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uso terapeutico dei corticosteroidi
corticosteroidi
• glucocorticoidi: hanno funzione antinfiammatoria, antiallergica ed agiscono nel metabolismo di carboidrati, lipidi e proteine;
• mineralcorticoidi: influiscono sull’equilibrio idrolettrolitico regolando la ritenzione idrica, favorendo il riassorbimento di sodio e la secrezione di potassio e idrogeno a livello renale.
corticosteroidi
Principio attivo Durata azione
Potenza antinfiammatoria
Potenza sodio retentiva
Dose equivalente
Terapia gg alterni
idrocortisone <12h 1 1 4 No
cortisone <12h 0,8 0,8 5 No
prednisone 12-36h 4 0,8 1 Sì
prednisolone 12-36h 4 0,8 1 Sì
metilprednisolone 12-36h 5 0,5 0,8 Sì
triamcinolone 12-48h 5 0 0,8 No?
betametasone >48h 25 0 0,12 No
desametasone mineralcorticoidi
>48h 25 0
0,15 No
fludrocortisone 10 125 0,4
desossicorticosterone 0 20
meccanismo d’azione GC
• Attivazione di GR e recettosoma
• Modulano trascrizione genica
• Inducono espressione di centinaia di geni
• Svolgono azioni non genomiche responsabili di effetti rapidi con risposta clinica immediata
• Modulano recettori non specifici
• Modificano fluidità membrana cellulare
meccanismo d’azione GC
meccanismo d’azione GC
• Recettori per GC sono di due tipi α e β, anche se gene unico. GRβ funziona come inibitore negativo di GRα
• Presenti diversi isomeri del GR
• Espressione diversa nei tessuti
• Diversa affinità per GC
• Risposta diversa ai diversi GC
• Variabilità individuale della risposta clinica
meccanismo d’azione GC
• Uso clinico differenziato su base razionale
• >efficacia
• <effetti avversi
• GC di nuova generazione
• Differenti proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche
• >efficacia locale <effetti sistemici
ricerca del GC perfetto
Identificazione e sviluppo di
selective GR agonists (SEGRA)
Steroidi dissociati che dovrebbero mantenere attività antinfiammatorie, ma mostrare ridotto rischio di effetti indesiderati
uso clinico
L’uso terapeutico dei GC è ampiamente empirico
ad eccezione della terapia ormonale sostitutiva dell’insufficienza surrenalica
usi terapeutici in patologie non endocrine
uso clinico
• Terapia antiinfiammatoria
• Terapia immunosoppressiva
Azione immunosoppressiva si sovrappone a quella antinfiammatoria Attivazione recettore GR Inibizione attività leucocitaria
uso clinico
• Reazioni allergiche→orticaria, asma, punture insetti, reazioni da farmaci, shock…
• Malattie cutanee →dermatite atopica, angioedema, penfigo…
• Malattie immunomediate →LES, artrite reumatoide, polimiosite…
• Malattie epatiche →epatite cronica attiva…
• Malattie oculari →congiuntivite, uveite, coroidite, neurite ottica…
• Malattie gastrointestinali →malattie infiammatorie intestinali…
• Malattie del SNC →edema cerebrale, lesioni midollo spinale…
• Malattie ematologiche →anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia, linfoma, mieloma…
vie di somministrazione
• Cutanea: patologie di tipo dermatologico
• Orale, sottocutanea, intramuscolare: infiammazioni di origine autoimmune, induzione aborto (bovini, ovini)
• Inalatoria: trattamento cronico dell’asma, infiammazione delle vie respiratorie
• Rettale: malattie infiammatorie croniche intestinali
• Endovenosa: infiammazioni gravi e shock anafilattico
• Intraoculare o perioculare: patologie infiammatorie dell’occhio
• Intrarticolare, periarticolare: a scopo antinfiammatorio in affezioni articolari, tendiniti
• Intraspinale: adiuvanti nelle anestesie
solubilità e assorbimento
• Soluzione alcolica
• Soluzione acquosa di esteri solubili: fosfato, emisuccinato di sodio
• Sospensione di esteri insolubili: acetato, butirrato, benzoato, acetonide, pivalato, isonicotinico, propionato, dipropionato
tossicità degli steroidi surrenalici
• Uso continuativo di dosi sovrafisiologiche
• Sospensione della terapia
effetti collaterali
Funzione interessata
1. oculare
2. cardiovascolare
3. gastrointestinale
4. muscoloscheletrica
5. neuropsichiatrica
6. cutanea
7. immunologica
8. endocrino-metabolica
1. cataratta posteriore sottocapsulare
aumento della pressione intraoculare, glaucoma
2. ipertensione arteriosa
scompenso cardiaco (ritenzione idrosalina), aterosclerosi (iperlipidemia)
3. iperacidità/ulcera peptica
pancreatite
4. miopatia
osteoporosi, necrosi asettica della testa del femore, anomalie dentarie
5. modificazioni dell’umore, psicosi
ipertensione endocranica benigna
6. atrofia cutanea, rallentata cicatrizzazione, ecchimosi, ipertricosi, calcinosi
aumentata suscettibilità a infezioni/infestazioni (virus, miceti, parassiti)
7. soppressione dell’immunità ritardata
aumentata suscettibilità alle infezioni
8. obesità distrettuale
insufficienza surrenalica secondaria
irregolarità estrali
iperglicemia, diabete steroideo
perdita di potassio e di calcio, ritenzione di sodio e acqua
ritardo della crescita
regime terapeutico
• la sola frazione di corticosteroide biologicamente attiva è quella libera nel sangue, non legata alle proteine di trasporto, transcortina e albumina.
• ogni patologia che comporta una riduzione del livello di albumina nel sangue determina aumento della frazione libera dei corticosteroidi e quindi della loro attività antinfiammatoria e dei loro effetti collaterali.
regime terapeutico
• Nelle terapie croniche il dosaggio del farmaco deve essere il più basso possibile per ottenere l’effetto desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente sino a quando la ricomparsa o il peggioramento dei sintomi indicano che si è arrivati alla dose minima accettabile
• si inizia con una dose piena di attacco per 2-4 settimane, con progressiva riduzione sino a 0,5 mg/kg al giorno entro 2 mesi.
• successive riduzioni del dosaggio più graduali, per esempio con un calo di 0,5 mg al giorno ogni 2 settimane
• rispettare il ritmo circadiano del cortisolo endogeno
regime terapeutico
• una terapia con corticosteroidi va sospesa gradualmente scalando la dose in modo progressivo
• la sospensione brusca può infatti dar luogo a insufficienza surrenalica da prolungata inibizione farmacologica della secrezione endogena di steroidi
• si raccomanda ai pazienti in terapia cronica con corticosteroidi sottoposti ad eventi stressanti (malattia infettiva o trauma o intervento chirurgico), di incrementare il dosaggio medio quotidiano del farmaco per compensare la verosimile insufficienza surrenalica
regime terapeutico
• Esempio • 15 mg/die • 17,5/12,5 • 20/10 • 22,5/7,5 • 25/5 • 30/0 • 25/0 • 20/0 • 15/0
• Esempio • 10 mg/bid • 20/die x 2 sett. • 20/16 x 1-2 sett. • 20/12 x 1-2 sett. • 20/8 x 1-2 sett. • 20/4 x 1-2 sett. • 20/0 x 2-3 sett. • 15/0 x 2-3 sett. • 10/0 x 2-3 sett.
uso clinico e shock
Potenziali benefici • Prevenzione sintesi citokine
infiammatorie • Inibizione attività
cicloossigenasi e lipoossigenasi
• Inibizione produzione eicosanoidi, prostaglandine, trombossani, leucotrieni
• Riduzione danno da riperfusione
• Migliorano microcircolo x rilassamento vasi periferici
Potenziali effetti dannosi • Grave ipotensione e morte se
ipovolemia • Diminuito flusso ematico
mucosale • Microulcerazioni intestinali • Infezioni batteriche
uso clinico e ICS
Patologie infiammatorie polmonari croniche
↓Numero eosinofili
↓ Citochine linfociti T
↓ Numero mastociti
↓ Numero cellule dendritiche
↓ Permeabilità vascolare
↓ Secrezione muco
↑ Responsività β2adrenergica
uso clinico e ICS
Patologie infiammatorie polmonari croniche
Azione locale su mucosa vie aeree
Assorbimento sistemico
assorbimento alveolare
deglutizione da orofaringe
uso clinico e ICS
Patologie infiammatorie polmonari croniche
Effetti collaterali locali
disfonia x atrofia corde vocali
tosse x irritazione da additivi
infezioni fungine
Effetti collaterali sistemici
uso clinico
Possibile resistenza ai GC
fenomeno di rilevanza clinica
per il quale non esiste ancora
un trattamento efficace
gravidanza e allattamento
• Trattamento per via sistemica prolungato o ripetuto durante la gravidanza aumentano il rischio di ritardo di crescita intrauterino
• Nessun inconveniente nei trattamenti a breve termine
• Capacità di attraversare la placenta varia in base al tipo di corticosteroide usato.
• A livello della placenta vi è uno specifico enzima in grado di inattivare il corticosteroide, molto attivo nei confronti delle molecole di prednisone e prednisolone che raggiungono il feto inattivati per l’88%, ma poco efficace negli steroidi fluorinati come betametasone e desametasone che giungono rapidamente al feto in forma attiva (iposurrenalismo neonatale)
• Prednisolone passa in piccole quantità nel latte
gravidanza e allattamento
• Ipogalassia transitoria e reversibile
• Effetto ipogalattogeno dovuto a ridotta utilizzazione di glucosio a livello mammario
• Somministrazione locale induce ipogalassia più grave della sistemica
Induzione aborto
• Ridotta secrezione progesterone placentare >150 gg gestazione
• Ultimo mese gestazione induzione aborto x >produzione di estradiolo e PGF2α da unità fetoplacentare
• Desametazone sodio fosfato