Viveca Odlind

Läkemedelsverket

Mer än hälften av kvinnor som fött barn i Sverige har hämtat ut  recept på

minst ett läkemedel under graviditet eller amning

När ett nytt läkemedel kommer ut har det genomgått en serie  djurförsök

på

olika species och med olika doser, men inte 

testats på

gravida eller ammande kvinnor. 

Prekliniska djurdata har begränsad möjlighet att förutsäga risk  eller avsaknad

av risk för påverkan på

fostret 

Läkemedel under graviditet  och amning–

Sverige 2007

Andel (%) med minst ett recept under tidsperioden N=102,995

Stephansson O et al : Drug use during pregnancy in Sweden –

assessed by the Prescribed Drug Register and the MedicalBirth Register. Clin Epidemiol 2011 

• Den kliniska läkemedelsutvecklingen från fas 1 till 3 inkluderar  normalt  INTE

gravida/ammande kvinnor

• Kunskap om ett nytt läkemedels effekt på

fostret eller via  bröstmjölken saknas som regel helt vid godkännandet

• Data behöver samlas in från alla tänkbara källor så

snart som  möjligt

• Vid godkännande får företag ofta i uppdrag att upprätta  register på

sin produkt för att samla bl a graviditetsdata. Men 

detta innebär produktspecifika register och signaler är ofta  svåra att tolka.

Neurosedynkatastrofen  utgör en viktig bakgrund  för  övervakning av läkemedelseffekter på

fostret. 

Missbildningsregistret inrättades 1964

Det ställs många 

frågor från 

oroliga patienter  

– men var hittar 

vi svaren?

Läkemedelseffekter kan handla om:

1.

Risk för missbildningar

av exponering under tidig graviditet  till dess att organogenesen är färdig

2.

Risk för annan påverkan (andning, cirkulation, tänder mm) på det nyfödda barnet av läkemedelsexponering under tidig 

och/eller sen graviditet

3.

Påverkan på

barnet via bröstmjölken

4.

Påverkan på

barnet på

längre sikt (CNS, utveckling…..??) av  läkemedelsexponering under graviditet eller via bröstmjölken

Man måste identifiera, skilja upp och diskutera:

1.

Vilka effekter som kan tillskrivas läkemedelsbehandlingen

2.

Vilka effekter som kan tillskrivas den bakomliggande  sjukdomen

3.

Vad som skulle hända om läkemedelsbehandlingen upphör  under graviditet och amning

Källa: Gale Encyclopedia of Medicine, 2002

Orsaker till medfödda  missbildningar 

MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET

Register baserat på

en gemensam nationell mödravårds‐

förlossnings‐ och neonatalvårdsjournal

Omfattar alla barn som föds i Sverige:  ~ 100,000 årligen sedan 1973

Kopior av alla journalerna skickas till Socialstyrelsen för analys

LÄKEMEDEL I MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET

• Registret startade 1973

• Registrering av läkemedel under graviditeten startade  1994

• Sedan 2005 kan uppgifter också

hämtas från  LÄKEMEDELSREGISTRET

• Databasen innehåller information om  läkemedelsexponering av cirka 1,7 miljoner nyfödda

• Främst är det exponering under 1:a trimestern som har  analyserats

MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET

Mamman

• Vid inskrivning på

mödravården runt vecka 10‐12– Tidigare graviditeter, förlossningar, infertilitet, tidigare 

sjukdomar, rökvanor, vissa socioekonomiska data, längd, vikt,  blodtryck etc, samt användning av läkemedel under tidig 

graviditet (sedan 1994)

MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET

Förlossningen

Gestationslängd

Förlossningsfakta

Graviditets‐

och Förlossningsdiagnoser (ICDX)

Smärtlindring etc

MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET

Det nyfödda barnet

• Apgar score 

• Längd, vikt, huvudomfång

• Missbildning

• Neonataldiagnoser (ICDX)

• etc

KÄLLOR FÖR UTFALLSDATA

– Medicinska födelseregistret ‐

information om det nyfödda barnet

– Missbildningsregistret (startade 1965 efter  neurosedynkatastrofen)

• Neonatalvården, förlossningskliniker• Cytogenetiska lab• Kvalitetsregister, t ex barnkardiologi • Slutenvårdsdata

– Data insamlas upp till 6 månader post partum

För långtidseffekter kan annan metodik som t ex utnyttjar  hälsodataregister eller riktade studier behöva användas

Medicinska Födelseregistret Styrka och svaghet 

Ackumulerade data på

enhel population

Mycket stor exponeradkohort

Prospektiv datainsamling av läkemedelsexponering

Felklassificering 

Underrapportering

Missat utfall (abort)

Alla fel leder mot UNDERSKATTNING AV DEN POTENTIELLA RISKEN

Exempel: Risk för utfall X

efter exponering för läkemedel Y

Exponerade

Inte  exponeradeMissbildning

15

1203

Ingen missbildning      2765 574,467

Från detta kan man räkna ut ett förväntat antal 

missbildade  (5,8) som kan jämföras med det observerade antalet (15)

Odds Ratio 

2.59 (95% CI 1.55 –

4.32)

Missbildning i exponerad kohort  vs förekomst  i  hela populationen

VIKTIGA FRÅGESTÄLLNINGAR

– Missbildningsrisk – exponering i tidig graviditet 

– Adaptationsstörningar i nyföddhetsperioden efter  exponering under senare del av graviditeten

– Seneffekter av exponering –

utveckling, skolresultat,  sjuklighet osv

– Exponering i tidig graviditet ‐

risk för missfall

Epilepsimedicinering och risk för missbildningar

MaterialN = 1,398  Nyfödda exponerade för AED i tidig graviditet1256 monoterapi  142 i polyterapi 

ResultatOdds ratio (OR) för missbildning i den AED exponerade gruppen: 

OR 

95% CI

• Monoterapi

1,61  

1,18‐2,19

• Polyterapi

4,2    

2,42‐7,49

• Alla

AED

1,86  

1,42‐2,44

Exponering för  valproat

i monoterapi jämfört med karbamazepin

i monoterapi gav OR 

= 2.51 (1.43‐4.68)

KonklusionViss riskökning för missbildning efter exponering för AED i monoterapi. Polyterapi med 

AED gav en betydligt större risk för missbildning. Exponering för valproat

innebär större risk för missbildning än exponering för 

karbamazepin.

Wide K, Winbladh B, Källén B: 6 Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs 

in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid Acta Paediatr. 2004;  93(2): 174

Epilepsimedicinering och senare skolresultat

Material:

N = 1,235 barn exponerade för AEDs in utero,  641 monoterapi, 429 polyterapi, 165  

okänd 

Resultat:

• Barn exponerade för AEDs i polyterapi hade en ökad risk för att inte få

ett slutbetyg i 

skolan:  OR 2.99 (95% CI 2.14‐4.17). 

• Barn exponerade för AEDs i monoterapi (i huvudsak karbamazepin eller fenytoin) 

hade ingen  ökad risk för att inte få

ett slutbetyg i skolan OR 1.19 (95% CI 0.79‐1.80).

• Barn till mödrar med epilepsi hade lägre chans att få

höga betyg

Konklusion

Exponering för AEDs in utero kan ha negativa effekter på

den neuropsykiatriska 

utvecklingen och speciellt polyterapi med AED ska om möjligt undvikas under 

graviditet.

Forsberg L, Wide K, Källén B: School performance at age 16 in children exposed to antiepilepticdrugs in utero‐‐a population‐based  study  Epilepsia. 2011; 52 (2): 364‐9 

Behandling med blodtryckssänkande läkemedel i tidig graviditet

MATERIAL: 

1,418 kvinnor med antihypertensiva under tidig graviditet.  Kvinnor som också

hade 

diabetes exkluderades

RESULTAT: 

Ökad risk för placentaavlossning, kejsarsnitt, igångsättning och postpartumblödning 

hos kvinnor med antihypertensiva läkemedel.

Barnen var oftare prematura, SGA och hade fler neonatala diagnoser än förväntat. 

Kardiovaskulära missbildningar :  OR 2.59 (95% CI 1.92‐3.51) oavsett om kvinnan stått 

på

ACE hämmare eller andra antihypertensiva , oftast betablockerare. 

Ökad förekomsten av intrauterin fosterdöd (risk ratio 1.87, 95% CI 1.02‐3.02) utan 

koppling till specifikt läkemedel.

KONKLUSION: 

Högt blodtryck i tidig graviditet, såsom speglas av användning av antihypertensiva 

läkemedel, är förenat med ett sämre förlossningsutfall än förväntat. 

Svårt att avläsa specifika läkemedelseffekter men ökad risk för kardiovaskulära 

missbildningarLennestål R, Otterblad‐Olausson P, Källén B. Maternal use of antihypertensive drugs in early 

pregnancy and delivery outcome, notably the presence of congenital heart defects in the infants Eur J Clin Pharmacol. 2009; 65(6):615‐25.

Är erytromycin teratogent?

Möjlig etiologi till hjärtmissbildning med makrolidantibiotika 

• Makrolidantibiotika  kan hämma en specifik kaliumjonkanal   (Ikr)  som tycks spela en viktig roll i regleringen av hjärtrytmen 

under tidigt fosterliv. 

• En uppkommen hjärtrytmrubbning hos fostret kan resultera i  en hypoxisk skada som orsakar  hjärtmissbildning 

• Ikr‐blockerande läkemedel har visats orsaka   hjärtmissbildningar hos försöksdjur ‐

som en klasseffekt

Källa: Källén B, Otterblad‐Olausson P, Danielsson B: Reprod Toxicol, 2005;20(2):209‐14. 

Är erytromycin teratogent?

Erytromycin (n=1831) Penicillin V (n=9110)

Observerat 

antal

Förväntat 

antal 

OR 95%CI Observeratantal

Förväntatantal 

OR 95%CI 

Alla 31 17 1.84 1.29‐2.62 84 85 0.99 0.80‐1.23

VSD /ASD 18 10.7 1.69 1.06‐2.69 57 52.6 1.08 0.83‐1.41

Ospecificeradhjärtmissbild‐

ning

10 2.8 3.57 1.70‐6.12 15 14.7 1.02 0.61‐1.70

Kardiovaskulära  missbildningar (justerade för mödraålder, paritet, rökvanor och 

tidigare missfall) hos nyfödda exponerade för erytromycin

eller penicillin V i tidig 

graviditet.

Källén B, Otterblad‐Olausson P, Danielsson B: Reprod Toxicol, 2005;20(2):209‐14 

Antidepressiva i tidig graviditet  ‐

missbildningar och förlossningsutfallMATERIAL: 

14 821 kvinnor (15 017 barn) med antidepressiva i tidig graviditet

RESULTAT: 

Kvinnor med antidepressiva hade oftare diabetes och hypertoni. Kvinnor med 

antidepressiva hade fler graviditetskomplikationer:  Fler igångsättningar, 

kejsarsnitt och prematurförlossning 

Neonatala komplikationer vanliga, speciellt efter tricycliska antidepressiva (TCA). 

Ökad risk för PPHN. Ökad risk för missbildning efter TCA. 

SSRI ökar inte risk för missbildning , men samband mellan paroxetin och medfödd 

hjärtmissbildning kunde verifieras.

KONKLUSION: 

Antidepressiva i tidig graviditet kan associeras till flera negativa förlossningsutfall. 

Oklart hur mycket som beror på

underliggande sjukdom och hur mycket som beror 

på

läkemedlen. TCA gav högre risk än övriga antidepressiva 

SSRI ökar inte risk för missbildning  MEN paroxetin tycks kunna associeras med 

specifik teratogenicitet

Reis M, Källén B. Delivery outcome after maternal use of antidepressant drugs

in pregnancy: 

an update using Swedish data. Psychol Med. 2010;40(10):1723‐33.

Orsakar SSRI PPHN (persistent pulmonary  hypertension in the newborn) ?

SSRIEj exponerade  

med PPHN(per 1000)

Exponerade med

PPHN(per 1000)

Odds Ratio* 95% CI

Alla SSRI 1 899 (1.2) 33  (3.0) 2.1 1.5 ‐

3.0

Fluoxetin 1 952 (1.2) 9   (2.7) 2.0 1.0 ‐

3.8

Citalopram 1 936 (1.2) 11  (3.3) 2.3 1.2 ‐

4.1

Paroxetin 1 959 (1.2) 5  (3.9) 2.8 1.2 ‐

6.7

Sertralin 1 949 (1.2) 10  (3.5) 2.3 1.3 ‐

4.4

Escitalopram 1 966 (1.2) 1   (1.8) 1.3 0.2 ‐

9.5

SSRI i sen graviditet och risken för PPHN baserat på

data från  1,6 miljon nyfödda i S, N, DK, SF, Isl

*OR justerat för mödraålder, uttag av NSAID och antidiabetika, preeclampsi, kronisk sjukdom under graviditet, 

födelseland, födelseår, typ av förlossningsklinik och födelsordning

Kieler et al BMJ 2012

Antenatala corticosteroider för lungmognad vid hotande  prematurbörd ‐

långtidseffekter

SYFTEAtt undersöka lång tidseffekter av rutinmässig tillförsel av antenatala kortikosteroider 

(ACS) vid hotande förtidsbörd 

MATERIAL1.

7 827  födda < 34v →

9 års ålder

2.

11 873 barn  födda ≥34 v →11 års ålder 

METODRegister:  mortalitet,  RDS,  IVH, retinopati (ROP), bronkopulmonell dysplasia (BPD), 

epilepsi, CP

RESULTATExponering för ACS före vecka 34 minskade risken för RDS oavsett gestationsålder vid 

födelse.   Inga negativa långtidseffekter kunde noteras

1. Eriksson L, Ewald U, Haglund B, Odlind V, Kieler H. Acta Obst

Gynecol Scand 2009; 30:1‐6  2. Eriksson L, Haglund B, Ewald U, Odlind V, Kieler H: Acta Obst

Gynecol Scand 2012; 91:1415‐

21.

Läkemedel vid graviditetsillamående 

MATERIAL

Data från cirka 20,000 exponerade kvinnor kunde analyseras 

RESULTAT: 

Användning av antiemetika rapporterades av  4.5% av alla gravida. Meclozin och 

andra antihistaminer utgjorde 68% av de rapporterade läkemedlen. 

Barn födda vars mödrar använt något antiemetiskt läkemedel hade signifikant lägre 

risk för: OR

95% CI

Låg födelsevikt

0.89 

0.83‐0.96

SGA

0.90 

0.82‐0.99 

Missbildning 

0.90 

0.84‐0.96

KONKLUSION: 

Kvinnor som använt antiemetika tycks ha ett bättre förlossningsutfall än andra, 

troligen som en följd av en välfungerande placenta, vilket kan kopplas till illamående 

under graviditet. Ingen ökad risk för missbildning

Asker C, Norstedt‐Wikner B, Källén B Use of antiemetic drugs during pregnancy.Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61(12):899‐906.

Vid pågående eller inför planerad  läkemedelsbehandling  under graviditet 

eller amning

Väg nyttan av behandlingen mot ev risk för    både mamma och barnet 

Undvik att orsaka onödig oro!

Ge korrekt  information om nytta och risk

Sök fakta i pålitliga  kunskapsdatabaser

Inför läkemedelsbehandling av kvinnor i fertil ålder

• Diskutera möjligheten av graviditet när långtidsmedicinering  inleds

• Förklara att behandlingen kan vara en fördel – jämfört med  ingen behandling – för t ex allmäntillståndet, fertiliteten och på

graviditetsförloppet

• Om graviditet planeras: remittera till specialist MVC

• Om möjligt, välj välkända läkemedel i monoterapi

• Diskutera risken vid underbehandling

Att diskutera/informera om risk

En fördubbling av risken för  missbildning eller annan negativ påverkan  på

fostret kan låta mycket, men:  

•Om basrisken för missbildning är 2.2% så

innebär det att 95% av  barnen inte kommer att drabbas även vid dubblerad risk

•Om basalfrekvensen för en viss negativ händelse är 1/500 betyder det  att man behöver behandla 500 för att läkemedlet ska orsaka ett enda 

fall

LÄKEMEDEL UNDER GRAVIDITET

www.Janusinfo.comInnehåller mycket bra rekommendationer om enskilda 

läkemedel speciellt under tidig graviditet utgående från  Medicinska födelseregistret

Därifrån går länkar till  US baserade databaser:

– Toxnet (NIH)– Motherisk 

• Drivs av OTIS (Organization of  Teratology Information Specialists)

som har massor av bra information på

varje läkemedelssubstans

Infpreg – Kunskapscentrum för infektioner under graviditet

• Innehåller mycket bra rekommendationer om infektioner  under graviditet och deras behandling

• Drivs ideellt av ett stort antal specialister och får  finansiellt stöd av Huddinge Universitetssjukhus

• Har en rad bra länkar som mest fokuserar på infektioner

http://www.medscinet.se/infpreg/default.asp

Läkemedelsboken

• Innehåller mycket bra rekommendationer för lämplig terapi  under graviditet

• Ansluter sig till svensk terapitradition

• Tar upp resultat från djurförsök ibland

• Ger ofta ingen vägledning när pat redan har annan   behandling eller har stått på

annan behandling

• Ger inte konsekvent resultaten från Medicinskt  Födelseregister 

Läkemedel under amningOstörd amning  är viktigt både för barnet och modern

De flesta läkemedel kan användas under amning

Läkemedel kan passera över till bröstmjölk men behöver inte ge  effekter på

barnet

Risken för farmakologisk effekt på

barnet beror på– läkemedelskoncentrationen i mjölken– barnets förmåga att ta upp och eliminera läkemedlet

Nyttan med amningen vägs mot risk för påverkan på

barnet

Långtidsstudier saknas för många läkemedel.

De flesta läkemedel kan användas under amning!! Vid kortare medicinering kan bröstmjölk eventuellt pumpas ur

Några undantag när amning bör undvikas:

Anticancerläkemedel/immunsupprimerande  

–

kan även i små

doser vara skadliga

Dopaminagonister

– Kan hämma laktationen

Jod 

– Överförs i hög grad till bröstmjölk

Litium

‐

Överförs i hög grad

LÄKEMEDEL UNDER AMNING

Information om läkemedel under amning finns på:

www.Janusinfo.comdärifrån går länkar till

o Toxnet / lactmedo Motherisk 

som har massor av bra information på

varje läkemedelssubstans

AVRÅD ALDRIG FRÅN AMNING INNAN EN FAKTADATABAS  NOGGRANT KONSULTERATS!!!

jag vill veta att det är  säkert!!!