da

microarquitetura óssea [135]. Diversos estudos têm demonstrado a importante

função da HR-pQCT como marcador de alterações decorrentes da idade e

doenças específicas e como preditor de uma larga variedade de fraturas de

fragilidade [136-141].

xxvii

Figura 2: Imagens HR-pQCT, fornecidas pela Scanco.

A, B e C: rádio distal. D, E e F: tíbia distal. A, B, D, E: corte transversal. C e F:

reconstrução tridimensional

III) Objetivos do estudo

xxviii

- Investigar a associação entre massa magra e densidade mineral e

microestrutura óssea em pacientes obesos com síndrome metabólica

- Investigar a associação entre massa gorda e densidade mineral e

microestrutura óssea em pacientes obesos com síndrome metabólica

- Investigar a associação entre vitamina D e parâmetros ósteo-

metabólicos e densidade mineral e microestrutura óssea em pacientes obesos

com síndrome metabólica

xxix

IV) Pacientes e métodos

Pacientes

Em estudo seccional, foram avaliados 50 pacientes obesos (IMC ≥ 30

kg/m2), adultos jovens, com síndrome metabólica, matriculados

consecutivamente no Instituto Estadual de Diabetologia e Endocrinologia (IEDE)

para estudo posterior sobre efeitos do emagrecimento com balão intragástrico

nos parâmetros metabólicos, ósseos, pulmonares e de qualidade de vida. Todas

as mulheres envolvidas estavam na menacme, com ciclos menstruais regulares.

A síndrome metabólica foi definida de acordo com os critérios da International

Diabetes Federation [15], sendo obrigatório: cintura acima ou igual a 90 cm para

homens e 80 cm para mulheres, associado a pelo menos dois dos seguintes

critérios: (1) triglicérides > 150 mg/dl ou em tratamento específico; (2) HDL < 40

mg/dl em homens ou < 50 mg/dl em mulheres ou em tratamento específico; (3)

pressão arterial sistólica > 130 mmHg ou diastólica > 85 mmHg ou em uso de

anti-hipertensivos e (4) glicemia de jejum > 100mg/dl ou com diagnóstico prévio

de DM tipo II.

Os critérios de exclusão consistiram de: diagnóstico prévio de diabetes

mellitus tipo I, peso corporal acima de 150 Kg, gestação ou desejo de engravidar

nos próximos 6 meses, cirurgia gástrica prévia, hérnia de hiato acima de 5 cm,

distúrbio de coagulação, lesões em trato gastrointestinal alto com potencial de

sangramento, alcoolismo ou uso de drogas, doença hepática avançada e

doença pulmonar prévia ou atual.

xxx

O protocolo foi aprovado pelos Comitês de Ética e Pesquisa do IEDE

(Anexo I) e do Hospital Universitário Pedro Ernesto (Anexo II) e todos os

pacientes deram seu consentimento informado (Anexo III) antes de entrar no

estudo, cujo modelo foi produzido de acordo com a declaração de Helsinki II.

Medidas

Todos os pacientes foram submetidos a uma entrevista médica

estruturada e a exame físico, conforme anexo IV. Foram pesquisados fatores

que pudessem interferir na saúde óssea como tabagismo, ingestão de álcool,

atividade física, fraturas prévias, doenças crônicas e uso de medicações

(tiazídicos, corticóides, anticoncepcionais, anti-convulsivantes, entre outras). O

estado pré-menopausal foi determinado pela história clínica. O índice de massa

corporal foi calculado pela relação peso/altura2 e expresso em kg/m2. A medida

da circunferência abdominal foi feita em centímetros com auxílio de uma fita

métrica na metade da distância entre o rebordo costal e a crista ilíaca. Foi

coletada amostra sanguínea após 12 horas de jejum, com dosagem de glicose,

perfil lipídico, proteína C reativa (PCR) (imunoturbidimetria; normal: < 3mg/l) ,

25-OH-Vitamina D (quimioluminescência; normal: > 30 ng/ml, insuficiência: 21-

29 ng/ml, deficiência < 20 ng/ml), paratormônio (PTH) (ensaio imunoenzimático

por quimioluminescência; normal: 12-65pg/ml), fosfatase alcalina óssea (FAO)

(quimioluminescência; normal: homens 6 – 30 mcg/ml e mulheres pré-

menopausa 3 – 19 mcg/ml) e telopeptídeo carboxi-terminal do colágeno tipo I

xxxi

(CTX plasmático) (ensaio eletroquimioluminométrico; normal: homens abaixo de

50 anos: < 0,584 ng/ml e mulheres pré-menopausa: < 0,573 ng/ml) .

Utilizando-se o densitômetro Prodigy-GE (GE Lunar Prodigy Advance, GE

Healthcare Madison, WI, USA), foram avaliados a composição corporal e a DMO

pela DXA. Massa magra corporal (g) e gordura corporal (%) foram determinadas

nos seguintes segmentos: braços, pernas, tronco, andróide, ginóide e corpo

total. A DMO foi medida na coluna lombar, colo femural, fêmur total e rádio 33%.

O coeficiente de variação das medidas da DMO no Hospital Universitário

Clementino Fraga Filho (UFRJ) é de 1,5% na coluna lombar e 2,3% no colo

femural. Os resultados foram expressos em valores absolutos (g/cm2). Dados de

DXA para controles pareados por sexo e idade foram obtidos da população de

referência fornecido pelo fabricante da DXA e compreenderam a referência de

DMO nesse estudo. Baixa DMO foi definida como Z-escore < -2.0 desvios

padrões [142].

A DMO volumétrica e a microarquitetura óssea foram medidas nos

antebraços e tíbias distais e não dominantes, devidamente imobilizados, com o

sistema 3D HR-pQCT (XtremeCT, Scanco Medical AG, Brüttisellen,

Switzerland). Esse sistema utiliza um detector 2D em combinação com um tubo

de raio X de foco de ponto de 0.08 mm, permitindo a aquisição de vários cortes

paralelos de TC, com resolução nominal de 82 µm. Os seguintes parâmetros

foram utilizados: energia efetiva de 60kVp, tubo de raio X circulante de 95 mA e

tamanho da imagem matriz de 1536 x 1536. Foram obtidos 110 cortes de cada

xxxii

sítio, gerando uma representação em 3D de 9 mm na direção axial. As

definições da medida da região e da linha de referência foram realizadas

manualmente na extremidade distal do rádio e tíbia através de imagem ântero-

posterior. O primeiro corte da TC no rádio distal e na tíbia distal foram,

respectivamente, de 9.5 mm e 22.5 mm proximal à linha de referência. A dose

de radiação assemelha-se à de um procedimento padrão de DXA (menos de 3

µSv por medida). Informações de atenuação foram convertidas em densidades

equivalentes de hidroxiapatita (HA). Os dados foram avaliados e excluídos na

presença de artefatos, com análise presente gerando 49 imagens do rádio e 45

da tíbia. O mesmo técnico habilitado analisou todas as imagens. Controle de

qualidade foi monitorizado através da realização de varreduras diárias de hastes

de HA embebida em resina equivalente a tecido mole orgânico.

Métodos utilizados para processamento das informações da TC já foram

descritos previamente [143]. As variáveis utilizadas em nossa análise foram:

densidade óssea volumétrica (g HA/cm3) para as regiões trabecular (Dtrab),

cortical (Dcort) e total (Dtot); espessura cortical (CTh, mm); percentual de

volume ósseo trabecular (BV/TV, %), espessura trabecular (TbTh, mm), número

de trabéculas (TbN, mm-1), separação de trabéculas (TbSp, mm) e desvio

padrão do espaçamento trabecular (TbSp 1/N SD, mm). Tb.Th e Tb.Sp são

calculados baseados na Tb.N e BV/TV [Tb.Th= BV/TV/Tb.N e Tb.Sp = (1-

BV/TVd)/Tb.N]. O CTh foi determinado pelo volume cortical dividido pela

superfície externa do osso. A variabilidade das medidas baseadas na densidade

xxxiii

é geralmente menor que 1% e entre 3 e 5% para os parâmetros estruturais

ósseos [134].

V) Análise Estatística

A análise descritiva apresentou sob forma de tabelas os dados

observados, expressos pela média e desvio padrão ou mediana e intervalo

interquartílico (Q1 e Q3) para variáveis contínuas, bem como percentuais ou

proporções para variáveis categóricas.

A correlação entre as diversas variáveis de densitometria óssea,

composição corporal e HR-pQCT (do rádio e da tíbia) foi analisada pelo

coeficiente de correlação de Spearman.

Foi aplicado método não paramétrico, porque a grande maioria das variáveis não

apresentou distribuição normal (Gaussiana), devido à grande dispersão e/ou rejeição da

hipótese de normalidade segundo o teste de Kolmogorov-Smirnov.

O critério de determinação de significância adotado foi o nível de 5%. A análise

estatística foi processada pelo software estatístico SAS® System, versão 6.11 (SAS

Institute, Inc., Cary, North Carolina).

xxxiv

VI) Resultados

Os principais dados clínicos, antropomométricos, laboratoriais e

densitométricos da população estudada são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5 – Características gerais da população estudada

Dados demográficos

Idade (anos) 34,6 ± 7,0

Etnia (caucasiano / não caucasiano) 15 / 35

Sexo (Masculino / Feminino) 10 / 40

Índice de Massa Corporal (kg/m2) 39,9 ± 6,3

Cintura (cm) 115 ± 13,1

Laboratório

Insulina (uUI/ml) 24,1 ± 13,7

Proteína C reativa (mg/l) 10,1 ± 8,8

25(OH)vitamina D (ng/ml)

Fosfatase alcalina óssea

CTX plasmático

PTH

25,4 ± 8,5

13,6 ± 6,6

0,314 ± 0,124

39,3 ± 17,8

DXA (densidade mineral óssea e composição corporal)

Z-score coluna lombar -0,30 (-1,20 – 0,30)

Z-score colo femural 0,30 (-0,20 – 0,85)

Z-score fêmur total 0,60 (0,07 – 1,20)

Z-score rádio 33% -0,10 (-0,82 – 0,40)

Massa magra (g) 51118 (43266 – 58590)

Massa gorda (%) 48,9 (45,3 – 52,3)

Dados demográficos (média ± desvio padrão); laboratório (media ± desvio padrão); densidade mineral

óssea e composição corporal (mediana e intervalo interquartil)

xxxv

A distribuição de pacientes pelas faixas de IMC foi o seguinte: onze

tinham obesidade grau I (30-34,9); dezesseis tinham obesidade grau II (35-39,9);

vinte e três tinham obesidade grau III (> 40). Os pacientes eram todos

sedentários, sem atividade física regular nos últimos seis meses. Não havia

história de fratura prévia ou eventos cardiovasculares. Seis pacientes eram

tabagistas e nenhum apresentava ingestão de bebidas alcoólicas acima de 20g

por dia. Não havia uso de medicações que sabidamente interferissem no

metabolismo ósseo (glitazonas, anti-convulsivantes,...).

Hiperinsulinemia (insulina > 23 µU/ml) foi observada em 22 pacientes. A

PCR demonstrou níveis anormais (> 3mg/l) em 74% dos casos (37 pacientes).

Onze pacientes apresentaram níveis normais de 25-OH-vitamina D, sendo que

24 apresentavam insuficiência (entre 21-29 ng/ml) e 17 tinham deficiência ( < 20

ng/ml) da vitamina. Cinco pacientes apresentaram FAO elevada, enquanto

níveis elevados de PTH foram encontrados também em 5 pacientes. Todos

tiveram dosagem de CTX normal.

Seis pacientes apresentaram densidade óssea menor que a esperada

para a idade e sexo (Z-score ≤ - 2), todos na coluna lombar. Por outro lado, uma

densidade óssea maior que a esperada foi observada em 5 pacientes (Z-score ≥

2), sendo um na coluna lombar, um no colo femural e três no fêmur total.

Na pesquisa dos fatores da composição corporal que influenciariam a

densidade mineral óssea, encontrou-se correlação positiva estatisticamente

significativa da massa magra com a DMO do fêmur total (rs: 0,385; p=0,008) e do

xxxvi

rádio 33% (rs: 0,427; p=0,003). Não houve correlação significativa da massa

gorda com a densitometria óssea.

A insulina basal, vitamina D, FAO e PTH não apresentaram correlação

com significância estatística quando associados aos dados da DXA e da HR-

pQCT. Já a PCR apresentou correlação negativa com a densidade volumétrica

cortical do rádio distal (rs= -0,337; p=0,016) enquanto o CTX plasmático

apresentou correlação negativa com a DMO da coluna lombar (rs= -0,410;

p=0,008) e Dcort da tíbia distal (rs= -0,311; p=0,054)

A avaliação da correlação entre os achados da HR-pQCT com a

composição corporal da população estudada mostrou uma relação

estatisticamente significativa da massa magra com a maioria dos parâmetros da

HR-pQCT, tanto no rádio quanto na tíbia, conforme observado na Tabela 6.

xxxvii

Tabela 6 – Relação entre composição corporal e dados da HR-pQCT, expressos

pelo coeficiente de Spearman.

Massa magra (g) Massa gorda (%)

rs p-valor rs p-valor

Rádio distal

Dtot (mg HA/cm3)

0,123 0,41 -0,292 0,049

Dcort (mg HA/cm3)

-0,424 0,003 0,250 0,094

Dtrab (mg HA/cm3)

0,390 0,007 -0,351 0,017

BV/TV (%)

0,386 0,008 -0,348 0,018

TbN (mm-1)

0,322 0,029 -0,057 0,71

TbTh (mm)

0,143 0,34 -0,286 0,054

TbSp (mm)

-0,377 0,010 0,133 0,38

TbSp 1/N SD (mm)

-0,306 0,039 0,092 0,54

CTh (mm)

0,125 0,41 -0,235 0,12

Tíbia distal

Dtot (mg HA/cm3)

0,337 0,027 -0,196 0,21

Dcort (mg HA/cm3)

-0,062 0,69 -0,069 0,66

Dtrab (mg HA/cm3)

0,470 0,002 -0,220 0,16

BV/TV (%)

0,472 0,001 -0,218 0,16

TbN (mm-1)

0,429 0,004 -0,133 0,39

xxxviii

TbTh (mm)

0,013 0,94 -0,127 0,42

TbSp (mm)

-0,494 0,0008 0,128 0,41

TbSp 1/N SD (mm)

-0,419 0,005 0,196 0,21

CTh (mm) 0,482 0,001 -0,213 0,17

HR-pQCT (tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução); Dtot (densidade

volumétrica óssea total); Dcort (densidade volumétrica óssea cortical); Dtrab (densidade volumétrica óssea

trabecular); BV/TV (percentual de volume ósseo trabecular); TbN ( número de trabéculas); TbTh

(espesssura trabecular); TbSp (separação de trabéculas); TbSp1/NSD (distribuição da separação

trabecular); CTh (espessura cortical) HA = hidroxiapatita

No rádio distal, houve correlação positiva significante da massa magra

com Dtrab, BV/TV e TbN e negativa com Dcort, TbSp e TbSp 1/N SD. Na tíbia,

observamos importante correlação positiva com Dtot, Dtrab, BV/TV, TbN e Cth e

negativa com TbSp e TbSp 1/N SD. A massa gorda apresentou correlação

negativa apenas no rádio distal nos parâmetros Dtot, Dtrab, BV/TV e TbTh. As

figuras 4A e 4B mostram a correlação da Dtrab com a massa magra e massa

gorda.

xxxix

Figura 4A: Correlação da densidade trabecular do rádio distal (Dtrab) com

massa magra

0

50

100

150

200

250

300

350

30000 35000 40000 45000 50000 55000 60000 65000 70000 75000 80000

Dtr

ab r

ádio

(m

g H

A/c

m3 )

Massa magra (gramas)

rs =0.390; p = 0.007

xl

Figura 4B: Correlação da densidade trabecular do rádio distal (Dtrab) com

massa gorda

0

50

100

150

200

250

300

350

25 30 35 40 45 50 55 60 65

Dtr

ab r

ádio

(m

g H

A/c

m3 )

Massa gorda (%)

rs =- 0.351; p = 0.017

xli

VII) Discussão

À luz dos nossos conhecimentos, esse é o primeiro estudo que avaliou os

dados da estrutura óssea examinada pelo HR-pQCT em pacientes obesos com

síndrome metabólica, correlacionando-os com a composição corporal

determinada pela DXA. O presente estudo mostrou uma relação importante

entre massa magra e estrutura óssea, com correlação positiva com parâmetros

associados a uma melhor qualidade óssea (Dtot, Dtrab, BV/TV, TbN, TbTh e

CTh) e negativa com os associados à maior fragilidade óssea (TbSp e TbSp 1/N

SD), além de relação positiva com a massa óssea de fêmur total e rádio 33%

avaliadas pela DXA. A exceção a esses achados foi a relação inversa

encontrada entre massa magra e Dcort, com significância estatística em rádio

distal. O tecido adiposo apresentou associação menos significativa com os

achados da HR-pQCT, sendo geralmente inversa à encontrada com a massa

magra. Desse modo a massa magra configura um fator protetor à estrutura

óssea enquanto a massa gorda apresenta efeito negativo ou nulo sobre esse

componente. Em estudo recente de Bredella e cols [68] avaliando a

microarquitetura óssea de pacientes masculinos obesos, a musculatura da coxa

mostrou relação positiva com TbN e negativa com TbSp e VAT correlacionou-se

negativamente com Dtrab e TbTh.

xlii

A avaliação da relação da composição corporal com os dados da DMO já

foi motivo de diversas publicações em grandes estudos populacionais. A massa

magra tem demonstrado correlação positiva consistente com a DMO [109-117]

enquanto o tecido adiposo apresenta resultados positivos [73,114-116], nulos

[110,111] ou negativos [113,117-119]. Esses dados são compatíveis com os

nossos resultados de DMO, nos quais dois sítios analisados (rádio 33% e fêmur

total) mostraram correlação positiva com a massa magra. Provavelmente essa

associação seria de maior intensidade e envolveria outros sítios se tivéssemos

uma amostra maior e incluíssemos pacientes mais velhos.

Nossos achados com as medidas da HR-pQCT, um método que avalia

não só a densidade como a microestrutra óssea [134], confirmam a importância

da massa magra para a saúde óssea. A massa óssea parece ser determinada

mais pela carga mecânica dinâmica (proporcionada pela contração muscular) do

que pela carga mecânica estática, justificando esse achado [83]. As relações

inversas encontradas com a massa gorda refletem o equilíbrio de forças entre o

malefício e beneficio desse componente sobre a massa óssea na nossa

população específica. O tecido adiposo poderia beneficiar a qualidade óssea de

três formas principais: aumento da carga gravitacional, aumento da produção

dos estrogênios e pela ação de outros fatores hormonais como amilina, insulina,

preptina e leptina, as quais atuam estimulando a formação óssea [42]. Os efeitos

deletérios estariam relacionados à inflamação associada à gordura visceral, com

liberação de citocinas pró-inflamatórias (notadamente IL-1, IL-6 e TNF) que

agiriam aumentando o número de receptores ativadores do ligante do fator

xliii

nuclear kappa β, os quais promovem aumento da reabsorção óssea [57] e pelo

seqüestro de vitamina D [62]. Dessa forma, na nossa amostra, a preponderância

dos efeitos prejudiciais possivelmente ocorreu pelo estado pró-inflamatório

associado ao acúmulo de tecido adiposo observado nos pacientes com

síndrome metabólica quando comparado à população geral (refletida pelos altos

níveis de PCR), pelos níveis reduzidos de vitamina D encontrados nos pacientes

do estudo e pela juventude da população, reduzindo o efeito benéfico do

aumento dos estrogênios. Douchi et al. [111] já tinham observado uma maior

influência da massa gorda no período pós-menopausa. A observação de

significância estatística da massa gorda apenas nas medidas da HR-pQCT do

rádio distal provavelmente decorre do menor efeito da carga estática nesse

segmento quando comparada à encontrada na tíbia, com menor contraposição

aos efeitos negativos. Deve-se ressaltar que em nosso estudo não houve

significância estatística entre aos níveis de 25-OH vitamina D e os parâmetros

ósseos avaliados pela HR-pQCT e pelo DXA.

A importância de nosso estudo é trazer novos dados para um tema tão

controverso quanto à saúde óssea na síndrome metabólica. Cada vez mais tem

se dado destaque à qualidade óssea e não apenas à sua densidade, baseado

na informação de que em torno de 50% das fraturas ocorrem em pacientes sem

osteoporose à densitometria [132]. Estudos recentes têm evidenciado o

importante papel da HR-pQCT como preditor de uma grande variedade de

fraturas de fragilidade [136,137].

xliv

Nosso estudo tem algumas limitações que devem ser consideradas.

Primeiro, trata-se de um grupo pequeno de pacientes, sem grupo controle.

Segundo, pela característica transversal do estudo não foi possível estabelecer

a importância dos achados à longo prazo. Terceiro, a avaliação da

microestrutura óssea com a HR-pQCT só é possível apenas em segmentos

periféricos e não em coluna e quadril. Quarto, não foram separadas a gordura

visceral da gordura subcutânea na avaliação da gordura central.

Em conclusão, achamos uma correlação positiva entre massa magra e

densidade e microestrutura ósseas, com influência negativa ou nula do tecido

adiposo, em um grupo de pacientes jovens obesos com síndrome metabólica.

Estudos prospectivos de longo prazo e com maior número de pacientes são

necessários para determinar as implicações práticas dos achados.

xlv

VIII) Conclusões

1) A massa magra apresentou correlação positiva tanto na densidade

mineral óssea quanto na microestrutura óssea, sendo um preditor

qualidade óssea.

2) A massa gorda apresentou correlação negativa ou nula nos parâmetros

de densidade mineral óssea e microestrutura óssea. O efeito negativo foi

maior em rádio distal do que em tíbia distal.

3) A vitamina D, apesar dos níveis reduzidos na maior parte da população

do estudo, não se correlacionou com os marcadores de qualidade óssea

ou DMO.

4) Os parâmetros osteo-metabólicos (CTX, FA óssea) não se

correlacionaram com os marcadores de qualidade óssea ou DMO.

xlvi

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135) Cohen A, Dempster DW, Müller R, Guo XE, Nickolas TL, Liu XS, et al.

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of bone by high-resolution peripheral computed tomography: comparison with

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136) Sornay-Rendu E, Boutroy S, Munoz F, Delmas PD. Alterations of cortical

and trabecular architecture are associated with fractures in postmenopausal

lxvii

women, partially independent of decreased BMD measured by DXA: the OFELY

study. J Bone Miner Res 2007; 22(3): 425–33.

137) Vico L, Zouch M, Amirouche A, Frere D, Laroche N, Koller B, et al. High-

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micro-architecture and determinants of strength in the radius and tibia: age-

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141) Nishiyama KK, Macdonald HM, Buie HR, Hanley DA, Boyd SK.

Postmenopausal women with osteopenia have higher cortical porosity and

thinner cortices at the distal radius and tibia than women with normal aBMD: an

in vivo HR-pQCT study. J Bone Miner Res 2010; 25(4): 882-90.

lxviii

142) Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et

al. International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult and Pediatric

Official Positions. Bone 2008; 43(6): 1115-21.

143) Laib A, Hauselmann HJ, Ruegsegger P. In vivo high resolution 3D-QCT of

the human forearm. Technol Health Care 1998; 6: 329–37.

X) Anexos

lxix

Anexo……I

lxx

lxxi

lxxii

lxxiii

Anexo II

lxxiv

Anexo III

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Você está sendo convidado a participar de uma pesquisa intitulada “Avaliação da

segurança e da eficácia do tratamento por 6 meses com balão intragástrico sobre parâmetros

metabólicos, composição corporal, densidade óssea, saúde mental, qualidade de vida e

função respiratória de indivíduos obesos ou com sobrepeso e Síndrome Metabólica”. De uma

forma geral, o objetivo desta pesquisa é avaliar a eficácia do tratamento por 06 meses com o

balão intragástrico em pacientes com sobrepeso ou obesidade e com a Síndrome Metabólica.

A Síndrome Metabólica (SM) é uma das principais condições hoje associadas a

obesidade. O diagnóstico da SM é realizado quando o paciente apresenta, além de um excesso

de peso, pelo menos 02 das seguintes condições: Hipertensão Arterial Sistêmica; Intolerância a

Glicose (também conhecida como Pré-Diabetes); níveis elevados de triglicérides (um tipo de

gordura no sangue) ou níveis reduzidos de HDL colesterol (o chamado colesterol bom). A

presença de SM em pacientes com excesso de peso aumenta consideravelmente o risco de

Diabetes Mellitus tipo 2 e aterosclerose, incluindo o Infarto Agudo do Miocárdio e o Acidente

Vascular Cerebral (conhecido como “derrame”). O tratamento da SM é hoje um dos grandes

desafios e acredita-se que a perda de peso possa levar a uma melhora dos parâmetros

metabólicos.

O que é o Balão Intragástrico?

lxxv

O Balão Intragástrico é uma das técnicas atualmente utilizadas para o tratamento da

obesidade. Consiste em um balão de silicone que pode receber de 400 a 700 ml de líquido. Este

balão será colocado através de uma Endoscopia Digestiva Alta, sob a sedação habitual utilizada

para o procedimento. O procedimento será realizado por uma equipe de médicos endoscopistas

experientes do serviço de Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva do Hospital Universitário

Pedro Ernesto. Após a colocação você ficará internado por 24 horas, para controle de eventuais

sintomas (especialmente náuseas e vômitos) com uso de medicações venosas. Você

permanecerá com o balão por um período de 06 meses, quando ele será retirado por nova

Endoscopia Digestiva Alta.

Os riscos decorrentes da endoscopia digestiva alta são baixos, sendo geralmente

relacionados à sedação. Problemas sérios ocorrem em menos de 1 para 3.000 casos, incluindo

dificuldades cardíacas e respiratórias, sangramento ou perfuração do trato digestivo alto.

Alguns pacientes podem apresentar sintomas leves pelo efeito residual da sedação como

náuseas, vômitos e boca seca.

Após a colocação do balão, ele será preenchido com 700 ml de uma substância azul (azul

de metileno). Esta substância é inofensiva e serve para ajudar a detectar em caso de ruptura do

balão.

A presença de náuseas e vômitos durante a primeira semana da colocação do balão

intragástrico é comum e decorre da adaptação do organismo à nova condição de um volume

residual gástrico reduzido associado à distensão permanente do órgão. A persistência desses

sintomas após a primeira semana é a complicação mais frequente do procedimento, ocorrendo

em cerca de 8,6% dos casos. Dor abdominal e outros sintomas digestivos leves são notados em

5% dos casos e geralmente são controlados com medicações sintomáticas. O esvaziamento e o

desposicionamento do balão podem ocorrer em 2,5% dos casos e o refluxo gastroesofágico

sintomático em 1,8%. Eventos adversos menos comuns incluem: desidratação, obstrução do

tubo digestivo, diarréia, constipação, úlcera gástrica e perfuração gástrica. A mortalidade do

procedimento é estimada em 0,1% dos casos. Todas as complicações serão prontamente

lxxvi

tratadas pelo Serviço de Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva do Hospital Universitário

Pedro Ernesto.

Em caso de esvaziamento/rompimento do balão, este é facilmente identificável pela

eliminação do azul de metileno pela urina (tornando sua urina temporariamente azul). Neste

caso, você deve contactar o médico de apoio que providenciará a retirada do balão.

O que eu terei que fazer ao participar do estudo?

Primeiro, serão realizados uma série de exames com o objetivo de avaliar diversos

aspectos de sua saúde antes da colocação do balão. Após a retirada do balão, os exames serão

repetidos para que possamos avaliar os feitos da perda de peso nestes parâmetros. Os exames a

serem realizados encontram-se descritos abaixo:

Exames de Sangue

Serão coletados, após 12 horas de jejum, uma série de exames laboratoriais. Estes

exames serão coletados com a punção de uma veia em seu braço. Os principais efeitos

colaterais são dor local e a formação de um pequeno hematoma.

Você realizará também um Teste Oral de Tolerância a Glicose (TOTG). Será dado para

você tomar o equivalente a 300 ml de uma solução com açúcar e serão realizadas coletas de

sangue após 30, 60 e 120 minutos. O objetivo deste teste é avaliar o que acontece com seus

níveis de glicose e insulina após a ingestão de açúcar.

O TOTG será realizado antes da colocação do balão e imediatamente após sua retirada.

O restante dos exames será realizado a cada 02 meses. Todos os exames serão realizados no

Laboratório Cientificalab do IEDE, sem qualquer custo para o paciente.

lxxvii

Espirometria

A Espirometria é um exame utilizado para a avaliação da função pulmonar. Ele não

apresenta qualquer risco e é realizado pedindo apenas que você sopre uma quantidade de ar

em um tubo.

A Espirometria será realizada antes da colocação do balão e imediatamente após sua

retirada. O exame será realizado no Hospital Universitário Pedro Ernesto, sem qualquer custo

para o paciente.

Densitometria e Microtomografia computadorizada periférica

A Densitometria e a Microtomografia computadorizada periférica são exames que serão

realizados para avaliar a sua quantidade de osso (serve para diagnosticar osteopenia e

osteoporose). A Densitometria também serve para avaliar como a gordura corporal está

distribuída em seu corpo. Os exames são completamente indolores e são realizados com o

paciente deitado em uma maca (densitometria) ou sentado em uma cadeira (microtomografia)

por aproximadamente 20 minutos cada. Não há necessidade do uso de contraste ou do uso

intravenoso de qualquer medicação ou substância. A quantidade de radiação de cada exame é

muito pequena, sendo equivalente a de uma radiografia convencional.

A Densitometria e a Microtomografia serão realizadas antes da colocação do balão e

imediatamente após sua retirada. Os exames serão realizados no Hospital Universitário

Clementino Fraga Filho, sem qualquer custo para o paciente.

Questionários

Durante todo o período do estudo, você preencherá diversos questionários em

diferentes visitas. Estes questionários servirão para avaliar os efeitos colaterais do balão

intragástrico, assim como para avaliar quais os efeitos da perda de peso sobre sua qualidade de

vida, sintomas de depressão, ansiedade e compulsão alimentar. Todos os questionários serão

fornecidos, sem qualquer custo para o paciente.

lxxviii

Garantimos aqui que não será divulgada sua identificação e todas as informações serão

mantidas em sigilo, sendo utilizadas apenas para esse estudo. Os resultados dessa pesquisa

poderão ser publicados e/ou apresentados como objetivo científico.

Ao participar do estudo receberá esclarecimento antes e durante o curso da pesquisa,

podendo realizar questionamentos a qualquer momento (a respeito da pesquisa e sua

participação). Os riscos são inerentes, conforme descrito acima, a realização do procedimento

de endoscopia digestiva alta sob sedação com colocação do balão intragástrico. O benefício na

participação deste estudo é conseguir uma perda de peso significativa e uma melhora em

diversos parâmetros laboratoriais.

O direito a total liberdade de se recusar a participar dessa pesquisa ou retirar seu

consentimento a qualquer momento, sem penalização ou prejuízo algum, será respeitado.

Ressaltamos que toda a pesquisa será realizada sem qualquer custo para o paciente e que, após

o término da pesquisa, você continuará sendo acompanhado nos Ambulatórios do IEDE.

Esta pesquisa será realizada por uma equipe de médicos que poderá ser contatados

para o esclarecimento de qualquer dúvida ou em caso de emergência. Os médicos responsáveis

que podem ser contatados: Érika Paniago (21) 9454-2420; Rodrigo Moreira (21) 9298-3452;

Miguel Madeira (21) 9984-8789, Eduardo Madeira (21) 9733-2599 e Thiago Mafort (21) 9287-

1324

Após a leitura deste consentimento informado e esclarecido de dúvidas, o paciente ou seu

responsável legal, ______________________________________________________________

concordam em participar da pesquisa “Avaliação da segurança e da eficácia do tratamento por

6 meses com balão intragástrico sobre parâmetros metabólicos, composição corporal,

densidade óssea, saúde mental, qualidade de vida e função respiratória de indivíduos obesos

ou com sobrepeso e Síndrome Metabólica”.

lxxix

Nome do Paciente: _____________________________________________________________

Assinatura: __________________________________________Data:___________________

Nome do Responsável pela Obtenção do TCLE: _______________________________________

Assinatura; _________________________________________ Data: _____________________

Anexo IV

FICHA CLÍNICA – VISITA 1

Identificação:

Nome:________________________________________________________________

Endereço:_____________________________________________________________

lxxx

Bairro:______________Município:_______________

Estado:_____CEP:_____________

Telefone 1:(___)______________ Telefone 2: (___)_____________Cel: ___________

E-mail: ____________________________

Naturalidade:_________________________ Data de nascimento:____/____/____

Idade:________ Profissão:_____________________ Ocupação: _________________

Escolaridade:_________________

Sexo: ( )M ( )F Raça: ( )Branca ( )Preta ( )Parda ( )Amarela

Situação conjugal: ( )Solteiro ( )Casado ou união estável ( )Separado ( )Viúvo

Queixa Principal:

__________________________________________________________________

História da doença atual:

__________________________________________________________________

__________________________________________________________________

___________________________________________________________________

___________________________________________________________________

___________________________________________________________________

___________________________________________________________________

______________________________________________________________

História do excesso de peso:

Idade de início: ______anos

Circunstância:_______________________________________________________

Maior peso atingido:_______ Menor peso atingido:________

lxxxi

Número de dietas para emagrecer: Nenhuma 1 2 a 5 5 a 10 Mais de 10

Uso de remédios para emagrecer: Não Sim

Quais? inibidor de apetite H. tireoidiano Laxantes Diurético

Fórmula Outros:_______________________________________________

Há quanto tempo fez uso do último remédio para emagrecer: _________________

CAP Não Sim Se a resposta for sim: TCAP Não Sim

Mecanismos Compensatórios Não Sim

Se a resposta for sim: Quais? ________________

Obs.: Se presentes anulam o diagnóstico de TCAP; avaliar bulimia

Padrão alimentar usual: (n de refeições, tipo e quantidade de alimento ingerido):

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

__________________________________________________________________

História Patológica Pregressa:

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________________

____________________________________________________________________

a . Doenças associadas:

DM HAS Dislipidemia DAC AVC

Apnéia do sono Artropatia Gota Colecistopatia

lxxxii

Outras

______________________________________________________________

______________________________________________________________

b. Medicações em uso:

________________________________________________

________________________________________________

_________________________________________________

_________________________________________________

História fisiológica:

___________________________________________________________________

___________________________________________________________________

________________________________________________________________

Menarca:_____ anos Menopausa:_______ anos Uso de TRH: Sim Não

Ciclos menstruais_________________ Gestações______________________

Macrossomia: Sim Não Disfunção sexual: Sim Não

História familiar:

___________________________________________________________________

___________________________________________________________________

________________________________________________________________

Há outros obesos na família? Sim Não Quantos?_______

Quem?______________

lxxxiii

Condições e hábitos de vida:

Tabagismo: Sim Não_____________maços/dia Parou há________ anos

Alcoolismo: Sim Não ____________________ Parou há________ anos

Atividade física: Sim Não Tipo:________________

Freqüência: _______________

Exame físico:

Peso: Cintura: PA:

Altura: Quadril: FC:

IMC: RCQ: Peso ideal:

Ectoscopia:________________________________________________________________

ACV:______________________________________________________________________

AR:_______________________________________________________________________

Abdômen:__________________________________________________________________Ti

reóide:___________________________________________________________________Me

mbros inferiores: _________________________________________________________

Acantose nigricans: Não Sim Onde ___________________________________

lxxxiv

Diagnóstico clínico: ___________________________________________________

______________________________________________________

______________________________________________________

______________________________________________________

Exames 1- _____________________________________________________________

2- Extras ______________________________________________________

_______________________________________________________

_______________________________________________________

Conduta:______________________________________________________________

___________________________________________________________________

____________________________________________________________________

____________________________________________________________________

Data:____/_____/______

Atendido por: ________________________

lxxxv

Anexo V – Submissão de artigo

lxxxvi

lxxxvii