EDITORIAL

Viejos y nuevos antibióticos en neumología

F. Rodríguez de Castro y J. Solé Violan

Servicios de Neumología y Medicina Intensiva. Unidad de Investigación.Hospital Universitario Nuestra Señora del Pino. Universidad de Las Palmas de Gran Canaria.

Las infecciones respiratorias constituyen la principaldemanda de asistencia médica en atención primaria',son la segunda causa más frecuente de infección noso-comial y son las que acarrean una mayor mortalidad enel ambiente hospitalario2. No es extraño, pues, que en lapasada década se comunicara el descubrimiento de unamedia de 50 nuevos antimicrobianos por año potencial-mente útiles3. Si consideramos que el proceso de desa-rrollo de un nuevo antibiótico puede durar más de8 años y que su coste puede superar los 100 millones dedólares4, también son comprensibles las agresivas estra-tegias de mercado a las que los médicos nos vemos so-metidos por parte de la industria farmacéutica una vezcomercializado el producto. Sin embargo, cada vez esmás difícil demostrar la superioridad de los nuevos anti-bióticos con respecto a los ya existentes y, de hecho,son muy pocos los ensayos clínicos que tienen un dise-ño adecuado5 6. Esto supone un sesgo importante y con-diciona, en general, una valoración excesivamente opti-mista de los fármacos estudiados, olvidando que laverdadera eficacia y el perfil tóxico de un medicamentono puede establecerse rigurosamente hasta varios añosdespués de su uso continuado en situaciones clínicas di-versas7.

El elemento clave para la elección del antimicrobianoidóneo es la identificación del germen responsable de lainfección respiratoria y la determinación de su suscepti-bilidad a distintos antibióticos. Sin embargo, algo apa-rentemente tan sencillo resulta extraordinariamentecomplejo en la práctica. En el área extrahospitalaria-donde se realiza más del 90% del consumo total de an-tibióticos en nuestro país- el apoyo del laboratorio demicrobiología suele ser escaso. Pero, además, en másde la mitad de los casos no es habitual encontrar un ger-men responsable de la infección respiratoria aunque serealicen numerosas pruebas diagnósticas8. En los hospi-tales la situación no es mucho mejor9 y a menudo elneumólogo debe realizar, al menos inicialmente, un tra-tamiento antibiótico empírico. Cuando, a pesar de lasdificultades, se consigue un diagnóstico etiológico, elrégimen antimicrobiano se debe seleccionar o modificar

Correspondencia: Dr. F. Rodríguez de Castro.Servicio de Neumología. Hospital Universitario Nuestra Señora del Pino.Ángel Guimerá, 93.35005 Las Palmas de Gran Canaria.

Recibido; 16-9-96: aceptado para su publicación: 19-11-96.

Arc/i Bmnconeunwl 1997: 33: 109-112.

de acuerdo a la susceptibilidad antibiótica de los pató-genos involucrados, recordando, no obstante, que la res-puesta in vitro puede ser muy diferente de la obtenida invivo.

Uno de los aspectos fundamentales que condicionanla elección de un antimicrobiano es, precisamente, lapeculiar susceptibilidad antibiótica de alguno de losprincipales microorganismos implicados en la infecciónrespiratoria, especialmente Streptococcus pneumoniae yHaemophilus influenwe. Actualmente, en España, la re-sistencia global a penicilina en aislados de neumococososcila entre el 30 y el 60%, encontrándose un 11% deresistencia de alto nivel10. Respecto a los macrólidos, al-rededor de un 15% de los neumococos son resistentes invitro a la eritromicina y la mayoría lo son también a lapenicilina y al resto de los macrólidos" 12. Esto no quie-re decir que los pacientes con sospecha de neumoníaneumocócica en nuestro país no puedan ser manejadoscon estos fármacos. La decisión de tratar las infeccionesproducidas por neumococos resistentes con antibióticosbetalactámicos o macrólidos dependerá del nivel de re-sistencia, de la situación del paciente, de la dosis de an-tibiótico, de la vía de administración y de la localizaciónde la infección13. En los casos de infecciones graves porS. pneumoniae con alto nivel de resistencia (CMI-peni-cilina ^ 2 p-g/ml) el tratamiento de elección es la cefota-xima o ceftriaxona, aunque en los últimos años se handescrito fracasos terapéuticos con estos fármacos14. Untercio de las cepas de H. influenwe de nuestro país sonproductoras de betalactamasas". La combinación de an-tibióticos betalactámicos con un inhibidor de las beta-lactamasas (sulbactam, ácido clavulánico o tazobactam)teóricamente proporcionaría protección frente a algunasde estas enzimas'6 y ampliaría el espectro del fármacooriginal. De esta forma, la combinación amoxicilina-clavulánico cubre el más amplio espectro de todos losantibióticos orales existentes en la actualidad. Sin em-bargo, hay que recordar que estas combinaciones noofrecen ninguna ventaja frente a organismos que ya sonsensibles al betalactámico original; que están aparecien-do resistencias entre gérmenes gramnegativos hiperpro-ductores de betalactamasas que superan la capacidad delos inhibidores para inactivarlas, y, por último, que losmicroorganismos que son resistentes por mecanismosdistintos a la producción de betalactamasas seguiránsiendo resistentes17. Efectivamente, la alteración estruc-tural de las proteínas fijadoras de penicilina es otro me-canismo de resistencia (intrínseca, cromosómica o noenzimática) que no resuelven los inhibidores de las beta-

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lactamasas. En España este mecanismo de resistencia seha ido incrementando progresivamente, alcanzando has-ta el 8,3 %18. Se ha comprobado que, manteniendo lamisma dosis de ácido clavulánico e incrementando lacantidad de amoxicilina, mejora la eficacia frente a lascepas de H. influenwe y Moraxella catarrhalis con re-sistencia cromosómica, sin que el descenso relativo enla concentración de ácido clavulánico afecte a las cepasproductoras de betalactamasas, lo que justifica la nuevaformulación de este producto (875 mg). Las nuevas ce-falosporinas orales de tercera generación (cefixima ycefpodoxima proxetil) tienen una pobre o moderada ac-tividad frente a grampositivos y son inactivas frente aPseudomonas sp. y numerosas cepas de Enterobacter,Serratia y Acinetobacter, y no se ha podido demostrarclínicamente ninguna ventaja en infecciones respirato-rias en relación con antibióticos más convencionales19.A pesar de algunas recomendaciones recientes20, el co-trimoxazol tiene un papel prácticamente nulo en el trata-miento empírico de las infecciones respiratorias bacte-rianas debido a su elevado nivel de resistencias frente alos neumococos y H. influenzae". La alta incidencia deefectos secundarios gastrointestinales y la pobre activi-dad de la eritromicina frente a H. influenwe ha conduci-do a la aparición de nuevos macrólidos como la claritro-micina y azálidos como la azitromicina. Pero, salvo porsu mejor tolerancia oral, probablemente estos fármacosno ofrezcan una ventaja sustancial con respecto a la eri-tromicina, puesto que la relevancia clínica de su mejoractividad in vitro frente a H. influenwe sigue siendo unaspecto controvertido21. En la actualidad, se desaconsejael empleo de las quinolonas fluoradas (ciprofloxacino yofloxacino, fundamentalmente) en el tratamiento de lasneumonías de la comunidad, debido a la tasa de resis-tencias de neumococo en nuestro país -que oscila entorno al 20%-, a las CMI relativamente elevadas quepresentan los neumococos considerados sensibles, losfracasos terapéuticos descritos y a los resultados de laexperimentación animal22'23. Además, también puedensurgir algunos problemas en su uso intrahospitalariocuando se emplean de forma frecuente o inapropiada,como la aparición de resistencias cruzadas entre orga-nismos, o la aparición de superinfecciones por grampo-sitivos cuando se utiliza como monoterapia24. Por otraparte, la combinación in vitro de fluorquinolonas conbetalactámicos o aminoglucósidos muestra habitual-mente indiferencia y los efectos aditivos o sinérgicosson imprevisibles. Por todo ello, las fluorquinolonas nosuelen ser fármacos de primera línea en enfermos hospi-talizados25. En los regímenes terapéuticos iniciales delas neumonías nosocomiales es preciso incluir antibióti-cos activos frente a bacilos gramnegativos, en especialPseudomonas aeruginosa, y cocos grampositivos, sobretodo Staphylococcus aureus. Ceftazidima y cefoperazo-na son las únicas cefalosporinas de tercera generaciónactivas frente a P. aeruginosa, y son los antibióticos pre-feridos en muchas situaciones por su demostrada efica-cia clínica, fácil manejo y pocos efectos secundarios.Las nuevas cefalosporinas de cuarta generación, ademásde una buena actividad frente a grampositivos compara-ble a la cefotaxima, presentan una cobertura frente a

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gramnegativos igual o superior a la ceftazidima sin pre-sentar resistencia cruzada con ésta, y son más resistentesa la hidrólisis por las betalactamasas de clase I26. La uti-lidad de las penicilinas antiseudomonas como monote-rapia es limitada, aunque las ureidopenicilinas presentanuna mejor actividad frente a enterococos y mayor siner-gismo con aminoglucósidos que las cefalosporinas.Aztreonam es activo frente a muchas cepas de gramne-gativos resistentes implicados en las neumonías nosoco-miales, pero es ineficaz frente a grampositivos y anaero-bios, por lo que en terapia empírica o en infeccionespolimicrobianas siempre debe combinarse con otros an-tibióticos. Debido a la ausencia de oto y nefrotoxicidad,es una buena alternativa a los aminoglucósidos. Los car-bapenem son los antibióticos de más amplio espectro enla actualidad y están indicados, fundamentalmente, en lamonoterapia de infecciones graves. Las excepcionesmás significativas de su espectro son algunas cepas deStaphylococcus aureus meticilín-resistentes y de neu-mococos resistentes a penicilina, Stenotrophomonasmaltophilia y Enterococcus faecium. Además, empiezana surgir aislados de Pseudomonas resistentes por su em-pleo abusivo27. Respecto a S. aureus meticilín-resistente-responsable del 15% de las neumonías nosocomiales-,la vancomicina o la teicoplanina muestran una excelenteactividad. Sin embargo, en la actualidad, no se reco-mienda el uso empírico de estos fármacos ni su adicióna pautas terapéuticas para ampliar la cobertura sobregrampositivos.

Pero para establecer la eficacia de un antibiótico nosólo es necesario que éste tenga una cierta actividad mi-crobiológica frente al patógeno que se quiere tratar, sinoque es necesario también que el antibiótico alcance ellugar de la infección a la concentración adecuada y per-manezca allí el tiempo necesario para impedir que labacteria lleve a cabo sus funciones vitales. Las caracte-rísticas farmacodinámicas de un antibiótico permiten eldiseño de pautas terapéuticas más adecuadas. Así, apro-vechando la capacidad bactericida dependiente de laconcentración pico, su efecto postantibiótico prolonga-do y su toxicidad dependiente del tiempo, se está esti-mulando en los últimos años el empleo de los amino-glucósidos en dosis única diaria28. A pesar de tener unascaracterísticas farmacodinámicas semejantes, las fluor-quinolonas no permiten esta posología debido a que lasconcentraciones alcanzadas tendrían una toxicidad ina-ceptable. Por el contrario, los betalactámicos y la van-comicina no modifican la cantidad de gérmenes destrui-dos o inhibidos de forma significativa por conseguirconcentraciones más elevadas del antibiótico, sino enfunción del tiempo que la concentración del fármacopermanece por encima de la CMI del germen. Además,estos antimicrobianos tienen un efecto postantibióticomuy corto o nulo, a excepción de los carbapenem29. Enestos casos, la optimización de la terapia con betalactá-micos se consigue mediante la administración simultá-nea de fármacos que interfieran en la eliminación delantibiótico, con infusiones continuas del antimicrobia-no, eligiendo antibióticos con espectro equivalente ymayor vida media, o con dosificaciones mayores o másfrecuentes.

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F. RODRÍGUEZ DE CASTRO Y J. JOSÉ VIOLAN- VIEJOS Y NUEVOS ANTIBIÓTICOS EN NEUMOLOGIA

Otro de los aspectos a considerar en la elección de unantibiótico es el coste total de su administración. Ac-tualmente se admite que el precio del fármaco es un malindicador del gasto final que supone la aplicación de esetratamiento. Existe un coste indirecto u oculto que hayque considerar y que comienza por un error en su indi-cación, la forma de administración, la necesidad de mo-nitorización, la probabilidad de efectos adversos, dura-ción del tratamiento y frecuencia de administración.Todo ello supone que el cálculo del coste de la antibio-terapia sea un proceso complejo que despierta un cre-ciente interés30.

La actividad antimicrobiana de los diferentes antibió-ticos, sus características farmacodinámicas, su toleran-cia y su coste real deberán, por tanto, presidir el uso ra-cional de los antibióticos en la infección respiratoria.Muchos de los nuevos antibióticos ofrecen un amplioespectro de actividad, excelente biodisponibilidad y unperfil tóxico adecuado. Sin embargo, no hay que olvidarque también suelen ser más caros, generan nuevos pa-trones de resistencia y dan al clínico una falsa sensaciónde seguridad al utilizar antimicrobianos que cubren lamayor parte de los agentes infecciosos. En este sentido,"nuevo" no significa necesariamente "mejor" y, comoregla general, podemos decir que mientras no se de-muestre una clara superioridad es preferible el uso delas moléculas clásicas. A pesar de todo, no existe lo quepudiéramos denominar "el mejor tratamiento" de apli-cación universal, y siempre hay suficiente margen parala opinión personal. De hecho, los gérmenes y sus pa-trones de resistencia antibiótica pueden ser diferentesentre distintos países, regiones e, incluso, hospitales.Esto requiere que el médico esté al tanto de los datosrelativos a la prevalencia y sensibilidad de los agentesetiológicos más frecuentes en su medio, y a la apariciónde nuevos microorganismos, casi siempre relacionadoscon situaciones de inmunodepresión.

El empleo de antimicrobianos en neumología en lospróximos años vendrá, sin duda, condicionado por laaparición de gérmenes multirresistentes, bien gramnega-tivos, como P. aeruginosa, S. maltophilia, Burkholderiacepacia o Acinetobacter sp., como grampositivos talescomo Staphylococcus sp., Enterococcus faecalis y S.pneumoniae, a los que nos ha conducido la presión pro-ducida por la utilización abusiva del "mejor" antibiótico.En estas situaciones el uso empírico de las viejas cefa-losporinas irá disminuyendo, y progresivamente adquiri-rán más importancia los carbapenem, las combinacionescon inhibidores de las betalactamasas (tazobactam espe-cialmente) y las nuevas cefalosporinas de cuarta genera-ción (cefepima y cefpiroma). En fase muy avanzada desu desarrollo se encuentra el RP 59500 (quinupris-tin/dalfopristin) que es la primera estreptogramina in-yectable y presenta una muy interesante actividad in vi-tro frente a S, pneumoniae resistente a penicilina ymacrólidos, S. aureus meticilín-resistente y Staphylo-coccus coagulasa-negativos. También es probable eldesarrollo en los próximos años de nuevos azálidos omacrólidos con propiedades semejantes a las de la azi-tromicina, tetraciclinas de espectro ampliado (glicilcicli-nas), nuevas quinolonas con mejor actividad frente a los

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gérmenes responsables de las infecciones respiratoriasextrahospitalarias y mejores características farmacociné-ticas (como sparfloxacino), combinaciones de quinolo-nas y betalactámicos, moduladores de la respuesta in-mune y otros productos31.

En los últimos años parece observarse, al menos enlos hospitales, un mayor y peor uso de los antimicrobia-nos32. Es preciso el establecimiento de formularios es-pecíficos y dinámicos en los centros hospitalarios, ela-borados con datos microbiológicos y patrones desensibilidad locales, interpretación crítica de la biblio-grafía y criterios farmacoeconómicos33'34. Además, unaformación continuada eficaz y una estrecha colabora-ción entre la Administración y las sociedades científicasimplicadas en el consumo de antimicrobianos permitirála adopción de las medidas necesarias conducentes a unuso adecuado de la terapia antibiótica.

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