Eberhard Breitmaier

Vom NMR-Spektrum zurStrukturformel organischerVerbindungen

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Eberhard Breitmaier

Vom NMR-Spektrum zur Strukturformelorganischer Verbindungen

3., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage

WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA

Autor

Prof. Dr. Eberhard Breitmaier

Engelfriedshalde 4672076 Tübingen

Bibliografische Information der DeutschenBibliothekDie Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publi-kation in der Deutschen Nationalbibliografie;detaillierte bibliografische Daten sind im Internetüber <http://dnb.ddb.de> abrufbar.

© 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,Weinheim

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Druck Strauss GmbH, MörlenbachBindung Litges & Dopf Buchbinderei GmbH,HeppenheimUmschlaggestaltung Grafik-Design Schulz,Fußgönheim

Printed in the Federal Republic of Germany

ISBN-13: 978-3-527-31499-7ISBN-10: 3-527-31499-7

Autor

Prof. Dr. Eberhard Breitmaier

Engelfriedshalde 4672076 Tübingen

Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis

1 GRUNDBEGRIFFE, MESSGRÖSSEN, MESSVERFAHREN IN KÜRZE 1 1.1 Chemische Verschiebung 1 1.2 Spin-Spin-Kopplung und Kopplungskonstanten 1 1.3 Signalmultiplizität (Multipletts) 2 1.4 Spektren erster und höherer Ordnung 3 1.5 Chemische und magnetische Äquivalenz 4 1.6 Fourier-Transform-(FT-)NMR-Spektren 5 1.7 Spin-Entkopplung 6 1.8 Kern-Overhauser-Effekt 8 1.9 Relaxation, Relaxationszeiten 10

2 ERKENNUNG VON STRUKTURMERKMALEN DURCH NMR 11 2.1 Funktionelle Gruppen 11 2.1.2 1H-Chemische Verschiebungen 11 2.1.2 Deuterium-Austausch 12 2.1.3 13C-Chemische Verschiebungen 12 2.1.4 15N-Chemische Verschiebungen 14 2.2 Konstitution (Atomverknüpfungen) 16 2.2.1 HH-Multiplizitäten 16 2.2.2 CH-Multiplizitäten 18 2.2.3 HH-Kopplungskonstanten 21 2.2.4 CH-Kopplungskonstanten 26 2.2.5 NH-Kopplungskonstanten 29 2.2.6 HH-COSY (geminale, vicinale und w-Beziehungen von Protonen) 30 2.2.7 CC-INADEQUATE (CC-Bindungen) 33 2.2.8 Zuordnung von CH-Bindungen durch zweidimensionale CH-Korrelation 36 2.2.9 Zweidimensionale, auf Fernkopplungen abgestimmte CH-Korrelation 39 2.3 Relative Konfiguration und Konformation 42 2.3.1 HH-Kopplungskonstanten 42 2.3.2 CH-Kopplungskonstanten 46 2.3.3 NH-Kopplungskonstanten 47 2.3.4 13C-Chemische Verschiebungen 48 2.3.5 NOE-Differenzspektren 51 2.3.6 HH-NOESY und ROESY 53 2.4 Absolute Konfiguration 54 2.4.1 Diastereotopie 54 2.4.2 Chirale Verschiebungsreagenzien (ee-Bestimmung) 56 2.5 Intra- und intermolekulare Wechselwirkungen 58

VI Inhaltsverzeichnis

2.5.1 Anisotropieeffekte 58 2.5.2 Ringstrom aromatischer Verbindungen 58 2.5.3 Intra- und intermolekulare Wasserstoffbrücken 59 2.5.4 Protonierungseffekte 60 2.6 Moleküldynamik 61 2.6.1 Temperaturabhängige NMR-Spektren 61 2.6.2 13C-Spin-Gitter-Relaxationszeiten 63 2.7 Zusammenfassung 67

3 PROBLEME 69 1-12 Anwendungen eindimensionaler 1H-NMR-Spektren 69 13-14 Temperaturabhängige 1H- und 13C-NMR-Spektren 83 15-20 Anwendungen eindimensionaler 13C-NMR-Spektren 85 21-22 Kohlenstoffskelette aus CC-INADEQUATE-Experimenten 91 23-29 Anwendungen eindimensionaler 1H- und 13C-NMR-Spektren 93 30-31 Anwendungen eindimensionaler 1H-, 13C- und 15N-NMR-Spektren 100 32-42 Kombinierte Anwendungen ein- und zweidimensionaler 1H- und 13C-NMR-Experimente 104 43-55 Aufklärung von Naturstoffen durch ein- und zweidimensionale 1H- und 13C-NMR-Methoden 128

4 PROBLEMLÖSUNGEN 180 1 cis-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäuredimethylester 180 2 Acrylsäureethylester 180 3 cis-1-Methoxybut-1-en-3-in 181 4 trans-3-(N-Methylpyrrol-2-yl)propenal 181 5 1,9-Bis(pyrrol-2-yl)pyrromethen 182 6 3-Acetylpyridin 182 7 Anthracen-1,8-dialdehyd 183 8 trans-Stilben-4-aldehyd 184 9 6,4'-Dimethoxyisoflavon 185 10 Catechol (3,5,7,3',4'-Pentahydroxyflavan) 185 11 Methyloxiran und Monorden 187 12 2-Methyl-6-(N,N-dimethylamino)-trans-4-nitro-trans-5-phenylcyclohexen 188 13 (E)-3-(N,N-Dimethylamino)acrolein 189 14 cis-1,2-Dimethylcyclohexan 190 15 5-Ethinyl-2-methylpyridin 191 16 5-Hydroxy-3-methyl-1H-pyrazol 192 17 o-Hydroxyacetophenon 192 18 1-Acetonyl-2,4,6-trinitrocyclohexa-2,5-dienat (Kalium-Salz) 193 19 trans-3-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-2-ethylpropenal 194 20 N-Butylsalicylaldimin 194 21 Benzo[b]furan 195 22 2-Ethylcyclohexa-1,3-dien-5-carbonsäure(3-hydroxypropyl)ester 195 23 3-Hexin-1-ol 196 24 4-Aminobenzoesäure[2-(N,N-Diethylamino)ethyl]ester-Hydrochlorid (Procain-Hydrochlorid) 197 25 5,5´-Bis-(hydroxymethyl)-2,2´-bifuran 198 26 N-Methyl-6,7-methylenedioxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 199

Inhaltsverzeichnis VII

27 2-Ethoxycarbonyl-4-(3-hydroxypropyl)-1-methylpyrrol 200 28 p-Tolylsulfonyl-5-propylpyridin 202 29 6-Methoxytetralin-1-on 203 30 Triazolo[1,5-a]pyrimidin 205 31 6-n-Butyltetrazolo[1,5-a]pyrimidin und 2-Azido-5-n-butylpyrimidin 205 32 Hydroxyphthalid 207 33 Dicyclopentadien 207 34 trans-1-Cyclopropyl-2-methyl-1,3-butadien 208 35 cis-6-Hydroxy-1-methyl-4-isopropylcyclohexen (Carveol) 210 36 trans-2-Methylcyclopentanol 210 37 trans-2-(2-Pyridyl)methylcyclohexanol 211 38 Nona-2-trans-6-cis-dienal 212 39 2,3-Diaza-7,8,12,13,17,18-hexaethylporphyrin 213 40 2-Hydroxy-3,4,3',4'-tetramethoxydeoxybenzoin 214 41 3',4',7,8-Tetramethoxyisoflavon 216 42 3',4',6,7-Tetramethoxy-3-phenylcoumarin 217 43 Aflatoxin B1 21844 1,5-Dimethylcyclohexa-1,3-dien-5-ol-6-on, Dimer 220 45 Asperulosid 222 46 Lacto-N-tetrose 225 47 9 -Hydroxycostussäure 226 48 14-(Umbelliferon-7-O-yl)driman-3,8-diol 229 49 3,4,5-Trimethyl-5,6-dihydronaphtho[2,3-b]furan 232 50 Sendarwin 234 51 Panaxatriol 237 52 trans-N-Methyl-4-methoxyprolin 240 53 Cocain-Hydrochlorid 242 54 Viridiflorinsäure- 7-retronecinester (Heliospathulin) 244 55 Actinomycin-D 246

BIBLIOGRAPHIE 250

FORMELVERZEICHNIS DER PROBLEMLÖSUNGEN 252

SACHVERZEICHNIS 255

Vorwort

Studenten aller Fachrichtungen der Chemie, Biochemie und Pharmazie lernen Strukturaufklä-rung durch kernmagnetische Resonanz (NMR). Es gibt kaum eine Diplom-, Examens- oder Doktorarbeit, in der nicht ein Problem mit Hilfe von NMR gelöst wird. Gefragt sind daher preiswerte Texte, die dem Studenten an Beispielen zeigen, wie man NMR bei der Strukturauf-klärung einsetzt. Etablierte Werke der NMR-Spektroskopie behandeln physikalische Grundla-gen alter und neuer Methoden sowie Zusammenhänge zwischen NMR-Parametern und chemi-scher Struktur. Sie vermitteln weniger das „gewußt wie“ der Strukturaufklärung mit NMR, geben also kaum taktische und strategische Hinweise auf den gedanklichen Weg vom NMR-Spektrum zur Strukturformel. Dieser aus Vorlesungen und Seminaren herangereifte Text ist ein Versuch, dem Studenten, Diplomanden und Doktoranden einen systematischen, gut lesbaren und preiswerten Einstieg in die Taktik der Strukturaufklärung mit NMR zu vermitteln. Das erste Kapitel beginnt mit einem absichtlich sehr kurzen Repetitorium der Grundbegriffe, Meßgrößen und Meßverfahren. Diese werden in anderen Werken, die dieser Text nicht ersetzen soll, ausführlich erklärt. Das zweite Kapitel gibt eine Einführung in die Taktik der Strukturaufklärung mit ein- und zweidimensio-nalen NMR-Methoden und soll zeigen, wie die Meßdaten in Teilstrukturen übersetzt werden. Es gliedert sich daher in die wesentlichen Aspekte der Molekülstruktur, die bei der Identifizie-rung jeder Verbindung zu klären sind: Konstitution (Atomverknüpfung), relative Konfigurati-on und Konformation, absolute Konfiguration, intra- und intermolekulare Wechselwirkungen, Moleküldynamik. Nach dem Grundsatz „learning by doing“ bietet das dritte Kapitel 55 exem-plarische Fälle zur Klärung der Molekülstrukturen von Syntheseprodukten und Naturstoffen auf der Basis von NMR-Messungen. Schwierigkeitsgrad und und methodischer Aufwand wachsen von Problem zu Problem, so daß jeder Leser seinem Wissensstand angemessene Kost findet. Er kann diese Probelme anhand der Spektren selbständig lösen und seine Ergebnisse im Formelverzeichnis prüfen, oder die im vierten Kapitel vorgeschlagenen Lösungswege nach-vollziehen. Die Spektren sind so aufbereitet, daß möglichst viel Information mit einem Blick erfaßbar wird, daß nicht gedreht und möglichst wenig umgeblättert werden muß. Ablesen von Verschiebungen und Ausmessen von Kopplungskonstanten werden dem Leser erspart, um ihn ohne lästige Ablenkung direkt an die Lösung der einzelnen Probleme heranzuführen. Das zweite Kapitel der Neuauflage zeigt aktuelle zweidimensionale NMR-Experimente wie Methoden der heteronuclearen (HMQC, HSQC, HMBC) und homonuclearen (TOCSY) Korre-lation chemischer Verschiebungen sowie der zweidimensionalen Detektion von Kern-Over-hauser-Effekten (ROESY). Dem dritten und vierten Kapitel wurden einige neue Probleme zu-gefügt, um alte teilweise zu ersetzen und einige Anwendungen aktueller Methoden vorzufüh-ren. Alle Formeln wurden mit besseren Graphikprogrammen neu gezeichnet. Die Spektren wurden in den verbesserten Textumbruch eingescannt. Mein Dank gilt Herrn Dr. Rudolf Hartmann für die Aufnahme einiger zweidimensionaler NMR-Experimente sowie Herrn Klaus Rotscheidt für seine Hilfe bei der elektronischen Bearbeitung des Textes und der Abbildungen. Tübingen, im Frühjahr 2005 Eberhard Breitmaier

Symbole und Abkürzungen Symbole und Abkürzungen

APT = Attached proton test: eine Modifikation der J-modulierten Spin-Echo Technik zur Bestimmung der CH-Multiplizitäten, eine weniger empfindliche Alternative zu DEPT

CH-COLOC = Correlation via long-range CH coupling: detektiert CH-Beziehungen über zwei und drei (selten mehr) Bindungen im CH-COSY-Format; erlaubt die Lokalisierung von C-Atomen in zwei oder drei Bindungen Abstand von einem individuellen Proton

COSY = Correlated spectroscopy: zweidimensionale Korrelation chemischer Verschiebungen über die Spin-Spin-Kopplung, homonuclear (HH) oder heteronuclear (CH)

CH-COSY: zweidimensionale, heteronucleare Korrelation (daher das Synonym HETCOR) von 13C- und 1H-Verschiebungen über die unmittelbare, heteronucleare CH-Kopplung; gibt Kohlenstoff-13 und Protonen-Verschiebungen der Kerne von CH-Bindungen als Kreuzsignale in einem C/ H-Diagramm; ordnet alle CH-Bindungen einer Verbindung zu

HH-COSY: zweidimensionale, homonucleare Korrelation der 1H-Verschiebungen durch die HH-Kopplung mit Quadratsymmetrie des H/ H-Diagramms; detektiert alle HH-Beziehungen einer Verbindung durch die Kreuzsignale auf den Orthogonalen

CW = Continuous wave oder frequency sweep: das vor 1970 übliche, langsame und unemp-findlichere Frequenzabtast-Verfahren zur Aufnahme von NMR-Spektren

DEPT = Distortionless enhancement by polarisation transfer: Impulssequenz zur Unterschei-dung von CH, CH2 und CH3 durch positive (CH, CH3) oder negative (CH2) Signalamplituden mit dem Empfindlichkeitsgewinn (um Faktor 4) des HC-Polarisationstransfers

FID = Free induction decay, stetiger, nach Ende des anregenden Radiofrequenz-Impulses einsetzender Zerfall der durch die Anregung induzierten Quermagnetisierung (Phasenkohä-renz) auf den Gleichgewichtswert null (keine Phasenkohärenz der Kernspins) als Folge der Spin-Spin-Relaxation: dieses Signal F(t) (Zeitdomäne) wird zum FT-NMR-Spektrum f( )Fourier-transformiert

FT-NMR = Fourier transform NMR: das neuere, viel schnellere, empfindlichere, gegenwärtig fast ausschließlich angewendete Verfahren zur Aufnahme von NMR-Spektren

INADEQUATE = Incredible natural abundance double quantum transfer experiment: trennt die aus der homonuclearen Kopplung seltener Atomkerne wie 13C resultierenden AB- oder AX-Systeme mit Hilfe der Doppelquantenfrequenz [ A+ B(X)]; CC-INADEQUATE gibt alle CC-Bindungen, somit das Kohlenstoffskelett einer Verbindung

X Symbole und Abkürzungen

HC-HMBC = Heteronuclear multiple bond correlation: inverse CH-Korrelation über zwei und drei (selten mehr) Bindungen (2,3JCH) im Format und mit dem Informationsgehalt des 13C-detektierten CH-COLOC-Experiments, jedoch viel empfindlicher und daher zeitsparender infolge der (inversen) 1H-Detektion

HC-HMQC = Heteronuclear multiple quantum coherence: inverse CH-Korrelation über die unmittelbare, heteronucleare CH-Kopplung im Format und mit dem Informationsgehalt des (13C-detektierten) CH-COSY-Experiments, jedoch viel empfindlicher und daher zeitsparender infolge der (inversen) 1H-Detektion

HC-HSQC = Heteronuclear single quantum coherence: inverse CH-Korrelation über die un-mittelbare, heteronucleare CH-Kopplung, Qualität und Information entsprechend HMQC, Messung mit alternativer Pulsesequenz

NOE = Nuclear (Kern-) Overhauser effect: Änderung der Signalintegrale eine Kerns infolge der Entkopplung eines anderen, umgekehrt proportional zum Abstand dieser Kerne

HH-NOESY = Nuclear Overhauser effect spectroscopy: zweidimensionale Detektion homo-nuclearer Kern-Overhauser-Effekte der Protonen im quadratischen HH-COSY-Format; Nach-weis räumlich einander nahe stehender Protonen (Abstandsbeziehungen) in großen Molekülen

HH-ROESY = Rotating frame NOESY: zweidimensionale Detektion homonuclearer Kern-Overhauser-Effekte im quadratischen HH-COSY-Format; Nachweis räumlich einander nahe stehender Protonen (Abstandsbeziehungen) auch in kleineren Molekülen

HH-TOCSY = Total correlation spectroscopy: stellt alle Protonen-Konnektivitäten einer Teil-struktur zuzüglich der im HH-COSY-Experiment nachgewiesen HH-Konnektivitäten (2J, 3J,4J, 5J) im Format des HH-COSY-Diagramms dar

J oder 1J: Kopplungskonstante gebundener Atome (in Hz), unmittelbare Kopplung

2J, 3J, 4J, 5J: Kopplungskonstante (in Hz) von Atomen, die durch zwei, drei, vier und fünf Bin-dungen voneinander getrennt sind (geminale, vicinale, Fern-Kopplungen)

Multiplettkürzel: S, s : Singulett D, d : Dublett T, t : Triplett Q, q : Quartett Qui, qui : Quintett Sxt, sxt : Sextett Sep, sep : Septett ü : überlappend b : breites Signal

Symbole und Abkürzungen XI

Goßbuchstaben: Multipletts infolge der Kopplung gebundener Kerne (1J)Kleinbuchstaben: Multipletts infolge der Kopplung von Kernen, die durch mehrere

Bindungen getrennt sind (2J, 3J, 4J, 5J)

H C N : Protonen-, Kohlenstoff-13- und Stickstoff-15-Verschiebungen

Chemische Verschiebungen werden in diesem Buch nicht IUPAC-konform aus didaktischen Gründen in den Spektren als "ppm" angegeben, damit der Leser erkennt, ob es sich um Ver-schiebungswerte (ppm) oder Kopplungskonstanten (Hz) handelt; ppm (von parts per million) ist hier der Quotient zweier Frequenzen mit unterschiedlicher Größenordnung, Hz / MHz = 1 : 106, und keine physikalische Dimension

Kursive Daten und Multiplettkürzel beziehen sich in diesem Buch auf 1H.

1 Grundbegriffe, Meßgrößen, Meßverfahren in Kürze

1.1 Chemische Verschiebung

Als chemische Verschiebung bezeichnet man die Abängigkeit der Larmorfrequenz eines Kern-spins von seiner chemischen Umgebung. Der Kernspin ist der mechanische Drehimpuls des Atom-kerns, die Larmorfrequenz seine Präzessionsfrequenz im statischen Magnetfeld (Abb. 1.1). Sie ist der Kraftflußdichte B0 des Magnetfelds proportional ( 0 /B0 = const.) 1-3. Praktischerweise bezieht man die chemische Verschiebung z.B. der Protonen auf den Standard Tetramethylsilan [TMS, (CH3)4Si] und nicht auf das Proton H , d.h. man mißt die Frequenzdifferenz (Hz) zum Signal des Standards (Tetramethylsilan,TMS, für lH- und 13C-NMR) und teilt diese durch den der Kraftfluß-dichte B0 des Magnetfelds proportionalen Absolutwert der Larmorfrequenz des Standards (z.B. 400 MHz für die Protonen und 100 MHz für die 13C-Kerne des TMS im Falle eines 400 MHz-Spektrometers mit B0 = 9.4 Tesla). Der Quotient definiert den vom Magnetfeld unabhängigen -Wert der chemischen Verschiebung. Dabei wird eine Frequenzdifferenz in Hz durch eine Frequenz in MHz geteilt; da sich beide Frequenzen wie 1:106 verhalten, wird oft in ppm (part per million) angegeben.

x

y

z

B0

0

Abb. 1.1. Kernpräzession: Kernladung und Kernspin verleihen Atomkernen wie Protonen und Kohlenstoff-13 ein magnetisches Moment. Der Vektor des magnetischen Moments präzessiert im statischen Magnetfeld mit der Larmor-Frequenz 0 um die Richtung des magnetischen Kraftflußdichte-Vektors B0

Ursache der chemischen Verschiebung ist u.a. die Abschirmung der Kernspins im Molekül durch die Elektronenhülle. Die Elektronen erzeugen ein Abschirmfeld, das dem äußeren Magnetfeld entgegengerichtet ist, daher die Präzessionsfrequenz der Kernspins, also ihre chemische Verschie-bung verkleinert. Man bezeichnet einen Atomkern (z.B. ein Proton) mit kleiner Verschiebung als abgeschirmt (hohes Abschirmfeld); ein Kern mit großer Verschiebung ist dagegen entschirmt(kleines oder tiefes Abschirmfeld, Abb. 1.2).

1.2 Spin-Spin-Kopplung und KopplungskonstantenDie indirekte oder skalare Spin-Spin-Kopplung von Kernspins über kovalente Bindungen verur-sacht die Aufspaltung von NMR-Signalen zu Multipletts in der hochauflösenden NMR-Spektros-