Università di Pisa

Chimica e Tecnologia Farmaceutica

(DM270)

Corso di Basi Biochimiche Dell'azione dei

Farmaci

FLUOXETINA

Giovannetti Sara

Matricola 469859

20/03/2014

Obiettivi:

● Utilizzo

● Scoperta

● Meccanismo d'azione e molecole

coinvolte

● Nuovi studi

● Conclusioni

Il Prozac

“La pillola della felicità”

● Depressione maggiore

● Ansia, attacchi di panico

● Disturbo ossessivo-

compulsivo

● Disturbo disforico

premestruale

Scoperta:

● 1970: sono iniziate le ricerche nella casa

farmaceutica Eli Lilly

● Ricerca mirata a sintetizzare una molecola

specifica che interagisse solo con la

Serotonina e non con la trasmissione

colinergica, partendo dalla classe di

antistaminici

● 1972: è stata identificata come molecola

attiva

● 1987: approvazione dall'FDA

SSRI (Inibitore Selettivo del Reuptake della Serotonina)

Serotonina: • E' una monoammina sintetizzata nei terminali sinaptici

• E' rilasciata in seguito ad un potenziale d'azione nel vallo

sinaptico

• Può interagire con 7 tipi di recettore

• Viene degradata dalle MAO

• E' ricaptata da proteine trasportatrici SERT con

meccanismo di simporto 5HT Na+ Cl-

Funzioni: • Vasocostrizione

• Antiaggregante piastrinico

• Regola: Fame-Sazietà; Ciclo sonno-veglia; Temperatura

corporea; Tono della muscolatura liscia

E' un farmaco chirale i

cui enantiomeri

presentano una stessa

attività

La specificità per i SERT

piuttosto che per i NET o

DAT è data dalla presenza

di atomi di Fluoro sull'anello

aromatico per interazioni

multipolari con lo scheletro

proteico in ambiente

idrofobo

Farmacocinetica:

● Somministrazione per os in capsule da 20mg o in soluzione in dosi

singole o frazionate, vicino o lontano dai pasti

● Dose massima di 80mg/gg

● Livelli plasmatici di 350ng/ml

● Alto legame con le proteine plasmatiche

● Metabolismo epatico dovuto a CYP450, in particolare

dall'isoenzima P450IID6 che catalizza la sintesi di Norfluoxetina,

anch'essa attiva

● Tempo di emivita di 6 giorni, mentre il suo metabolita attivo ha un'

emivita di 4-16 giorni

● Escrezione principalmente nelle urine e si può ritrovare nel latte

materno

● Latenza di effetto di 2-3 settimane

Effetti a lungo termine

● Down-regulation del recettore 5HT2A

● Potenzia il processo di fosforilazione proteica

da PKA-cAMP dipendente

● → attivazione delle CREB: fattore di trascrizione

nucleare

● → maggior trascrizione delle BDNF e del suo

recettore nelle strutture limbiche

● Ridotta espressione dell nPas4

● → riduzione dello sviluppo della sinapsi

GABAergica

BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)

● Sono situati soprattutto nel SNC ● Contribuisce alla: Sopravvivenza neuronale

● La sua espressione genica è alterata in risposta a diversi stimoli

● Il gene BDNF codifica per 8 mRNA che andranno a fomare diversi promotori con diverse funzioni e il BDNF maturo

● Sono situati a livello dei terminali nervosi associati a vescicole e rilasciati al momento di depolarizzazione neuronale

● Agiscono sui recettori Trk-B

● Plasticità sinaptica

● Differenziazione neuronale

Attività delle BDNF

● Rafforza le sinapsi eccitatorie

● Indebolisce le sinapsi inibitorie

● → modula il GABAA attraverso la sua fosforilazione

● → fa una down-regulation del co-trasportatore

neuronale di K+ e Cl- , ostacolando l'estrusione

neuronale del Cl- e indebolendo l'inibizione

GABAergica

Npas4

● E' coinvolto nella:

● Regolamentazione delle funzioni neuronali

● Adattamento delle cellule agli stimoli esterni

● Neuroprotezione

● Aumenta l'espressione dei neuroni eccitatori

indotti selettivamente dal Ca++

● Controlla lo sviluppo della sinapsi GABAergica

con proprietà attività-dipendente

● → sinapsi ridotta per l'azione del farmaco che

riduce la trascrizione dei promotori I e IV del

gene BDNF necessari per il suo sviluppo

La Fluoxetina fa “ringiovanire” il cervello adulto stimolandone la plasticità

↓

esperimenti a livello del sistema visivo della corteccia

cerebrale

↓↓

Nuova terapia per l'Ambliopia

Lo studio:

Ambliopia o “Sindrome dell'occhio pigro”

● Sbilanciamento dell'attività di uno dei due occhi in

età giovanile

● → disfunzione nell'elaborazione delle informazioni

visive nella corteccia

● In genere la corteccia visiva primaria organizza gli

input nervosi provenienti da entrambi gli occhi

andando a creare colonne di dominanza oculare

(OD)

● Se viene e ridursi l'input da un occhio, avrò una

deprivazione monoculare (MD) che può infierire

sull'acutezza visiva e la binocularità della corteccia se

siamo nel cosiddetto “periodo critico”

L'esperimento Somministrazione cronica per 4 settimane di Fluoxetina

a ratti adulti resi ambliopi nel primo periodo di vita

Verifica del recupero delle

funzioni visive controllando

VA dal VEP registrato nella

corteccia visiva dell'occhio

deprivato

Verifica che la

terminazione della

plasticità del sistema

visivo è determinata

da circuiti inibitori

intracorticali

Verifica di una

maggior

concentrazione

di BDNF nelle

strutture limbiche

Verifica che una

maggior

concentrazione di

BDNF è legata alla

plasticità

Verifica che

l'inibizione corticale

è alla base della

plasticità della

corteccia adulta

visiva

Conclusioni

dello studio:

La Fluoxetina per somministrazione cronica ripristina la plasticità della dominanza oculare negli adulti ambliopi grazie a due azioni fondamentali:

● Minor inibizione GABAergica fondamentale per ripristinare la platicità

● Maggior espressione delle proteine BDNF nella corteccia visiva

● → meccanismo strutturale e funzionale che sposta il bilancio intracorticale inibitorio-eccitatorio

Conclusioni:

Nonostante questa molecola venga utilizzata da 20 anni

come l'antidepressivo per eccellenza, forse può avere un

valore aggiunto anche nel trattamento di malattie più

dannose per il SNC come appunto l'Ambliopia ma anche la

Sindrome di Down e l'Alzhaimer

Solo ulteriori studi potranno darci delle conferme...

Grazie per l’attenzione

Referenze: The Antidepressant Fluoxetine Restores Plasticity in the Adult Visual cortex Science 320, 385 (2008);

New perspectives in amblyopia therapy on adults: a critical role fo rthe excitatory/inhibitory balance Frontiers in

cellular neuroscience 2011

Developmental Influence of the Serotonin Transporter on the Expression of Npas4 and GABAergic Markers:

Modulation by Antidepressant Treatment Neuropsychopharmacology (2012) 37, 746–758