UTERUS SARKOMLARINDA YÖNETİM

Prof.Dr.Orhan Ünal Sakarya Üniv. Tıp Fakültesi Kadın Hast. ve Doğum Anabilimdalı

Kadın genital malignitelerinin %1 ‘ini

Uterin kanserlerin %3-7 sini oluşturmaktadır

Nadir görülmeleri ve histopatolojik farklılıkları

Optimal tedavi seçenekleri??

Histolojik olarak sarkomlar ilk olarak Karsinosarkom(%40)Leiyomyosarkom(%40)Endometriyal stromal sarkom(%10-15) Undiferansiye sarkom (%5-10)Pure heterolog sarkomlar olarak sınıflandırılmıştır;

Değişik biyolojik davranışlarını tanımlamak amacıyla yeni FIGO (2009) klasifikasyonu ve evrelendirmesi gündeme gelmiştir.

1-leiyomyosarkom ve endometrial stromal sarkom 2-adenosarkom 3-karsinosarkomlar (malign mikst müllerian tumor)

için olmak üzere 3 yeni klasifikasyon tanımlanmıştır

2009 FIGO Evreleme Sistemi: Biolojik davranışLeiomyosarkom ve ESS

BüyüklükAdenosarkoma

Myometrial invazyonKarsinosarkoma

Endometrial Karsinom ile aynı

EVRELENDİRME -2009 FIGO 1-Leiyomyosarkom ve Endometrial stromal sarkom:Evre1: tümör uterusa sınırlı 1a: ≤ 5 cm 1b: >5 cmEvre2: tümör uterusu aşmış, pelvis içinde 2a: adneksial tutulum 2b: diğer pelvik dokularda tutulumEvre3: tümör abdominal dokuları invaze etmiş 3a: 1 alan 3b: >1 alan 3c: pelvik ve/veya para-aortik lenf nodu tutulumuEvre4: 4a: tümör mesane ve/veya rektumu invaze etmiş 4b: uzak metastazlar

İlk grupta Evre I sarkomlar tümör büyüklüğüne göre

EVRELENDİRME -2009 FIGO 2-Adenosarkomlar:Evre1: tümör uterusa sınırlı 1a: tümör endometrium/endoservikse sınırlı,myometrial invazyon yok 1b: ≤1/2 myometrial invazyon 1c: >1/2 myometrial invazyonEvre2: tümör uterusu aşmış,pelvis içinde 2a: adneksiyel tutulum 2b: diğer pelvik dokularda tutulumEvre3: tümör abdominal dokuları invaze etmiş 3a: 1 alan 3b: >1 alan 3c: pelvik ve/veya para-aortik lenf nodu tutulumuEvre4: 4a: tümör mesane ve/veya rektumu invaze etmiş 4b: uzak metastazlar

Adenosarkomlarda evre I de sınıflamada myometriyal invazyon dikkate alınmakta

EVRELENDİRME -2009 FIGO 3-Karsinosarkomlar:Evre1 : tümör uterus korpusuna sınırlı 1a: myometrial invazyon yok veya <1/2’den az 1b: myometriumun≥1/2’si invazeEvre2: uterus korpusunu ve servikal stromayı tutar, uterusu aşmazEvre3: pelvise rejyonel tümör yayılımı 3a: seroza ve/veya adnekslere invazyon 3b: vajinal ve/veya parametrial metastaz 3c: pelvik ve/veya para-aortik lenf nodu tutulumu 3c1: pelvik lenf nodu tutulumu 3c2: para-aortik lenf nodu tutulumu var, pelvik lenf nodu tutulumu var veya yokEvre4: ilerlemiş pelvik hastalık veya uzak metastaz 4a:mesane ve/veya barsak mukozasında tümöral tutulum 4b: intraabdominal ve/veya inguinal lenf nodlarını içeren uzak metastazlar Endometrial karsinom gibi evrelendirilmektedir

Tümorün evresi tüm uterin sarkomlar için en önemli prognostik faktördür.

5 yıllık survi ortalama evre 1 için %50-55

İleri evreler için %8-12

Leiomyosarkom:.

En çok >40 yaş üzerinde;-Anormal vajinal kanama (%56)-Palpe edilebilen pelvik kitle (%54)-Pelvik ağrı (%22)

Leiomyoma ile belirti ve bulgular benzer Preoperatif ayrımı zor!!Menopozal HRT almayan hastada tümör büyümesi!!

Leiomyosarkom

Leiomyoma tanısı ile opere edilenlerin %0.1-0.3 LMS

Düz kas differansiyasyonu gösteren tümörlerde aşağıdaki mikroskopik özelliklere göre leiomyosarkom tanısı konur;orta-şiddetli nükleer atipiyüksek mitotik indekskoagülatif tm. hücre nekrozu infiltran sınırlar hipersellülarite

STUMPPrognoz iyiTakip41 STUMP olgu retrospektif Nüks oranı %7

Guntupalli SR ve ark, Gynecol Oncol 2009

Kötü prognostik faktörlerNekrozNuklear atipiMitoz sayısı ≥15 mitoz/10 HPF ≥ 10 cmHipersellülariteSınırlarda invazyon Peri-post menopozal yaşExtrauterin ekstansiyon

LMS Tedavi

Cerrahi TAH + Uterus dışında var olan tümörün

çıkarılmasıOoferektomi ve LN diseksiyonu, tartışmalı

Premenopoz erken evre LMS over korunabilirLN diseksiyonu serilerde, LN metastazı %6.6-11

eksrauterin hastalık varlığında genellikle lenf nodu metastazı mevcuttur.

Metzinger DS ve ark Gynecol Oncol 2003, Kapp DS ve ark

Cancer 2008 5 yıllık sağkalım LN+ %26 ve LN- %64

Kapp DS ve ark Cancer 2008

LMS Adjuvan Tedavi Sağkalıma etki kesin değilNüks sıklıkla hemotojenER +, PR + hormonal tedaviye yanıt verebilir. Hardman MP ve ark Obstet Gynecol 2007Doxorubicin halen 1. secenekİfosfamid-doxorubicin toksikDocetaxel/gemcitabine ileri evre veya nüks

hastalıkta yanıt: %27-%36

Hensley ML ve ark GOG phase II trial,GYnecol Oncol 2008

Sabbatini P ve ark ,Gynecol Oncol 2009

Yüksek riskli primer uterin LMS için adjuvan tedavi47 hasta, median yaş 53Komplet rezeksiyonFIGO evre I: % 81; II % 15, III % 4Adjuvan: 4 kez gemcitabine+ docetaxel 4 kez doxorubicinOrtalama izlem 35 ay 21/46 rekürrens (%46)2.yıl : % 78 progresyon olmayan3.yıl : % 50 progresyon olmayanOrtalama median sağkalıma erişilemedi.

Martee L. Hensley. Cancer2013

Uterın sarkomda postoperatif profilaktik pelvik radyasyon tedavinin surveye bir yararı olmamıştır.

Sorbe B, Johansson B. Prophylactic pelvic irradiation as part of primary therapy in uterine sarcomas. Int J Oncol 2008; 32:1111–1117.

SONUÇUterin sarkomlar diğer bölgelerdeki yumuşak

doku sarkomları gibi ele alınmalıdır.Sürvi cerrahi sonrası evre ve residüel dokuya

bağlıdır.Bugüne kadar erken evre tümörlerde adjuvan

tedavinin kanıtlanmış yararı gösterilememiştir.

Evre I LMS –rutin lenfadenektomi yararı yokBelirli subgruplarda düşünülebilinir (uterus dışı yayılım-klinik olarak süpheli lenf nodları, büyük tümörü olan postmenopozal hastalar vb)Lenfadenektominin ya da çıkarılan lenf nodlarının sayısının survide istatistiksel anlamlı etkisi gözlenmemiştir

UTERİN SARKOMLARSonuç olarak;Uterin sarkomların tedavisinde cerrahi, ana kuratif potansiyeli olan tedavi seçeneğini oluşturmaktadır

Surviyi uzatmada etkili adjuvan terapi kesin olarak tanımlanmamıştır.

Radyoterapi ya da sitotoksik kemoterapatik ajanların çeşitli kombinasyonları yada radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonu uterin sarkomların seyrinde major etkisi gözlenmemiştir.

Molekuler hedefli terapiler gibi alternatif tedavilerin tedavi sonuçlarını arttırmada potansiyel etkileri üzerinde araştırmalar yapılmalıdır.

Nam JH, Park JY. Update on treatment of uterine sarcoma.Curr Opin Obstet Gynecol. 2010 Feb;22(1):36-42.

Prognoz5 yıllık sağkalım Evre I ve II de %40-70 iken

tüm olgularda %15-25’e düşmektedir.Çoğu nüksler ilk 2 yıl içinde çıkmaktadır.En önemli prognostik faktör evredir.

Endometrial Stromal SarkomUterusun tüm

malignitelerin %0.2-1’siÇoğu premenopozal

(ort. 5.dekad)%25 asemptomatik Semptomlar

anormal uterin kanama, pelvik ağrı, dismenore polipoid kitle

1/3 ekstrauterin pelvik yayılım tanı anında

ESS Tanı

Küretaj veya myomektomi spesmeni ile konulan tanılar hatalı olabilir, (D/C ile ESS lerin 2/3 ünde tanı konabilir.

HSK ile konabilir.Histerektomi materyalinde tanı konulurER ve PR rutin olarak bakılmalı

Endometrial Stromal Tümör

Uterin endometrial stroma, adenomyosis veya endometriozisten orijin alır

Patojen olarak Tamoxifen, karşılanmayan östrojen ?

Uterin sarkomların %20’siEndometrial stromal nodülEndometrial stromal sarkomUndifferansiye endometrial sarkom

ESS Prognoz Prognoz iyi Yavaş büyüyen tümörEvre: En önemli prognostik faktör5 yıllık sağkalım %80-90,10 yıllık sağkalım ~%70 Evre 1’de bile geç nüks ;uzun süreli takip 1/3 hastada nüks görülür en sık pelvis/abdomen

az sıklıkta akciğer ve vajinaİleri evre hastalıkta 10 yıllık sağkalım ~%40%15-25 ölüm

ESS , morfoloji, mitotik aktivite, selularite ve nekroz varlığına göre düşük ve yüksek grade ‘li olmak üzere ikiye ayrılmıştır.

Low-grade ESS , yavaş seyirli, hormon sensitif tümörler olmasına karşılık ,

High-grade ESS , agresif klinik seyirli olup diğer yüksek gradeli uterın leyomyosarkomlardan ve karsinosarkomdan ayırt edilemezler.

High grade ESS , endometriyal stromal sarkom dan ziyade, undiferansiye veya kötü diferansiye endometriyal sarkom olarak kabul edilmekte ve artık bu isimle anılmaktadır.

Buna karşılık sadece low grade ESS , endometriyal stromal sarkom olarak sınıflandırılmaktadır.

Preop. DeğerlendirmeYayılım; lokal, intraabd., lenfatik, hematojenErken dönemde hematojen olduğundan

mutlaka preop. Torax BT yapılmalı.Abdominal ve Pelvik BT extrauterin yayılımı

ortaya koyabilir.

ESS Tedavi Cerrahi

TAH-BSO+omentektomi+LN disseksiyon (%33-45 LN+)

Riopel J Gynecol Oncol 2005Reich O Gynecol Oncol 2005

Sıklıkla hormon sensitif progestinler aromataz inhibitörleri GnRH analoglarıESS tedavisinden sonra, tamoxifen, HRT

kontrendike. İleri evre olgularda adjuvan RTHormonal reseptör (-) veya high-grade ?

ifosfamid ve doxorubisin

Endometrial stromal sarcoma Retrospektif 13 rezidual ya da reküran ESS

olgusu olan bir çalışmada, 4 ü tam cevap, 5i kısmi cevap dahil olmak üzere hormon tedavisine cevap (overall RR) % 82 olarak bulunmuştur.

Dahhan T, Fons G, Buist MR, et al. The efficacy of hormonal treatment for residual or recurrent low-grade endometrial stromal sarcoma. A retrospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 144:80–84.

Undiferansiye Uterus SarkomuPrognoz çok kötüdür.Tedavi:Optimal debulkingTanıdan sonraki 2 yıl içinde kaybedilirAdjuvant tedavi RT/KT ile Mansi JL et al.1990 Sutton G et al. 1996

ADENOSARKOMDüşük malign potansiyelli mikst tümörSıklıkla postmenopozal uterusta (adolesan,genç hastalarda ve ekstrauterin lokalizasyonda da görülebilir)En sık semptom anormal vajinal kanama (bazı hastalar pelvik ağrı, abdominal kitle veya vajinal akıntı ile de başvurabilir)Tamoksifen/radyoterapi öyküsüAlt uterin segmenti içeren endometriumdan( nadiren endoserviks –adenomyozis odakları)

Adenosarkom Sınıflaması(FIGO2009)Evre1: tm uterusa sınırlı 1a: tm endometrium/endoservikse sınırlı,myometrial

invazyon yok 1b: ≤1/2 myometrial invazyon 1c: >1/2 myometrial invazyonEvre2: tm uterusu aşmış,pelvis içinde 2a: adneksial tutulum 2b: diğer pelvik dokularda tutulumEvre3: tm abdominal dokuları invaze etmiş 3a: 1 alan 3b: >1 alan 3c: pelvik ve/veya para-aortik lenf nodu tutulumuEvre4: 4a: tm mesane ve/veya rektumu invaze etmiş 4b: uzak metastazlar

Adenosarkom5 yıl içinde %25-30’unda vajinal veya pelvik nüksNüksler

derin myometrial invazyon sarkomatöz overgrowth ile ilişkili

Clement PB ve ark

Human Pathol 1990

Sarkomatöz overgrowth; Tümörün en az %25’inin, glandüler komponent içermeyen high grade sarkomdan oluşması %8-54 uterin adenosarkomda görülür

AdenosarkomTAH-BSOprognoz iyi

myometrial invazyon(-) sarkomatöz overgrowth (-)

%25’i hastalıktan ölürLokal nüks ve uzak metastaz ,pure sarkomNüksler genellikle vajina, pelvis yada abdomende Nüksler geç ortaya çıkabilir;uzun süreli takip (Abeler VM ve

ark, 2009) Eğer sarkom komponenti rabdomyosarkom ise

lenf nodu diseksiyonu önerilmektedir.

Adenosarkom/adenofibrom

Adenofibrom;Sarkomatöz overgrowth yokOrta stromal selülarite (fokal periglanduler cuff ile birlikte)Düşük mitotik indeks <2 MFs/10 HPF

Periglanduler cuff.Ortalama mitotik indeks 9 MF/10HPFAncak hiperselüler periglandüler cuff mevcudiyetinde 2 MF/10HPF tanı için yeterli Hafif –orta nükleer atipi

KARSİNOSARKOMMalign Mikst Mülleriyan Tümörler (MMMT)Bifazik- epitelyal-mezenkimalPostmenopozal Anormal vajinal kanama ve uterusta büyüme1/3 tanıda ekstrauterin yayılımCa125 çoğu vakada yüksektir.Pelvik radyoterapi öyküsü(%37’e kadar)

KarsinosarkomMetaplastik /Dediferansiye endometriyal

karsinoma

Karsinomatöz komponent; 1/3 endometrioid ca.2/3 seröz veya undiferansiye

Sarkomatöz komponent heterojen iskelt kası/kıkırdak

homolog en sık spindle cell sarkom Myometrial invazyon sıkVajinal kanama Serviksten protrude olan polipoid kitle

Karsinosarkom(Malign mixed mullerian)Agresif Uterin sarkomların ~%40Postmenopozal (ort.7.dekad) 5 yıllık sağkalım ~%30, evre 1’de ~%50 1/3 hastada ekstrauterin yayılım görülür(evre 3-

4) tanı anındaPelvik/Paraaortik lenf nodlarına metastazNükslerin %50-80 uzak metastazEn sık metastaz omentum, akciğer

Karsinosarkomun yaygın şekilde sarkom olarak klasifiye edilmesine rağmen, son çalışmalara göre karsinomatöz komponentin dediferansiasyonu ile olusan , sarkomatöz komponentli ve monoklonal orijinli olduğu sonucuna varıldı.

McCluggage WG. Uterine carcinosarcomas (malignant mixed Mullerian

tumors) are metaplastic carcinomas. Int J Gynecol Cancer 2002; 12:687–690.

Bu hipotez karsinomatöz komponente atfedilen (endometriyal adenokarsinomda görüldüğü gibi) lenfatik yayılım ve metastazı izah eden bir bulgudur.

Bütün bu bulgular, karsinosarkomaların tedavi stratejilerini belirlemede önemli olmalarına rağmen, tedavi yönetimi tam olarak açıklık kazanmamıştır.

Özellikle yapılan büyük bir hasta serisinin oluşturduğu bir çalışmada; grade 3 endometrial adenokarsinoma ile karşılaştırılmış ve karsinosarkom farklı bir biyolojik olgu göstermiştir.

Çeşitli çalışmalarda negatif prognostik faktör olarak ileri sürülen diğer özellikler:

Karsinomatöz ve sarkomatöz komponentlerin grade’i

Sarkomatöz diferansiyasyon gösteren tümör yüzdesi

Myometrial invazyon derinliği

Silverberg SG et al Int J Gynecol Pathol 1990

Major FJ ve ark, Cancer 1993 George E ve ark Int J Gynecol Pathol

1995

Karsinosarkom Ca-125Preoperatif Ca125 yüksekliği

ekstrauterin hastalık varlığı, derin myometrial invazyon seröz tip epitelyal komponent ile ilişkili

Postoperatif Ca125 yüksekliği kötü sağkalımla ilgili bağımsız prognostik faktör

Gloria S. Huang ve ark.

Gynecologic Oncology 2007

Karsinosarkom Evreleme(FIGO2009)Evre1 : tm uterus korpusuna sınırlı 1a: myometrial invazyon yok veya <1/2’den az 1b: myometriumun =>1/2’si invazeEvre2: uterus korpusunu ve servikal stromayı tutar,uterusu

aşmazEvre3: pelvise rejyonel tm yayılımı 3a: seroza ve/veya adnekslere invazyon 3b: vajinal ve/veya parametrial metastaz 3c: pelvik ve/veya para-aortik lenf nodu tutulumu 3c1: pelvik lenf nodu tutulumu 3c2: para-aortik lenf nodu tutulumu var, pelvik lenf

nodu tutulumu var veya yokEvre4: ilerlemiş pelvik hastalık veya uzak metastaz 4a:mesane ve/veya barsak mukozasında tümöral

tutulum 4b: intraabdominal ve/veya inguinal lenf nodlarını

içeren uzak metastazlar

Cerrahi tedaviLaparatomiSitolojik yıkamaŞüpheli alanlardan biopsiHisterektomiBSOOmentektomiPPLNDTam debulking

RadyoterapiAdjuvant pelvik RT pelvik nüksü istatistiksel

azalttır OS etkisi yok

Nemani D,Gynecol Oncol 2008Dusenbery KE.Am J Clin Oncol 2005

Erken evre LND yapılmayan olgularda adjuvant RT sağ kalımı iyileştirir

Wright JD Am J Obstet Gynecol 2008

RadyoterapiPELVİK NÜKSCerrahi %48Cerrahi+Pelvik RT %28P= 0.00025 yıllık sağkalım ve uzak metastaz benzer

Callister M.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004

KARSİNOSARKOMAAdjuvan tedavide tüm abdominal RT tedavisi

alan hastalarla / cisplatin, ifosfamid, mesna alan hastalarda yapılan çalışmada (gog 150);

Kemoterapi alan grupta vajinal rekurenste artış, abdominal nükste azalma tespit edilmiş,

Abdominal RT alan grupta geç dönemde ciddi yan etkide artış bulunmuştur.

KARSİNOSARKOMABu çalışma Vajinal brakiterapi ile beraber

cisplatin/paclitaxel , ifosfamid, mesna ile kombine kemoterapi nin birarada olduğu kombinasyonun etkili olabileceğini ortaya koymaktadır.

Wolfson AH, Brady MF, Rocereto T, et al. A gynecologic oncology group randomized phase III trial of whole abdominal irradiation (WAI) vs. cisplatin–ifosfamide and mesna (CIM) as postsurgical therapy in stage I–IV carcinosarcoma (CS) of the uterus. Gynecol Oncol 2007; 107:177–185.

KARSİNOSARKOMAIFOSFOMİD VE MESNA YA CİSPLATİN YA

DA PACLİTAXEL İLAVESİNİN PROGRESYONSUZ SAĞKALIMI VE OVERALL SAĞKALIMI ÖNEMLİ ÖLÇÜDE ARTIRDIĞI BİLDİRİLMİŞTİR.

Sutton G, Brunetto VL, Kilgore L, et al. A phase III trial of ifosfamide with or without cisplatin in carcinosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2000; 79:147–153.

38 erken evre karsinosarkoma olgulu bir pilot çalışmada, hastalara sandviç tekniği şeklinde (kemoterapi-radyasyon-kemoterapi) tedavi uygulandı. İyi tolere edilen bu kombinasyon tedavisinin sağ kalıma katkısı, uygulanmayan gruba göre daha fazla idi. (OS rate, 97 vs. 47%, P¼0.01).

Manolitsas TP, Wain GV, Williams KE, et al. Multimodality therapy for patients

with clinical stage I and II malignant mixed Mullerian tumors of the uterus.

Cancer 2001; 91:1437–1443.

Kanthan R, Senger JL Uterine carcinosarcomas (malignant mixed müllerian tumours): a review with special emphasis on the controversies in management. Obstet Gynecol Int. 2011

Uterin sarkomlar:histolojiye göre prognozları

HİSTOLOJİ PROGNOZ

Endometriyal Stromal sarkom

Düşük grade Adenosarkom

İYİİYİ

Leiomyosarkom KÖTÜKÖTÜ

Yüksek grade undiferansiye sarkom

Aşırı sarkamatöz büyümesi olan adenosarkom

ÇOK ÇOK KÖTÜÇOK ÇOK KÖTÜ

ÖZETLenfadenektomi; Karsinosarkomda yapılmalı LMS ve undiferansiye endometriyal sarkomda

makroskopik extrauterin hastalık yok ise yapılmamalı.

ESS de tartışmalı.Over korunmalı mı? Postop. Tanı konan ESS hariç TAH ya da

myomektomi yapılan genç hastalarda ?Organ koruyucu cerrahi Low gradeLMS de? Onam formu danışmanlık..Postop karsinosarkomda; Relaparatomi, Cerrahi

evreleme+Omentektomi. LMS ve ESS de; TAH+BSO yapılmış ise ek cerrahi

tedaviye gerek yok..

BAŞIMIZ SAĞ OLSUN