VALUTAZIONE DI QUALITÀ DELL’ATTIVITÀ DEL TRAPIANTO ......l’infrastruttura informatica per la gestione dei dati dell’attività della Rete Nazionale Trapianti, che prevede la

VALUTAZIONE DI QUALITÀ DELL’ATTIVITÀ DEL TRAPIANTO DI CUORE 2000-2018

Il presente documento è articolato in 3 sezioni distinte nelle quali sono descritte le attività svolte dai Centri Trapianto di cuore dalla fase di iscrizione in lista d’attesa dei pazienti candidati al trapianto (sezione I), all’attività di trapianto (sezione II) e alla valutazione dell’esito dei pazienti seguiti nel follow up post trapianto (sezione III); nel documento sono presenti una premessa relativa ai dati utilizzati e un’appendice con i dettagli metodologici relativi alle analisi condotte.

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PREMESSA 2

SEZIONE I – ANALISI LISTE D’ATTESA 3

a) Visione d’insieme 3 b) Analisi dei FLUSSI di lista. Periodo 01/01/2018 - 31/12/2018 6 c) Liste d’attesa e probabilità di trapianto 10

SEZIONE II – ATTIVITÁ DI TRAPIANTO 12 a) Prospetto Italia 12 b) Descrizione dell’attività di trapianto 15 c) Descrizione della casistica 18

SEZIONE III – RISULTATI: VALUTAZIONE ESITI DEL TRAPIANTO 20

a) Sopravvivenza osservata organo e paziente 20 b) Sopravvivenza osservata specifica per le caratteristiche del trapianto 23 c) Complessità della casisitica: covariate significative (Cox Analysis) 26 d) Casisitica Media Nazionale: sopravvivenza normalizzata 28 e) Effetto Centro 30

APPENDICE 33

CONTRIBUTI E RINGRAZIAMENTI 37

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Giugno 2020 pag.2

Valutazione esiti trapianti di Cuore Elaborazione: SIT- CNT– Fonte dati: SIT- CNT

PREMESSA

Presentazione dati analizzati

I dati analizzati in questo rapporto sono stati estratti dal Sistema Informativo Trapianti del Centro Nazionale Trapianti (SIT-CNT), l’infrastruttura informatica per la gestione dei dati dell’attività della Rete Nazionale Trapianti, che prevede la registrazione di tutta l’attività di donazione e trapianto a partire dal 2002.

I principali flussi dei dati che confluiscono nel SIT-CNT riguardano le raccolte dati dei pazienti in lista d’attesa di ricevere un trapianto, le dichiarazioni di volontà sulla donazione di organi e tessuti dopo la morte, il flusso dei dati sull’attività di donazione, prelievo, trapianto e il follow-up di tutti i pazienti che hanno ricevuto un trapianto di organo.

In particolare, il Centro Regionale per i Trapianti - CRT - è responsabile dei dati essenziali che tracciano l’evento trapianto, mettendo in relazione gli organi allocati nel processo di donazione, il paziente ricevente e le iscrizioni in lista d’attesa del paziente. I Centri Trapianto sono gli utenti SIT direttamente coinvolti nella gestione dei dati di follow-up dei pazienti trapiantati attraverso la funzione “Qualità Trapianto”.

I dati della lista d’attesa per trapianto di cuore analizzati in questo documento riguardano il periodo 2002 – 2018. I dati sull’attività di trapianto di cuore, elaborati e presentati in queste pagine sono relativi al periodo 2000 - 2018. Le informazioni di follow-up per questi trapianti sono stati estratti dal SIT il 13/01/2020. Infine, da precisare che i trapianti relativi al periodo 2000 – 2001 (effettuati prima della istituzione del SIT, ma inclusi nella base dati) non sono più gestiti dopo l’ultimo aggiornamento relativo al 2015.

Limiti dei dati analizzati

Si precisa che esula dagli obiettivi del presente rapporto uno specifico approfondimento su particolari categorie di pazienti. In particolare, la popolazione pediatrica viene analizzata solo nel suo complesso in quanto una valutazione più approfondita sarà oggetto di una successiva specifica analisi. Allo stesso modo, si fa presente che in questo report i pazienti trapiantati in assistenza circolatoria sono inclusi in un più generale gruppo di pazienti “ospedalizzati e con complicanze” (per la precisa definizione si rinvia relativo capitolo sull’attività trapiantologica, Sezioni II e III): è intenzione del Centro Nazionale Trapianti procedere con una specifica analisi su questi pazienti con assistenza circolatoria.

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Sezione I – ANALISI LISTE D’ATTESA

In questo capitolo saranno presentati i dati relativi alle iscrizioni in lista per trapianto di cuore, sia in un inquadramento generale, sia specificamente per le differenti tipologie di candidati al trapianto nei centri trapianto.

a) Visione d’insieme

Nel periodo 2002 - 2018 in Italia sono state registrate 96.533 iscrizioni in lista d’attesa per trapianto d’organo relative a 73.108 pazienti. In Figura I.1 sono presentate le proporzioni relative alle iscrizioni in lista per trapianto di tutti gli organi. Nel periodo, le iscrizioni in lista d’attesa per trapianto di cuore sono state 8.232 relative a 7.900 pazienti candidati al primo trapianto o a ritrapianto, che rappresentano il 10,8% della lista totale. In Figura I.2 la distribuzione delle iscrizioni nelle 18 strutture per il trapianto di cuore. Nel riquadro in basso a destra del grafico sono

presenti i tre centri non più attivi (AO. V.Emanuele Ferrarotto S.Bambino, Catania; Osp. S.Camillo De' Lellis, Chieti; PO Civico e Benfratelli, Palermo).

intestino

Figura I.1. Iscrizione in lista per tutti gli organi. Periodo 2002-2018 Dati SIT 06/09/2019.

Figura I.2. Iscrizione in lista per trapianto di cuore nei diversi centri. Periodo 2002-2018 Dati SIT 06/09/2019.

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Dei 7.900 pazienti iscritti, 655 (8%) sono pazienti pediatrici e 7.255 (92%) sono pazienti adulti. In Figura I.3 vediamo la distribuzione per genere nei pazienti adulti e nei pediatrici: osserviamo la quasi parità M/F nei pediatrici, mentre negli adulti su 10 iscritti 8 sono M e solo 2 F.

Figura I.3. Iscrizione in lista per trapianto di cuore per sesso. Adulti e pediatrici. Periodo 2002-2018 Dati SIT 06/09/2019

In particolari condizioni cliniche, ad esempio in caso di paziente portatore di sistemi di assistenza cardiaca a breve durata, viene attivata una richiesta di trapianto in urgenza con allocazione del primo organo disponibile a livello nazionale. In Figura I.4 è presentato il numero, in valore assoluto, delle iscrizioni, distinguendo tra iscrizioni in lista Standard e iscrizioni in lista Urgenze (il 12,7% di tutte le iscrizioni).

Figura I.4. Iscrizione in lista per trapianto di cuore per centro adulti e pediatrici. Periodo 2002-2018 Dati SIT 06/09/2019

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Infine, uno sguardo alle diagnosi all’iscrizione in lista. Sfortunatamente in circa il 30% dei casi l’informazione non risulta disponibile: si tratta generalmente delle iscrizioni registrate nei primi anni di attività del SIT. Fra le diagnosi indicate, l’80% riguardano, rispettivamente, cardiomiopatie (50%) e coronaropatie (30%). I valori sono presentati in Figura I.5.

Figura I.5. Categoria diagnostica all’iscrizione in lista per trapianto di cuore adulti e pediatrici. (Sono escluse le diagnosi non disponibili). Periodo 2002-2018 Dati SIT 06/09/2019

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b) Analisi dei FLUSSI di lista. Periodo 01/01/2018 - 31/12/2018

Nel 2018 le iscrizioni in lista d’attesa sono state in totale 1.038 nelle 16 strutture autorizzate al trapianto di cuore in Italia. Si fa presente che Torino comprende sia la lista del centro adulto, S. Giovanni Battista, che del pediatrico, Ospedale Infantile Regina Margherita (OIRM).

La Tabella I.1 presenta il flusso delle iscrizioni nel periodo nei vari momenti: le iscrizioni presenti a inizio anno, le iscrizioni avvenute nel corso dell’anno, l’Intention To Treat -ITT (presenti a inizio anno + ingressi nell’anno), i decessi in lista d’attesa e i trapianti nel periodo, le iscrizioni presenti a fine dell’anno, e infine i tempi medi (in mesi) di attesa in lista per i pazienti ancora in lista a fine periodo, e di attesa per trapianto per i pazienti trapiantati. Tabella I.1. Descrizione Liste d’attesa per Centro. Anno 2018

In Tabella I.2 sono presentati gli indici (in valori percentuali) di soddisfacimento della lista:

• ISL: indice di soddisfacimento della lista d'attesa: numero trapianti/numero iscritti in lista all'inizio dell'anno. Può essere considerato come un indice di efficienza nella gestione della lista considerando la capacità della struttura nel dar seguito a richieste di trapianto pregresse (presenti a inizio anno). Un valore di 100 indica che nel corso dell’anno sono stati trapiantati tutti i pazienti in attesa a inizio anno.

• ISLE: indice di soddisfacimento della lista emergente: numero trapianti/numero nuovi ingressi dell'anno. In questo indice viene dato rilievo alla capacità della struttura di soddisfare le richieste nell’anno, pertanto più il valore è elevato maggiore è la possibilità di soddisfare le richieste e quindi di ridurre i tempi di attesa.

• ISLT: indice di soddisfacimento della lista d'attesa totale: numero trapianti/numero iscritti in lista all'inizio dell'anno + nuovi ingressi dell'anno (ITT). Anche in questo caso si tratta di un indice di efficienza, ma qui viene evidenziata la capacità di soddisfare le richieste nella

Struttura di iscrizione Iscrizioni al:

01/01/2018

Ingressi

nell'anno ITT

Decessi

in lista

Trapianti

nell’anno

Tempo medio di

attesa per

trapianto (mesi)

Iscrizioni al:

31/12/2018

Tempo medio di

attesa in lista

(mesi)

al 31/12/2018

A.O. Monaldi - NA 44 20 64 2 15 6,9 44 34,8

A.O. S.Orsola-Malpighi - BO 63 28 91 7 17 15 64 31,6

A.O. S. M. Misericordia - UD 21 28 49 3 24 7 15 14,7

A.O. San Camillo – Forlanini – RM 39 13 52 0 7 22,7 40 23,6

Osp. Pediatrico Bambino Gesù - RM 58 23 81 3 10 21 67 48,6

A.O. Niguarda Ca' Granda - MI 97 48 145 6 31 4,5 100 39

Osp. Papa Giovanni XXIII - BG 40 22 62 1 18 13,9 41 31,5

Ospedale Policlinico S. Matteo - PV 56 10 66 6 13 38 40 48,5

A.O.U. Città della Salute - TO 57 24 81 8 18 16,7 54 27,3

A.O.U. Consorziale Policlinico di Bari 39 19 58 2 11 7,9 44 81,1

A.O. G. Brotzu - CA 9 3 14 0 2 15,3 10 32,9

Is.Me.T.T. - PA 29 19 48 3 12 16,9 31 15,3

A.O.U. Senese - S.M. Alle Scotte - SI 28 16 44 0 9 11,4 33 43,3

A.O. di Padova 79 31 110 6 30 7,3 72 64,7

Osp. Civile Maggiore - Verona 58 24 82 6 16 21,9 48 32,8

Totale Italia 717 328 1038 53 233 13,2 703 38

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loro totalità. Rispetto agli altri indici non tiene conto della composizione della lista (candidati presenti a inizio anno o ingressi nell’anno). Valori maggiori dell’indice ISLT indicano migliore capacità di soddisfare le esigenze di trapianto.

La lettura contemporanea riesce a descrivere la capacità del centro di soddisfare le richieste nel suo insieme. Per esempio un volere elevato di ISLE al quale corrisponde un valore basso di ILST indica che il centro ha non numero limitato di nuovi ingressi.

Tabella I.2. Indici di Soddisfacimento della lista

Struttura di iscrizione ISL * ISLE** ISLT *** A.O. Monaldi - NA 34,1 % 75,0 % 23,4 %

A.O. S.Orsola-Malpighi - BO 27,0 % 60,7 % 18,7 %

A.O. S. M. Misericordia - UD 114,3 % 85,7 % 49,0 %

A.O. San Camillo – Forlanini – RM 17,9 % 53,8 % 13,5 %

Osp. Pediatrico Bambino Gesù - RM 17,2 % 43,5 % 12,3 %

A.O. Niguarda Ca' Granda - MI 32,0 % 64,6 % 21,4 %

Osp. Papa Giovanni XXIII - BG 45,0 % 81,8 % 29,0 %

Ospedale Policlinico S. Matteo - PV 23,2 % 130,0 % 19,7 %

A.O.U. Città della Salute, PO S.G.Battista TO 31,6 % 75,0 % 22,2 %

A.O.U. Città della Salute, PO OIRM - TO 28,2 % 57,9 % 19,0 %

A.O.U. Consorziale Policlinico di Bari 22,2 % 66,7 % 16,7 %

A.O. G. Brotzu - CA 41,4 % 63,2 % 25,0 %

Is.Me.T.T. - PA 32,1 % 56,3 % 20,5 %

A.O.U. Senese - S.M. Alle Scotte - SI 38,0 % 96,8 % 27,3 %

A.O. di Padova 27,6 % 66,7 % 19,5 %

Osp. Civ Maggiore - Verona 27,6 % 66,7 % 19,5 %

Totale Italia 32,5 % 71,0 % 22,3 %

* ISL: N. trapianti/N. iscritti ad inizio anno

**ISLE: N trapianti nell’anno/N. nuovi ingressi dell'anno

*** ISLT: N. trapianti/ITT

Gli indicatori presentati nelle tabelle I.1 e I.2 sono richiesti per fornire parametri utili alla valutazione della qualità dell’attività dei centri trapianto, in riferimento all’accordo Conferenza Stato – Regioni, ACSR, 24 Gennaio 2018, sugli standard minimi di attività (http://www.normativasanitaria.it/jsp/ dettaglio.jsp?id=62921).

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Nelle seguenti figure viene illustrato l’andamento per centro delle iscrizioni in lista del 2018 e delle caratteristiche dei pazienti in lista d’attesa. In Figura I.6, con riferimento al flusso del 2018, viene presentato il volume di attività per centro: i pazienti iscritti in lista sono ragguppati per classi d’età all’iscrizione.

Figura I.6. Distribuzione del numero di pazienti in lista nel 2018 per classe d’età all’iscrizione per

centro. 2018. Dati SIT 06/09/2019 Nel corso del 2018 la distribuzione dei tempi di attesa in anni per centro è illustrata nelle Figure I.7 e I.8. In Figura I.7 sono mostrati i pazienti presenti in lista d’attesa nel 2018 raggruppati per centro in intervalli di anni di attesa in lista e in Figura I.8, i tempi di attesa per ricevere un trapianto.

Figura I.7. Distribuzione del numero di pazienti in lista al 31//12/2018 per anni di attesa e centro. 2018. Dati SIT

06/09/2019

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Figura I.8. Tempi di attesa in lista per trapianto. 2018 Dati SIT 06/09/2019

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c) Liste d’attesa e probabilità di trapianto In questo ultimo capitolo dedicato alle liste d’attesa viene presentata una breve descrizione relativa alla probabilità per i pazienti in lista d’attesa nel periodo 2002-2018 di ricevere un trapianto di cuore. Nella presentazione si è optato per una valutazione generale del fenomeno a livello nazionale omettendo il dettaglio per Centro.

In Figura I.9 è rappresentata la Funzione di Incidenza Cumulativa (CIF) per rischi competitivi, confrontata con la usuale stima secondo Kaplan-Meier (KM, e precisamente con il suo complementare: Complementare KM= 1-KM, probabilità di ricevere un trapianto). Nel nostro caso gli eventi competitivi sono rappresentati dalle uscite dalla lista d’attesa per decesso o peggioramento (non idoneità) e per Altre cause (Cancellazioni o iscrizioni in altro centro). La figura mostra oltre alla curva Complementare KM (con la “usuale” sovrastima della probabilità di trapianto), le curve di CIF di probabilità degli eventi dove le distanze fra le curve adiacenti corrispondono alle probabilità degli eventi. (Per dettagli metodologici si rinvia alla sessione in Appendice). Nel grafico sono presenti anche le probabilità di evento sperimentate da pazienti in lista d’attesa anche per molti anni: si tratta di iscrizioni in lista di pazienti con situazioni di difficoltà di trapianto o con periodi di sospensione, per questi pazienti la probabilità di trapianto rimane pressoché costante seppure aumenti il rischio di uscita di lista per decesso. La CIF del trapianto a 6 mesi è pari a 34,8% (95%IC 33,8% - 35,8%) e a un anno 45,4% (95%IC 44,3% - 46,5%). Il tasso di mortalità in lista (da incidenza cumulativa) a sei mesi è 9,3% (95%IC 8,7& - 9,9%) e a 1 anno 13,1% (95%IC 12,4% - 13,8%).

Figura I.9. Incidenza Cumulativa dell’uscita di lista per trapianto (eventi competitivi: decesso o peggioramento e cancellazione, Altro) e confronto con Complemetare della KM. Periodo 2002-2018. Dati SIT 06/09/2019

Nelle Figure I.10a e I.10b sono confrontate le funzioni di Cumulative Incidence delle probabilità di uscita per trapianto per i pazienti con iscrizioni in lista standard e con iscrizioni in lista d’urgenza.

La Figura I.10a riguarda l’intero periodo 2002-2018: i due grafici rappresentano la CIF per i due gruppi di iscrizioni: in Lista standard e almeno un’iscrizione in lista Urgenza; la probabilità degli eventi è la distanza fra le curve adiacenti.

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In Figura I.10b si confrontano le probabilità di uscita per trapianto dei candidati in lista standard e degli iscritti con almeno un’iscrizione in lista Urgenza con riferimento all’anno 2018; in questo grafico si riporta il confronto del rispettive CIF secondo Fine&Gray (v. nota metodologica in Appendice).

Figura I.10a. Cumulative Incidence dell’uscita di lista per trapianto (eventi competitivi: decesso o peggioramento e cancellazione). Confronto pazienti in Lista standard e Pazienti in lista urgenza. Periodo 2002-2018. Dati SIT 06/09/2019

Figura I.10b. Cumulative Incidence (CIF) dell’uscita di lista per trapianto: Confronto CIF nei pazienti in Lista standard e Pazienti in lista urgenza. (Funzioni di subhazard distribuzione secondo Fine&Gray). Periodo anno 2018. Dati SIT 06/09/2019

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Sezione II – ATTIVITÁ DI TRAPIANTO

Come anticipato in Premessa i dati qui analizzati sono relativi al periodo 2000-2018, secondo l’aggiornamento presente al momento della estrazione (13 gennaio 2020). I follow-up dei pazienti trapiantati sono considerati aggiornati se effettuati nel 2019 o comunque non prima del 2018. In questa sezione sono state considerate tutte le strutture che hanno effettuato trapianti nel periodo, anche se attualmente non più autorizzate.

Si ricorda che la numerosità dei trapianti effettuati da ciascun centro dipende dal numero di organi offerti e accettati e che la distribuzione della complessità della casistica è connessa a molteplici circostanze, poiché dipende dalla composizione della lista di attesa, dai criteri di candidatura al trapianto e di scelta del ricevente al momento dell’offerta di un organo. I meccanismi di offerta sono regolati secondo protocolli nazionali e secondo le procedure previste da ciascun centro regionale o interregionale. L’Accordo Stato – Regioni, ACSR, 24 Gennaio 2018, sugli standard minimi di attività (http://www.normativasanitaria.it/jsp/dettaglio.jsp?id=62921), fissa a 25 trapianti di cuore la soglia di sicurezza del numero di trapianti effettuati per anno.

La valutazione dell’attività di trapianto di Cuore qui rappresentata cerca di descrivere in generale e per specifici aspetti l’attività (prima parte, Sezione II) e la qualità dell’attività dei Centri trapianto (seconda parte, Sezione III).

a) Prospetto Italia

Iniziamo da un prospetto generale (Figura II.1) che sintetizza a livello nazionale l’attività e i risultati complessivi e per tipologia di casistica:

a.1. Descrizione attività Nazionale a.2. Descrizione casistica Nazionale a.3. Valutazione dei risultati della casistica a livello Nazionale a.4. Risultati della sopravvivenza organo e paziente da 1 mese a 10 anni dal trapianto a.5. Confronto con i risultati nazionali degli anni precedenti a.6. Condizione di reinserimento nella vita sociale dei pazienti trapiantati a.7. Confronto dei risultati nazionali ad un anno dal trapianto con casistiche

internazionali

a.1 Descrizione attività Nazionale

• Numero trapiantati nel periodo 2000-2018 e per ciascun anno

a.2 Descrizione casistica Nazionale

• Numero complessivo di casi (esclusi dall’analisi 59 trapianti, 1,1%, per mancanza di informazioni) descritti in base alle caratteristiche della casistica:

• Trapianti su pazienti adulti (da 18 anni compiuti) • Trapianti adulti effettuati con cuori prelevati da donatori di età superiore a 60 anni • Trapianti effettuati su riceventi di età superiore a 60 anni • Trapianti adulti effettuati su riceventi classificati a rischio in quanto ospedalizzati al

momento del trapianto o con complicazioni (ECMO o assistenza sinistra complicata, destra o biventricolare, IABP, VAM o ultrafiltrazione)

• Trapianti adulti eseguiti su pazienti in condizione di urgenza. Il primo protocollo di Urgenza per trapianto di cuore è attivo dal 1/3/2005

• Trapianti adulti eseguiti su pazienti con un pregresso intervento cardiochirurgico • Trapianti eseguiti su riceventi pediatrici (fino a 17 anni e 364 giorni).

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a.3 Risultati Valutazione dei risultati della casistica a livello nazionale

Risultati dell’attività in termini di sopravvivenza (%estimatore di Kaplan-Meier ± StdErr) degli organi e dei pazienti (adulti e pediatrici), relativi alla Casistica globale (intera popolazione nazionale dei riceventi) per il periodo 2000-2018:

• Casistica adulti: sopravvivenza del paziente e dell’organo ad 1 anno dal trapianto. • Casistica pediatrici: sopravvivenza del paziente e dell’organo ad 1 anno dal trapianto. • Casistica globale (adulti e pediatrici): sopravvivenza del paziente e dell’organo ad 1

anno dal trapianto. • Casistica adulti: sopravvivenza ad 1 anno del paziente e dell’organo per l’ultimo anno

completamente disponibile per l’analisi. NOTA: Si precisa che al momento della estrazione dei dati, non tutti i centri, seppure attenti nella compilazione, avevano fornito un aggiornamento utile al calcolo della sopravvivenza a 1 anno per i trapianti del 2018 (trapiantati nel 2018 con 365 giorni di follow up). Per questa analisi il calcolo della sopravvivenza a 1 anno è relativo ai trapianti eseguiti nel 2017, potendo disporre per l’intera casistica di un aggiornamento con durata del follow up di ameno un anno.

a.4 Risultati sopravvivenza organo e paziente da 1 mese a 10 anni dal trapianto (Casistica adulti 2000-2018)

• Sopravvivenza a un anno Organo e Paziente del Trapianto effettuato su pazienti adulti in sei distinti momenti di follow up: 1, 3 e 6 mesi e a 3, 5 e 10 anni. Per tutti i valori della sopravvivenza sono riportati anche gli intervalli di confidenza al 95%.

a.5 Confronto con gli anni precedenti (Risultati negli anni)

I risultati ottenuti, in termini di sopravvivenza a un anno di organo e paziente, per pazienti adulti per ciascun anno dal 2000 al 2017 (il 2018 non è riportato in questa analisi perché non tutti i follow up dispongono di un aggiornamento a 1 anno, v. nota al precedente punto a.3).

a.6 Condizione di reinserimento nella vita sociale (Riabilitazione dei pazienti)

E’ importante la valutazione del reinserimento in una normale attività sociale dei pazienti trapiantati con particolare attenzione alla possibilità di avere una normale attività lavorativa.

a.7 Confronto con casistiche internazionali

I risultati nazionali complessivi (riceventi adulti e pediatrici) sono confrontati con i dati del Regno Unito (UK), con i dati Internazionali del Collaborative Transplant Study (CTS) e con i dati U.S.A. (UNOS).

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Figura II.1. Prospetto Italia

2000-2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

2587 325 354 272 278 231 219 226 244 267 264 233

Donatore Ricevente

N° casi N° casi N° casi

4998 242 1270

Paziente Paziente Paziente Paziente

1 anno (%) 1 anno (%) 1 anno (%) 1 anno (%)

81,5 ± 0,6 85,4 ± 1,7 81,9 ± 0,5 82,6 ± 2,5

Paziente Organo Paziente Organo Paziente Organo Paziente Organo Paziente Organo Paziente Organo

89,4% 88,8% 85,4% 84,9% 83,6% 83,1% 76,9% 76,3% 72,9% 72,2% 61,1% 60,3%

[88,5% - 90,2%] [87,9% - 89,6%] [84,4% - 86,3%] [83,9% - 85,9%] [82,5% - 84,6%][82,1% -

84,1%][75,7% - 78%] [75% - 77,4%]

[71,6% -

74,2%][70,9% - 73,5%]

[59,5% -

62,6%]

[58,7% -

61,8%]

Italia°° Italia°°

UK* UK*

CTS*** CTS***

UNOS** UNOS**

10 anni

Sopravvivenza Adulti Organo e Paziente ad un anno

1 mese 3 mesi 6 mesi 3 anni 5 anni

Confronto con le Casistiche Internazionali

81,981,3

Sopravvivenza dell'Organo ad un anno dal trapianto (%)

Sopravvivenza Adulti 2017 (§)

Organo

Tabella Prospetto ItaliaTrapianti 2000-18 : 5500

Descrizione Casistica

N° casi

443

Precedente Intervento

Chirurgico

N° casi

1602

Trapianti In Urgenza

(^^)

N° casi

549

Sopravvivenza Adulti Sopravvivenza Sopravv. Adulti/Ped.

Italia n° casi: 5441

Adulti

2000-18

età > 60 Paziente

Ospedalizzato o con

complicazioni (^)

N° casi

1765

Pediatrici 2000-18

Casistica Adulti Pediatrico Casistica Globale

2000-18 2000-18 2000-18

RisultatiCasistica Adulti

Ultimo anno (2017) (§)

Casistica Adulti 2000-18

1 anno (%)

81,1 ± 0,6

Organo

1 anno (%)

83,8 ± 1,8

1 anno (%)

81,3 ± 0,5 82,0 ± 2,5

Organo

1 anno (%)

Organo

Condizioni di vita sociale dei pazienti trapiantati §§

Risultati negli anni Riabilitazione dei Pazienti

83NA

82,8 83,2

90,5 90,9

Sopravvivenza del Paziente ad un anno dal trapianto (%)

70

75

80

85

90

95

100

% S

op

rav

viv

en

za

Organo Paziente

89,0%

5,8%

3,4%

1,7%

11,0%

Pazienti che lavorano o sono nelle condizioni di farlo

Non lavora per scelta

Non lavora per malattia

Altro

293 316 312 316353 344 342

311 325354

272 278231 219 226 244 267 264

233

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

5500 Trapianti di cuore Italia 2000 - 2018

§ 2017: ultimo dato disponibile per sopravvivenza a 1-anno (durata follow-up di almeno 365 giorni dal trapianto; v. nota nel testo); (^) Paziente ospedalizzato o paziente con complicazioni (ECMO o assistenza sinistra complicata, destra o biventricolare, IABP, VAM o ultrafiltrazione); (^^) Il primo protocollo di Urgenza per trapianto di cuore è attivo dal 1/3/2005; §§ Informazione disponibile per il 59,9 % del campione dei trapianti (adulti) 2000-18; °° 2000-18 Adulto+Pediatrico; ** UNOS (U.S.A.) 20012-2015,primo TX; * UK 2014-2017, Adulti primo TX; *** Collaborative Transplant Study Europe 2000-2017

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b) Descrizione dell’attività di trapianto In Tabella II.1 viene riportato il numero dei trapianti effettuati nei pazienti adulti e pediatrici per singolo centro nel periodo 2000-2018, in analogia con i dati riportati nella tabella relativa al prospetto nazionale. Nell’ultima colonna si riporta l’istogramma proporzionale al volume di attività di trapianto del centro. In Tabella II.2 viene descritto il livello di aggiornamento dei dati utilizzati per effettuare le analisi pubblicate. In particolare, viene evidenziato il numero di trapianti eseguiti, il numero di trapianti con almeno un follow up inviato (casi) e il numero di follow-up aggiornati. Viene inoltre fornita la percentuale di aggiornamento del follow-up complessiva e annuale dell’ultimo biennio. Tale percentuale è calcolata tramite il rapporto tra follow-up aggiornati e trapianti eseguiti. Per un’agevolazione di lettura sono segnalati in rosso i Centri che hanno una percentuale di aggiornamento del follow-up inferiore all'80%. Nella rappresentazione grafica (barre rosse orizzontali) le percentuali di invio dei follow-up relativi ai trapianti effettuati negli anni 2000-2018 sono confrontate con il valore Italia. Nelle ultime colonne vengono presentati: tempo mediano di follow up per i pazienti con organo funzionante. Nelle colonne successive viene fornito il numero assoluto di trapianti con durata di follow up rispettivamente di almeno 5, 10, 15 anni. Per una nota metodologica sulla soglia minima di compilazione del follow up si rinvia alla sezione in Appendice.

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Tabella II.1. Descrizione Attività: Numero Trapianti per Centro 2000-2018

Centro TrapiantiL'altezza dell'istogramma è

proporzionale al Numero di

Trapianti

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2000-18**BA - AZIENDA OSPEDALE POLICLINICO 0 0 5 3 3 0 0 0 0 10 10 5 3 5 3 4 2 7 11 71BG - OSPEDALI RIUNITI 32 28 32 32 32 34 32 28 25 31 27 20 16 14 22 22 14 20 18 479BO - S.ORSOLA-MALPIGHI 25 35 41 33 43 42 28 33 34 28 26 32 20 20 17 18 28 20 17 540CA - A. O. G.BROTZU 7 4 9 10 11 8 10 8 7 8 3 10 8 5 6 3 5 3 2 127CH - OSPEDALE SAN CAMILLO DE LELLIS 0 5 6 2 3 8 4 2 3 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 36CT - AZ.OSP. V.EMANUELE FERRAROTTO 5 14 3 6 11 4 9 4 6 1 0 0 1 2 1 0 0 0 0 67MI - OSPEDALE CA GRANDA-NIGUARDA 31 37 36 43 33 28 33 24 31 38 26 23 21 22 29 29 30 29 31 574NA - A. O. MONALDI 34 28 37 32 36 39 31 30 27 25 20 23 27 26 14 21 20 12 15 497PA - ISMETT 0 0 0 0 1 4 17 16 13 17 13 12 12 8 5 18 13 16 12 177PA - OSP.CIV.BENFRATELLI 0 2 1 1 0 5 2 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 17PD - AZIENDA OSPEDALIERA 23 24 17 20 25 21 19 20 30 23 21 21 21 22 19 27 39 40 30 462PV - OSPEDALE POLICLINICO S. MATTEO 34 38 41 44 51 45 44 27 35 37 22 22 22 15 15 13 14 14 13 546RM - AZ.OSP.SAN CAMILLO-FORLANINI 0 5 7 10 16 11 20 14 19 19 11 14 8 4 16 15 16 13 7 225RM - O. PEDIATRICO BAMBINO GESU 5 10 12 6 5 9 6 12 12 16 11 12 15 6 10 12 14 12 10 195SI - OSPEDALI RIUNITI (POL. LE SCOTTE) 23 18 17 15 18 13 15 18 16 15 10 15 15 13 12 13 10 10 9 275TO - A. O. S.GIOVANNI BATTISTA 25 22 14 13 15 28 25 30 24 26 22 25 9 16 21 14 19 20 16 384TO - OSPEDALE INFANTILE R.MARGHERITA 0 0 2 0 1 2 3 0 3 4 4 3 1 3 6 4 4 4 2 46UD - S.MARIA DELLA MISERICORDIA 25 22 19 23 28 25 25 22 27 29 29 26 21 22 20 21 25 27 24 460VR - AZIENDA OSPEDALIERA DI VERONA 24 24 13 23 21 18 19 17 13 25 16 15 11 16 10 10 14 17 16 322

ITALIA 293 316 312 316 353 344 342 311 325 354 272 278 231 219 226 244 267 264 233 5500

Anno Trapianto

La soglia di sicurezza della attività è pari a 25 Trapianti l'anno

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Tabella II.2. Attività di aggiornamento dei follow-up

2017 2018

FUP FUP Tempo follow up 5 anni 10 anni 15 anni

Centro Trapianti N Tx N Casi N Tx % %°° %°° %°° mediana (anni) N Tx N Tx N Tx

BA - AZIENDA OSPEDALE POLICLINICO 71 71 71 100,0% 100,0% 100,0% 6,8 19 3 3

BG - OSPEDALI RIUNITI 479 476 474 99,0% 95,0% 100,0% 10,3 236 162 39

BO - S.ORSOLA-MALPIGHI 540 539 539 99,8% 100,0% 94,1% 9,7 250 165 28

CA - A. O. G.BROTZU 127 114 114 89,8% 0,0% 0,0% 10,4 51 38 11

CH - OSPEDALE SAN CAMILLO DE LELLIS 36 36 36 100,0% - - 11,1 13 9 0

CT - AZ.OSP. V.EMANUELE FERRAROTTO 67 61 53 79,1% - - 2,3 14 0 0

MI - OSPEDALE CA GRANDA-NIGUARDA 574 574 574 100,0% 100,0% 100,0% 8,3 283 166 30

NA - A. O. MONALDI 497 496 496 99,8% 100,0% 100,0% 11,5 219 154 34

PA - ISMETT 177 177 177 100,0% 100,0% 100,0% 6,6 71 32 0

PA - OSP.CIV.BENFRATELLI 17 8 6 35,3% - - 0,0 0 0 0

PD - AZIENDA OSPEDALIERA 462 462 462 100,0% 100,0% 100,0% 6,7 171 96 16

PV - OSPEDALE POLICLINICO S. MATTEO 546 546 513 94,0% 100,0% 100,0% 10,7 246 167 33

RM - AZ.OSP.SAN CAMILLO-FORLANINI 225 225 225 100,0% 100,0% 100,0% 7,3 75 36 5

RM - O. PEDIATRICO BAMBINO GESU 195 195 195 100,0% 100,0% 100,0% 8,7 90 56 15

SI - OSPEDALI RIUNITI (POL. LE SCOTTE) 275 275 275 100,0% 100,0% 100,0% 8,9 107 66 12

TO - A. O. S.GIOVANNI BATTISTA 384 384 382 99,5% 100,0% 100,0% 8,7 165 100 11

TO - OSPEDALE INFANTILE R.MARGHERITA 46 44 44 95,7% 100,0% 0,0% 5,1 17 5 0

UD - S.MARIA DELLA MISERICORDIA 460 436 436 94,8% 100,0% 0,0% 8,0 198 111 11

VR - AZIENDA OSPEDALIERA DI VERONA 322 322 319 99,1% 94,1% 100,0% 9,7 133 89 17

ITALIA 5500 5441 5391 98,0% 97,7% 87,6% 9,08 2358 1455 265

Trapianti con

almeno un follow up utile

Trapiantati con organo funzionante Trapianti con

follow up aggiornato

Numero Trapianti 2000-18

Aggiornamento follow-up

FUP

2000-18°

° Percentuale invio dei follow-up relativi ai trapianti effettuati negli anni 2000-18 confrontate con la media nazionale °° Sono segnalati in rosso i Centri che hanno una percentuale di aggiornamento del follow-up inferiore all'80%

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Infine in Figura II.2 presentiamo la distribuzione di donatori e riceventi per classe di età e sesso (piramide d’età, periodo 2002 – 2018).

Figura II.2 Distribuzione di donatori e riceventi per classe di età e sesso (periodo 2002 – 2018)

c) Descrizione della casistica

In Tabella II.3 vengono descritte alcune caratteristiche della casistica trattata dai centri italiani, relative a:

• Donatore utilizzato (donatore di oltre 60 anni) • Ricevente

o Età >60 anni o Adulti con primo trapianto non combinato:

- Ospedalizzati o con complicazioni (ECMO o assistenza sinistra complicata, destra o biventricolare, IABP, VAM o ultrafiltrazione)

- Riceventi che avevano già subito precedenti interventi di cardiochirurgia o Trapianti combinati in pazienti adulti o Trapianti in urgenza in pazienti adulti o Ritrapianti in pazienti adulti o Trapianti pediatrici

• MisMatch donatore-ricevente della massa cardiaca (100*(PHM Dx - PHM Ric)/PHM Dx) distinto in tre classi (per i dettagli metodologici relativi all’indice di massa cardiaca, si rinvia alle corrispondente sessione in Appendice).

Per ciascuna caratteristica della casistica si fornisce il numero assoluto di casi trattati nel periodo in osservazione, per il singolo centro e per il valore Italia.

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Tabella II.3. Attività di trapianto in base alla complessità dei pazienti

Adulti Adulti Adulti

età > 60 Paziente Ospedalizzato

o con complicazioni (^)

Precedente Intervento

Cardio Chirurgico

Trapianti

Combinati

Ritrapianti: trapianti

successivi al primo

Trapianti In

Urgenza (^^)

2005-2018 2000-18 < - 20 tra -20 e + 30 >30

N° casi N° casi N° casi N° casi N° casi N° casi N° casi N° casi N° casi N° casi N° casi N° casi

BA - AZIENDA OSPEDALE POLICLINICO 71 1 27 20 19 0 0 14 0 9 52 8

BG - OSPEDALI RIUNITI 407 13 90 185 152 3 11 33 69 19 290 25

BO - S.ORSOLA-MALPIGHI 496 12 117 66 147 25 3 44 43 21 378 22

CA - A. O. G.BROTZU 109 1 19 22 28 0 2 13 5 3 72 8

CH - OSPEDALE SAN CAMILLO DE LELLIS 36 0 10 11 14 0 0 5 0 1 24 1

CT - AZ.OSP. V.EMANUELE FERRAROTTO 61 0 16 23 9 0 0 4 0 0 24 2

MI - OSPEDALE CA GRANDA-NIGUARDA 540 37 82 254 209 3 9 82 34 8 411 48

NA - A. O. MONALDI 474 0 85 119 123 1 4 32 22 40 332 27

PA - ISMETT 174 6 33 38 70 3 1 27 3 16 153 3

PA - OSP.CIV.BENFRATELLI 0 0 0 0 0 0 0 0 8 0 0 0

PD - AZIENDA OSPEDALIERA 426 63 162 166 174 0 2 62 36 26 318 20

PV - OSPEDALE POLICLINICO S. MATTEO 535 42 157 221 162 13 18 41 11 24 422 18

RM - AZ.OSP.SAN CAMILLO-FORLANINI 224 4 53 73 80 1 4 25 1 2 193 15

RM - O. PEDIATRICO BAMBINO GESU 38 0 0 7 27 3 8 7 157 2 27 8

SI - OSPEDALI RIUNITI (POL. LE SCOTTE) 275 3 73 103 60 1 2 38 0 34 194 22

TO - A. O. S.GIOVANNI BATTISTA 379 9 89 92 111 5 9 39 5 5 308 5

TO - OSPEDALE INFANTILE R.MARGHERITA 1 0 0 0 1 0 0 0 43 0 0 1

UD - S.MARIA DELLA MISERICORDIA 434 40 158 154 140 9 14 47 2 24 383 18

VR - AZIENDA OSPEDALIERA DI VERONA 318 11 99 211 76 4 4 36 4 17 223 26

ITALIA 4998 242 1270 1765 1602 71 91 549 443 251 3804 277

2000-18

Attività

PediatricaMisMatch massa cardiaca

100*(PHM Dx - PHM Ric)/PHM Dx

Donatore / RiceventeRicevente

Adulti, Primo Trapianto, Non CombinatoDonatoreAttività Adulti età > 60Centro Trapianti

Nota: Lo stesso caso può essere presente in più colonne a seconda della caratteristica considerata (ad esempio trapianto da Donatore con età>60 anni e Trapianto effettuato su ricevente con età >60 anni). (^) Paziente ospedalizzato o paziente con complicazioni (ECMO o assistenza sinistra complicata, destra o biventricolare, IABP, VAM o ultrafiltrazione) (^^) Il primo protocollo di Urgenza per trapianto di cuore è attivo dal 1/3/2005

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Sezione III – RISULTATI: VALUTAZIONE ESITI DEL TRAPIANTO

a) Sopravvivenza osservata organo e paziente

Nel grafico di Figura III.1 si propone uno sguardo generale della sopravvivenza (Kaplan-Meier) organo nell’adulto nella popolazione italiana dei trapiantati di cuore nell’intero periodo di osservazione 2000-2018.

Figura III.1. Sopravvivenza organo adulto con limiti di confidenza al 95% (IC95%). Evento: fallimento organo o decesso del paziente

Procedendo in dettaglio, la Tabella III.1, con riferimento al ricevente adulto viene descritta sia la disponibilità delle informazioni (compilazione dei follow up), sia i risultati delle analisi di sopravvivenza grezza per centro ottenute con i dati disponibili.

Nelle prime colonne di Tabella III.1 viene presentato l’indicatore relativo al numero di trapianti in pazienti adulti per i quali è disponibile almeno una scheda di follow up aggiornata e il numero di trapianti effettuati nell’ultimo anno che necessariamente presentano una durata di follow-up inferiore all’anno (<365 gg). Quest’ultimo indicatore evidenzia il numero di trapianti (senza fallimento e/o decesso) ma osservati per un periodo inferiore a 365 giorni. L’indicatore “N° Tx Adulti senza FUP” riporta, invece, il numero di trapianti per i quali non disponiamo della scheda di follow-up e quindi esclusi dalle analisi.

Le successive colonne di Tabella III.1 mostrano, per singolo centro trapianti, la sopravvivenza dell’organo e del paziente a 1 e 5 anni dal trapianto. Alla sopravvivenza ad 1 anno dal trapianto (sia organo che paziente) viene affiancato un intervallo di sopravvivenza (range). Il range è calcolato considerando tutti i trapianti a un anno dal trapianto con durata del follow-up inferiore a 365 giorni, come falliti (limite inferiore) e come non falliti (limite superiore). La stessa metodologia di calcolo viene applicata ai pazienti con durata del follow-up inferiore a 365 giorni. (Una nota metodologica è presente in Appendice).

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Tabella III.1. Sopravvivenza dell’organo e del paziente nel ricevente adulto ad 1 e 5 anni. Evento: fallimento organo o decesso del paziente

2000-18

totali < 365 gg Confronto

ITA

(%) N. Range Range

BA - AZIENDA OSPEDALE POLICLINICO 71 0 100,0% 0 [62,0 - 64,8 ] [62,0 - 64,8 ]

BG - OSPEDALI RIUNITI 407 7 100,0% 1 [81,9 - 83,2 ] [81,6 - 82,8 ]

BO - S.ORSOLA-MALPIGHI 496 20 100,0% 1 [85,4 - 89,5 ] [84,9 - 88,9 ]

CA - A. O. G.BROTZU 109 0 100,0% 5 [73,1 - 73,1 ] [73,4 - 73,4 ]

CH - OSPEDALE SAN CAMILLO DE LELLIS 36 0 100,0% 0 [66,7 - 66,7 ] [66,7 - 66,7 ]

CT - AZ.OSP. V.EMANUELE FERRAROTTO 61 12 95,3% 6 [57,8 - 81,2 ] [57,8 - 81,2 ]

MI - OSPEDALE CA GRANDA-NIGUARDA 540 10 100,0% 0 [81,9 - 83,7 ] [81,7 - 83,5 ]

NA - A. O. MONALDI 474 16 100,0% 1 [79,0 - 79,8 ] [78,9 - 79,7 ]

PA - ISMETT 174 7 100,0% 0 [78,0 - 82,1 ] [77,6 - 81,6 ]

PA - OSP.CIV.BENFRATELLI 0 [NA - NA ] [NA - NA ]

PD - AZIENDA OSPEDALIERA 426 25 100,0% 0 [78,1 - 84,0 ] [77,9 - 83,8 ]

PV - OSPEDALE POLICLINICO S. MATTEO 535 9 100,0% 0 [78,6 - 80,3 ] [78,3 - 80,0 ]

RM - AZ.OSP.SAN CAMILLO-FORLANINI 224 1 100,0% 1 [68,8 - 69,2 ] [68,3 - 68,7 ]

RM - O. PEDIATRICO BAMBINO GESU 38 0 100,0% 0 [74,3 - 74,3 ] [73,7 - 73,7 ]

SI - OSPEDALI RIUNITI (POL. LE SCOTTE) 275 11 100,0% 0 [74,1 - 78,5 ] [73,5 - 77,5 ]

TO - A. O. S.GIOVANNI BATTISTA 379 5 100,0% 0 [75,8 - 77,2 ] [74,4 - 75,7 ]

TO - OSPEDALE INFANTILE R.MARGHERITA 1 0 100,0% 0 [ND - ND ] [ND - ND ]

UD - S.MARIA DELLA MISERICORDIA 434 10 100,0% 23 (*) [84,7 - 87,9 ] [84,3 - 87,6 ]

VR - AZIENDA OSPEDALIERA DI VERONA 318 0 100,0% 0 [83,2 - 84,1 ] [82,4 - 83,3 ]

ITALIA 4998 133 99,9% 38 [79,0 - 81,7 ] [78,6 - 81,2 ]

Errore standard ITALIA ± 0,6 ± 0,7 ± 0,6 ± 0,7

2000-18

1 anno (%) 5 anni (%)

75,1

71,1

2000-18

69,9

61,0

83,2

79,970,6

75,1

72,2

71,1

Paziente

1 anno (%) 5 anni (%)

Adulti 2000-18

Sopravvivenza

Organo

Adulti 2000-18

Sopravvivenza

68,6

67,1

83,3

81,1

52,9

77,0

79,7

66,9

55,4

67,0

78,7

67,9

68,7

73,7

77,2

75,7

87,5

76,0

74,9

83,4

79,7

81,5

72,8

64,5

82,8

88,9

73,4

66,7

80,267,0

55,4

68,5

71,8

75,7

68,7

69,1

74,3

61,8

52,9

80,2

77,3

76,4

68,3

79,3

Centro TrapiantiN° Tx Adult

con FUP

N° Tx Adulti

senza FUP

81,5

84,1

87,8

77,1

78,2

82,0

79,8

74,3

69,2

64,5

83,2

89,4

73,1

66,7

80,2

80,2

83,3

83,6

Compilazione

folow-up

(*) Nessun follow-up del 2018 risulta aggiornato

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Prima di procedere con la descrizione delle caratteristiche del trapianto (casistica), si presenta la distribuzione della sopravvivenza osservata (grezza) per centro in relazione alla “distanza” dalla media nazionale. Il grafico di Figura III.2 (Funnel plot) ha il solo scopo di porre l’attenzione sulla eventuale presenza di centri oltre le bande di controllo (in particolare per i valori inferiori alla media nazionale) in una fase preliminare (grezza) di analisi, precedente la correzione per la complessità della casistica trattata, ai risultati della quale si rinvia al prossimo paragrafo d). (Per un dettaglio metodologico del Funnel plot si veda la corrispondente nota in Appendice).

Figura III.2. Funnel plot della % sopravvivenza organo 1-anno osservata (grezza) (con riferimento al valore nazionale –limiti di controllo, secondo Binomiale esatta– al 95% e al 99.8%) Legenda centri: 1: BA AZIENDA OSPEDALE POLICLINICO; 2: BG OSPEDALI RIUNITI; 3: BO S.ORSOLA-MALPIGHI; 4: CA A. O. G.BROTZU; 5: CH OSPEDALE SAN CAMILLO DE LELLIS; 6: CT AZ.OSP. V.EMANUELE FERRAROTTO; 7: MI OSPEDALE CA GRANDA-NIGUARDA; 8: NA A. O. MONALDI; 9: PA ISMETT; 10: PD AZIENDA OSPEDALIERA; 11: PV OSPEDALE POLICLINICO S. MATTEO; 12: RM AZ.OSP.SAN CAMILLO-FORLANINI; 13: SI OSPEDALI RIUNITI (POL. LE SCOTTE); 14: TO A. O. S.GIOVANNI BATTISTA; 15: UD S.MARIA DELLA MISERICORDIA; 16: VR AZIENDA OSPEDALIERA DI VERONA.

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b) Sopravvivenza osservata specifica per le caratteristiche del trapianto

Procedendo nel dettaglio relativo alla distribuzione per centro delle caratteristiche della casistica dei trapiantati, nelle successive due tabelle (Tabella III.2a e Tabella III.2b), sono mostrati i valori di attività (già presentati in Tabella II.2 e qui riportati per comodità di lettura) e di sopravvivenza Organo e Paziente per singolo Centro per le caratteristiche della casistica:

• Trapianti in pazienti adulti, primo trapianto non combinato: - Pazienti ospedalizzati o con complicazioni Paziente ospedalizzato o paziente

con complicazioni (ECMO o assistenza sinistra complicata, destra o biventricolare, IABP, VAM o ultrafiltrazione))

- Riceventi con precedenti interventi di cardiochirurgia • Trapianti in urgenza in pazienti adulti • Trapianti in pazienti pediatrici • Ritrapianti in pazienti adulti • Trapianti combinati in pazienti adulti • MisMatch donatore-ricevente della massa cardiaca (100*(PHM Dx - PHM Ric)/PHM

Dx) distinto in tre classi. (Per i dettagli metodologici si rinvia al corrispondente sessione in Appendice).

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Tabelle III.2a. Sopravvivenza a 1 anno Organo e paziente per caratteristiche della casistica adulti e per pediatrici, segue Tabella III.2b.

% sopravvivenza

Paziente Organo Paziente Organo Paziente Organo Paziente Organo

N° casi N° casi 1 anno 1 anno N° casi 1 anno 1 anno N° casi 1 anno 1 anno N° casi 1 anno 1 annoBA - AZIENDA OSPEDALE POLICLINICO 71 20 80,0 ± 8,9 80,0 ± 8,9 14 42,9 ± 13,2 42,9 ± 13,2 19 57,0 ± 11,5 57,0 ± 11,5 0BG - OSPEDALI RIUNITI 407 185 82,5 ± 2,8 81,6 ± 2,8 33 78,4 ± 7,2 78,4 ± 7,2 152 77,6 ± 3,4 77,6 ± 3,4 69 88,4 ± 3,9 88,4 ± 3,9BO - S .ORSOLA- MALPIGHI 496 66 85,9 ± 4,4 85,9 ± 4,4 44 86,2 ± 5,2 86,2 ± 5,2 147 89,8 ± 2,5 89,1 ± 2,6 43 81,0 ± 6,1 79,1 ± 6,2CA - A. O. G.BROTZU 109 22 59,1 ± 10,5 59,1 ± 10,5 13 61,5 ± 13,5 61,5 ± 13,5 28 71,4 ± 8,5 71,4 ± 8,5 5 100,0 ± 0,0 80,0 ± 17,9CH - OSPEDALE SAN CAMILLO DE LELLIS 36 11 36,4 ± 14,5 36,4 ± 14,5 5 20,0 ± 17,9 20,0 ± 17,9 14 42,9 ± 13,2 42,9 ± 13,2 0CT - AZ.OSP. V.EMANUELE FERRAROTTO 61 23 78,3 ± 8,6 78,3 ± 8,6 4 75,0 ± 21,7 75,0 ± 21,7 9 0MI - OSPEDALE CA GRANDA- NIGUARDA 540 254 83,4 ± 2,4 82,9 ± 2,4 82 82,2 ± 4,3 80,9 ± 4,5 209 77,4 ± 2,9 76,9 ± 2,9 34 100,0 ± 0,0 97,1 ± 2,9NA - A. O. MONALDI 474 119 66,7 ± 4,4 67,0 ± 4,3 32 52,3 ± 8,9 52,3 ± 8,9 123 69,0 ± 4,2 69,0 ± 4,2 22 81,8 ± 8,2 77,3 ± 8,9PA - ISMETT 174 38 76,3 ± 6,9 76,3 ± 6,9 27 77,8 ± 8,0 77,8 ± 8,0 70 81,4 ± 4,6 81,4 ± 4,6 3 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0PA - OSP.CIV .BENFRATELLI 0 0 0 0 8 62,5 ± 17,1 62,5 ± 17,1PD - AZIENDA OSPEDALIERA 426 166 80,0 ± 3,2 79,5 ± 3,2 62 70,5 ± 6,0 70,5 ± 6,0 174 77,3 ± 3,2 77,4 ± 3,2 36 85,0 ± 6,2 85,4 ± 6,0PV - OSPEDALE POLICLINICO S . MATTEO 535 221 74,1 ± 3,0 73,7 ± 3,0 41 61,0 ± 7,6 61,0 ± 7,6 162 72,7 ± 3,5 71,6 ± 3,5 11 90,9 ± 8,7 90,9 ± 8,7RM - AZ.OSP.SAN CAMILLO- FORLANINI 224 73 65,8 ± 5,6 65,8 ± 5,6 25 48 ± 10 48 ± 10 80 55,0 ± 5,6 55,0 ± 5,6 1RM - O. PEDIATRICO BAMBINO GESU 38 7 50,0 ± 20,4 57,1 ± 18,7 7 83,3 ± 15,2 85,7 ± 13,2 27 81,5 ± 7,5 81,5 ± 7,5 157 86,3 ± 2,8 85,3 ± 2,8SI - OSPEDALI RIUNITI (POL. LE SCOTTE) 275 103 79,4 ± 4,0 77,6 ± 4,1 38 78,9 ± 6,6 78,9 ± 6,6 60 71,7 ± 5,8 71,7 ± 5,8 0TO - A. O. S .GIOVANNI BATTISTA 379 92 70,3 ± 4,8 69,5 ± 4,8 39 47,3 ± 8,1 46 ± 8 111 68,2 ± 4,4 67,5 ± 4,4 5 80,0 ± 17,9 80,0 ± 17,9TO - OSPEDALE INFANTILE R.MARGHERITA 1 0 0 1 43 72,8 ± 7,0 69,5 ± 7,1UD - S .MARIA DELLA MISERICORDIA 434 154 84,9 ± 2,9 84,9 ± 2,9 47 70,1 ± 6,7 70,1 ± 6,7 140 79,2 ± 3,4 79,2 ± 3,4 2 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0VR - AZIENDA OSPEDALIERA DI VERONA 318 211 82,9 ± 2,6 82,9 ± 2,6 36 80,6 ± 6,6 80,6 ± 6,6 76 78,7 ± 4,7 77,6 ± 4,8 4 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0

ITALIA 4998 1765 78,2 ± 1,0 77,9 ± 1,0 549 69,9 ± 2,0 69,6 ± 2,0 1602 75,0 ± 1,1 74,7 ± 1,1 443 85,4 ± 1,7 83,8 ± 1,8

Centro Trapianti

Precedente Intervento Cardio Chirurgico

2000-18

% sopravvivenza

Paziente Ospedalizzato o con complicazioni ( )̂

2000-18

Adulti

2000-1801/03/2005 - 31/12/2018

% sopravvivenza

Trapianti In Urgenza (^ )̂

% sopravvivenza

Pediatrici

Attività Adulti

2000-18

Attività Pediatrici2000-18

Nota: Lo stesso caso può essere presente in più colonne a seconda della caratteristica considerata (ad esempio un trapianto in urgenza potrebbe essere relativo anche un ricevente che aveva subito un precedente intervento di cardiochirurgia). (^) Paziente ospedalizzato o paziente con complicazioni (ECMO o assistenza sinistra complicata, destra o biventricolare, IABP, VAM o ultrafiltrazione) (^^) Il primo protocollo di Urgenza per trapianto di cuore è attivo dal 1/3/2005

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Tabella III.2b. Sopravvivenza a 1 anno Organo e paziente per caratteristiche della casistica adulti. Continua dalla precedente Tabella III.2a.

Paziente Organo Paziente Organo

N° casi 1 anno 1 anno N° casi 1 anno 1 anno < - 20 tra -20 e + 30 >30BA - AZIENDA OS PEDALE P OLICLINICO 0 NA ± NA NA ± NA 0 NA ± NA NA ± NA 44,4 +/- 0,17 69 +/- 0,06 50 +/- 0,18BG - OSP EDALI RIUNITI 11 81,8 ± 11,6 81,8 ± 11,6 3 66,7 ± 27,2 66,7 ± 27,2 89,5 +/- 0,07 83,4 +/- 0,02 96 +/- 0,04BO - S .ORSOLA- MALPIGHI 3 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0 25 92,0 ± 5,4 92,0 ± 5,4 85,7 +/- 0,08 90,7 +/- 0,02 81,8 +/- 0,08CA - A. O. G .BROTZU 2 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0 0 NA ± NA NA ± NA 77,8 +/- 0,05 75 +/- 0,15CH - OSP EDALE SAN CAMILLO DE LELLIS 0 NA ± NA NA ± NA 0 NA ± NA NA ± NA 66,7 +/- 0,1CT - AZ.OS P. V .EMANUELE FERRAROTTO 0 NA ± NA NA ± NA 0 NA ± NA NA ± NA 78,7 +/- 0,08MI - OSPEDALE CA GRANDA- NIGUARDA 9 88,9 ± 10,5 88,9 ± 10,5 3 66,7 ± 27,2 66,7 ± 27,2 50 +/- 0,18 83 +/- 0,02 91,6 +/- 0,04NA - A. O. MONALDI 4 75,0 ± 21,7 75,0 ± 21,7 1 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0 70 +/- 0,07 96,3 +/- 0,04PA - ISMETT 1 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0 3 33,3 ± 27,2 33,3 ± 27,2 75 +/- 0,11 82,2 +/- 0,03 66,7 +/- 0,27PA - OSP .CIV .BENFRATELLI 0 NA ± NA NA ± NA 0 NA ± NA NA ± NAPD - AZIENDA OS PEDALIERA 2 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0 0 NA ± NA NA ± NA 87,4 +/- 0,07 81,3 +/- 0,02 95 +/- 0,05PV - OSP EDALE POLICLINICO S . MATTEO 18 83,3 ± 8,8 83,3 ± 8,8 13 61,5 ± 13,5 61,5 ± 13,5 70,8 +/- 0,09 79,5 +/- 0,02 83,3 +/- 0,09RM - AZ.OSP .SAN CAMILLO- FORLANINI 4 25,0 ± 21,7 25,0 ± 21,7 1 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0 50 +/- 0,35 68,4 +/- 0,03 93,3 +/- 0,06RM - O . P EDIATRICO BAMBINO GES U 8 57,1 ± 18,7 50,0 ± 17,7 3 33,3 ± 27,2 33,3 ± 27,2 50 +/- 0,35 74,1 +/- 0,08 75 +/- 0,15

S I - OSPEDALI RIUNITI (P OL. LE SCOTTE) 2 ND ± ND ND ± ND 1 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0 73,1 +/- 0,08 78,6 +/- 0,03 72,7 +/- 0,1TO - A. O. S .GIOV ANNI BATTISTA 9 44,4 ± 16,6 44,4 ± 16,6 5 80,0 ± 17,9 80,0 ± 17,9 76,3 +/- 0,02 60 +/- 0,22TO - OSP EDALE INFANTILE R.MARGHERITA 0 NA ± NA NA ± NA 0 NA ± NA NA ± NAUD - S .MARIA DELLA MISERICORDIA 14 85,1 ± 9,7 85,1 ± 9,7 9 77,8 ± 13,9 77,8 ± 13,9 87,5 +/- 0,07 88,2 +/- 0,02 77,8 +/- 0,1VR - AZIENDA OS PEDALIERA DI VERONA 4 50 ± 25 50 ± 25 4 50 ± 25 50 ± 25 70,6 +/- 0,11 83,4 +/- 0,02 88,5 +/- 0,06

ITALIA 91 73,3 ± 4,7 72,5 ± 4,7 71 74,6 ± 5,2 74,6 ± 5,2 75 ± 0,03 81,3 ± 0,01 85,5 ± 0,02

2000-18

RITRAPIANTO TRAPIANTI COMBINATI MisMatch PHM

% sopravvivenza % sopravvivenza

1 anno

Log-Rank Test: Pr>chi2 = 0,13

2000-18 2000-18

% spravvivenza Organo

Adulti

Centro Trapianti

Nota: Lo stesso caso può essere presente in più colonne a seconda della caratteristica considerata.

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c) Complessità della casisitica: covariate significative (Cox Analysis)

In questo paragrafo sono presentati i risultati dell’analisi multivariata di regressione di Cox finalizzata alla individuazione della gravità della casistica e quindi permettere il confronto normalizzato degli esiti dei trapianti ottenuti dai centri, oggetto dei prossimi paragrafi.

Nella successiva Tabella III.3 si riportano i risultati dell’analisi di regressione di Cox condotta sulla popolazione adulta dei trapianti nazionali. L’outcome considerato è il fallimento del trapianto incluso il decesso del paziente.

La costruzione del modello presentato in tabella ha previsto l’inserimento delle covariate disponibili e valorizzate per almeno l’80%. Il modello finale è relativo alle sole covariate significative e incluse secondo il metodo di selezione backward stepwise. (Ulteriori dettagli metodologici sono presentati in Appendice)

Le variabili esplicative che risultano significative sono le seguenti:

• Donatore: età, peso, frazione eiezione all’eco

• Paziente: peso, paziente ospedalizzato o con complicazioni, paziente con precedente cardiochirurgia, trapianto combinato

• Donatore - paziente: mismatch sesso, mismatch età in classi

Le variabili che risultano significative sono: donatore (età, peso, frazione eiezione all’eco); paziente (peso, ospedalizzato o con complicazioni, con precedente cardiochirurgia, trapianto combinato); donatore – paziente (mismatch sesso, mismatch età in classi).

La significatività di altre variabili (arresto cardiaco nel donatore, mismatch gruppo, ritrapianto, tempo attesa in lista), seppure informative singolarmente prese (analisi univariata), risulta sotto soglia per inserirle nell’analisi normalizzata finalizzata all’individuazione della gravità della casistica nazionale come riferimento per il confronto con la casistica trattata nei singoli centri. Quindi da escludere. Le molte altre variabili analizzate (BMI, PMH, tempo di ischemia, diagnosi/indicazione al trapianto) risultano non statisticamente informative e automaticamente escluse già dal risultato della multivariata di Cox.

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Tabella III.3. Risultati del modello di Regressione di Cox (outcome: fallimento organo/decesso)

HR p-value 95%IC

Età Donatore (anni)

<=25

Riferimento

1

26-39 1,37*** <0,001 1,193 - 1,570

40-49 1,80*** <0,001 1,527 - 2,113

50+ 2,30*** <0,001 1,939 - 2,724

Peso Donatore (Kg)

<65 Riferimento 1

66-74 0,77*** <0,001 0,677 - 0,880 75-80 0,81** 0,009 0,689 - 0,947 >80 0,80** 0,003 0,685 - 0,928

Frazione Eiezione all’eco (Donatore)

40 - 50% vs. Normale (>50%)

1,30** 0,004 1,088 - 1,557

Confronto sesso Donatore/Ricevente

F/F

Riferimento

1

F/M 1,32*** <0,001 1,130 - 1,546 M/F 1,18 0,126 0,950 - 1,510 M/M 1,29** 0,003 1,091 - 1,518

Mismatch età Donatore/Ricevente:

età D - età R > 0

Riferimento

1

-24< età D - età R < 0 1,28*** <0,001 1,129 - 1,457

età D - età R <=-24 1,72*** <0,001 1,444 - 2,053

Peso Ricevente (Kg)

>80 vs. ≤61

1,17** 0,010 1,038 - 1,313

Paziente Ospedalizzato o con complicanze (^)

1,18** 0,002 1,064 - 1,312

Precedente intervento cardiochirurgico 1,26*** <0,001 1,145 - 1,387

Trapianto combinato 1.39 0,068 0,976 - 1,982

Trapianto in urgenza 1,47*** <0,001 1,244 - 1,736

* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001

(^) Paziente ospedalizzato o paziente con complicazioni (ECMO o assistenza sinistra complicata, o assistenza destra o biventricolare. IABP, o VAM o ultrafiltrazione)

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d) Casisitica Media Nazionale: sopravvivenza normalizzata

In Tabella III.4 viene riportata la sopravvivenza a 1 anno relativa alla casistica media nazionale dei pazienti adulti.

La casistica media nazionale rappresenta la valutazione dell’attività del singolo centro rapportata a una casistica di media difficoltà con identiche caratteristiche per ogni Centro. I valori riportati sono quindi pesati (“normalizzati”) in rapporto al gravità dei pazienti di ogni Centro, sulla base dei risultati presentati nel precedente paragrafo c, Tabella III.3).

In termini più tecnici, i valori in tabella rappresentano la sopravvivenza alla media delle covariate fornita dall’analisi multivariata di Cox sulla popolazione nazionale, e aggiustata per il Rischio Relativo stimato per ogni singolo Centro (depurata quindi dal possibile “Effetto Centro”).

Questa analisi consente di effettuare un confronto tra i centri, i cui risultati vengono valutati in rapporto a un identico case-mix. E’ importante sottolineare come tali valori siano diversi da quelli della sopravvivenza osservata di ogni Centro presentati nella Tabella III.1 e non vanno letti in valore assoluto, ma solamente in termini di confronto aggiustato tra i centri rispetto alla media nazionale. Una sintesi di questi risultati viene presentata anche nel Funnel plot di Figura III.3 nel quale sono rappresentate le “distanze relative” dal valore medio nazionale rispetto alla numerosità dei trapianti effettuati dal centro. I centri posizionati lungo la linea nera centrale mostrano valori compatibili con quello medio nazionale, i centri posizionati sopra o sotto le “bande di confidenza” (al 95% e al 99.8%) mostrano rispettivamente sopravvivenze superiori o inferiori alla media nazionale attesa. In questa analisi sono stati applicate tecniche di correzione secondo la statistica baysiana empirica i cui dettagli metodologici sono presentati in Appendice.

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Tabelle III.4. Sopravvivenza a 1 anno Organo e paziente. Casistica Media Nazionale

Attività

Adulti

2000-18

ConteggioDiDATATRAP N° casi

BA - AZIENDA OSPEDALE POLICLINICO 71

BG - OSPEDALI RIUNITI 407

BO - S.ORSOLA-MALPIGHI 496

CA - A. O. G.BROTZU 109

CH - OSPEDALE SAN CAMILLO DE LELLIS 36

CT - AZ.OSP. V.EMANUELE FERRAROTTO 61

MI - OSPEDALE CA GRANDA-NIGUARDA 540

NA - A. O. MONALDI 474

PA - ISMETT 174

PA - OSP.CIV.BENFRATELLI 0

PD - AZIENDA OSPEDALIERA 426

PV - OSPEDALE POLICLINICO S. MATTEO 535

RM - AZ.OSP.SAN CAMILLO-FORLANINI 224

RM - O. PEDIATRICO BAMBINO GESU 38

SI - OSPEDALI RIUNITI (POL. LE SCOTTE) 275

TO - A. O. S.GIOVANNI BATTISTA 379

TO - OSPEDALE INFANTILE R.MARGHERITA 1

UD - S.MARIA DELLA MISERICORDIA 434

VR - AZIENDA OSPEDALIERA DI VERONA 318

ITALIA 4998

Centro Trapianti

79,1

71,8

81,1

78,6

78,178,3

78,0

86,9 86,3

76,4

83,2 82,9

83,283,5

80,881,9

68,6

85,1

86,8 86,5

77,9

68,7

84,8

75,7

77,8

76,8

79,0

75,8

Casistica Media Nazionale 2000-18

% sopravvivenza Adulti

Paziente Organo

1 anno 1 anno

83,3

81,9

82,7 82,2

71,2

79,3

83,9

82,4

Figura III.3. Funnel plot. Sopravvivenza a 1 anno Organo Adulti Casistica Media Nazionale Corretta secondo il metodo della statistica empirica di Bayes applicato al risultato del modello per il case-mix con riferimento al valore nazionale –limiti di controllo (secondo Binomiale esatta- al 95% e al 99.8%). Legenda centri: 1: BA AZIENDA OSPEDALE POLICLINICO; 2: BG OSPEDALI RIUNITI; 3: BO S.ORSOLA-MALPIGHI; 4: CA A. O. G.BROTZU; 5: CH OSPEDALE SAN CAMILLO DE LELLIS; 6: CT AZ.OSP. V.EMANUELE FERRA-ROTTO; 7: MI OSPEDALE CA GRANDA-NIGUARDA; 8: NA A. O. MONALDI; 9: PA ISMETT;

10: PD AZIENDA OSPEDALIERA; 11: PV OSPEDALE POLICLINICO S. MATTEO; 12: RM AZ.OSP.SAN CAMILLO-FORLANINI; 13: SI OSPEDALI RIUNITI (POL. LE SCOTTE); 14: TO A. O. S.GIOVANNI BATTISTA; 15: UD S.MARIA DELLA MISERICORDIA; 16: VR AZIENDA OSPEDALIERA DI VERONA.

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e) Effetto Centro

Dal confronto tra gli eventi (fallimento o decesso) osservati e quelli attesi è possibile stimare un effetto centro, inteso come scostamento percentuale degli eventi osservati rispetto agli attesi stimati tramite il modello di Cox (Tabella III.5). Valori superiori a zero indicano che gli osservati sono superiori agli attesi e vengono evidenziati con una freccia rossa. Viceversa, valori minori di zero indicano che gli osservati sono inferiori degli attesi e vengono evidenziati con una freccia verde. Colonna Normalizzazione – Effetto Centro da Cox. L’effetto centro viene successivamente corretto tramite un modello secondo la statistica bayesiana empirica che ha la finalità di approssimare la distribuzione dei valori dei diversi centri ad una distribuzione normale. La lettura di tale indicatore è analoga a quella dell’effetto centro derivato dal modello di Cox. Valori superiori a zero indicano che gli osservati sono superiori agli attesi e, anche in questo caso, vengono evidenziati con una freccia rossa. In questi casi il valore di sopravvivenza “aggiustata” mostrato in Tabella III.4 sarà inferiore alla casistica nazionale. Valori inferiori a zero indicano che gli osservati sono minori degli attesi e vengono evidenziati con una freccia verde. In questi casi il valore di sopravvivenza “aggiustata” mostrato in Tabella III.4 sarà superiore alla casistica nazionale.

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Tabella III.5. Effetto Centro

N° casi inf sup

BA - AZIENDA OS PEDALE POLICLINICO 71 0,9322 0,5067 1,3577 0,6491

BG - OS PEDALI RIUNITI 407 -0,1898 -0,3343 -0,0452 -0,1706

BO - S .ORSO LA- MALP IGHI 496 -0,3246 -0,4430 -0,2062 -0,3059

CA - A. O. G.BROTZU 109 0,2735 -0,0247 0,5718 0,2412

CH - O SP EDALE SAN CAMILLO DE LELLIS 36 0,5303 0,0134 1,0473 0,3517

CT - AZ.OSP . V .EMANUELE FERRAROTTO 61 0,3592 -0,1950 0,9134 0,2477

MI - OSP EDALE CA GRANDA- NIG UARDA 540 -0,3101 -0,4467 -0,1735 -0,2862

NA - A. O. MONALDI 474 0,3323 0,1818 0,4828 0,3182

P A - IS METT 174 -0,0987 -0,3519 0,1545 -0,0621

P A - O SP .CIV.BENFRATELLI

P D - AZIENDA OS PEDALIERA 426 -0,0559 -0,2069 0,0951 -0,0441

P V - O SP EDALE PO LICLINICO S . MATTEO 535 0,2125 0,0757 0,3493 0,2074

RM - AZ.OS P.SAN CAMILLO- FO RLANINI 224 0,6272 0,3808 0,8735 0,5476

RM - O. P EDIATRICO BAMBINO GESU 38 0,2053 -0,3327 0,7432 0,1675

S I - OS PEDALI RIUNITI (PO L. LE SCOTTE) 275 0,2458 0,0478 0,4439 0,2320

TO - A. O. S .GIOV ANNI BATTISTA 379 0,0811 -0,0869 0,2492 0,0844

TO - O SP EDALE INFANTILE R.MARGHERITA 1

UD - S .MARIA DELLA MISERICORDIA 434 -0,0847 -0,2348 0,0654 -0,0710

V R - AZIENDA OS PEDALIERA DI V ERONA 318 0,0106 -0,1602 0,1815 0,0196

ITALIA 4998

Intervallo di Confidenza al 95%

Cox

Cumulative Hazard Ratio

Cumulative Hazard Ratio

aggiustato tramite statistica

Bayesiana empirica

Attività Adulti

2000-18

Effetto Centro

Centro Trapianti

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Specularmente a quanto presentato in Figura III.3, la successiva Figura III.4 presenta il funnel plot dei Cumulative Hazard (corretti in base alla statistica bayesiana empirica). In questo grafico i centri posizionati oltre le bande di confidenza mostrano valori di Cumulative Hazard superiori alla media nazionale.

Figura III.4. Funnel Plot dell’effetto Centro con correzione bayesiana relativo al Cumulative Hazard ratio –limiti di controllo (secondo Poisson - al 95% e al 99.8%). Legenda centri: 1: BA AZIENDA OSPEDALE POLICLINICO; 2: BG OSPEDALI RIUNITI; 3: BO S.ORSOLA-MALPIGHI; 4: CA A. O. G.BROTZU; 5: CH OSPEDALE SAN CAMILLO DE LELLIS; 6: CT AZ.OSP. V.EMANUELE FERRAROTTO; 7: MI OSPEDALE CA GRANDA-NIGUARDA; 8: NA A. O. MONALDI; 9: PA ISMETT; 10: PD AZIENDA OSPEDALIERA; 11: PV OSPEDALE POLICLINICO S. MATTEO; 12: RM AZ.OSP.SAN CAMILLO-FORLANINI; 13: SI OSPEDALI RIUNITI (POL. LE SCOTTE); 14: TO A. O. S.GIOVANNI BATTISTA; 15: UD S.MARIA DELLA MISERICORDIA; 16: VR AZIENDA OSPEDALIERA DI VERONA.

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APPENDICE

1. Liste d’attesa e probabilità di trapianto Cumulative Incidence (in presenza di rischi competitivi) Generalmente utilizzata negli studi di sopravvivenza nei quali l'insuccesso di un individuo può essere uno di diversi tipi di insuccesso distinti, in questa situazione osserviamo un evento di interesse (uscita dalla lista d’attesa per trapianto) è in competizione con l’occorrenza di altri eventi noti (uscita dalla lista d’attesa per aggravamento, decesso, ecc.) la cui occorrenza preclude o altera la probabilità che si verifichi la prima. Per la statistica descrittiva necessaria ad analizzare il fenomeno non può essere usato il metodo Kaplan-Meier in presenza di eventi competitivi poiché sopravvaluta il vero rischio assoluto (come dimostrato in Figura I.9). È stata, pertanto, utilizzata la funzione che stima in modo appropriato la probabilità di occorrenza di ciascun evento: Cumulative Incidence (CIF), che descrive il rischio assoluto dell’evento di interesse nel tempo. (Kalbfleisch JD, Prentice RL.

The Statistical Analysis of Failure Time Data.2nd ed. New York, NY: John Wiley and Sons; 2002)

Si precisa inoltre che nelle rappresentazioni riportate nelle Figure 10 e 11A della sezione I le CIF per ciascuna causa si intendono “impilate” (come in Putter e Fiocco

2007, 10.1002/sim.2712)

Una complicazione nell’analisi dei rischi competitivi è determinata dalla considerazione nel modello di covariate (variabili esplicative del fenomeno, nel nostro caso la presenza o meno in lista d’urgenza) che possono influenzare diversamente il rischio assoluto e il tasso di un evento di interesse. A partire dai modelli di regressione di Cox di rischio (hazard) proporzionale causa-specifica sul CIF (Fine-Grey,1999) è possibile esplorare l'associazione tra covariate e il rischio assoluto. Per il confronto di Incidenze cumulativa di gruppi di pazienti distinti (covariata) è stato adottato il metodo di Fine and Gray (1999), dove i valori del risultante coefficiente β (qui non riportati) sullo hazard causa-specifico permettono di modellare le curve di Cumulative Incidence per le covariate oggetto di analisi. (Figura II.2b).

2. Descrizione dell’attività di trapianto

Note su compilazione follow up: Poiché il mancato aggiornamento del dato può causare una sovrastima delle sopravvivenze si è considerato una soglia minima dell’80% dei follow-up inviati necessaria per la conduzione delle analisi statistiche. La soglia dell’80% è ritenuta opportuna per non richiedere l’introduzione di tecniche analitiche di correzione dei dati. Per il presente report è stata osservata una soglia complessiva del 98% che permette di presentare risultati con una consistente significatività statistica.

3. Note su tipologia di analisi della sopravvivenza

In questo documento vengono presentate diverse analisi di sopravvivenza: • Osservata: sopravvivenza non corretta per complessità della casistica

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• Grezza: osservata e relativa alla totalità della popolazione analizzata (a livello nazionale o per centro)

• Specifica: sopravvivenza osservata ma dettagliata per le caratteristiche del paziente trapiantato o tipo trapianto (casistica)

• Corretta: sopravvivenza che tiene conto delle differenze (delle caratteristiche) della popolazione trapiantata nei diversi centri (normalizzata).

Distinguiamo anche in base all’evento considerato: • Sopravvivenza paziente: sopravvivenza globale con evento il decesso (per

qualunque causa) del paziente trapiantato (ogni record è dato dal paziente seguito anche dopo eventuale fallimento dell’organo o trapianto successivo)

• Sopravvivenza organo: sopravvivenza del trapianto con evento il fallimento (perdita dell’organo) e il decesso (decesso per qualunque causa, anche con organo funzionante), “Overall Graft Loss”. Il record è il trapianto, che per le nostre analisi è il primo trapianto del paziente, a meno di specifiche analisi dei trapianti successivi al primo.

4. Sopravvivenza osservata organo e paziente

Range

La scelta del calcolo della sopravvivenza a un anno con la correzione in base ai due distinti scenari (tutti i pazienti con follow up inferiore a 365 giorni sono vivi, e senza fallimento dell’organo, oppure sono tutti falli ti e deceduti) si inserisce in un ambito di procedure pratiche di aggiustamento nell’ottica della sensitivity analisi (sensitivity-adjustment). Come tale ha l’obiettivo non solo di indicare le differenze nei risultati, in ogni caso “fittizi”, quanto piuttosto di presentare l’incompletezza nell’aggiornamento: tanto ampio il risultato nel range, maggiore è la problematica dell’aggiornamento. (Si precisa che nel caso specifico, la compilazione complessiva quasi totale e comunque molto elevata anche per i pazienti trapiantati nell’ultimo anno hanno indotto a non ritenere di utilità ulteriori aggiustamenti nei dati o ulteriori valutazioni di errori nelle stime presentate.)

5. Descrizione della casistica

Massa cardiaca A partire da un suggerimento proposto dal Gruppo di Lavoro Trapianto di Cuore è stato introdotto un nuovo indicatore relativo alla massa cardiaca ventricolare destra e sinistra, PHM (J. Heart Lung Transplant. 2019 Oct;38(10):1056-1066.

doi:10.1016/j.healun.2019.08.004 . Epub 2019 Aug 10). PHM= Massa Ventricolare Sinistra + Massa Ventricolare Destra: Massa Ventricolare Sinistra = a * altezza(m) 0,54 * peso (Kg) 0,61

a=6,82 per le donne e a=8,25 per gli uomini

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Massa Ventricolare Destra = a * età (anni) -0,32 * altezza(m) 1,135 * peso (Kg) 0,315

a=10,5 per le donne e a=11,25 per gli uomini PHM Mismatch = 100 * (PHM dx - PHM ric) / PHM dx Il valore di Mismatch di PHM è stato quindi implementato per la casistica SIT-CNT I risultati della casistica SIT-CNT relativi al mismatch Donatore/ Ricevente sono presentati in Tabella II.2b. In tabella (su indicazioni di esperti clinici) la variabile è stata categorizzata in 3 gruppi: fino a -20%; tra -20% e +30&; oltre +30%,

Funnel plot

Un metodo grafico che mostra quanto siano coerenti gli indicatori oggetto di analisi (tassi di sopravvivenza, sia grezza sia corretta per il case mix hazard ratio) nei diverse unità di trapianto rispetto al valore nazionale. Nel grafico sono riportati i valori degli indicatori per ogni centro rispetto al numero di trapianti effettuati e i limiti di confidenza attorno a questo tasso nazionale sovrapposti rispetto al valore nazionale che costituisce il riferimento. Sono stati utilizzati limiti di confidenza del 95% e del 99,8%, generalmente indicati come “limiti di controllo”. Le unità che rientrano nei limiti di controllo hanno valori dell’indicatore statisticamente coerenti con il riferimento nazionale: un centro vicino o al di fuori dei limiti indica il valore dell’indicatore diverso dal riferimento nazionale. Tecnicamente il funnel plot è stato costruito considerando i seguenti indicatori: sopravvivenza grezza per centro con riferimento il valore nazionale; sopravvivenza case-mix corretta (aggiustata secondo il modello di Cox) e con applicazione della correzione secondo il metodo della statistica empirica Bayesiana); cumulative hazard ratio del modello di Cox con la correzione bayesiana. I limiti di controllo nel caso della sopravvivenza sono ottenuti con la funzione Binomiale esatta; nel caso dei cumulative hazard secondo la funzione di Poisson. (ref: Verburg, I. W., Holman, R., Peek, N., Abu-Hanna, A., & de Keizer, N. F. (2018). Guidelines on constructing funnel plots for quality indicators: A case study on mortality in intensive care unit patients. Statistical Methods in Medical Research, 27(11), 3350–3366. https://doi.org/10.1177/0962280217700169)

6. Complessità della casistica: covariate significative (Cox Analysis)

Variabili del modello: metodo di selezione delle covariate: backward stepwise Dal modello completo con tutte le variabili esplicative, si procede secondo backward stepwise con p=0,2 per l’esclusione e p=0,1 per la re-immissione. Il modello iniziale prevede l’inserimento di adatta tutte le variabili esplicative modello completo); se il termine meno statisticamente significativo è "insignificante”, cioè al di sotto della soglia fissata, viene rimosso (backward

stepwise) e le variabili del modello rivalutate; quindi si procede con il successivo termine “sotto soglia” (se esiste), ripetutamente; quindi se il termine escluso più significativo è "significativo" (supera la soglia prevista per l’ingresso” nel modello), viene aggiunto e si rivaluta; se il termine incluso meno significativo è "insignificante", viene rimuoverlo e rivalutato; fino a quando nessuno dei due è possibile può essere incluso. In questo modo si considera non solo l’esclusione delle variabili a partire dal modello completo ma anche la successiva verifica della

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eventuale re-inclusione della variabile scartata, fino a formulazione del modello finale.

7. Casistica Media Nazionale: sopravvivenza normalizzata

Normalizzazione: aggiustamento della casistica (risk adjustment)

Uno dei metodi più frequentemente utilizzati per confrontare gli outcome fra più istituzioni è ottenere un valore atteso dell’outcome di una istituzione “tipo” dal risultato del modello di analisi del fattori di rischio. Nel nostro caso il risultato “tipo” cui fare riferimento è dato il valore medio nazionale Dall’analisi di regressione di Cox (sezione III.c) è stato ottenuto il modello per l’identificazione della complessità della casistica media nazionale. Le variabili entrate nel modello sono utilizzate per la descrizione della complessità della casistica di ciascun centro e utilizzate nel modello multivariato di Cox per pesare il case-mix dei trapianti eseguiti dai vari centri. Ogni variabile del modello contribuisce con un indice di rischio calcolato come rapporto tra il rischio medio di ciascun centro e il rischio medio di tutta la casistica legato alla singola variabile e stimato tramite il coefficiente β del modello di Cox.

Effetto centro

Tecnicamente, il modello multivariato di Cox viene applicato a ciascun trapianto per calcolare il numero di eventi attesi per ciascun centro. Il confronto tra gli eventi osservati e quelli attesi permette di stimare un effetto centro, inteso come scostamento percentuale degli eventi osservati rispetto agli attesi stimati tramite il modello di Cox. Il metodo di confronto è quindi la standardizzazione indiretta. Valori superiori a zero indicano che gli osservati sono superiori agli attesi e vengono evidenziati con una freccia rossa. Viceversa valori inferiori a zero indicano che gli osservati sono minori degli attesi e vengono evidenziati con una freccia verde. Colonna Normalizzazione – Effetto Centro da Cox.

Stime con correzione secondo l’approccio statistica Bayesiana Empirica (shrinkage)

L’effetto centro viene corretto a posteriori tramite un modello bayesiano empirico che ha la finalità di approssimare la distribuzione dei risultati dei diversi centri a una distribuzione che tenga conto delle maggiori “fluttuazioni” nelle stime dovute a popolazioni più ridotte (centri con minore attività) in una sorta di regressione verso la media (“shrinkage”). La lettura di tale indicatore corretto è analoga a quella dell’effetto centro derivato dal modello di Cox. Valori superiori a zero indicano che gli osservati sono superiori agli attesi e vengono evidenziati con una freccia rossa. In questi casi il valore di sopravvivenza “aggiustata” mostrato in Tabella III.5 sarà inferiore alla casistica nazionale. Valori inferiori a zero indicano che gli osservati sono minori degli attesi e vengono evidenziati con una freccia verde. In questi casi il valore di sopravvivenza “aggiustata” mostrato in Tabella III.5 sarà superiore alla casistica nazionale.

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CONTRIBUTI e RINGRAZIAMENTI Il presente documento è stato realizzato con la supervisione del direttore del CNT Massimo Cardillo. Il documento è frutto della collaborazione di tutto il personale del CNT e CNTO. Nello specifico hanno contribuito: all’impostazione dei contenuti del documento, alla validazione dei dati analizzati Francesca Puoti che ha supervisionato l’intero processo di analisi e interpretazione dei risultati; all’ideazione e impostazione metodologica e all’analisi statistica Lucia Masiero; alla valutazione clinica dei risultati Alessandra Oliveti e Letizia Lombardini; alla preparazione e alla presentazione finale del report Ilaria Lombardi, Francesca Vespasiano, Tiziana Cianchi e Giampiero Michelangeli. L’impostazione originale dei programmi per le analisi dei dati di trapianto è stata implementata da Mario Caprio e Andrea Ricci. Ha infine contribuito con una specifica analisi descrittiva delle liste d’attesa Silvia Testa. Un particolare ringraziamento va ai Centri Trapianto. Dato il loro proficuo impegno è possibile conoscere lo status dei pazienti trapiantati in Italia. Grazie al loro sforzo nell’aggiornare i dati di follow up, come previsto dalla normativa, è possibile presentare risultati di analisi che descrivono con affidabilità il successo dell’attività trapiantologica dei Centri stessi e il trattamento dei pazienti seguiti.

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VALUTAZIONE DI QUALITÀ DELL’ATTIVITÀ DEL TRAPIANTO ......l’infrastruttura informatica per la gestione dei dati dell’attività della Rete Nazionale Trapianti, che prevede la