WHO/V&B/01.16 ОРИГИНАЛ ИСПАНСКИЙ … · Надлежащая практика проведения клинических испытаний Надлежащая

WHO/V&B/01.16ОРИГИНАЛ: ИСПАНСКИЙ

РАСПРОСТРАНЕНИЕ: ОБЩЕЕ

Учебное руководство полицензированию, оформлениюразрешений на выпуск сериипрепарата и обеспечениюдоступности лабораторныхисследований

ДЕПАРТАМЕНТ ВАКЦИН ИБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Всемирная организация здравоохраненияЖенева2001 г.

Департамент вакцин и биологических препаратов выражаетблагодарность донорам, чья бескорыстная финансовая помощь

способствовала публикации этого документа.

Документ составлен Gillian Chaloner-Larsson, Ph.D.GCL Bioconsult, Оттава (Канада)

в сотрудничестве с Учебными центрами ВОЗ Глобальной сети подготовки специалистовпри участии следующих учреждений:

Agence Francaise de Securite Sanitaire des Produits de Sante (Франция),Бюро биологических и радиофармацевтических препаратов,

Программа терапевтических средств (Канада),Centro para el Control Estadal de la Calidad de los Medicamentos,

Международная программа подготовки кадров по детским вакцинам (Куба),Массачусетские лаборатории по биологическим исследованиям, Бостон (США),Администрация по контролю за продукцией медицинского назначения (Австралия)

Этот документ был подготовленБригадой специалистов по обеспечению доступности технологий

Департамента вакцин и биологических препаратов для использования в рамкахГлобальной сети подготовки специалистов

Код для размещения заказов: WHO/V&B/01.16Отпечатано в мае 2001 г.

Этот документ имеется в сети Интернет по адресу:www.who.int/vaccines-documents/

Экземпляры документа можно заказать через:World Health Organization

Department of Vaccines and BiologicalsCH-1211 Geneva 27, Switzerland

● Факс: +41 22 791 4227 ● Эл. почта: [email protected] ●

© Всемирная организация здравоохранения, 2001 г.

Этот документ не является официальной публикацией Всемирной организации здравоохранения(ВОЗ), но Организация оставляет за собой все права, связанные с настоящим документом. Тем неменее, документ можно свободно рецензировать, реферировать, воспроизводить и переводить, какчастично, так и полностью, но не для продажи или иного его использования в коммерческих целях.

Всю ответственность за любые взгляды, выраженные конкретными авторами в данном документе,несут сами авторы.

2

Содержание

Глоссарий …………………………………………………………………………….……

Введение …………………………………………………………………………………..

Модуль 1: Система стандартизации и контроля вакцин …….…………………….Введение …………………………………………………………………………..Индикаторы: система стандартизации и контроля вакцин ………………….....1. Установленный законом порядок создания системы стандартизации и

контроля вакцин и принципы правоприменения (все страны) ……………2. Определение критериев при наличии других официально признанных

контрольных органов (все страны) ………………………………………….3. Система отзыва препаратов (все страны) ………………………………...…4. Механизм, подтверждающий факт уничтожения различных серий

препарата и система документального оформления предпринятых мер(все страны) …………………………………………………………………...

5. Соответствующий уровень компетентности персонала (все страны) …….6. План институционального развития (все страны) ………...………………..

Модуль 2: Лицензирование ……………..…………………….……………………….Введение …………………………………………………………………………..Индикаторы: процесс лицензирования ………………………………………...1. Проведение оценки как производственной базы, так и препаратов в связи

с лицензированием (все страны) ……………….……………………………2. Методические рекомендации по предоставлению необходимой

производственно-технической документации (все страны) ……………..3. Методические рекомендации по оценке соответствия правилам GMP

(все страны) …………………………………………………………………...4. Установленный порядок рассмотрения заявок на выдачу лицензий (все

страны) ………………………………………………………………………...5. Критерии отступления от общепринятого процесса рассмотрения заявок

(все страны) …………………………………………………………………...6. Методические рекомендации по пересмотру лицензий (все страны) …….7. Критерии определения персонального состава и использования

комитетов экспертов (все страны) …………………………………………...8. Перечень лицензированных препаратов и фирм-изготовителей

(все страны) …………………………………………………………………...

Модуль 3: Разрешение на выпуск серии препарата …………….……………….…Введение ………………………………………………………………………….Индикаторы: разрешение на выпуск серии препарата …………...….…………

3

1. Как минимум на основании данных анализа протокола (обязательноеналичие сводного протокола сопровождения серии препарата вкомплекте технической документации на закупку) и аттестационногосвидетельства на выпуск серии препарата, выданного НКО страныпроисхождения (все страны) …………………………………………….…...

2. Установленный порядок и критерии выдачи разрешения на выпуск сериипрепарата (контрольный перечень, выборочный контроль,формализованное руководство) (все страны) ………………………………

3. Обеспечение доступа к досье на препарат и к национальной контрольнойлаборатории для отслеживания важнейших моментов при выпуске сериипрепарата, а также к отчетам о результатах приемочного контроля ипоступившим жалобам, если возникли какие-то проблемы (все страны) ..

4. Ведение рабочей документации по данным выпуска серии препарата вцелях анализа стабильности параметров качества, а также организациянепрерывного обзора и научного диалога с фирмами-изготовителями повопросам, касающимся показателей контроля качества (все страны) …….

5. Формализованные критерии для освобождения от процедурыоформления разрешения на выпуск серии препарата (все страны) ……...

Модуль 4: Проведение оценки испытательной лаборатории/ обеспечениедоступности лабораторных исследований …………………...………………………

Введение …………………………………………………………………………..Индикаторы: проведение оценки испытательной лаборатории/обеспечениедоступности лабораторных исследований ……………………………………1. Долгосрочные обязательства со стороны руководства по внедрению

системы обеспечения качества лабораторных исследований(все страны) …………………………………………………………………...

2. Назначение на должность руководителя службы обеспечения качества(все страны) …………………………………………………………………...

3. Наличие руководства по обеспечению качества (все страны) ……….……4. Документирование установленных процедур (в том числе контроль

технической документации, СПД, планы проведения испытаний в целяхконтроля качества конкретных препаратов, политика повторноготестирования) (все страны) …………………………………………………..

5. Общепринятая техническая документация (в том числе приемо-сдаточные акты, руководства по эксплуатации и журналы учета, графикикалибровок и технического обслуживания, валидационные протоколы)(все страны) …………………………...………….…………………………...

6. Составление и выполнение плана профессиональной подготовкиперсонала (все страны) ……………………………………………………….

7. Наличие системы надзора и анализа (все страны) ……………………….8. Действующий порядок оценки достоверности результатов всех

исследований (все страны) …………………………………………………..9. Наличие программы обеспечения безопасности лабораторных

исследований (все страны) …………………………………………………...

4

10. Надлежащее использование, калибровка и поддержание в должномсостоянии стандартов и эталонных реактивов (все страны) ……………...

11. Мониторинг и анализ тенденций изменения данных лабораторныхиспытаний в зависимости от конкретного препарата и принятие принеобходимости соответствующих корректирующих мер (все страны) …..

12. Участие в проектах по профессиональному тестированию и совместныхисследованиях (все страны) ………………………………………………….

Справочные материалы ………………………………………………………………

Дополнение 1: Образец аттестационного свидетельства на выпусквакцин, приобретаемых учреждениями системы ООН(пересмотренный вариант 1998 г.) …………...……………….

5

Глоссарий

СР (AD)

ПВПР (AEFI)

Протокол сопровожденияпартии препарата (Batchrecord) (23)

Сертификат соответствия напартию препарата (Batchcertificate) (18, 23)

Партия или серия (Batch orlot) (23)

Саморазрушающиеся (шприцы)

Поствакцинальные побочные реакции.Предполагаемые или неожиданные признаки илисимптомы, наблюдаемые у реципиента вакцины.Случаи возникновения серьезных или неожиданныхпоствакцинальных побочных реакций подлежатрасследованию, чтобы установить, вызваны ли такиереакции введением вакцины или нет.

Весь комплект документов, на основании которыхфирма-изготовитель выпустила партиюполуфабрикатов или же готовой продукции. В этихдокументах содержатся все сведения по выпускукаждой партии препарата, а также описание всехобстоятельств, непосредственно повлиявших накачество готовой продукции.

Документ, где приведена информация в том объеме, вкотором она изложена в Приложении 3 к«Руководству по реализации предложенной ВОЗсистемы удостоверения качества фармацевтическихпрепаратов в международной торговле» (18), и, какправило, оформляемый фирмой-изготовителем длясопровождения каждой партии препарата. Благодаряэтому достигается гарантия того, что конкретнаяотгрузочная партия препарата удовлетворяетустановленным техническим условиям. Более того, висключительных случаях можно подтвердитьправильность сертификата соответствия партиипрепарата или оформить такой сертификат черезкомпетентный орган страны-экспортера, особеннокогда речь идет о вакцинах, сыворотках или иныхбиологических препаратах. Сертификат соответствияпартии препарата сопровождает каждую крупнуюотгрузочную партию препарата.

Определенное количество сырья, упаковочныхматериалов или продукта, подвергшихся переработкеза одну или целую серию технологических операций

6

Номер партии или серии(Batch or lot number) (23)

Иммунобиологическийпрепарат (Biological drug)

Сертификат соответствия нафармацевтический препарат(Certificate of apharmaceutical product)

Компетентный орган(Competent authority) (18)

таким образом, чтобы в конечном итоге можно былополучить однородную продукцию. В случаенепрерывного производственного цикла партияпрепарата должна соответствовать определенномуэтапу производственного процесса, которыйхарактеризуется своей предполагаемойоднородностью. Иногда возникает необходимость втом, чтобы поделить партию на несколько суб-партий, которые впоследствии объединяют дляформирования окончательной однородной партии.

Определенным образом заданная комбинация цифри/или буквенных обозначений, по которым можноидентифицировать конкретную партию препарата поинформации на этикетках, в протоколахсопровождения партии или в актах о проведениианализа и аналогичных документах.

Лекарственное средство, изготовленное сиспользованием микроорганизмов, крови или другихживых тканей.

Документ, где приведена информация в том объеме, вкотором она изложена (18, 23) в Приложении 1 к«Руководству по реализации предложенной ВОЗсистемы удостоверения качества фармацевтическихпрепаратов в международной торговле».Компетентный орган страны-экспортераподтверждает правильность и оформляет сертификатсоответствия на конкретный препарат, которыйпредназначен для использования компетентныморганом страны-импортера. Запрос на получениетакого сертификата должен поступать от органа,занимающегося импортом, в основном тогда, когдаим планируется оформление или пересмотр лицензиина производство препарата.

Имеется в виду государственный орган власти, окотором говорится в официальном письме, где ВОЗставят в известность о согласии каждого государства-члена принять участие в мероприятиях в рамкахпредложенной Системы. … Компетентный органнаделен правом выдачи и получения сертификатовсоответствия. Через ВОЗ можно получить регулярнообновляемый список адресов компетентных органов в

7

Орган стандартизации иконтроля лекарственныхсредств (ОКЛ) (Drugregulatory authority) (DRA)(18)

Досье на лекарственныйпрепарат (Drug master file)(DMF) (40)

EMEA

Предприятие (Establishment)(50)

Лицензия напроизводственнуюдеятельность предприятия(Establishment licence) (50)

ЕС (EU)

Комитет экспертов по

странах, а также информацию об особых условияхучастия, если таковые были оговорены. Такиморганом может быть наделенное юридическойответственностью государственное ведомство илиназначенный сотрудник или группа специалистов постандартизации и контролю лекарственных средств.

Назначаемый правительством орган власти, в ведениикоторого находятся вопросы предоставления в своейстране разрешений на торговые операции сфармацевтическими (и биологическими)препаратами.

Основной набор документов, где представлен полныйобъем сведений о том или ином препарате.

Европейское агентство по оценке лекарственныхпрепаратов: Агентство, которое в централизованномпорядке занимается решением вопросовнормативного контроля при оформлении разрешенийна торговые операции с лекарственными препаратамив государствах-членах Европейского союза.

Данное понятие включает все места расположениялюбых производственных и служебных помещений,коммуникаций и вспомогательных служб,установленное оборудование и лабораторныхживотных, а также персонал, задействованныйфирмой-изготовителем на конкретном участкетерритории со своим почтовым адресом, отвечающимтребованиям идентификации.

Официальный документ, выдаваемый ОКЛ или НКОи предоставляющий право предприятию заниматьсявыпуском лекарственных(ого) средств(а) илибиологических(ого) препаратов(а). В лицензииприводятся следующие сведения: наименование иадрес фирмы-изготовителя, информация опредприятии и его производственной базе в целом,номер лицензии и дата ее выдачи.

Европейский союз

Комитет ВОЗ, на который возложена ответственность

8

стандартизациибиологических препаратов(Expert committee onbiological standardization)

FDA

GCP

GLP

GMP (23)

Сертификат соответствияGMP (GMP certificate)

Контроль или аудитвыполнения правил GMP(GMP inspection or audit)

за разработку методических рекомендаций ВОЗ постандартизации биологических препаратов.

Управление по контролю качества пищевыхпродуктов, лекарственных и косметических средств(США)

Надлежащая практика проведения клиническихиспытаний

Надлежащая практика проведения (доклинических)лабораторных исследований

Надлежащая практика (организации) производства:тот объем мероприятий по обеспечению качествафармацевтических препаратов, благодаря которомудостигаются соответствующая организацияпроизводства и стандарты определенного качества сучетом предполагаемого характера использованияэтих препаратов и требований, оговоренных ввыданном разрешении на торговые операции с такойпродукцией.

Официальный сертификат, выданный НКО страны поместу нахождения фирмы-изготовителя иподтверждающий, что промышленное предприятиесоответствует принятым в стране требованиямнадлежащей практики организации производства. Воснову формы составления сертификата положенобразец, распространяемый вместе с «Руководствомпо реализации предложенной ВОЗ системыудостоверения качества фармацевтическихпрепаратов в международной торговле» (18).

Официальная проверка, проводимая на местах впорядке нормативного контроля производственных ииспытательных циклов, а также производственныхмощностей на предмет соответствия надлежащейпрактике организации производства. Положительноерешение о выдаче лицензии или продлении срока еедействия напрямую зависит от констатации факта обудовлетворительном соблюдении правил GMP,причем такое решение может быть принято НКО илиего официальным(и) представителем(ями) на

9

МКГ (ICH)

Лицензия (Licence)

Обладатель лицензии(Licence holder) (18)

Серия (Lot)

Разрешение на выпуск сериипрепарата (Lot release)

СОКЛИ (LQS) (8)

Разрешение на торговыеоперации (MarketingAuthorization) (48)

основании результатов регулярных контрольныхпроверок.

Международная конференция по гармонизации:Международный комитет, в состав которого входятпредставители США, ЕС и Японии и которыйуполномочен заниматься подготовкой ираспространением в целях обсуждения и возможныхзамечаний согласованных документов,регламентирующих порядок использованиялекарственных препаратов для лечения человека иживотных.

См. «Разрешение на торговые операции» (Marketingauthorization)

Конкретное физическое или юридическое лицо,которому дано разрешение заниматься торговымиоперациями с фармацевтическим (илибиологическим) препаратом.

См. «Партия» (Batch)

Процесс проведения оценки силами НКО отдельновзятой серии биологического препарата прежде, чемвыдать разрешение на ее использование.

Система обеспечения качества лабораторныхисследований: весь диапазон мероприятий, процедури учетной документации, на основании которых сполной уверенностью можно утверждать, что всевыполняемые лабораторией действия соответствуютустановленному стандарту.

Официальный документ, выдаваемый компетентнымОКЛ или НКО для работы с препаратом нафармацевтическом рынке. В таком документе должныбыть указаны, inter alia, следующие сведения:наименование препарата, лекарственная форма,количественный состав, в том числе доля инертныхнаполнителей на унифицированную дозу, срокхранения, условия хранения и технические параметрыупаковки. Здесь также приводится любаяинформация, одобренная для использования какспециалистами в области здравоохранения, так инаселением, категория торговой сделки,

10

Полное досье на препарат(Master file)

Производственныйрегламент (Master formula)(23)

Основное досье помероприятиям, связанным свалидацией (Mastervalidation file)

НКЛ (NCL)

Уведомление о соответствии(Notice of compliance) (54)

НКО (NRA)

ПАОЗ (PAHO)

Досье основнойпроизводственно-технической документации(Plant master file) (53)

название/фамилия и адрес обладателя лицензии, атакже срок ее действия.

См. «Досье основной производственно-техническойдокументации» (Plant master file), «Досье налекарственный препарат» (Drug master file),«Основное досье по мероприятиям, связанным свалидацией» (Master validation file)

Документ или набор документов, где приводитсяподробное описание необходимых сырьевыхматериалов с указанием их количества и видаупаковочных материалов, операций и правил техникибезопасности, которых следует придерживаться привыпуске определенного количества конечногопродукта, а также инструкции по переработке, в томчисле порядок контроля качества продукции впроцессе ее изготовления.

Документ, в котором объясняется суть стратегии идается перечень операций, выполняемыхпроизводственным предприятием в порядкеобеспечения соответствия производственной базы,оборудования и технологических операцийтребованиям GMP по валидации.

Национальная контрольная лаборатория

Термин, принятый в Канаде и используемый дляоформления в установленном порядке разрешения насбыт биологических препаратов.

Национальный контрольный орган (national regulatoryauthority) (ранее именуемый как НОК (NCA) –национальный орган контроля (national controlauthority)).

Панамериканская организация здравоохранения.Международная организация здравоохранения длястран Америки. Выступает в качестве Американскойрегиональной организации (бюро) ВОЗ (АМРО).

Документы, где дается подробное описаниепроизводственных мощностей, приводятся общиесведения, характеристика помещений, оборудованияи категорий персонала, санитарно-профилактические

11

Постмаркетинговый надзор(ПМН) (PMS)

Преквалификация (Pre-qualification) (Порядокпроведения оценкисоответствия вакцин прежде,чем они могут бытьзакуплены учреждениямисистемы ООН) (7)

Досье на препарат (Productfile) (7)

Лицензия на производствопрепарата (Product licence)

Регистрация (Registration)

СПД (SOP) (23)

мероприятия, а также изложены такие процедуры, какконтроль технологического процесса и контролькачества, тестирование упаковочных материалов иготовой продукции, ведение учетной документации,взятие проб и обеспечение устойчивости.

Надзор за использованием продукции после еепоявления на рынке. Действия, связанные сопределением безопасности, результативности иэффективности вакцин после их официальногоодобрения для применения на практике.

Предлагаемый ВОЗ порядок проверки вакцины напредмет ее удовлетворения (а) техническимтребованиям соответствующего учреждения системыООН и (б) рекомендуемым ВОЗ параметрам, в томчисле правилам надлежащей практики организациипроизводства. В ходе такой процедуры такжепроводится оценка не только производственныхмощностей по выпуску вакцины, но и функций,возложенных на национальные контрольные органы.

Термин для обозначения комплекта документов овакцинном препарате, направляемых в ВОЗ в целяхпроверки соответствия препарата принятымкритериям или в адрес контрольного органа дляполучения разрешения на торговые операции с такимпрепаратом.



Стандартный порядок действий: одобренные иизложенные в письменной форме указания повыполнению производственных операций, которыеотносятся не столько к выпуску конкретногопрепарата или материала, сколько к общим аспектам(например, к эксплуатации оборудования,выполнению регламентных работ и содержаниюоборудования в чистоте, валидации, поддержанию вчистоте производственных площадей и контролю засостоянием окружающей среды, выборочному и

12

Официальное заявление олицензионном статусе(Statement of licensing status)(18)

Сводный протокол(Summary protocol)

TRS

ЮНИСЕФ (UNICEF)

Валидация (Validation) (23)

Вариация (Variation) (48)

ВОЗ (Всемирнаяорганизацияздравоохранения) WHO(World Health Organization)

приемочному контролю). Определенные разделыСПД могут дополнять основное досье техническойдокументации по конкретному препарату или партииполуфабрикатов.

Официальное заявление, подтверждающее, чтовыданная лицензия распространяется на конкретныйпрепарат или препараты, предназначенные дляиспользования в стране-экспортере.

Документ, где изложена краткая характеристика всехтехнологических операций и результатов испытанийсерии вакцины, на которую оформляют сертификатсоответствия за подписью ответственного сотрудникафирмы-изготовителя.

Серия технических докладов: публикация ВОЗ, вкоторой приводится техническая информация поразличным аспектам здравоохранения.

Детский фонд Организации Объединенных Наций

Документально оформленное действие, цельюкоторого является демонстрация того, что всякаяоперация, процесс, единица оборудования, материал,вид деятельности или система действительнопозволяют добиться ожидаемых результатов.

Отклонение любого параметра, характеризующегофармацевтический препарат, от исходного, в томчисле по таким аспектам (но не ограничиваясь толькоими), как технология приготовления лекарственногосредства, способ производства и местонахождениепроизводственных мощностей, технические условиявыпуска готового продукта и ингредиентов, типупаковки или принцип ее этикетирования, а такжеинформация о препарате.

ATT (Обеспечение доступности технологий)GTN (Глобальная сеть подготовки специалистов)РПИ (Расширенная программа иммунизации)VAB (Вакцины и биологические препараты)В разных документах можно все еще встретитьследующие ранее принятые названия:GPV (Глобальная программа по вакцинам ииммунизации)

13

Типовые (аттестационные)свидетельства,рекомендуемые ВОЗ (WHOmodel certificates)

VSQ (Снабжение вакцинами и обеспечение ихкачества)

При оформлении лицензии на биологическийпрепарат, паспорта предприятия-изготовителя илисводного протокола сопровождения каждой сериивакцины следует обязательно указывать информациюв соответствии с предлагаемыми типовымивариантами ее отображения (см. перечень в разделе«Справочные материалы»).

14

Введение

Обеспечение безопасными и эффективными фармакологическими средствами, втом числе вакцинами, является актуальным для всех стран. На современном этапемногие небольшие страны стали самостоятельно заниматься вопросамиудовлетворения собственных потребностей в вакцинах, в связи с чем всоответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) отучрежденных в странах национальных контрольных органов (НКО) требуетсяоперативное подключение к процессам оценки вакцин и оформления лицензий иразрешений на выпуск партий препаратов.

В 1996 г. в целях подготовки кадров для национальных контрольных органов ифирм-изготовителей, прошедших квалификационный отбор, была созданаГлобальная сеть ВОЗ по подготовке специалистов (GTN). В настоящее время врамках сети функционирует 14 учебных центров, обеспечивая проведение курсов исеминаров по подготовке специалистов. В соответствии с 9 учебнымипрограммами, прошедшими аттестацию GTN, было организовано обучение более350 слушателей из 57 стран.

Сотрудниками ВОЗ была также разработана методика проведения оценки какстатуса действующих регламентирующих функций национальных контрольныхорганов, так и потребностей в подготовке кадров для работы в таких органах.Созданная структура позволяет уточнить потребности в правовой системе ивычленить шесть важнейших функций, которые гарантируют выпуск качественныхвакцин. Предлагаемые ВОЗ шесть ниже перечисленных основных функцийизвестны под аббревиатурой “ASSURE”1:

� Опубликованный перечень конкретных требований, предъявляемых клицензированию (препаратов и фирм-изготовителей)

� Надзор за (безопасностью и эффективностью) использования вакцин наместах

� Система оформления разрешений на выпуск серии препарата� Обращение к услугам лаборатории, если в этом возникает необходимость� Регулярные контрольные проверки фирм-изготовителей на предмет

соответствия правилам надлежащей практики организации производства(GMP)

� Оценка безопасности и эффективности в клинической практике путемпроведения одобренных клинических испытаний.

1 Прим. переводчика:ASSURE – от английского «обеспечивать, гарантировать».

15

К вакцинам «гарантированного» качества можно отнести те, которыеудовлетворяют следующим условиям:

- НКО обеспечивает автономный контроль качества вакцин всоответствии с шестью конкретными функциями, предложенными ВОЗ;

- не должно быть проблем, которые было бы невозможно решить, когдаречь идет о качестве (WHO/VSQ/96.02 Rev. 1).

Для национальных контрольных органов специалистами ВОЗ был подготовлен ряддокументов и методических материалов, непосредственно связанных с шестьювышеуказанными важнейшими функциями (см. «Справочные материалы»). Крометого, ВОЗ опубликовала документ, в котором изложены особенностистандартизации и контроля лекарственных средств и вакцин; и представленэффективный механизм, позволяющий расширить функции Органа стандартизациии контроля лекарственных средств (ОКЛ) в закупающей вакцины стране с тем,чтобы обеспечивать регламентирование вакцинных препаратов (WHO/V&B/99.10).В этом документе приводится перечень, состоящий из шести важнейших функций,и описание индикаторов ВОЗ, которые были разработаны в сотрудничестве сомногими контрольными органами в разных странах мира и имеют прямоеотношение к мероприятиям, связанным с выполнением каждой из этих функций.Вместе с тем, в первую очередь стандартизация и контроль вакцинных препаратовмогут быть эффективными лишь тогда, когда эти процессы регламентированызаконами или нормативно-правовыми актами, то есть системой стандартизации иконтроля вакцин. Для того, чтобы национальные контрольные органы моглиобеспечивать эффективный контроль за вакцинами, они должны быть наделенынеобходимыми полномочиями.

Названные индикаторы разработаны для достижения двух целей – обеспечиватьпроведение оценки эффективности деятельности НКО; и оказывать помощьстранам в подготовке плана мероприятий по обеспечению доступностинеобходимой технической информации, например, через участие в системепрофессионального обучения.

Тот факт, что многие страны, не относящиеся к числу производителей препаратов,стали сами заниматься вопросами удовлетворения собственных потребностей ввакцинах, указывает на необходимость подготовки специалистов по вопросамснабжения. На ранних этапах короткие сообщения о нормативно-правовыхаспектах, касающихся подготовки коммерческих предложений и снабжениявакцинами гарантированного качества, были включены в повестку дня учебныхсеминаров по вопросам обеспечения препаратами, организованных по линии ВОЗ иДетского фонда Организации Объединенных Наций (ЮНИСЕФ). Информация обучастии НКО в решении вопросов, связанных с закупками высококачественныхвакцин, также была включена в изданные за последние годы учебные пособия ВОЗи ЮНИСЕФ по проблемам снабжения.

16

В настоящее время по линии GTN предлагается проведение учебных курсов,специально предназначенных для подготовки персонала в целях выполнениячетырех важнейших функций, возложенных на НКО в странах, занимающихсязакупками вакцин. Настоящее учебное руководство было разработано в рамкахпроведения такой деятельности. Четыре важнейшие функции, необходимые дляэффективного контроля за импортными вакцинами, представляют собойследующее:

� лицензирование/регистрация;� надзор за эффективностью использования вакцин на местах;� одобрение для использования и оформление разрешений на выпуск каждой

серии вакцины до того, как она подлежит дальнейшему распространению встране; и

� наличие информации о том, когда и каким образом следует воспользоватьсяуслугами исследовательских лабораторий.

Данное руководство состоит из четырех модулей, в том числе из модуля по системестандартизации и контроля вакцин и модулей по лицензированию, оформлениюразрешений на выпуск серии препарата и обеспечению доступности лабораторныхисследований. Модуль по осуществлению надзора за эффективностьюиспользования вакцин будет разработан отдельно.

Каждый модуль посвящен одной из важнейших функций, а также аспектам,связанным с индикатором по данной функции. По каждому индикатору имеетсяраздел с дискуссионным материалом и исходной информацией, а также раздел попрактическим рекомендациям, которыми могут воспользоваться преподавателипри составлении конкретных заданий для учебных занятий. Предлагаемоеруководство служит основой для подготовки учебных курсов, проводимых на базеодного или нескольких центров обучения. Каждый модуль представляет собойсамостоятельное учебное руководство, снабженное в соответствующих случаяхперекрестными ссылками на другие модули. Глоссарий терминов и сокращений,который предваряет этот документ, и список справочной литературы отражаютсодержание всех модулей.

Каждый учебный центр вправе адаптировать дискуссионный материал ипрактические рекомендации с учетом специфики проводимого им учебного курса,и в зависимости от содержания последнего могут быть использованы один илинесколько модулей. Кроме того, этим пособием могут воспользоватьсянациональные контрольные органы в качестве руководства по выполнению своихфункций или в целях уточнения потребностей в подготовке кадров.

17

МОДУЛЬ 1:СИСТЕМА СТАНДАРТИЗАЦИИ

И КОНТРОЛЯ ВАКЦИН

Введение

Перед национальными органами и учреждениями здравоохранения стоит задачаобеспечения высокого качества, безопасности и эффективности используемых встране фармацевтических препаратов (17, 15, 48).

Для обеспечения качества фармацевтических препаратов их производство ипоследующая транспортировка должны осуществляться при определенныхусловиях и в соответствии с установленными нормативами. На такую продукциюраспространяются особые условия, связанные с соблюдением мер правовогорегулирования и административного контроля (20).

В целях выполнения этой задачи органы здравоохранения обязаны учредить иобеспечить работу компетентного национального контрольного органа, на которыйбудет возложена ответственность за соблюдение фирмой-изготовителем принятыхправил надлежащей практики организации производства и критериев качествавыпускаемой продукции. Проблема обеспечения качества представляется особенносложной в отношении вакцин и других биологических препаратов, посколькукачество такой продукции не может всецело зависеть от результатов тестированияокончательно расфасованных материалов (17, 15).

Ответственность за качество, безопасность и эффективность главным образомнесет фирма-изготовитель, однако НКО каждой страны обязан создавать такиемеханизмы, которые будут способствовать тому, чтобы как выпускаемаяпродукция, так и фирмы-изготовители отвечали установленным критериям.Конкретные механизмы, посредством которых НКО выполняет свои функции,будут зависеть от наличия соответствующих ресурсов, а также от того,производится ли препарат внутри страны или ввозится из-за рубежа (17, 15).Основу механизмов такого рода должны составлять законодательные нормы ипринципы законоприменения.

Любая система стандартизации и контроля вакцин имеет ряд особенностей. Длятакой системы ВОЗ удалось разработать соответствующие индикаторы, которыеперечислены ниже (11). Эти индикаторы можно использовать как для оценки ужефункционирующей системы, так и для создания новой или расширениядействующей системы стандартизации и контроля не только лекарственныхсредств, но и вакцин, и биологических препаратов. Все индикаторы являютсяосновными для стран-производителей вакцин. Некоторые индикаторы из этой

18

группы предназначены для НКО в странах, которые закупают вакцины у фирм-изготовителей, у импортеров или через торговых агентов, и лишь незначительныйперечень этих индикаторов касается непосредственно стран, для которых поставкивакцин поступают через учреждения системы ООН.

Индикаторы, напечатанные жирным шрифтом, предназначены для стран, которыеимпортируют необходимое количество доз вакцин либо напрямую, либо черезЮНИСЕФ. Более подробно эти показатели рассмотрены ниже.

Индикаторы: система стандартизации и контроля вакцин

� Установленный законом порядок создания системы стандартизации иконтроля вакцин и принципы правоприменения (все страны).

� Сфера компетенции, отражающая независимость контрольного органа отфирмы-изготовителя (только для стран-производителей вакцин).

� Определение критериев при наличии других официально признанныхконтрольных органов (все страны).

� Система отзыва препаратов (все страны).� Механизм, подтверждающий факт уничтожения серий препарата и

система документального оформления предпринятых мер (все страны).� Соответствующий уровень компетентности персонала (все страны).� План институционального развития (все страны).

Дискуссия вокруг каждого из этих индикаторов строится с точки зрениястандартизации и контроля вакцин. Затем в порядке реализации конкретныхфункций предложены соответствующие рекомендации. Поскольку вакцинысоставляют группу препаратов, известных под названием иммунобиологическихпрепаратов (вакцины, сыворотки и анатоксины), содержание приведеннойдискуссии касается, в том числе, и этих препаратов.

1. Установленный законом порядок создания системы стандартизациии контроля вакцин и принципы правоприменения (все страны)

А. Дискуссия

Целью законодательства в области лекарственного регулирования являетсясоздание базы для стандартизации и контроля лекарственных средств посредствомучреждения национального контрольного органа. Основная сфера компетенциитакого органа заключается в обеспечении функционирования системыадминистративных мер и правоприменения с тем, чтобы все подлежащиезаконодательному регулированию лекарственные препараты соответствовалиспециальным стандартам (20). В законодательстве должны быть четко изложенытакие вопросы, как основные направления работы НКО, его функциональныеобязанности, сфера ответственности, полномочия и членский состав (20).

19

Названный орган может быть либо независимым, либо входить в структуруминистерства здравоохранения. В разных странах организационная структураконтрольных органов может иметь свои особенности. Это зависит отдействующего в стране законодательства, протяженности ее территории и числаотечественных фирм-изготовителей. Если в одних странах такие вопросы, каклицензирование, контрольные проверки производственных мощностей, оценкарезультатов клинических испытаний, надзор за эффективностью использованияпрепаратов на местах, организация лабораторных исследований и оформлениеразрешений на выпуск партии препаратов, находятся в ведении одного и того жеруководящего органа, то в других странах эти функции распределены междуотдельными департаментами, которые подотчетны старшему должностному лицу вминистерстве здравоохранения или в другом курирующем министерстве. Помимоэтого, существуют и такие системы, при которых функции НКО и национальнойконтрольной лаборатории (НКЛ) возложены на внешние ведомства,подчиняющиеся курирующему министерству. В большинстве случаев ихдеятельность опирается на поддержку комитетов экспертов (комитетов поклиническим вопросам, фармакологических комитетов, фармакопейныхкомитетов), которым курирующее министерство отводит консультативную роль вподготовке конкретных экспертных заключений. Любая из таких организационныхструктур является приемлемой при условии эффективного выполнения всехвышеперечисленных функций.

НКО должен иметь вполне определенную организационную структуру,обеспечивающую распределение функциональных обязанностей, наличиевзаимосвязей, координацию деятельности и конкретный юридический статуссотрудников в соответствии с той ролью, которая им отведена в рамках ясноочерченной процедуры принятия решений. Ответственность такого органа завыработку решений в отношении вакцин и биологических препаратов должна бытьвозложена на департаменты, обладающие необходимым уровнем компетенции вобласти биологических препаратов.

Б. Практические рекомендации

� Проанализируйте действующее в стране законодательство в областилекарственных средств и биологических препаратов, чтобы уточнить,гарантируют ли принятые законы эффективное регламентирование вакцин всоответствии с рекомендациями ВОЗ, которые касаются основных функцийНКО в стране-импортере вакцин при решении вопросов лицензирования,постмаркетингового надзора, оформления разрешений на выпуск сериипрепарата и обеспечения, по мере необходимости, доступностисоответствующих лабораторных исследований.

� В противном случае по линии юридического отдела министерстваздравоохранения или другого курирующего министерства должны бытьпредложены проекты соответствующих поправок с тем, чтобы вакциныподпадали под действие принятого в стране законодательства в областилекарственных средств.

20

� На тот случай, если в стране не проводится эффективной политики в областилекарственных средств, ВОЗ разработала методические рекомендации длястран, занимающихся созданием новых контрольных органов или имеющих всвоем распоряжении небольшие структуры такого профиля или располагающихограниченными возможностями для планирования и осуществлениядеятельности по лекарственному регулированию. ВОЗ опубликовала рядметодических материалов по разработке национальной политики в областилекарственных средств (11, 12, 14, 20). В наиболее свежем издании (20)представлен конкретный пример законодательной структуры по регулированиюлекарственных препаратов.

2. Определение критериев при наличии других официальнопризнанных контрольных органов (все страны)


Нередко возникает ситуация, когда у недавно созданных контрольных органов снебольшим числом сотрудников, переживающих этап становления в областирегулирования лекарственных препаратов, недостаточно ресурсов или не хватаетспециальных знаний и опыта для выполнения в полном объеме своихфункциональных обязанностей/проведения экспертизы. В такой ситуации весьмаположительную роль может сыграть поддержка со стороны контрольных органов,обладающих многолетним опытом работы. Особо важное значение имеет тообстоятельство, что принятие законодательных и административных мер должноосновываться на реально имеющихся материальных возможностях, чтобыиспользовались абсолютно все каналы для получения и применения информации,которой располагают контрольные органы в других странах.

В целях получения гарантий высокого качества вакцин НКО может уточнитьсписок и официально признать контрольные органы в странах, которыезанимаются продажей вакцин по линии учреждений системы ООН, осознавая, чтоВОЗ уже провела оценку их регулирующих функций и убедилась в том, что ониполностью удовлетворяют установленным требованиям. Со спискомсоответствующих НКО можно ознакомится, если заглянуть на web-узел по адресу:http://www.who.int/vaccines-access/Restructuring/Vaccines/Vaccine_Quality/NRAs/NRAs.html. ВОЗ регулярно публикует перечень вакцин и фирм-изготовителей, прошедших преквалификацию (http://www.who.int/vaccines-access/Restructuring/Vaccines/Vaccine_Quality/UN_ Prequalified/UN_Prequalified_producers.htm). Ведущие промышленно развитые страны и государства-членыЕвропейского союза имеют в своем распоряжении уже сформировавшуюся имеждународно-признанную сеть контрольных органов, чья деятельность строится всоответствии с законами или директивами, регламентирующими положениями иформализованными руководствами, посредством которых в процесселицензирования обеспечивается качество, безопасность и эффективностьпродукции местных фирм-изготовителей. Благодаря проведению регулярныхконтрольных проверок на соответствие правилам GMP эти фирмы-изготовители

21

подлежат периодическому освидетельствованию в целях соблюдения требований,вытекающих их надлежащей практики организации производства.

Недавно учрежденные контрольные органы могут полагаться на опыт,приобретенный другими НКО, предписывая, к примеру, выдачу лицензий на тевакцины, которые были лицензированы в стране происхождения и поступали на ееместные рынки сбыта (хотя возможны исключения).

Они также могут обратиться к фирме-изготовителю с просьбой представитьисчерпывающий список стран, где тот или иной препарат лицензирован ипоступает в торговую сеть, что служит дополнительным аргументом в пользупроверки и одобрения препарата для использования специалистами несколькихконтрольных органов.

Присоединившись к предложенной ВОЗ системе удостоверения качествафармацевтических препаратов в международной торговле (13, 18), страна-импортер вакцин вправе получить информацию от НКО других участвующихгосударств-членов о статусе лицензии на вакцину, а также оформить запрос навыдачу сертификатов соответствия на партии препаратов по каждой серииимпортируемой вакцины. Становясь участником этой системы, страна-импортерможет обязать фирму-изготовителя включать такие сертификаты соответствия внабор документов при лицензировании или оформлении разрешения на выпусксерии препарата. На основании результатов анализа сертификатов соответствия,выданных компетентными органами страны-производителя, страна-импортерполучает гарантии того, что перечисленные препараты лицензированы в странепроисхождения и инспектированы на предмет соответствия GMP. Согласнорекомендациям ВОЗ, государствам-членам было предложено принять иреализовать на практике международно-признанные и соблюдаемые стандартыGMP (22-24, 26).

Ниже приведен краткий обзор названной системы удостоверения качества (13, 18):

� Фармацевтический препарат представляет собой лекарственное средство длялечения человека или ветеринарный препарат для введения животным,используемым для получения продуктов питания, причем эти препаратыподлежат нормативному контролю как в экспортирующем, так и вимпортирующем государстве-члене. Государства-члены, которые незанимаются производством или экспортом таких препаратов, могутзарегистрироваться исключительно как страны-импортеры и иметь право наполучение сертификатов соответствия от страны-экспортера.

� Согласно предложенной системе, экспортирующее государство-член попросьбе заинтересованной стороны обязано оформить сертификатысоответствия и направить их в адрес компетентного органа импортирующегогосударства-члена. Последний вправе принимать решение либо о выдаче или оботказе в разрешении на продажу или распространение препарата, либо

22

запросить дополнительную информацию. В рамках предложенной системыможно оформить запрос на получение таких трех документов (19), как:

1) «Сертификат соответствия на фармацевтический препарат». Используястандартную форму, компетентный орган экспортирующего государства-члена удостоверяет, что:

� препарат разрешен для продажи или распространения в стране-экспортере; и

� завод-изготовитель подлежит контрольным, регулярно проводимымпроверкам и соответствует правилам GMP и требованиям контролякачества (QC) согласно рекомендациям ВОЗ.

2) «Официальное заявление о лицензионном статусе». Этот оформляемыйкомпетентным органом документ подтверждает лишь факт выдачи лицензиина конкретный препарат или препараты для использования в стране-экспортере. Имеется в виду, что данный документ будет использованагентами по импорту при рассмотрении торговых предложений длямеждународного тендера лишь для того, чтобы упростить процедурупроверки и подготовки информации по условиям заключения торговойсделки. Вышеупомянутый «Сертификат соответствия на фармацевтическийпрепарат» должен быть основой для лицензирования и решения вопроса обимпорте.

3) «Сертификат соответствия на партию фармацевтического препарата». Этотдокумент играет важнейшую роль в системе лекарственного обеспечения.Такой сертификат соответствия предназначен для сопровождения партиипрепарата, который уже лицензирован в стране-импортере, а также дляподтверждения его качества и срока годности. Сертификат соответствия,как правило, выдает фирма-изготовитель, и такой документ обычно являетсяобязательным в комплекте документов при оформлении коммерческогопредложения и заказа на поставку партии препарата. В случае вакцин идругих биологических препаратов по инициативе компетентного органаможет быть затребован дополнительный сертификат соответствия наотдельные партии препаратов, в котором будет констатировано, что наосновании рабочей документации по ведению технологического процесса иданных контроля качества партия препарата соответствует техническимусловиям. Требования о предоставлении конкретной информации, котораяизложена в сертификате соответствия, могут быть продиктованы условиямилицензии, выданной НКО импортирующего государства-члена.

� Государства-члены оформляют в письменной форме заявки на участие впредложенной системе посредством уведомления Генеральногодиректора ВОЗ (18), указывая при этом наименование и адрес своегокомпетентного органа, а также приводя всевозможные значимыеоговорки, конкретизирующие условия их участия.

23

� Экспортирующие государства-члены принимают на себя обязательства стем, чтобы:- оформляемые разрешения на продажу предусматривали

соответствующую проверку качества и устойчивости препаратапредставителями компетентного органа, в распоряжении которогодля этого имеется адекватная лабораторная база;

- фармацевтическая промышленность в обязательном порядкеследовала требованиям GMP;

- компетентный орган был уполномочен проводить расследования,дабы удостовериться в том, что фирмы-изготовители соответствуютправилам GMP (например, анализировать рабочую документацию,осуществлять забор проб); и

- инспекторы GMP обладали соответствующим уровнемквалификации и практического опыта.

� По просьбе компетентного органа импортирующего государства-членакомпетентный орган экспортирующего государства-члена обязанпредставить:- информацию об удовлетворении требованиям GMP (для этого может

потребоваться согласие фирмы-изготовителя);- информацию о контроле за производством продукции со стороны

компетентного органа;- фамилии и должностные обязанности лиц, которые ставят свои

подписи под сертификатами соответствия на экспортируемыепрепараты;

- копии всех информационных материалов и содержание текста наэтикетках (в том числе на упаковочных материалах и в листках-вкладышах), которыми снабжена партия препарата, в том виде, вкаком они были одобрены компетентным органом страны-экспортера с указанием дат утверждения всех этих документов; и

- возможно, другую информацию с согласия фирмы-изготовителя, какнапример, данные о контроле качества.

Национальным контрольным органам следует также развивать связи с другимиНКО в целях обмена информацией о безопасности и по другим вопросам впределах своей юридической ответственности и не в ущерб конфиденциальности.Между НКО в странах, где тот или иной препарат лицензирован, должен бытьналажен обмен информацией о побочных реакциях, возможных жалобах, отзывахпрепаратов и о других связанных с введением вакцины событиях, которые могутповлиять на состояние здоровья населения. Распространение сведений опатентованной технической информации фирм-изготовителей должноосуществляться лишь с разрешения фирмы-изготовителя.

НКО и его сотрудники несут прямую ответственность за соблюдение принципаконфиденциальности в отношении всей патентованной информации, полученнойот фирм-изготовителей и/или через другие НКО. К тому же, они не вправе

24

сообщать кому-либо, за исключением самой фирмы-изготовителя или ее торговогоагента, сведения о статусе экспертной оценки документов по лицензированию.Кроме того, не менее важным представляется наличие предписаний, в соответствиис которыми сотрудники НКО не должны иметь фактического или предполагаемогоконфликта интересов в связи с любым препаратом, который подлежитрегламентированию на государственном уровне.


� Получите и регулярно обновляйте составленный ВОЗ перечень вакцин/фирм-изготовителей, прошедших квалификационный отбор (http://www.who.int/vaccines-access/Restructuring/Vaccines/Vaccine_Quality/UN_ Prequalified/UN_Prequalified_producers.htm).

� Станьте участником Системы ВОЗ по удостоверению качества и информируйтефирмы-изготовители о необходимости предоставления сертификатовсоответствия согласно предложенной системе.

� Узнайте адреса других НКО, а также фамилии сотрудников, отвечающих завакцины и биологические препараты.

� Обеспечьте участие сотрудников в региональных или международныхсовещаниях по нормативному контролю для развития личных контактов соспециалистами по регламентированию из других стран.

� Проинструктируйте сотрудников об их ответственности за соблюдениемпринципов конфиденциальности и предупредите о нежелательныхпоследствиях конфликта интересов (см. «Справочные материалы»).

3. Система отзыва препаратов (все страны) (11, 15, 17, 20)


Для отзыва и уничтожения небезопасных для здоровья, дефектных или неадекватноэтикетированных лекарственных препаратов должны быть конкретныепредписания с тем, чтобы исключить их повторное поступление на рынок (20). Этоусловие дополняет регламентирующую роль НКО на этапе до начала сбытапрепарата, чтобы гарантировать реализацию для населения исключительнобезопасных, эффективных препаратов.

В распоряжении национальных контрольных органов должна быть система дляотзыва партий препарата в принудительном порядке, доведения принятых решенийдо сведения пользователей и уведомления НКО в других странах, импортирующихпрепарат (15, 17).

В тех случаях, когда возникает необходимость в снятии препарата с реализации нарынке, у НКО должна быть возможность сделать это своими силами или создатьусловия, чтобы решить этот вопрос оперативно и эффективно. Национальныеконтрольные органы обязаны предоставить информацию фирмам-изготовителям,импортерам и торговым агентам, а также пользователям вакцин об особенностях

25

ситуации или условиях, послуживших основанием для уведомления НКО оцелесообразности отзыва препарата. К возможным причинам отзыва можноотнести следующие:

� проблема с качеством, проблема с препаратом, проблема с условиями хранения,проблема с этикетированием или поступление жалобы подобного рода;

� побочная реакция, связанная с препаратом;� истечение срока годности препарата.

Однако, решение о необходимости отзыва препарата должно приниматься взависимости от каждого конкретного случая.


� Руководствуясь условиями выдачи лицензии, НКО обязаны потребовать отфирм-изготовителей, импортеров или торговых агентов ведение инвентарногоучета сети распределения всех препаратов. Информация об этом по просьбеНКО должна быть немедленно предоставлена его сотрудникам. Если НКОпредстоит принять решение об отзыве препарата, то у него должен бытьрегулярно обновляемый список получателей препарата, чтобы специалистыНКО поддерживали полученный список в рабочем состоянии.

� Подготовьте указания для закупочных организаций (например, для программиммунизации, обеспечивающих распределение вакцин) об ответственностипоследних за поддержание такого списка в рабочем состоянии, а также запредоставление списков получателей на случай отзыва препарата.

� Должен быть определен порядок действий и форма отчетности по вопросамуведомления сторон, причастных в течение конкретного отрезка времени к тойили иной проблеме, которая может стать причиной отзыва.

� НКО следует подготовить перечень связанных с отзывом условий иобстоятельств и информировать фирмы-изготовители, импортеров ируководство программы по иммунизации о сфере их ответственности в этойсвязи. Со своей стороны, фирмы-изготовители также обязаны довести досведения НКО, в пределах юрисдикции которых данный препаратлицензирован, все случаи отзыва препарата, которые имели место в другихстранах.

� Порядок отзыва препарата фирмами-изготовителями подлежит оценке иодобрению еще на этапе лицензирования (см. модуль по лицензированию).

� Подготовьте указания и отчетную форму для конечных пользователей вакциныв целях документального оформления возврата препарата. Следует отпечататьспециальные этикетки для маркировки отозванных поставок продукции. Кнаиболее часто приводимым сведениям можно отнести следующее:- заявка на отзыв, поступившая от …- дата получения заявки- причина возврата- наименование препарата- объем грузовой единицы и количество доз в каждой единице

26

- фирма-изготовитель- номер серии- срок годности- дата закупки- отправитель: название и адрес- число поступивших грузовых единиц- число использованных грузовых единиц- число отбракованных единиц (при наличии таковых, укажите причину)- число грузовых единиц, оставшихся для возврата- отгружены по адресу- дата отгрузки- количество ящиков- подтверждение использования «этикетки отзыва»- подпись ответственного лица.

� Установите контакты с НКО в других странах в целях обмена информацией оботзывах препаратов.

4. Механизм, подтверждающий факт уничтожения различных серийпрепарата и система документального оформления предпринятыхмер (все страны)


В случае отзыва препарата или по истечении срока годности серий препарата ещена этапе их хранения на складе должен быть механизм, с помощью которого НКОможет иметь гарантию того, что серии препарата уничтожены и оформленадокументация, подтверждающая свершившийся факт. Специалистам НКО следуетразработать отчетные формы с указанием необходимой информации ираспространить их среди всех фирм-изготовителей, импортеров и программиммунизации. Такие конечные потребители, как клиники и больницы, должныполучить информацию о том, что препарат с истекшим сроком годности подлежитвозврату отправителю для уничтожения.


� Подготовьте внутренний документ НКО с перечнем требований,предъявляемых к уничтожению препарата и порядку рассылки уведомления обэтом.

� Подготовьте для конечных пользователей указания и отчетные формы подокументальному оформлению процедуры уничтожения препарата ипредоставлению заполненных форм в НКО.

� К наиболее часто приводимым сведениям можно отнести следующее:

- наименование препарата

27

- объем грузовой единицы и количество доз в каждой единице- фирма-изготовитель- номер серии- срок годности- дата закупки- отправитель: название и адрес- число поступивших грузовых единиц- число использованных грузовых единиц- число отбракованных единиц (при наличии таковых, укажите причину)- число грузовых единиц, оставшихся для уничтожения- дата, время и метод уничтожения или порядок этикетирования, адрес и дата

отгрузки в случае возврата для уничтожения- подпись ответственного лица- подпись лица, удостоверяющего факт уничтожения препарата, если это

происходит на месте.

5. Соответствующий уровень компетентности персонала (все страны)


Национальный орган стандартизации и контроля биологических препаратовдолжен быть укомплектован штатными сотрудниками, обладающими высокимуровнем квалификации и большим опытом в области контроля за биологическимипрепаратами, а также специалистами по таким дисциплинам, как биохимия,биология, фармация, микробиология и инфекционные болезни. Уровеньквалификации и практический опыт персонала должен соответствовать егофункциональным обязанностям и проводимым мероприятиям, а также томунабору препаратов, которые подлежат контролю.

Подключение к работе высококвалифицированных независимых экспертов иконсультативных комитетов является совершенно необходимым, если естьпотребность в конкретной технической информации, клинических рекомендацияхили в соответствующем уровне компетентности. Кроме того, НКО могутпонадобиться услуги в проведении испытаний, которые может обеспечитьподходящая лабораторная база (см. модули по лицензированию и обеспечениюдоступности лабораторных исследований). Специфика помощи со стороныэкспертов и консультантов будет зависеть от уровня компетентности штатныхсотрудников, а также от конкретного перечня препаратов, подпадающих поднормативный контроль.

Помимо чисто технических проблем, решением которых приходится заниматьсяконтрольным органам, последние выполняют и целый ряд административныхобязанностей. В распоряжении НКО должно быть достаточное число штатныхсотрудников для выполнения таких задач, как подготовка методическихрекомендаций для фирм-изготовителей и пользователей (например, рекомендацийпо формату и содержанию подшивки документов по лицензированию),

28

распространение информации, обработка и систематизация входящих документов,определение внутреннего порядка действий, отслеживание заявочнойдокументации и корреспонденции, оформление лицензий, продление сроковдействия разрешительных свидетельств, обеспечение работы справочнойбиблиотеки, организация учебных мероприятий и т.д.

Вновь создаваемые НКО будут в основном заниматься решениемадминистративных вопросов. Не стоит рассчитывать на то, что контрольный органс незначительным числом штатных сотрудников будет иметь достаточныйтехнический потенциал, чтобы самостоятельно заниматься абсолютно всемиконтрольными функциями, – тем не менее, такие органы могут не сомневаться вкачестве препаратов, которые были лицензированы (и, соответственно, прошедшиеоценку) в стране происхождения, где работает авторитетный и эффективный НКОсо штатом опытных консультантов и экспертов. Плодотворная, заслуживающаядоверия деятельность НКО будет зависеть от тщательно спланированныхмероприятий и ответственного отношения к выполнению административно-контрольных функций со стороны персонала, обладающего должным уровнемквалификации, и удачно подобранного коллектива экспертов.

Наряду с этим следует также принимать во внимание знание сотрудникамииностранных языков. Поступающие из других стран документы полицензированию и оформлению разрешений на выпуск серии препарата далеко невсегда будут переведены на местный язык, в связи с чем очень важно, чтобыадминистративно-технический персонал, члены консультативных комитетов иэксперты владели, как минимум, навыками чтения и понимания документов,составленных на других, наиболее распространенных языках. Специалистам НКОмогут понадобиться переводы на местный язык отдельных разделов из подшивкидокументов по лицензированию, подлежащих утверждению; однако, вряд лиможно будет обеспечить перевод информационных материалов, поступающих отдругих НКО.

Все вышеперечисленное можно с успехом претворить в жизнь, если имеетсядействующий орган стандартизации и контроля лекарственных средств с большимопытом в решении административных вопросов и с достаточным потенциалом длявыполнения и такой задачи, как регламентирование вакцин (11).


� Проанализируйте потенциал органа стандартизации и контроля лекарственныхсредств в плане его расширения для выполнения такой задачи, какрегламентирование вакцин (см. конкретный пример, связанный с созданиемцелевой группы – п. 11 в разделе «Справочные материалы»).

� Оцените потенциальные возможности сотрудников и уточните уровень ихквалификации и практического опыта.

� Обеспечьте должную расстановку штатных сотрудников.

29

� Уточните уровень компетентности членов действующих консультативныхкомитетов по лекарственным средствам.

� Составьте список специальных вопросов, с которыми необходимо ознакомитьсядля проведения экспертизы лицензий на вакцины, что позволит повыситькомпетентность персонала НКО до необходимого уровня.

� Установите контакты с НКО в других странах, чтобы выяснить, какие органымогут предложить свою помощь в решении некоторых вопросоврегламентирования.

6. План институционального развития (все страны)


Персоналу вновь создаваемых органов стандартизации и контроля вакцин и другихбиологических препаратов потребуется дополнительный инструктаж, чтобыхорошо разбираться в административных и управленческих вопросах, связанных санализом заявочной документации, проведением технической и клиническойоценки в связи с лицензированием и выполнением обязанностей на этапе послевыдачи лицензий. В отдельных случаях специалисты будут иметь определенныйопыт, который они приобрели, являясь сотрудниками органа стандартизации иконтроля лекарственных средств. Так или иначе, каждый член коллектива такогооргана обязан пройти соответствующий курс обучения и принять участие вучебном семинаре по отработке практических навыков по административным итехническим аспектам лицензирования и вопросам контроля вакцин ибиологических препаратов.

Со временем диапазон регламентирующих требований и функций приобретаетновые черты под воздействием научно-технического прогресса, появления нарынке новых препаратов, а также вследствие непрерывного совершенствованияруководств в таких сферах деятельности, как надлежащая практика организациипроизводства, надлежащая практика проведения клинических испытаний (GCP),надлежащая практика проведения лабораторных исследований (GLP) и методыпроизводства и тестирования существующих препаратов. Чрезвычайно важнымпредставляется непрерывное обучение сотрудников НКО, чтобы они могли шагатьв ногу со временем и успешно справляться со своими служебными обязанностями.

В связи с этим должен быть составлен план подготовки кадров по вопросаминституционального развития в целях уточнения потребностей, целей и графикаорганизации профессионального обучения, определения тематики возможныхучебных курсов и создания такой атмосферы, при которой каждый сотрудник,обучавшийся на курсах усовершенствования специалистов, передавал бы своизнания и опыт остальным членам коллектива. По сути дела, обучение своих коллегпредставляется полезным занятием. Это весьма эффективная форма обучения какдля сотрудника, который делится информацией со своими коллегами, так и длявсего коллектива, который подключается к процессу обучения.

30


� Составьте план проведения учебных курсов по вопросам регламентирования,предусмотрев участие в:

- конференциях;- специальных курсах, проводимых на базе других НКО;- учебных курсах в рамках Глобальной сети ВОЗ по подготовке специалистов

(GTN) (см. web-узел ВОЗ в разделе «Справочные материалы»); и- других учебных мероприятиях ВОЗ (21).

� Пригласите специалистов из других НКО.� Определите возможные страны, которые согласятся принять на несколько

месяцев одного или двух специалистов для прохождения стажировки в НКО сцелью углубленной подготовки по вопросам нормативного контроля.

� Определите кандидатуры консультантов с большим опытом работы поразличным аспектам регламентирования, с которыми можно будет заключатьконтракты на проведение краткосрочных или долгосрочных курсов подготовкиспециалистов на местах.

� Включите вышеупомянутые мероприятия в план подготовки кадров.� Стандартная форма плана профессионального обучения, подготовленная

специалистами GTN как составная часть процесса оформления заявок в рамкахсети, служит методическим руководством для разработки учебного плана:

- Из каких источников поступают запасы вакцин для нужд страны: [ ] черезучреждение системы ООН [ ] прямые закупки [ ] местное производство?

- Какие основные функции контроля распространяются на используемые встране вакцины?a) [ ] формализованные критерии по лицензированию вакцинb) [ ] постмаркетинговый надзор за поствакцинальными побочными

реакциями и эффективностью вакцинацииc) [ ] выпуск вакцин по отдельным сериямd) [ ] проведение испытаний готового препарата в условиях

аккредитованной лабораторииe) [ ] регулярные контрольные проверки на соответствие GMPf) [ ] использование результатов клинических испытаний при выработке

решений в связи с лицензированием.

� Разработайте блок-схему, с помощью которой можно будет проследитьраспределение основных функций нормативного контроля на уровнеучреждения, представив эффективность работы в виде отдельных показателей(11);- Обозначьте недостающие компоненты государственной системы

стандартизации и контроля на современном этапе.- Какие актуальные направления деятельности вашего учреждения можно

будет откорректировать посредством участия в учебных мероприятиях?

31

- Составьте комплексный план по решению всех перечисленных задач иопределите, что для этого требуется.

- Какие положительные стороны в деятельности учреждения можноусовершенствовать путем организации дополнительных учебныхмероприятий?

- Перечислите конкретные вопросы, по которым следует организоватьобучение. Какие курсы или учебные занятия можно предложить? В какихрекомендациях ощущается потребность? Стоит ли увеличивать численностьперсонала? Какой уровень квалификации и компетентности необходимообеспечить?

- Сотрудники каких категорий и кто персонально должен участвовать вучебных мероприятиях? На каком конкретном курсе/курсах? Какимобразом профессиональная подготовка таких сотрудников связана сзанимаемой должностью?

- Составьте планы проведения учебных занятий непосредственно вучреждении после возвращения сотрудников, командированных на учебныекурсы.

- Уточните, какие необходимы средства и помощь со стороны руководства.- Опишите планы непрерывного профессионального обучения, предусмотрев

проведение внутренних семинаров, обсуждение результатов служебныхкомандировок, участие в международных совещаниях, организациюобучения для новых сотрудников и т.п.

� Заручитесь поддержкой и одобрением со стороны руководства. Потребуетсяадекватное финансирование и выделение соответствующих средств.

� Создайте систему учета всех учебных мероприятий.� Если в стране уже работает орган стандартизации и контроля лекарственных

средств, но последний нуждается в наращивании своего кадрового потенциалапо вопросам лицензирования и контроля вакцин и других биологическихпрепаратов, то для разработки плана профессиональной подготовки в порядкеконсультации можно обратиться к рекомендуемой ВОЗ модели в публикацииRegulation of vaccines: building on an existing Drug Regulatory Authorities(Нормативный контроль вакцин на основании опыта действующих органовстандартизации и контроля лекарственных средств) (11). В соответствии сэтой моделью предлагается учредить целевую группу по учету необходимыхтребований и планированию внедрения в практику мероприятий по контролювакцин помимо уже существующей системы лекарственного контроля.

32

МОДУЛЬ 2:ЛИЦЕНЗИРОВАНИЕ

Введение

Лицензирование (также именуемое как «разрешение на маркетинг» или«регистрация») представляет собой механизм предварительногоквалификационного отбора вакцины (еще до ее использования в стране, выдающейлицензию) и предприятия(ий), на базе которого(ых) она выпускается. Даннаяпроцедура оформляется национальным контрольным органом или егоофициальным представительством в стране, предоставляющей лицензию.

Связанные с этим задачи могут быть успешно выполнены только в том случае,если: существует система обязательного лицензирования/выдачи разрешительныхсвидетельств на все препараты и промышленные предприятия; все стадиитехнологического процесса находятся под контролем квалифицированногоперсонала; помимо лицензирования функционирует эффективная системаконтрольных проверок; и обеспечены условия для исполнения действующегозаконодательства (20).

Поэтому, НКО должен быть наделен следующими полномочиями:

� выдача, пересмотр и отзыв лицензий на биологические препараты на основаниикритериев качества, безопасности и эффективности;

� создание гарантий для дальнейшего безопасного и эффективногоиспользования препарата путем контроля всего процесса этикетирования(включая упаковочные листки-вкладыши) и каналов его поставки всоответствии с условиями предоставления лицензии на препарат;

� проведение контрольных проверок и лицензирование всех производственныхпомещений фирмы-изготовителя и агентов по импорту (и другихдистрибьюторских компаний, когда это применимо) в целях создания гарантиитого, чтобы они удовлетворяли соответствующим нормативным требованиям(17).

Любая вакцина, независимо от фирмы-изготовителя, подлежит оценке с тем, чтобыточно знать, что: (i) промышленное предприятие соответствует правиламнадлежащей практики организации производства; (ii) имеются достаточноподробные свидетельства того, что производственный процесс и системы контроляобеспечивают высокое качество сырья, промежуточных продуктов и готовойпродукции; (iii) ретроспективные данные, полученные в процессе доклинических иклинических испытаний, маркетинга и анализа побочных реакций, подтверждаютбезопасность и эффективность препарата для его использования среди целевой

33

группы населения; и (iv) принципы этикетирования и информация, приведенная вупаковочном листке-вкладыше, соответствуют принятым в стране требованиям.Оформленная лицензия – это юридический документ, подтверждающий фактсоответствия всем установленным требованиям и подробно излагающий условияработы с конкретным препаратом на рынке. Сама фирма-изготовительнеобязательно должна быть обладателем лицензии – в роли лицензиара можетвыступать местный торговый агент фирмы или агент по импорту. В любом случае,необходимо иметь данное под присягой письменное показание (аффидевит),которое подтверждает факт правомерности действий лица, обратившегося сходатайством о выдаче лицензии от имени фирмы-изготовителя.

Индикаторы, перечисленные ниже, отражают весь диапазон регламентирующейдеятельности и процедур, которые являются основными для такой важнойфункции, как лицензирование вакцин. Все названные индикаторы применимы кстранам-производителям вакцин, некоторые индикаторы касаются лишь стран,приобретающих вакцины для своих нужд, и совсем незначительное количествоиндикаторов актуальны для стран, которые пользуются вакцинами, прошедшимиквалификационный отбор для поставок через учреждения системы ООН. Этииндикаторы могут использоваться в целях самооценки деятельности НКО вобласти лицензирования и уточнения потребностей в профессиональном обученииперсонала НКО. ВОЗ также пользуется этими индикаторами в следующих случаях:при оценке работы НКО страны-производителя при квалификационном отборевакцин, предлагаемых для закупки через учреждения системы ООН; и припроведении внешней оценки деятельности НКО по заявкам стран.

Дискуссионные материалы по каждому из этих индикаторов заимствованы изметодической документации ВОЗ. Некоторые из них предназначены для оценкиситуации с фармацевтическими препаратами в целом, поскольку многие аспектылицензирования одновременно касаются как химических, так и биологическихпрепаратов. В отдельных публикациях из приведенного списка справочныхматериалов говорится исключительно о биологических препаратах.

Индикаторы: процесс лицензирования

� Проведение оценки как производственной базы, так и препаратов в связи слицензированием (все страны).

� Наличие единого стандарта для оценки как импортных, так и отечественныхвакцин (страны-производители вакцин).

� Методические рекомендации по предоставлению необходимойпроизводственно-технической документации (все страны).

� Методические рекомендации по оценке соответствия правилам GMP (всестраны).

� Установленный порядок рассмотрения заявок на выдачу лицензий (всестраны).

� Критерии отступления от общепринятого процесса рассмотрения заявок(все страны).

34

� Методические рекомендации по пересмотру лицензий (все страны).� Критерии определения персонального состава и использования комитетов

экспертов (все страны).� Проведение соответствующих консультаций между фирмами-изготовителями и

НКО до подачи заявки (страны-производители вакцин).� Перечень лицензированных препаратов и фирм-изготовителей (все

страны).

В связи с рассмотрением этого модуля будет представлен дискуссионный материалпо всем индикаторам процесса лицензирования, которые касаются стран-импортеров вакцин (см. выше индикаторы, выделенные жирным шрифтом).

1. Проведение оценки как производственной базы, так и препаратов всвязи с лицензированием (все страны)


Очень важно, чтобы в связи с лицензированием любой вакцины оценкеподвергались не только производственные мощности, но и процессыпроизводственного контроля и контроля качества. Вакцина против возбудителяконкретного заболевания может быть изготовлена разными методами, сиспользованием различных штаммов микроорганизма, в разных условиях, приразных объемах производства и с использованием технологического оборудованияразличного типа. На качество вакцины может повлиять целый ряд факторов, в томчисле и такие, как качество производственной базы для изготовления препарата,местонахождение и компоновка производственных участков, качествоэксплуатируемого оборудования и его техническое обслуживание и ремонт,контроль состояния воздушной среды и влажности, последовательность операцийтехнологического процесса, численность занятого на производственных участкахперсонала, близость по расстоянию к другим промышленным объектам,эксплуатация производственных линий по серийному принципу (выпуск разныхвакцин на том же производственном участке по скользящему графику) итранспортировка промежуточных продуктов от одного агрегата к другому.Поскольку биологические производственные системы обладают характернойизменчивостью производственного процесса, даже если технология производстваостается неизменной, чрезвычайно важно проводить оценку не только готовойпродукции, но и всего производственного процесса. Кроме того, необходимонаглядно показать, что любая вакцина, выпущенная предприятием со сложившейсятехнологией производства, является по результатам проведения контролируемыхисследований или полевых испытаний безопасной и эффективной и обладаетдолжной иммуногенностью. Было бы опрометчиво предположить, что вакцина,выпущенная другой фирмой-изготовителем или по другому методу (даже если приэтом обеспечены те же технические условия для лабораторных испытаний иполучены такие же результаты), в клинической практике будет обладатьидентичными параметрами безопасности, иммуногенности и эффективности.

35

На этапе внедрения в стране системы лицензирования уже могут фигурироватькакие-то препараты в торговых сделках на открытом рынке и/или на рынке сограниченным числом участников. Следует позаботиться о том, чтобы в процессестановления системы лицензирования не было сбоев в снабжении вакцинами, ипредусмотреть выдачу временных лицензий на уже распространяемые вакцины ибиологические препараты, подлежащие стандартизации и контролю (см. нижераздел 5).

Специалисты любого НКО должны со всей ясностью понимать, что непреложнымусловием оформления лицензии является проведение оценки как препарата, так иего фирмы-изготовителя. (По мнению ВОЗ, сам факт включения какого-либопрепарата в перечень зарегистрированных препаратов не может служитьоснованием считать его лицензированным).


� Разработайте и опубликуйте требования, предъявляемые к лицензированию,включая проведение оценки как производственных мощностей, так ипрепарата(ов) (см. раздел 2).

� Составьте перечень фигурирующих в настоящее время на рынке препаратов, накоторые необходимо оформить лицензии.

� Наведите справки о тех, кому разрешено выступать в качестве обладателейлицензий, и если это не фирма-изготовитель, уточните их взаимоотношения сфирмой, а также сферу ответственности за конкретный препарат.

� Разработайте стандартную форму лицензии, предназначенную для обладателялицензии, фирмы-изготовителя (при наличии различий), препарата, каждойтехнологии приготовления и формы лекарственного средства, а также дляпромышленного(ых) предприятия(ий). Наличие отдельных лицензий на каждыйпрепарат и на его фирму-изготовителя не является обязательным, однако недолжен вызывать сомнений тот факт, что как препарат во всех его формах, таки предприятие, на базе которого он выпущен, прошли экспертизу.

� Разработайте методические рекомендации для фирм-изготовителей, обратив ихвнимание на то, что оценка вакцинного препарата в связи с лицензированиембудет основываться на данных анализа досье на препарат (см. ниже раздел 4), авыданная лицензия должна быть одобрена НКО страны-поставщика.

� Разработайте методические рекомендации для фирм-изготовителей, обратив ихвнимание на то, что оценка производственного предприятия будетосновываться не только на информации о предприятии, приведенной взаявочной документации, но и на результатах контроля выполнения правилGMP. Такая проверка, если это целесообразно, может быть проведена на местесотрудниками НКО страны-импортера, и/или эта процедура может бытьреализована в форме официального признания правил GMP и сертификатовсоответствия/заключений о соблюдении правил GMP, полученных от НКОстраны происхождения.

� Включите такие положения в текст лицензионного соглашения, благодарякоторым будет обеспечена модернизация производственной базы и обновление

36

препарата с тем, чтобы такая информация своевременно пересматривалась исоответствовала условиям предоставления лицензии.

� Определите порядок и сроки введения системы лицензирования и опубликуйтеэту информацию; установите правила выдачи временных лицензий напрепараты, уже распространяемые на рынке (см. ниже раздел 5).

� Составьте сетевой график проведения обзоров и лицензирования.

2. Методические рекомендации по предоставлению необходимойпроизводственно-технической документации (все страны)


В странах, где налажено производство вакцин, процесс лицензированияобусловливает проведение всеобъемлющей оценки и одобрения полученныхрезультатов на уровне НКО. Если странам-импортерам необходимо закупитьпрепараты, которые не прошли экспертизу или не были лицензированы НКОстраны происхождения, или есть сомнения в качестве проведенного обзора, тоНКО страны-импортера обязан также провести всестороннюю оценкупроизводственной базы и препарата прежде, чем выдать лицензию. С этой цельюсотрудники НКО или члены комитетов экспертов должны провести детальныйобзор:

� набора технической документации по химическим и производственнымпроцессам и системе контроля со стороны фирмы-изготовителя;

� результатов проведения оценки соответствия нормам GMP, включаяинспектирование производственных мощностей;

� результатов исследований на животных и человеке, подтверждающихбезопасность и эффективность препарата;

� информации, указанной на этикетках и упаковках, содержания листков-вкладышей и других требований административного порядка.

При этом также может быть предпринято тестирование или проведена оценкавыборочных серий вакцины.

Фирмы-изготовители вакцин обязаны выпускать продукцию в соответствии сосвоими национальными регламентами и различными международнымирекомендациями, имеющими силу в странах, в которые они экспортируют своипрепараты. Такие фирмы руководствуются опубликованными регламентирующимиположениями и методическими рекомендациями в целях разработки и внедренияметодик организации производства и контроля, планирования и/или эксплуатациисвоих производственных мощностей, проведения соответствующихвспомогательных исследований и представления документации согласнопринятому формату и принципам построения содержательной части.Национальные контрольные органы стран-производителей вакцин и ВОЗопубликовали регламентирующие положения и методические рекомендации дляфирм-изготовителей, в которых представлены точные сведения о характере

37

информации и степени ее детализации при оформлении заявочных документов,отражающих положение дел в сфере производства, контроля качества, проведениядоклинических (исследования на животных и in-vitro) и клинических испытаний, атакже в практике этикетирования. Информацию, предоставляемую этимиконтрольными органами, можно расценивать как общие методические указания,касающиеся всех лекарственных средств и биологических препаратов и некоторыхвакцин в целом. В своей серии технических докладов (TRS) ВОЗ сформулировалаконкретные требования, предъявляемые к производству и контролю качествавакцин (31-44). В других публикациях для промышленности изложеныметодические рекомендации для фирм-изготовителей по надлежащей практикеорганизации производства (22-26). Небольшие страны, которым еще предстоитвнедрить в практику свои руководства по лицензированию, при формулированиисобственных требований могут воспользоваться всевозможными материалами понациональным и международным системам лицензирования (49-60).

При лицензировании, как диктуют юридические требования, следует указыватьсроки и график проведения инспекций на предмет соответствия GMP, которыеявляются необходимыми для оформления лицензий и продления сроков действийразрешительных свидетельств (см. раздел 3), и приводить положения попересмотру лицензии в случае каких-либо изменений (см. раздел 6).

Инструкции такого рода для фирм-изготовителей по подготовке заявки набиологический препарат и представлению ее на рассмотрение могут выходить вформе различных документов – требований, регламентирующих положений,методических рекомендаций и вопросов по существу. С содержанием многих изэтих документов можно ознакомиться напрямую (Австралия, Канада, Европейскийсоюз (ЕС), США, 50-52, 54, 58-60), к тому же ряд документов можно загрузить наперсональный компьютер через web-узлы (см. адреса web-узлов в разделе«Справочные материалы»).

Стандарты, принятые страной-импортером, должны быть изложены в письменнойформе и должны состоять как из общих стандартов, так и стандартов на изделие покаждому импортируемому биологическому препарату.

Такие стандарты должны базироваться на современных стандартах, например натех, информацию о которых можно запросить через ВОЗ, и, по мере возможности,должны быть приведены в соответствие со стандартами, принятыми другимистранами (17).

В общих методических указаниях по оформлению заявок дается подробноеописание формата и содержательной части заявочных документов. В специальныхрекомендациях изложен перечень технических требований, предъявляемых котдельным препаратам (вакцинам, препаратам, полученным путем биотехнологии,ассоциированным вакцинным препаратам и т.п.) или к различным аспектампроизводственных процессов (стерильному розливу, процессам стерилизации),производственным помещениям и коммуникациям (системам подачи воздуха и

38

воды, процессам очистки); здесь также представлена другая тематика, связанная сGMP, и перечислены требования, предъявляемые к проведению доклинических иклинических испытаний. Многие страны разработали свои рекомендации, анекоторые другие стали руководствоваться требованиями, принятымигосударствами-членами Европейского союза. Требования, сформулированные вметодических рекомендациях и публикациях ВОЗ из серии технических докладов,предназначены для стран с тем, чтобы последние обращались к ним как ксправочному материалу, внедряли в практику или воспользовались такимитребованиями в качестве образца (21-44). Кроме того, ВОЗ занимается разработкойтиповых сертификатов соответствия, используемых при лицензировании, оказываястранам методическую помощь в вопросах внедрения (или совершенствования)действующей практики лицензирования (15, 18).

В разных странах документ, оформляемый в связи с получением разрешения нареализацию нового лекарственного препарата, принято называть по-разному. Этозависит от конкретных определений терминов, упоминаемых в законах инормативных актах, действие которых распространяется на препарат или типпрепарата в отдельно взятой стране. Например, в США процедура подачидокументов на регистрацию биологического препарата именуется как заявка налицензирование биологических препаратов (BLA); в Европейском союзе иАвстралии этот процесс сводится к оформлению разрешения на торговыеоперации; в Канаде это происходит в форме подачи документов на регистрациюновых лекарственных средств (NDS). В пределах каждой юрисдикции принятысвои требования, касающиеся не только конкретного набора технических,доклинических и клинических данных, которые должны быть отражены в досье, нои формата, стиля изложения информации и представления документов – в видераспечатки на бумаге и/или в электронной форме. Объем необходимойинформации и данных, в сущности, одинаков для Австралии, Канады,Европейского союза и США (50-52, 54, 58-60). При составлении методическихрекомендаций по оформлению заявок на лицензирование можно воспользоватьсяэтими документами в справочных целях.

Краткое изложение конкретной информации, рекомендуемой ВОЗ для включения внабор заявочных документов на получение лицензии на биологический препарат,приводится ниже (17):

� Информация о производственном предприятии (эту информацию такженазывают как «досье основной производственно-технической документации»):

- персонал: уровень квалификации, опыт практической работы, оргструктура,подотчетность, графики проведения и журналы учета учебныхмероприятий;

- местонахождение и конструкция здания(й), используемого(ых) подпроизводственный участок и для размещения администрации;

- поток сырьевых материалов и готовой продукции и маршруты движенияперсонала по территории предприятия;

39

- помещения для лабораторных животных;- системы подачи воздуха, воды и пара и система энергоснабжения;- канализация и система удаления отходов;- сегрегация технологических операций;- перечень основного оборудования;- график технического обслуживания и профилактического ремонта

оборудования и обслуживание зданий;- порядок и график проведения уборок и меры контроля;- принципы обеспечения качества и контроля качества;- складские и карантинные помещения и порядок обращения с сырьевыми

материалами, упаковочными материалами, неокончательнопереработанными и не расфасованными материалами, а также с готовойпродукцией;

- процедуры валидации;- системы ведения документации и учета запасов;- установки и процедуры этикетирования и упаковки готовой продукции;- порядок отзыва и возврата продукции;- наличие сертификата соответствия GMP (13, 18) или заключения от страны

происхождения о том, что фирма-изготовитель прошла инспектирование иудовлетворяет правилам GMP (если это не было сделано или такогозаключения нет, то условием выдачи лицензии должна быть контрольнаяпроверка).

� Информация о продукции:

- информация об исходных материалах (например, микроорганизмах,клеточных культурах и т.д.), в том числе об их характеристиках, а также опроводимых анализах в целях демонстрации их соответствия техническимтребованиям;

- описание мероприятий по обеспечению холодовой цепи;- информация о сырьевых и упаковочных материалах, в том числе об их

характеристиках, а также о проводимых анализах в целях демонстрации ихсоответствия техническим условиям;

- информация о технологии производства, включая описание используемыхсистем посевного материала и клеточного субстрата наряду схарактеристикой неокончательно переработанных и не расфасованныхматериалов, готовой продукции и проводимых анализов в целяхдемонстрации их соответствия техническим условиям;

- аргументация в пользу стабильности параметров производства, для чего,как правило, следует получить результаты анализов как минимум по тремпоследовательным партиям продукции приемлемого качества, а видеальном случае – по разным сериям полуфабриката, которые по своемуобъему предположительно соответствуют достигнутому уровнюпроизводительности;

- любое предложение по повторной переработке продукции;

40

- результаты анализов на устойчивость препарата, позволяющие установитьдопустимый период его хранения на складе при определенных условиях;

- этикетки и упаковочные листки-вкладыши;- документация, лежащая в основе организации процессов производства и

методики контроля, включая описание стандартного порядка действий(СПД) и протоколы с подробными данными о порядке проведенияиспытаний серийной продукции и контроля качества;

- результаты проведения доклинических исследований;- данные клинических испытаний;- список стран, одобривших препарат для использования.

Если в лицензии, выданной НКО страны-импортера, как предварительное условиеоговорено обязательное лицензирование в стране происхождения поступающей поимпорту вакцины, то фирма-изготовитель обязана подготовить и представитьзаявочный документ, который по своему формату соответствует принятому вданной стране. Страна-импортер должна определиться относительно того, являетсяли обязательным соответствие государственному образцу принятых в странетребований, предъявляемых к документам по лицензированию, и необходим ли ихофициальный перевод на местный язык, или же страна согласна рассматриватьзаявочные документы, составленные в другом(их) формате(ах) и на другом(их)языке(ах). При принятии таких решений следует учитывать потенциальныевозможности сотрудников и экспертов анализировать документацию на другихязыках, а также то, смогут ли фирмы-изготовители обеспечить подготовку всегонабора документов одновременно на многих языках.

ВОЗ опубликовала материал “Procedure for assessing the acceptability, in principle, ofvaccines for purchase by United Nations agencies” (Процедура оценки приемлемостивакцин для их возможной закупки учреждениями системы ОрганизацииОбъединенных Наций), в котором представлен порядок проведения оценкипригодности вакцин в принципе для закупки (7). Результатом успешногопроведения такой оценки может оказаться включение предложенной вакцины вгосударственный перечень вакцин, прошедших квалификационный отбор.

� Процесс проведения оценки предполагает следующее:

i) Представление сводного досье на препарат. Требования, предъявляемыек комплектации документов на препарат, таковы:- состав вакцины;- план расположения производственных мощностей;- организационная структура компании;- копия соответствующих государственных требований,

предъявляемых к организации производства;- штатное расписание производственного отдела, отделов контроля

качества и обеспечения качества, включая информацию об уровнепрофессиональной подготовки персонала;

41

- копия оригинала регламентирующего разрешения, выданного НКОстраны происхождения;

- перечень стран, где данный препарат зарегистрирован и в настоящеевремя реализуется в торговой сети заявителем или любой другойуполномоченной организацией;

- данные клинических испытаний, свидетельствующие о безопасностии эффективности вакцины среди целевой группы населения в тойдозировке и в соответствии с тем календарем прививок, которыерекомендованы для национальных программ иммунизации;

- дополнительные данные о реактогенности вакцин или недостаточнойэффективности, которые стали очевидными в результате проведенияпостмаркетингового надзора;

- блок-схема технологического процесса с подробным описаниемсоответствующих технологических этапов; по рекомбинантнымвакцинам следует дать описание конструкции рекомбинантноговектора;

- подробное изложение используемых методов контроля качества (а) впроцессе производства и (б) в отношении готовой продукции: в этоописание следует включить соответствующие характеристикиисходных материалов и генных препаратов, если это применимо;

- технические требования, предъявляемые к качеству на разных этапахпроизводственного процесса и получения готовой продукции.

Информация, которая, по мнению ВОЗ, должна быть отражена в досье,может быть положена в основу документации, необходимой дляоформления лицензии в отдельных странах, закупающих вакцины черезЮНИСЕФ или другие учреждения системы ООН. Если требуетсяпредставить другой набор документов для лицензирования вакцины взависимости от канала ее поступления (например, через учреждениесистемы ООН), в формализованных методических рекомендациях полицензированию должны быть четко оговорены соответствующиеусловия.

ii) Стабильность результатов тестирования параметров готовой продукции.Еще одним общим требованием в отношении лицензирования ипроведения по линии ВОЗ квалификационного отбора являетсяпредоставление пробных образцов вместе со сводными протоколамисопровождения серий препарата по 3-5 партиям продукции, чтобынаглядно продемонстрировать стабильность параметров производства.При выпуске однокомпонентной вакцины такое требование обычнораспространяется на серии готового препарата, составленные изпоследовательных серий полуфабриката. Такой подход применим к темвакцинам, многие серии которых в виде конечного продукта составленыиз крупных не расфасованных партий препарата. Если же этолиофилизированная вакцина, то тот же принцип распространяется нанесколько серий лиофилизированной вакцины, сформированных изнескольких разных серий полуфабриката. Когда речь идет об

42

ассоциированной вакцине, ее отгрузочные партии должны иметьисчерпывающие паспортные данные – обычно вышеупомянутоетребование распространяется на готовый продукт в видепоследовательных серий полуфабриката, однако это зависит от типапрепарата и его компонентов. В любом случае, разновидностьпроизводственного процесса будет предопределять оптимальные методызабора проб для демонстрации стабильности параметров производства.

В результате анализа рабочей документации НКО стран-производителей, которыеимеют свою сеть лабораторий, вправе протестировать эти серии препарата дляпроведения оценки при лицензировании. В странах, импортирующих препаратычерез учреждения системы ООН, контрольные органы с малой численностьюсотрудников могут быть уверены в устойчивости параметров производствапродукции, поскольку соответствующие испытания проводятся еще на этапеквалификационного отбора в назначенных ВОЗ лабораториях. Что же касаетсясерий препаратов, лицензированных и выпущенных в стране происхождения, но непоставляемых через учреждения системы ООН, то адекватность результатовиспытаний на стабильность технологических параметров может проверить НКОстраны-импортера на основании данных, представленных в разрешительномдокументе. Если обязательность тестирования затребована страной-импортером, тонеобходимо обеспечить проведение испытаний в походящей для этой целилаборатории (см. модуль 4 по обеспечению доступности лабораторныхисследований).

Несмотря на то, что изложенные в заявочной документации технические иклинические аспекты служат при лицензировании основанием для проведенияоценки качества, безопасности и эффективности, может также потребоваться идругая обязательная документация, в том числе такая, как стандартные формызаявок, письма о сертификации или формы, удостоверяющие точность и полнотупредставленных данных и экспертных заключений, необходимый формат и стильсоставления заявочных документов, сводные формы предоставления документациии заключения экспертов. Контрольные органы занимаются выпуском стандартныхформ заявок, где обозначен конкретный объем информации, которая должнасопровождать технические и клинические данные. На форме заявки принятоуказывать сведения об исполнителе или ответственном лице от фирмы-изготовителя, импортера или от торгового агента.

Регламентирующие положения, нормативные требования и методическиерекомендации, публикуемые ведущими странами-производителями, отражаютсостояние систем, которые функционируют уже в течение длительного временипри поддержке законодательной структуры, давно сформировавшихсянациональных контрольных органов и лабораторной сети, фирм-изготовителей суспешно работающими отделами правового регулирования, профессиональныхассоциаций по нормативному контролю и частных компаний, предоставляющихуслуги по вопросам регламентации. В случае вновь создаваемых контрольныхорганов ситуация складывается иным образом, так как на начальном этапе

43

процесса лицензирования им приходится сталкиваться с трудностями. Фирмы-изготовители и уполномоченные агенты должны быть заблаговременноинформированы о предстоящей работе, крайних сроках и административныхтребованиях, которые они обязаны соблюдать. Соответствующиеформализованные руководства и административные функции НКО должны бытьопределены до начала проведения работы по лицензированию. В деятельности поформированию системы лицензирования и по ее внедрению в практику должныпринимать участие и другие государственные структуры, например такие, какюридические управления, департаменты по снабжению вакцинами,консультативные комитеты, программы иммунизации, таможенные службы, и т.д.

На начальном этапе внедрения системы лицензирования необходимо оговоритьусловия выдачи временных лицензий на препараты, которые уже представлены нарынке сбыта, чтобы не допустить сбоев в снабжении необходимыми вакцинами.Следует составить формализованные руководства в помощь фирмам-изготовителям, импортерам и торговым агентам, чтобы последние имеливозможность ознакомиться с требованиями, предъявляемыми к оформлениювременных лицензий, а также со сроками перехода на новый порядоклицензирования.


� В справочных целях имейте у себя отпечатанные экземпляры инструкций дляфирм-изготовителей, которые составлены ВОЗ и такими странами, какАвстралия (57-58), Канада (53-55), ЕС (59-60) и США (49-52). Было бы полезнопроанализировать формат документов и формальные процедуры, принятые встранах, которые обеспечивают поставки подлежащих лицензированию вакцин;специалисты НКО должны быть ознакомлены с возможными вариантамиформата составления заявочной документации, или же по их желанию можетбыть проведена оценка последней с тем, чтобы определиться относительноконкретного формата, в соответствии с которым предстоит оформлятьсобственные заявки. Документ ВОЗ по вопросам квалификационного отбора(7), равно как и другой документ ВОЗ, в котором указан рекомендуемыйперечень сведений о предприятии и его продукции для включения в досье напрепарат (15), являются удачными справочными источниками для поискаинформации, необходимой для формирования набора документов полицензированию препаратов, поставка которых осуществляется черезучреждения системы ООН.

� Утвердите или разработайте конкретный перечень государственныхтребований, предъявляемых к предоставляемой информации, котораясогласуется с рекомендациями ВОЗ по лицензированию и с принятыми в странезаконами, а также приведите данный перечень в соответствие с требованиями,действующими в других ведущих странах-производителях.

� Имейте у себя копии материалов по административным процедурам,заимствованным из документов ВОЗ и у других стран, чтобы на их основеприступить к планированию или пересмотру стандартных форм, рабочей

44

документации, системы управления запасами и деловой переписки пооформлению и рассмотрению заявочной документации (см. «Справочныематериалы»).

� Составьте план проведения организационно-административных мероприятий нанациональном уровне и подготовьте соответствующие руководства вписьменной форме.

� Разработайте образцы ведения внутренней переписки и отчетные формы,охватывающие все аспекты деловой переписки с фирмами-изготовителями,импортерами или торговыми агентами, включая:

- стандартные формы лицензий;- форму отказа в выдаче лицензии;- формы продления срока действия лицензии;- форму письма с уведомлением о получении заявочной документации;- форму запроса на дополнительную информацию;- сводные формы по результатам обзора разделов с техническими и

клиническими данными в предоставляемом наборе документов;- стандартные отчетные формы по результатам обзора с привлечением

консультативных комитетов и экспертов.

� Уточните любые особые условия при лицензировании, например такие, как:

- обязательное лицензирование вакцин в стране происхождения;- требования, предъявляемые к этикетированию и упаковке;- набор документации и пробные образцы, необходимые для оформления

лицензии; и- условия предоставления лицензии, связанные с порядком оформления

разрешения на выпуск серии препарата и организации его поставок.

� Имейте у себя предложенный ЮНИСЕФ и ВОЗ перечень требований ксодержанию информации на этикетках вакцин и упаковочных листках-вкладышах (инструкциях) с тем, чтобы разработать соответствующиенациональные требования.

� Подготовьте руководящие принципы по оформлению временных лицензий ипостепенному переходу действующей системы регистрации препаратов нановую систему лицензирования.

3. Методические рекомендации по оценке соответствия правилам GMP(все страны)


НКО каждой страны, идет ли речь о стране-производителе или импортере вакцин,обязаны следить за тем, чтобы выпуск всех вакцин (и других лекарственныхсредств и биологических препаратов) удовлетворял требованиям надлежащейпрактики организации производства. В большинстве стран деятельность фирм-

45

изготовителей лекарственных средств, вакцин и других биологических препаратовстроится в соответствии с национальными правилами или нормативами GMP или спринятыми в стране международными правилами GMP. ВОЗ опубликовала общийсвод правил GMP по всем фармацевтическим препаратам (23) и дополнительныеправила GMP специально по биологическим препаратам (22). Более того, ВОЗтакже выпустила руководство по инспектированию фирм-изготовителейбиологических препаратов (4), в основу которого были положенывышеупомянутые правила. Правила или принципы GMP, разработанные ведущимистранами (например, Австралией, Канадой, ЕС и США), в сущности, являютсяравноценными, однако отличаются между собой отдельными деталями иакцентами.

Правила GMP сводятся к ряду условий, при которых должен обеспечиватьсявыпуск лекарственных средств и биологических препаратов, предназначенных длялечения человека, чтобы таким образом гарантировать получение продукциивследствие воспроизводимого технологического процесса, правильность которогоможет быть подтверждена в контролируемых условиях внешней среды сопределенными параметрами и с участием квалифицированных операторов.Поэтому, соблюдение этих правил позволяет получать продукцию с устойчивымипараметрами, отвечающую заданным техническим условиям, за счет чего любаяпартия продукта соответствует своему предназначению. По определению ВОЗ,GMP это «тот объем мероприятий по обеспечению качества, благодаря которомудостигаются соответствующая организация производства и стандартыопределенного качества с учетом предполагаемого характера использования этихпрепаратов и требований, оговоренных в выданном разрешении на торговыеоперации с ними» (23).

Руководящий принцип GMP состоит в том, что составляющая качества заключена всамом препарате, а не просто подлежит тестированию на выходе готовойпродукции. Проблема соответствия GMP является важнейшей в производствевакцин, так как последние относятся к биологическим препаратам, дляпроизводства которых используются микроорганизмы и другие живые культурытканей, отличающиеся высокой степенью изменчивости. В связи с этимпроизводственный процесс строго контролируется на всех этапах выпуска итестирования продукции.

Полный набор правил GMP включает в себя следующие разделы:

� Организационная структура и персонал:- уровень квалификации, опыт практической работы, рабочие навыки,

профессиональная подготовка, рабочая одежда, личная гигиена.� Производственные помещения:

- планировка, конструкция, системы подачи воздуха, водоснабжения иканализации, техническое обслуживание и ремонт, санитарный контроль.

� Оборудование:

46

- устройство, местонахождение, качественные характеристики, калибровка,формализованные процедуры, содержание в чистоте и исправномсостоянии.

� Производство и контроль качества продукции в процессе изготовления:- формализованные процедуры, идентификация оборудования, адекватные

исходные материалы, подробное описание технологии производства,методы отбора проб и тестирования промежуточных продуктов, ведениеучета и анализ отклонений, стерилизация и депирогенизация, контрольуровня загрязнения, ведение рабочих записей на бланках установленногообразца.

� Контроль качества:- независимость от процесса производства, контроль качества сырья и

полуфабрикатов, эталонные реактивы и стандарты, тестированиепромежуточных продуктов и готовой продукции, карантинное хранение,проверка на устойчивость и определение срока годности, выпуск готовойпродукции для распространения, выверенные методы.

� Документирование процессов изготовления и распределения:- ведение рабочих записей, датирование документов и проставление на них

подписи, учет выпуска партий продукта и их просмотр, журналы учетаэксплуатации оборудования, возможность контроля за выполнениемтехнических условий.

� Лабораторные животные:- порядок доставки, уход за животными, размещение для использования,

оборудование.� Обеспечение качества:

- ведение списков поставщиков, субподрядчиков и консультантов,утверждение и контроль технической документации, валидация икалибровка оборудования, анализ отклонений, мониторинг состояниявнешней среды, внутренние контрольные проверки, профессиональнаяподготовка.

� Этикетирование, упаковка и распределение:- материалы, технологические операции, хранение, распределение.

� Обеспечение безопасного хранения (контейнмент):- порядок использования патогенных микроорганизмов или опасных

материалов в производственном процессе.� Санитарно-профилактические мероприятия и уборка:

- сбор, обработка и удаление отходов, борьба с вредителями, хранениечистящих средств, проверка правильности проведения уборки.

В стране происхождения НКО занимается инспекционными проверками, чтобыубедиться в соответствии правилам GMP технологии производства и операцийконтроля. Страны-импортеры вакцин, как правило, не имеют практического опытав проведении контрольных проверок на соответствие вакцинного производстваправилам GMP, хотя какой-то опыт им удалось приобрести в инспектированиифирм-изготовителей лекарственных средств. Такое положение, возможно,складывается ввиду отсутствия местных предприятий-изготовителей, к тому же

47

часто не удается обеспечить должную профессиональную подготовку и заниматьсяинспекционными проверками промышленных предприятий на местах. Тем неменее, если процесс лицензирования обусловливает необходимостьпредоставления страной происхождения сертификата соответствия GMP (илидругого письменного свидетельства в пользу соответствия правилам GMP), то этообстоятельство подтверждает готовность активно работающего НКО вынести такоерешение.

В странах, импортирующих вакцины, могут действовать свои правила GMP вотношении лекарственных средств, которые также распространяются нафармацевтические и биологические препараты. Страны, где таких требований нет,могут официально принять правила GMP, одобренные ВОЗ или другимимеждународными или региональными организациями (например, АСЕАН, ЕС илиСША). Или же страны могут официально присоединиться к действующим в странепроисхождения правилам GMP по каждому типу импортируемой вакцины. Дляразработки новых или пересмотра принятых в стране правил GMP могут бытьиспользованы соответствующие регламентирующие положения ВОЗ или иныепризнанные на международном уровне правила GMP.

Курирующий вопросы импорта НКО вправе официально согласиться напроведение инспекционных проверок на соответствие GMP с привлечениемспециалистов НКО ведущих стран-производителей, определив содержание формыписьменного свидетельства, которое для организации, отвечающей за вакцины,будет доказательством удовлетворения требованиям GMP (сертификатсоответствия GMP или удовлетворительное заключение НКО страны-производителя о результатах инспекции). В предложенной ВОЗ системеудостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговлепредставлен механизм официального признания заключений, сделанныхинспекцией по GMP в других странах. Государства-члены, которые экспортируютфармацевтические препараты (включая вакцины и биологические препараты) поэтой системе, заявили о том, что принятые ими требования и порядок проведенияпроверок на соответствие правилам GMP согласуются с руководящимипринципами ВОЗ. Поскольку со стороны государства-члена это свободноеволеизъявление, то, возможно, контрольному органу страны-импортера стоитобратиться к другим странам, оформляющим лицензии на такую продукцию, чтобывыяснить или убедиться в соответствии требований GMP, действующих внекоторых странах, тем, которые предлагаются в методических рекомендацияхВОЗ.

В требованиях, предъявляемых к оформлению заявочной документации, должнобыть ясно указано, какие именно доказательства соответствия правилам GMPследует привести в заявочных материалах на лицензирование. Условияпредоставления лицензии должны включать требование, согласно которому всеакты или заключения регулярных проверок подлежат передаче на рассмотрениеНКО страны-импортера. На основании этих фактических данных можно убедитьсяв удовлетворительном функционировании фирмы-изготовителя в непрерывном

48

режиме. В этих документах следует приводить сведения о любых серьезных сбояхв работе предприятия, которые были выявлены курирующими сотрудниками НКОи которые могут осложнить ситуацию на производстве или привести к временнойостановке производственных операций.

Помимо общих правил GMP существует немало специальных положений порегламентированию различных аспектов GMP (стерильность, валидация и т.п.),которые могут оказаться полезными для стран-импортеров вакцин с точки зренияпонимания и оценки этих аспектов при ознакомлении с представленным наборомдокументов по лицензированию. Многие из этих документов теперь можнополучить по факсу или по электронной почте или через сеть Интернет, посетивweb-узлы НКО (см. адреса web-узлов в «Справочных материалах»).

Несмотря на то, что основная часть работы по оценке предприятия, выпускающеговакцину, выполняется инспекторами GMP во время официального посещения егопроизводственных помещений, есть целый ряд аспектов GMP, которые можнопроанализировать при ознакомлении с набором документов по лицензированию.Наличие достаточных сведений о самом предприятии в лицензионнойдокументации, в частности о его оргструктуре, штатном расписании,характеристике технологических процессов, методах ведения документации ивалидации, позволит представителям НКО предпринять независимый обзорнекоторых аспектов GMP и получить информацию о предприятии и егопроизводственных операциях.

Странам-импортерам вакцины будет необходимо формализовать некоторыеаспекты, связанные с порядком проведения контрольных проверок на соответствиенормам GMP. По мере необходимости при получении и хранении грузов вакцин,поступающих в страну на склад импортеров или торговых агентов, складскиепомещения подлежат оценке на предмет соответствия рекомендуемомутемпературному режиму, методам ведения рабочих записей и практикераздельного хранения карантинных и отпускаемых со склада препаратов. Этоособенно актуально в отношении вакцин, которые должны храниться приопределенной температуре и подлежат карантинному хранению вплоть дополучения разрешения от НКО страны-импортера на их выпуск по отдельнымсериям.


� Станьте участником рекомендованной ВОЗ системы удостоверения качества,чтобы получить доступ к информации о результатах контрольных проверок насоответствие правилам GMP, проводимых НКО других стран.

� В справочных целях постарайтесь получить экземпляры незаполненныхсертификатов соответствия GMP или других официальных документов,которые свидетельствуют о соответствии правилам GMP, обратившись ко всемНКО в странах, обеспечивающих поставки в вашу страну уже лицензированныхвакцин (или тех, на которые предстоит оформить лицензию).

49

� В справочных целях, если это актуально, имейте у себя экземпляры последнейверсии правил GMP, принятых странами АСЕАН, Канадой, ЕС, США, ВОЗ идругими организациями.

� Включите принятые в стране правила GMP, методические указания и другиерегламентирующие положения в письменные рекомендации для фирм-изготовителей по оформлению набора заявочных документов.

� Проследите за тем, чтобы в условиях, лежащих в основе выдачи лицензии, былопредусмотрено требование по обновлению информации, которая должнапоступать от фирмы-изготовителя по результатам проведения провероквыполнения правил GMP сотрудниками НКО страны происхождения, включаясведения о любых случаях несоблюдения предъявляемых требований.

� Позаботьтесь о том, чтобы в информационных материалах, запрашиваемых уфирмы-изготовителя в целях оформления заявочных документов налицензирование, для включения в досье нашел свое отражение достаточныйобъем данных по GMP.

4. Установленный порядок рассмотрения заявок на выдачу лицензий(все страны)


Для описания процедуры проведения специалистами НКО обзора и оценкитребуются не только четкие письменные рекомендации, необходимые фирмам-изготовителям для изложения информации в полном объеме, но и предельно ясныеинструкции. Эти процедуры должны включать неуклонно проводимые в жизньорганизационно-административные принципы обработки поступающих заявок идокументов, надежную систему взятия документов на контроль и ихсистематизацию и меры по соблюдению конфиденциальности полученнойинформации.

Оценка информации и данных, поступивших от заявителя на лицензию, проводитсяв три этапа.

� На первом этапе происходит оперативная обработка поступающейдокументации и первичный обзор (сортировка) представленных документов,чтобы убедиться в получении всей необходимой информации в соответствии сопубликованными требованиями, предъявляемыми к фирме-изготовителю.

� На втором этапе в целях углубленного анализа различные документы из досьераспределяются между соответствующими экспертами.

� На третьем этапе сотрудники НКО проводят сводный обзор всех заключений икритической оценки, чтобы убедиться в соответствии заявленных параметроввакцины представленным фактическим данным, в результате чего может бытьпринято окончательное решение о выдаче лицензии, о запросе прислатьдополнительную информацию или об отказе в выдаче лицензии.

50

i) Административные вопросы и организация работы с заявочнымидокументами


После поступления документов от фирмы-изготовителя, импортера или торговогоагента в комплекте документации в поддержку заявки на получение лицензииначальные процедуры носят сугубо административный характер. В первую очередьделается проверка заявителя на соответствие критериям обладателя лицензии встране-импортере. Если обратившийся с ходатайством о выдаче лицензии отвечаетпринятым критериям, то начинается этап рассмотрения заявки, составленной поустановленной форме, и сопроводительных документов (типовых форм,аттестационных свидетельств, сопроводительных писем, формата, числанеобходимых экземпляров, стиля, копий вспомогательных материалов, в том числесертификатов соответствия GMP, копий других лицензий и списка стран, гдеданный препарат лицензирован). Документация по лицензированию проверяется наналичие в ней необходимой технической, производственно-технологической,клинической и этикетировочной информации.

При отсутствии в заявочной документации каких-либо данных должно бытьотправлено письмо или факс с просьбой направить недостающие сведения суказанием крайнего срока их присылки. Кроме того, прежде чем приступить кпроведению оценки, по мере поступления такой информации необходимоубедиться в наличии всех сведений, по поводу которых был направлен запрос, атакже в том, что поступившие документы соответствуют установленнымтребованиям. Отклоненное ходатайство о выдаче лицензии может быть возвращенозаявителю или отправлено в архив с пометкой «отклонено».

Если поступили все необходимые документы, и их оценка оказаласьудовлетворительной, их датируют и маркируют путем присвоения единоговходящего номера и/или учетно-регистрационного номера, куда также можетвходить и кодовый номер фирмы-изготовителя. Затем номер заявки и важнейшаяинформация о фирме-изготовителе и препарате заносятся в журналы инвентарногоучета или в электронные базы данных. Заданные таким образом номера будутсопровождать новые заявки, пересмотренные варианты лицензии или любуюдругую дополнительную информацию при внесении изменений в первоначальныйвариант лицензии или при поступлении от фирмы-изготовителя какой-либо новойинформации по данному препарату.

На фирму-изготовитель следует отправить письмо с уведомлением о том, чтозаявочным документам присвоены учетно-регистрационные номера, и сопределенной даты они поставлены на очередь для проведения последующейоценки.

Чтобы исключить вероятность приема в производство неполного набора заявочнойдокументации и не включать ее в график проведения внутреннего обзора

51

специалистами НКО, целесообразно отложить рассмотрение документов и неприсваивать им учетно-регистрационный номер до тех пор, пока не будутполучены все необходимые материалы, и только после этого можно наметитьсроки начала проведения оценки.

Начальный период работы с фирмами-изготовителями и обмен корреспонденцией сними занимают важное место в деятельности контрольного органа. На основаниирегистрируемых данных и деловой переписки с фирмой формируется досье наконкретную фирму-изготовитель или вакцину. Этот процесс достаточно прост –поэтому, специальные знания и опыт в решении административных вопросов иналаживании отношений являются прерогативой специалистов НКО. Учетно-регистрационный номер следует проставлять на всех документах, включая деловуюпереписку между НКО и фирмой-изготовителем. Принятый НКО стандартныйпорядок действий подробно излагает принципы нумерации документов и методыформирования номеров.

Затем по решению руководства уполномоченному сотруднику НКО поручаетсяпроработать заявочную документацию, отдельные разделы которойраспределяются между экспертами по оценке.

В период проведения оценки очень важно обеспечить надежную рассылку ихранение заявочной документации и вести учет в канцелярии входящих иисходящих документов, направляемых назначенным рецензентам. Значительнаячасть информации относится к категории патентованной, в связи с чем НКО несетответственность за сохранение конфиденциальности.

Надлежащая обработка заявочной документации, поступившей по поводулицензирования, является одной из основных обязанностей сотрудников НКО, иуспешное решение организационных вопросов будет содействовать повышениюавторитета этого органа.


� Организуйте систему инвентарного учета и присвоения учетно-регистрационных номеров, используя с этой целью уже существующуюсистему для лекарственных средств, если она подходит для этого, илиразработайте новую систему нумерации для отслеживания вакцин илибиологических препаратов.

� Подготовьте СПД или контрольные перечни по процедуре сортировкидокументов, обратив внимание на форму заявки, необходимый комплектсопроводительных документов, формат, количество экземпляров, стильсоставления всех разделов документа, комплектность.

� Составьте образец письма с уведомлением о получении документов с указаниемфамилии заявителя, названия фирмы-изготовителя (если они разные),наименования препарата, учетно-регистрационного номера для ссылок в

52

будущей деловой переписке и дату приема документов в производство в целяхпроведения их оценки.

� Составьте образец письма с отказом на основании результатов первичнойпроверки поданных документов, включив пояснительные замечания по поводувыявленных недостатков.

� Разработайте формы запроса на получение дополнительной информации. Такойдокумент может иметь вид контрольного перечня для обозначения в графе«Примечание» тех разделов, которые необходимо изложить более подробно.

� Подготовьте инструкции для внешних экспертов по комплексной оценке,например, в виде контрольного перечня с указанием крайних сроковпроведения обзора.

� Составьте образец письма с просьбой к фирме-изготовителю направитьдополнительную информацию с учетом тех замечаний, которые были сделаныпо итогам проведения оценки.

� Составьте образец письма с отклонением заявки на выдачу лицензии.� Определите кандидатуры сотрудников НКО, на которых будет возложена

ответственность за рассмотрение каждой заявки на выдачу лицензии.� Если заявочные документы должны быть доставлены эксперту по оценке,

оформите в письменном виде порядок действий, которого следуетпридерживаться во избежание несанкционированного доступа к такимматериалам. Уведомление о доставке и получении документов должно иметьсоответствующие подписи.

� Составьте инвентарный перечень, из которого будет ясно, где находятся всеэкземпляры каждого документа из заявочного досье.

ii) Технические аспекты контроля качества и управленияпроизводственным процессом


Формализованные методические рекомендации для фирм-изготовителей посодержательной части заявочной документации одновременно являютсяруководством к действию для сотрудников НКО, консультантов или экспертов-рецензентов по проведению ее оценки. Есть немало конкретных примеров такихрекомендаций, одни их которых касаются выпуска биологических препаратов, адругие – вакцин в целом (51, 52, 54, 58). Наиболее полезными в этом планепредставляются требования, опубликованные ВОЗ в ее серии техническихдокладов и разработанные Комитетом экспертов ВОЗ по стандартизациибиологических препаратов (31-44). В этих документах ВОЗ изложеныисчерпывающие рекомендации по технологиям производства и проверкам системыконтроля качества многих вакцин на всех этапах их выпуска, а также приводитсясправочный материал по обзорной оценке технологического цикла изготовлениявакцины.

Предложенный ВОЗ типовой сводный протокол по выпуску каждой серии готовойвакцины снабжен перечнем требований, предъявляемых к каждому набору вакцин.

53

Данный протокол, который формируется фирмой-изготовителем по каждой сериипрепарата, представляет собой краткое изложение процессов его производства иконтроля. ВОЗ также предоставляет подробную информацию о тестированиивакцин на специфическую активность (5). Если методы контроля качества вакцинна специфическую активность, которые практикует фирма-изготовитель, можнопроверить, воспользовавшись данным руководством, то другие тесты можносопоставить с исчерпывающим описанием методик испытаний, опубликованных впризнаваемых на международном уровне фармакопеях – Американскойфармакопее (USP), Европейской фармакопее (EP), Британской фармакопее (BP). Вфармакопеях также дается описание технических условий получения многихвакцинных препаратов в виде готовой продукции. Для тех препаратов, по которымне имеется методических рекомендаций ВОЗ или рекомендаций, публикуемыхфармакопеями, валидация важнейших процессов и технических условий должнаанализироваться с критических позиций.

В первую очередь необходимо провести анализ схемы производственного процессаи сравнить ее с требованиями ВОЗ или, если это применимо в данном случае, сдействующими в стране требованиями. Подробное описание такой блок-схемыпозволит получить полное представление о последовательности технологическихэтапов, в том числе об установленном на каждом этапе оборудовании и параметрахего работы, сырьевых материалах, питательных средах, растворах (включаясистему контроля их качества и рабочие объемы), механизме транспортировкипродукта от одного этапа к другому, контрольных проверках в процессепроизводства и технических условиях, принципах маркировки промежуточныхпродуктов, местонахождении и времени хранения на складе и о методах отборапроб в целях контроля качества промежуточных продуктов до начала очередногоэтапа их переработки.

Партии полуфабрикатов нередко хранятся в течение длительного периода времени,ввиду чего необходимо иметь данные об их стабильности, чтобы знать, как долгопродукт сохраняет специфическую активность. Следует располагать данными остабильности готового препарата, на основании которых будет установлен срок егогодности.

Следует также проанализировать незаполненный формуляр изготовления сериипрепарата (производственный регламент) с тем, чтобы выяснить необходимыеподробные сведения, подлежащие учету по мере выпуска каждой серии. Такаяпроверка необходима, чтобы убедиться в проведении испытаний всехиспользуемых для производства вакцины материалов до начала их переработки, вналичии записи с инициалами второго оператора, подтверждающими фактконтрольной проверки всех важнейших этапов производства, а также ввозможности обратного контроля материалов вплоть до начальной стадии.

Оценку стабильности параметров производства следует получать путем детальногообзора производственного процесса и проводимых при этом испытаний и данныхконтроля качества на примере 3-5 серий вакцины, желательно с использованием

54

последовательных серий однокомпонентной вакцины и последовательных партийполуфабрикатов в случае выпуска многокомпонентной вакцины. Фирма-изготовитель обязана представить сводные протоколы сопровожденияпроизводственного процесса и результаты вышеупомянутых испытаний. Внекоторых странах принято запрашивать весь текст протокола испытаний партиипродукта. Если для лицензирования необходимы результаты испытаний напостоянство параметров таких серий препарата, то у НКО должен быть выход насоответствующую аттестованную лабораторию для проведения этих испытаний(см. модуль 4 по обеспечению доступности лабораторных исследований).


� Имейте у себя отпечатанные экземпляры требований ВОЗ, вышедшие в сериипубликаций TRS, а также сводные протоколы по всем используемым в страневакцинам (31-44).

� Подготовьте базовый контрольный перечень и/или формуляр проведенияобзора для экспертов по оценке, где в сжатом виде они будут фиксировать своинаблюдения.

� Определите сроки проведения оценки.� Поручите провести обзор одному или нескольким высококвалифицированным

рецензентам.� Соберите необходимые подписи и получите гарантии, исключающие

вероятность несанкционированного доступа к служебной документации.� Запланируйте промежуточные этапы в проведении обзора.� Примите решение относительно порядка работы внешних экспертов по оценке

– либо им следует представить окончательный вариант своего заключения, либоони должны информировать сотрудников НКО обо всех проблемах, возникшихпри проведении обзора.

iii) Обзор производственных операций и соответствия правилам GMP


Помимо детальных сведений о производственном процессе и системе контролякачества в подшивку документов по лицензированию следует включить такуюинформацию о предприятии и выполняемых им задачах и режиме работы, как:

� штатное расписание компании и ведущие специалисты;� схема расположения служебных помещений и оборудования на

производственных участках и участках розлива;� вспомогательные службы обеспечения подачи воздуха, воды, пара и сжатых

газов, энергоснабжения и т.п.;� участки для хранения карантинных и отпускаемых со склада сырьевых

материалов, промежуточных или готовых продуктов;� помещение для лабораторных животных, используемых в производственных

целях и для постановки опытов;

55

� все методы и мероприятия по контролю за состоянием внешней среды исодержанию в чистоте и исправном состоянии помещений предприятия иоборудования.

Обзорный анализ производственного процесса следует проводить с учетом схемырасположения производственных помещений предприятия. Помимо перечняпроизводственных операций, выполняемых в каждом помещении, необходимоподготовить поэтажные планы. Чтобы получить полное представление о поэтапномпрохождении продукции по технологической цепочке, нужно иметь маршрутныесхемы передвижения персонала, подачи воздуха и потока сырьевых материалов,промежуточных продуктов и отходов производства.

Нормы GMP, принятые ВОЗ и в нескольких ведущих странах, служат основой дляанализа излагаемых в письменной форме аспектов надлежащей практикиорганизации производства. Несмотря на то, что оценка ситуации напромышленном предприятии по изготовлению вакцин главным образомосуществляется на месте при его официальном посещении инспекцией по GMP,существует целый ряд положений свода правил GMP, выполнение которых можнопроанализировать, изучив подшивку документов по лицензированию. Наличиедостаточно исчерпывающей информации о предприятии в материалах заявки налицензирование по таким вопросам, как организационная структура,укомплектованность кадрами, описание технологических процессов и порядокведения документации и валидации, позволит провести независимый обзор напредмет соответствия требованиям GMP и гарантировать включение в досьеважнейшей информации о предприятии и о его производственных операциях.

Доказательные данные об удовлетворительном соответствии нормам GMP можнопочерпнуть путем анализа содержания представленных фирмой-изготовителемсертификатов соответствия GMP или заключений инспекции по GMP,оформленных НКО страны происхождения. Важно располагать данными обо всехрегулярно проводимых контрольных проверках выполнения правил GMP, а такжелюбыми сведениями о сбоях в работе предприятия, которые были выявлены впроцессе непрерывной оценки неуклонного соблюдения предприятием правилGMP.


� Проверьте сертификат соответствия GMP или заключение инспекции по GMP,оформленное НКО страны-производителя препарата, на предмет правильностипроставленных дат, выполнения установленных требований и возможных сбоевв работе предприятия.

� Ознакомьтесь с документами, полученными через предложенную ВОЗ Системуудостоверения качества фармацевтических препаратов в международнойторговле.

� Проследите за тем, чтобы фирмы-изготовители осознавали важностьпредоставления свежих данных о выполнении правил GMP и экспертных

56

заключений, в том числе сведений о возможных сбоях в работе предприятия,которые были выявлены в процессе непрерывной оценки соблюденияпредприятием правил GMP.

� С учетом принятых методических указаний по GMP проведите обзорполученной информации о предприятии и его режиме работы, обративвнимание на такие вопросы, как:

- организационная структура, на основании которой можно получитьпредставление о порядке подотчетности и о независимости службыконтроля качества от производства;

- уровень квалификации и должностные обязанности ведущих специалистов(руководителей производственных отделов, служб контроля качества иобеспечения качества, вивария, производственных операций);

- уровень квалификации основных категорий персонала;- общая характеристика предприятия и принципы валидации;- общая характеристика, валидация и калибровка оборудования;- валидация технологического процесса;- санитарно-профилактические мероприятия и уборка;- организация работы по серийному принципу, если это практикуется;- контроль за ведением документации;- уход за животными и содержание помещений для них;- контроль за состоянием внешней среды в рабочей зоне и соблюдение

правил асептики на участках розлива;- обеспечение безопасного хранения (контейнмента) в соответствующих

случаях.

� Обзорный анализ схем последовательности производственных операций вцелях определения линейности технологического процесса и вероятностиперекрестной контаминации.

iv) Обзор данных доклинических и клинических испытаний


Обзор результатов экспериментов на лабораторных животных обычно проводитсяНКО на этапе одобрения клинических испытаний, когда имеется лишьнезначительный объем практических знаний о действии препарата на организмчеловека, или же такие данные отсутствуют вовсе. Эксперименты на животныхподразделяются на два направления – исследования по оценке безопасности ианализ эффективности. В целях оценки безопасности препарата фирма-изготовитель планирует проведение и осуществление исследований еготоксичности, стараясь выявить возможные побочные реакции при введениидозировок, которые намного превышают расчетное количество препарата длячеловека. При проведении исследований по анализу эффективности препаратапринято обращать внимание на такие аспекты, как иммуногенность, путь внесенияпосевного материала, зависимость «доза-ответ», количество необходимых

57

дозировок и, при наличии соответствующих возможностей, – защиту отконтрольного заражения патологическим микроорганизмом. Даже при проведенииисследований эффективности препарата параметры безопасности находятся подпостоянным контролем.

После того, как получен достаточный объем данных экспериментальныхисследований на животных, чтобы перейти к клиническим испытаниям начеловеке, фирма-изготовитель обязана не только подготовить документ для НКО, вкотором приводятся данные о производственном процессе, системе контроля иопытах на животных, но и представить исследовательский протокол по изучениюдействия препарата на организм человека. Такие клинические испытания проходятв несколько этапов.

На этапе I в испытаниях участвует незначительное число лиц, чтобы в основномпроанализировать безопасность препарата.

На этапе II проводятся дальнейшие мероприятия с привлечением болеемногочисленной группы лиц по оценке безопасности наряду с определениемдозировок и схем лечения, иммуногенности и потенциальной эффективностипрепарата.

На этапе III в испытаниях принимает участие довольно большая группа лиц, чтобыв статистически значимом количественном выражении определить параметрыбезопасности препарата, убедиться в проявлении лишь незначительных побочныхреакций и уточнить иммуногенность и, по мере возможности, эффективностьпрепарата. На примере участвующей в клинических испытаниях группы населения,среди которой частота свежих случаев заболевания невелика, не всегда можнонаглядно продемонстрировать эффективность препарата (снижениезаболеваемости).

Планирование очередного этапа испытаний основывается на результатахпредшествующего этапного исследования, и в зависимости от действующейсистемы анализа результатов клинических испытаний последние передаются вНКО для регистрации и хранения в досье или для обзора. Общие методическиерекомендации, касающиеся требований по проведению клинических испытаний(надлежащей практике проведения клинических испытаний или GCP), былиопубликованы всеми ведущими промышленно развитыми странами, многимидругими странами и ВОЗ (16). В некоторых руководствах речь идет только овакцинах (61).

Все эти испытания должны быть завершены до того, как фирма-изготовительприступит к подготовке заявки на лицензирование. Результаты исследований наживотных и всех этапных клинических испытаний в обязательном порядкеподшиваются в досье по лицензированию. Однако, только на завершающей,третьей фазе испытаний удается получать фактические данные об иммуногенности

58

и/или защитной эффективности вакцины, тогда как такой параметр, какбезопасность, отслеживается на всех этапах проведения клинических испытаний.

При обзоре результатов клинических испытаний в связи с лицензированиемнеобходимо убедиться в том, что план исследования был представлен в НКО нарассмотрение и одобрение комитетом по этике, что соблюдались требованияпротокола испытаний, и их осуществление соответствовало надлежащей практикепроведения клинических испытаний, и что число испытуемых было статистическизначимым по отношению к определяемым уровням безопасности, иммуногенностии эффективности.

Тщательной оценке подлежат данные тех испытаний, которые ориентированы наподбор дозировок препарата и целевую группу населения для иммунизации встране-импортере. Следует проверить возрастной состав вакцинируемой частинаселения, соблюдение временных интервалов для введения очередных доз,параллельное использование других вакцин по схеме иммунизации, возможноеослабляющее действие на эффективность других вакцин и спектр побочныхреакций, отмечаемых у вакцинируемых. Такие усилия предпринимаются для того,чтобы результаты клинических испытаний были применимы к потенциальнымреципиентам вакцины.


� Постарайтесь получить общеобразовательные справочные материалы из набораразработанных другими странами и ВОЗ методических рекомендаций попроведению клинических испытаний, руководства по клиническим испытаниямвакцин, информационные буклеты ВОЗ (например, Immunological basis forimmunization covers seven vaccine preventable diseases (Иммунологическая базадля иммунизации обеспечивает охват семи управляемых инфекций)(WHO/EPI/Gen/93.11-18)) и руководство по надлежащей практике проведенияклинических испытаний (16).

� Свяжитесь с действующими консультативными комитетами по клиническимвопросам, чтобы уточнить уровень компетентности специалистов, на которыхможно рассчитывать при проведении обзора результатов клиническихиспытаний вакцины из подшивки документов по лицензированию.

� Уточните кандидатуры потенциальных внешних экспертов по клиническимобзорам, а также приемлемость их привлечения для выполнения такой работы сучетом практического опыта, возможного конфликта интересов и доступности вплане их занятости в будущем.

� Постарайтесь получить последний вариант списка компетентных экспертов.� Составьте, если потребуется, тексты соглашений с внешними экспертами о

сохранении конфиденциальности.� Снабдите специалистов по оценке соответствующими документами, чтобы

облегчить выполнение ими задачи по обзору.

59

� Разработайте для экспертов по оценке контрольные перечни по основнымкритериям оценки результатов клинических испытаний. В этот перечень могутвойти следующие позиции:

- Общие вопросы (по всем испытаниям):a) Наименование и номер протокола проведения клинических испытаний.b) Этап проведения испытаний.c) Сроки начала и окончания испытаний.d) Задачи проведения испытаний.e) Согласие НКО.f) Одобрение Комитетом по этике.g) Фамилия(и) и уровень компетентности ответственного(ых)

исследователя(ей).h) Предполагаемое число испытуемых.i) Возраст, расовая принадлежность.j) Критерии включения в состав и исключения из состава выборки.k) Место проведения испытания на базе одного или многих центров.l) Количество введенных доз.m) Периодичность введения доз.n) Согласие на участие каждого испытуемого.o) Слепые/немаскированные/рандомизированные исследования.p) Контролируемые/неконтролируемые/плацебо-контролируемые/

ретроспективный контроль; наличие группы контроля, получающейдругой препарат.

q) Наименование препарата.r) Форма расфасовки препарата (однодозовые и многодозовые флаконы).s) Количество использованных серий препарата и номера серий.t) Предлагаемые статистические параметры.u) Соблюдение требований протокола, поправок к протоколу.v) Удалось ли набрать необходимое число испытуемых?

- Безопасность:a) Число обследованных.b) Выявленные побочные реакции.c) Зависимость между числом, степенью, тяжестью, временем,

продолжительностью и дозой.d) Мнение врача по поводу причины проявления реакции.e) Сравнение с предполагаемыми реакциями от введения других

аналогичных вакцин.f) Обзор статистической оценки, проведенной фирмой-изготовителем, и

выводы относительно безопасности.g) Сопоставимость с другими вакцинами, введенными в тот же период

времени.

- Иммуногенность:a) Число обследованных.

60

b) Дозировка и периодичность введения доз.c) Метод забора и хранения образцов для исследования.d) Метод тестирования образцов: одна и та же методика тестирования всех

проб? Если нет, то какова сравнимость используемых методовтестирования?

e) Наиболее удачно подобранная дозировка и периодичность введения дозна решающей стадии испытаний (этап III).

f) Вероятность развития бустер-эффекта в отношении других вакцин тогоже типа.

g) Взаимозаменяемость другими вакцинами того же типа.h) Ослабляющее действие на другие вакцины, подлежащие введению в тот

же период времени.

- Эффективность:a) Ослабление патологического процесса или других клинических

маркеров.b) Число обследованных.c) Дозировка и периодичность введения доз.d) Статистический анализ эффективности в конечных точках.e) Сопоставимость с другими аналогичными вакцинами.f) Приемлемость для страны-импортера:

i) Является ли уровень защиты (в %) достаточным для населения страны?

ii) Совместим ли календарь прививок с национальной программойиммунизации?

iii) Применимы ли данные клинических испытаний в отношениивакцинируемой части населения?

iv) Потребуется ли проведение дополнительных значимыхклинических испытаний прежде, чем приступить клицензированию?

g) Условия проведения перекрывающих исследований, к примеру, вотношении различных контингентов населения или разных календарейпрививок или с точки зрения взаимодействия с другими вакцинами, –кто ими занимается и какова сумма необходимых затрат.

h) Условия проведения постмаркетинговых исследований, к примеру,безопасности или эффективности препарата среди местного населения –кто ими занимается и какова сумма необходимых затрат.

i) Приемлемость для рынка с ограниченным числом участников, еслитакой функционирует.

v) Обзор практики этикетирования и оформления листков-вкладышей


В каждой стране существуют свои требования, предъявляемые к содержательнойчасти информации, которая должна быть указана на этикетке отдельной емкости с

61

препаратом, наклейке на коробке и листке-вкладыше. ВОЗ также опубликовалатребования, предъявляемые к оформлению этикеток (22), а ЮНИСЕФ ввел особыетребования к этикетированию и упаковке. НКО каждой страны обязан доводить досведения фирмы-изготовителя принятые в стране требования относительно того, накаком языке должна быть изложена информация на этикетках и в листке-вкладышеи каково ее содержание.

В некоторых странах фирмы-изготовители обязаны представить копииодобренного упаковочного листка-вкладыша, принятого в странах, где конкретныйпрепарат лицензирован. Такой подход может оказаться полезным для определенияхарактера информации, необходимой в других странах. Как правило, НКОпроводит внутренний обзор содержания информации на этикетках и листке-вкладыше и сопоставляет информацию на листке с кратким изложениемтехнических и клинических данных, проанализированных экспертами по оценке.Любые несоответствия должны быть устранены.


� Постарайтесь получить печатный вариант предложенных ВОЗ и другимистранами методических рекомендаций по этикетированию лекарственныхпрепаратов.

� Обеспечьте доступ к таким публикациям, как Martindales (СоединенноеКоролевство), Physician’s desk reference (США) и другим издательствам,которые перепечатывают информацию с листков-вкладышей и сведения,приводимые в прописях лекарственных средств, по наиболеераспространенным лицензированным препаратам в этих странах.

� Ведите подшивку упаковочных листков-вкладышей и фирменных рекламныхпроспектов по различным вакцинам.

� Разработайте национальные руководства по практике этикетирования исодержанию информации на этикетках с учетом языковых требований.

� Составьте контрольный перечень по обзору этикетировочной информации,отметив, какие сведения должны быть указаны на этикетке флакона и накоробке с вакциной.

� Сравните информацию на листке-вкладыше с содержанием подшивкидокументов по лицензированию, чтобы привести информацию дляпользователей в соответствие с данными из досье.

vi) Итоговая оценка и выдача лицензии(й)


После завершения обзора технической, производственной, клинической иэтикетировочной информации и подготовки соответствующих рекомендацийсотрудниками НКО или после доведения таких рекомендаций до сведенияпоследнего необходимо провести комплексную оценку, чтобы принятьокончательное решение о выдаче лицензии(й).

62

В сводном отчете НКО следует отразить выводы, полученные по итогам оценкикаждого заключения, и вынести решение относительно выдачи лицензии,отклонения заявки или запроса на представление дополнительной информации.

Такое решение может быть принято с учетом мнений членов консультативныхкомитетов и представлено руководству на утверждение.


� Разработайте бланк сводного формуляра для регистрации выводов, полученныхкаждым экспертом по оценке.

� Уточните все условия предоставления лицензии, в частности касающиесятребований по выпуску серии препарата и срока действия лицензии, а такжелюбые другие условия для сохранения лицензии (в том числе полнуюинформацию обо всех инспекциях по GMP, порядок обновления лицензии,продление срока ее действия и внесение изменений в условия выдачи лицензиив стране происхождения).

� Доведите окончательное решение до сведения сотрудника НКО, ответственногоза выдачу лицензии или за отклонение заявки на ее получение.

� Разработайте такой формат лицензионного документа, где была бы отраженався необходимая информация.

В таком документе должны быть указаны, inter alia, следующие сведения:наименование препарата, лекарственная форма, количественный состав, в томчисле доля инертных наполнителей на унифицированную дозу, срок хранения,условия хранения и технические параметры упаковки. Здесь также приводитсялюбая информация, одобренная для использования как специалистами в областиздравоохранения, так и населением, категория торговой сделки, название/фамилияи адрес обладателя лицензии, а также срок ее действия (18).

ВОЗ выпустила в свет ряд документов, в которых приведены методическиерекомендации по созданию системы лицензирования лекарственных препаратов,поступающих на фармацевтический рынок (15, 17). С этой целью уточняетсяполный список всех фирм-изготовителей и импортеров, разрабатывается переченьподлежащих лицензированию биологических препаратов и составляетсяруководство по временной регистрации этих препаратов. Необходимо установитьконкретный срок, по истечении которого такие препараты не подлежатраспространению на законных основаниях. Любые новые препараты должны бытьлицензированы в соответствии с требованиями вновь созданной системы.Ускоренная процедура сплошной проверки препаратов и фирм-изготовителей наналичие временных лицензий будет гарантировать реализацию необходимыхпрепаратов на рынке. Сплошная проверка должна создать необходимые гарантиидля того, чтобы приемлемые препараты остались, а неприемлемые были сняты спродажи на рынке.

63

5. Критерии отступления от общепринятого процесса рассмотрениязаявок (все страны)


Бывают такие ситуации, когда может возникнуть острая необходимость в вакцине,не имеющей лицензии в стране-импортере. Исключение из правил можнообъяснить следующими причинами: чрезвычайные ситуации, включая эпидемииили вспышки заболеваний, большие задержки в поставках вакцины от еепоставщика, забракованная партия груза и т.п. В условиях чрезвычайной ситуациивсе меры по решению возникшей проблемы должны быть направлены на то, чтобыобеспечить поставки вакцины через другого рекомендованного ООН поставщикаили из страны с общепризнанным НКО, причем в таком случае следуетвоспользоваться ускоренной процедурой оформления выпуска серии вакцины каксрочного груза (см. модуль «Оформление разрешения на выпуск сериипрепарата»).

Другим основанием для исключения из правил может быть необходимость впромежуточном обзоре документации на препарат, который нужен для леченияконкретного контингента населения, или когда надо уложиться в крайние сроки,продиктованные программой иммунизации. Процедура одобрения заявки должнасоответствовать тем же самым критериям, но период ее изучения должен бытьсокращен за счет включения документации на такой препарат в графикприоритетного рассмотрения или выдачи разрешения экспертам по обзору ичленам консультативных комитетов, которое позволит им сосредоточить все своиусилия на проведении ускоренного обзора («быстрого ведения дела»).

На начальном этапе внедрения процесса лицензирования могут быть отступленияот правил в отношении вакцин, с которыми уже работают на рынке, чтобы на нихможно было оформить временные лицензии и не приостанавливать реализацию вторговой сети до тех пор, пока не начнется активный процесс лицензирования (15,17) (подробная информация приведена выше в разделе 4).

Для неординарных ситуаций, когда есть необходимость в срочных поставкахпрепаратов для немногочисленной группы лиц или отдельных индивидуумов,некоторыми странами был разработан механизм «срочной выдачи разрешения напрепарат» или «оформления разрешения из соображений гуманности». На такиеслучаи должны быть разработаны особые учетные и отчетные формы. Если несуществует другого лечения, то эти препараты ввозят в страну без лицензии. НКОстраны-импортера дает на это санкцию в соответствии с принципом принятиярешения в зависимости от конкретного случая.


� Уточните юридические положения, допускающие исключения из правил.

64

� Определите кандидатуры(у) ответственных(ого) лиц(а) и организуйте для нихспециальный курс обучения по обзору и одобрению документов из категории«исключения».

� Проанализируйте возможные варианты исключения из правил и разработайтеметодические рекомендации на каждый допустимый случай.

� Разработайте методические рекомендации и процедуру оформления временнойлицензии (см. выше раздел 4).

� Проанализируйте ситуации для срочного оформления разрешения на выпускпрепарата, а также разработайте для этого критерии и отчетные формы.

� Составьте информационное письмо для медицинской общественности.

6. Методические рекомендации по пересмотру лицензий (все страны)


Помимо формализованного руководства для фирм-изготовителей посодержательной части формируемой ими первичной заявочной документации наполучение лицензии следует также иметь специальные методическиерекомендации по информированию НКО на тот случай, когда происходят какие-либо изменения с производственными мощностями, технологическими процессамии системой контроля качества или с клиническими аспектами примененияпрепарата, которые могут повлиять на условия выдачи лицензии или обусловитьотклонение (пересмотр или поправки) от первоначального варианта лицензии.

Изменения, касающиеся препарата или технологии его производства, можноподразделить на несколько категорий:

� существенные изменения в производственной базе, технологиях производства,составе сырьевых материалов или порядке проведения испытаний;

� умеренные изменения, оказывающие свое влияние на препарат или напрямуюсвязанные с препаратами; и

� незначительные изменения, не оказывающие своего влияния на препарат.

Существенные и умеренные изменения подлежат оценке и одобрению со стороныНКО, оформивших лицензию; что же касается самой лицензии, то в нее должныбыть внесены поправки (вариации) или ее следует пересмотреть.

Отдельные незначительные изменения «подлежат обязательной регистрации», илиже их внесение не требует предварительного одобрения со стороны НКО. Фирма-изготовитель обязана направить в адрес НКО уведомление об этих изменениях. Этоделается в связи с каждым изменением или приобретает форму ежегодныхпересмотров лицензии (продления ее срока действия или периодическогопересмотра).

К еще одной разновидности изменений относится расширение или пересмотрсписка показаний (новая схема лечения, другой контингент населения, другая

65

возрастная группа и т.д.), которые должны быть обоснованы клиническимиданными. Несмотря на то, что от страны-импортера не требуется подтверждениярезультатов клинических испытаний, проведенных в стране происхождения,должно быть заключение, указывающее на то, что клинические испытания былидолжным образом одобрены и проходили под контролем в соответствии стребованиями надлежащей практики проведения клинических испытаний (16), какэто было сделано при оценке клинических данных на этапе первичного обзоралицензии. Полученные результаты должны говорить в пользу новых областейприменения препарата, а вносимые изменения должны быть приемлемыми дляпрактики его использования в стране-импортере. В стране-импортере этообстоятельство может повлиять на принцип этикетирования препарата иобусловить внесение изменений в текст упаковочного листка-вкладыша. Еслипланируются изменения в схеме лечения, в том числе в дозировке, путях,периодичности или времени введения препарата, могут понадобиться свежиеклинические данные (17).

Следует со всей ясностью определить, каким должен быть порядок оформлениязаявочных документов на эти изменения, и требуется ли для этого разрешение состороны НКО до того, как осуществить на практике изменения. У фирм-изготовителей должно быть специальное руководство по внесению изменений,чтобы они могли сформулировать и представить на рассмотрение свежуюинформацию своевременно и с учетом экономической эффективности. Следуетчетко оговорить период времени для проведения обзора по каждому типуизменения в зависимости от его характера и глубины оценки, проводимойсотрудниками НКО. Существенные изменения в технологическом процессе могутобусловить серьезный пересмотр ранее выданной лицензии, а такжепредоставление новых серий препарата для демонстрации стабильностипараметров производства и вновь полученных клинических данных (17).

Если же речь идет об импортных вакцинах, на которые в стране происхождениябыли оформлены лицензии и разрешения на выпуск, то порядок утверждениявносимых в лицензию изменений и вариаций определяется в соответствии содобренной в данной стране официальной процедурой. Однако, лицензия в стране-импортере должна выдаваться на том условии, что ее НКО получит всюнеобходимую информацию о заявочных документах и результатах рассмотрениязаявки, поданной в стране происхождения на внесение вариации в первоначальныйвариант лицензии. В формализованном руководстве для фирм-изготовителей опорядке внесения вариации в лицензии, которые были выданы ранее страной-импортером, должно быть указано, что для внесения какой-либо вариации вконкретную лицензию следует также оформлять отдельную заявку. Имеется ввиду, что изначально фирмы-изготовители будут обращаться с таким ходатайствомк НКО в своей стране, однако любые изменения, утверждаемые в установленномпорядке в стране происхождения, обязательно должны быть доведены до сведенияНКО страны-импортера наряду с представлением заявочной документации,одобренной НКО страны происхождения. Эти материалы будут проанализированы

66

в целях внесения страной-импортером соответствующих поправок (вариаций) впервоначальный вариант лицензии.


� Проведите обзор существующих методических рекомендаций по изменениюлицензий, вышедших из печати в таких ведущих странах-производителях, какАвстралия, Канада, ЕС и США (см., к примеру, п. 58 в разделе «Справочныематериалы»).

� Составьте классификационный перечень изменений (вариаций), подлежащихдокументальному оформлению.

� Установите крайние сроки для рассмотрения и одобрения изменений взависимости от их типа.

� Разработайте форму заявки на внесение вариации в первоначальный вариантлицензии.

� Разработайте типовые документы, в которых предусмотрен порядокрассмотрения вариации в зависимости от ее типа (методические рекомендациипо внесению вариации в первоначальный вариант лицензии).

� Информируйте фирмы-изготовители еще на этапе изначальноголицензирования о том, что все случаи внесения изменений, направляемые нарассмотрение НКО их стран, также подлежат одобрению в соответствии софициальной процедурой оформления вариации.

7. Критерии определения персонального состава и использованиякомитетов экспертов (все страны)


При проведении обзора документации, представленной в связи с оформлениемлицензии, для анализа различных разделов из набора документов требуютсяспециальные знания и опыт по широкому кругу дисциплин. В целях повышенияуровня компетентности, на который может рассчитывать НКО, общепринятойпрактикой является привлечение членов консультативных комитетов и другихэкспертов для проработки разделов с техническими и клиническими данными. Длястраны-импортера такие комитеты служат необходимым подспорьем в тех знаниях,которыми владеют штатные сотрудники. Следует обозначить четкие критерииотбора членов комитетов, в том числе такие, как:

� кто является подходящей кандидатурой (уровень компетентности, доступностьс учетом графика занятости, конфликт интересов, область специализации);

� в соответствии с какими принципами формируется членский состав комитетов(многочисленная группа специалистов различного профиля, совместная работакоторых проходит на регулярной основе; отдельные специалисты, совещаниякоторых проводятся в целях анализа вопросов по конкретному препарату);

� каким образом будет обеспечиваться конфиденциальность информации,поступившей от фирмы-изготовителя;

67

� порядок выплаты вознаграждения, если это применимо; и� временные рамки и крайние сроки.

Если не удается найти соответствующих специалистов внутри страны, можнопривлечь экспертов из других стран, в том числе сотрудников других НКО. Болеетого, другие НКО или ВОЗ могут оказать содействие в поиске подходящихкандидатур экспертов.

НКО должен иметь методические рекомендации для внешних экспертов ипостоянных консультативных комитетов, в которых были бы изложенытребования, предъявляемые к содержательной части итогового заключения,оговорены временные рамки и крайние сроки и предусмотрено подписание всоответствующих случаях соглашений о сохранении конфиденциальности. Еслитакой эксперт не является государственным служащим, в обязанность котороговменяется соблюдение принципа конфиденциальности и исключение возможногоконфликта интересов, то, скорее всего, будет целесообразно провестиконсультации с фирмой-изготовителем на предмет одобрения ею уровнякомпетентности эксперта и данной им подписки о неразглашении получаемыхсведений.

Официальное заявление, подписываемое экспертами-консультантами ВОЗ в связи свключением последних в состав бригады по квалификационному отбору вакцин,поставляемых для учреждений системы ООН (WHO/VSQ/97.06), представляетсяподходящей моделью для оформления подписки о недопущении конфликтаинтересов и сохранении в тайне сведений, полученных внешними экспертами.Основные положения предложенной ВОЗ типовой формы сводятся к следующему:

i) При исполнении служебных обязанностей, связанных с аудиторскойпроверкой фирмы-изготовителя, эксперт принимает на себя следующиеобязательства:

� относиться к патентованной информации, предоставляемой ВОЗ ифирмой-изготовителем, как к конфиденциальной и пользоваться этойинформацией только при исполнении служебных обязанностей в связи саудиторской деятельностью;

� воздерживаться от оглашения сведений или предоставления информациикакому-либо другому лицу, также не связанному обязательствамисохранять конфиденциальность, при условии, что эта информация сталаизвестна эксперту до того, как была предана огласке по решению ВОЗили фирмы-изготовителя, или стала достоянием гласности в момент ееоглашения или отчасти стала достоянием гласности не по вине эксперта;или поступила от третьей стороны, которая не принимала на себяправовых обязательств по сохранению конфиденциальности.

68

ii) Эксперт также обязуется не разглашать третьей стороне содержаниеофициальных дискуссий или решений без предварительного разрешения отВОЗ.

iii) Эксперт подтверждает, что у него/нее нет какой-либо финансовойзаинтересованности или взаимоотношений с любой из сторон, котораяможет преследовать коммерческий интерес в случае разглашения сведенийили может приобрести закрепленные законом имущественные права нарезультаты экспертной оценки вакцины.

iv) В предписаниях также сказано, что фирма-изготовитель имеет правоопротестовать участие эксперта, и если этот вопрос не может быть решенчерез ВОЗ, то договор с экспертом может быть пересмотрен или расторгнут.


� Составьте конкретный перечень специальных знаний и навыков, необходимыхдля экспертной оценки импортируемых вакцин.

� Получите список членов консультативных комитетов, учрежденных под эгидойорганов стандартизации и контроля лекарственных средств, и уточните уровеньих компетентности по вопросам оценки технической и клиническойдокументации, формируемой в связи с импортом вакцин.

� Обратитесь к специалистам соответствующего профиля, работающих вгосударственных учреждениях, больницах и университетах, чтобы выяснить ихзаинтересованность, и предложите им представить curriculum vitae (CV) (своибиографии) в связи с подачей заявления на вхождение в составконсультативных комитетов или на работу в качестве независимых экспертов-рецензентов.

� Разработайте руководство для консультантов и экспертов, которое быразъясняло их роль, функциональные обязанности, сроки выполнения работ,ожидаемые трудозатраты и период членства.

� Подготовьте образец официального соглашения о сохраненииконфиденциальности и недопущении конфликта интересов.

� Проведите оценку уровня компетентности и специальных знаний и навыковпретендентов и примите решение об их назначении или дайте в связи с этимрекомендации консультативным комитетам.

� Составьте список квалифицированных независимых экспертов и укажитеобласть их специализации для будущих рабочих контактов.

8. Перечень лицензированных препаратов и фирм-изготовителей (всестраны)


В каждой стране следует вести регулярно обновляемый перечень препаратов ифирм-изготовителей, получивших лицензию для работы на рынке. Этот переченьдолжен быть доступен для всех потенциальных заказчиков вакцин. Если в странефункционирует рынок вакцинных препаратов с ограниченным числом участников,

69

то такой список должен быть известен медработникам и/или населению. Еслипоставки вакцин не выходят за рамки государственных или национальныхпрограмм иммунизации, то соответствующий перечень должен быть доступен дляучаствующих в этой работе профильных отделений, в том числе для отделовснабжения и финансовых отделов, отвечающих за обработку коммерческихпредложений и закупочную деятельность. В некоторых странах такая информацияпубликуется в официально издаваемой газете в виде специальногоправительственного выпуска, а в последние годы ее можно найти в сети Интернет(см. web-узлы в разделе «Справочные материалы»). Ознакомление с этимиперечнями позволит уточнить лицензионный статус по различным вакцинам вотдельных странах.


� Узнайте об официально действующем механизме по изданию спискалекарственных средств.

� Проверьте, включены ли вакцины в этот список.� Если это не так, свяжитесь с соответствующим департаментом, чтобы решить

вопрос о включении вакцин в названный список.� Установите регулярные контакты с департаментом, отвечающим за

публикацию всевозможных перечней, и выясните план выпуска печатнойпродукции и порядок включения в официальные перечни недавнолицензированных препаратов, препаратов с продленным сроком действиялицензии и с аннулированной лицензией, а также препаратов, предложение олицензировании которых было отклонено.

� Имейте у себя в справочных целях опубликованный перечень вакцин,лицензированных в других странах.

70

МОДУЛЬ 3:РАЗРЕШЕНИЕ НА ВЫПУСК СЕРИИ ПРЕПАРАТА

Введение

Выпуск серии препарата сводится к проведению оценки отдельно взятой сериилицензированного продукта до того, как дать разрешение на его поступление нарынок. В большинстве стран такой порядок распространяется на вакцины и другиеиммунобиологические препараты. Выпуск серии препарата предполагает обзортехнологических показателей фирмы-изготовителя и результатов проверкивыполнения требований по контролю качества специалистами национальногоконтрольного органа, а также может предусматривать или не предусматриватьпроведение лабораторных испытаний с привлечением национальной контрольнойлаборатории или специализированной организации или лаборатории,осуществляющей исследования по контракту с НКО (см. модуль 4 по обеспечениюдоступности лабораторных исследований). Требования, предъявляемые к такимисследованиям, могут зависеть от действующих правовых норм, конкретного типапрепарата, фирмы-изготовителя, истории производства и контроля за выпускомпрепарата, судьбы препарата после его появления на рынке, оценки риска в связи сиспользованием препарата, целевой группы населения и от других факторов,влияющих на «биографию» препарата.

Поскольку такие иммунобиологические препараты, как вакцины, представляютсобой сложные молекулы, которые невозможно охарактеризовать по иххимическому составу, а также ввиду изменчивости, свойственной биологическимсистемам, выпуск каждой серии биологического препарата можно считатьуникальным. Поэтому, эти препараты подлежат тщательному надзору со сторонынационального контрольного органа посредством контроля выпуска каждой сериив отдельности. Первоначальный обзор серий вакцины осуществляется еще в периодлицензирования, когда оценке подлежат технология производства и методытестирования, а также стабильность выпуска нескольких (обычнопоследовательных) серий препарата. Требования, предъявляемые к информации,формату представления данных и пробным образцам, необходимым дляоформления разрешения на выпуск серии препарата, формируются на этапе оценкилицензирования и лежат в основе выдачи лицензии.

На этапе после лицензирования выпуск биологических препаратов по решениюНКО осуществляется по отдельным сериям не только по результатам проверочныхиспытаний в целях контроля качества готового препарата, но и на основаниирезультатов обзора утвержденного сводного протокола сопровождениятехнологических операций, результатов испытаний всего производственного циклаи результатов контрольных испытаний.

71

Особо важное значение имеет независимая система контроля выпуска серийвакцины, так как вакцины вводят большому количеству практически здоровыхноворожденных и детей, в связи с чем такие препараты должны быть безопаснымии эффективными для использования в рамках программ охраны здоровьянаселения. В серии технических докладов ВОЗ опубликовала ряд документов, вкоторых говорится о требованиях, предъявляемых к выпуску и контролю наиболеечасто используемых современных вакцин (31-44). К документам из этой серииотносятся типовые сводные протоколы и образцы аттестационных свидетельствНКО на выпуск серии препарата.

Специалистами ВОЗ в поддержку регламентирующей роли НКО при оформленииразрешения на выпуск серии препарата были разработаны индикаторы, списоккоторых приводится ниже. Все они применимы к странам, которые занимаютсяпроизводством и/или закупками вакцин.

Индикаторы: разрешение на выпуск серии препарата

� Как минимум на основании данных анализа протокола (обязательноеналичие сводного протокола сопровождения серии препарата в комплектетехнической документации на закупку) и аттестационного свидетельствана выпуск серии препарата, выданного НКО страны происхождения (всестраны).

� Установленный порядок и критерии выдачи разрешения на выпуск сериипрепарата (контрольный перечень, выборочный контроль,формализованное руководство) (все страны).

� Обеспечение доступа к досье на препарат, заключению национальнойконтрольной лаборатории (если это применимо), а также к отчетам орезультатах приемочного контроля и поступившим жалобам, есливозникли какие-то проблемы (все страны).

� Ведение рабочей документации по данным выпуска серии препарата вцелях анализа стабильности параметров качества, а также организациянепрерывного обзора и научного диалога с фирмами-изготовителями повопросам, касающимся показателей контроля качества (все страны).

� Формализованные критерии для освобождения от процедуры оформленияразрешения на выпуск серии препарата (все страны).

В нижеприведенных разделах изложены итоги дискуссии о предыстории иобосновании целесообразности использования каждого индикатора. Далее будутпредложены некоторые практические рекомендации, на основании которых можносоставить конкретные задания для учебных занятий или рассматривать их вкачестве возможных мероприятий для вновь создаваемых НКО в целях оценкихода работы или уточнения потребностей в связи с выпуском серии препарата.

1. Как минимум на основании данных анализа протокола (обязательноеналичие сводного протокола сопровождения серии препарата вкомплекте технической документации на закупку) и аттестационного

72

свидетельства на выпуск серии препарата, выданного НКО страныпроисхождения (все страны)


В странах-производителях вакцин на НКО возлагается ответственность заоформление разрешения на выпуск каждой серии вакцины на основании данныхфирмы-изготовителя и результатов обзора и тестирования, проведенныхспециалистами НКО в соответствии с условиями предоставления лицензии.

Согласно рекомендации для стран-импортеров вакцин, одним из условий выдачилицензии должно быть лицензирование препарата и оформление разрешения навыпуск его серии контрольными органами в стране происхождения. В такойлицензии должно быть оговорено, что для оформления разрешения НКО страны-импортера на выпуск серии препарата необходимо предоставить аттестационноесвидетельство на выпуск серии препарата, выданное НКО страны происхождения,а также сводные технологические данные о процессах производства и контроля(сводный протокол ВОЗ или аналогичный типовой документ, отвечающийнациональным критериям).

В стране, удовлетворяющей свои потребности исключительно за счет импортавакцин, по-видимому, нет необходимости иметь полноценную НКЛ по испытаниями выпуску серии вакцины, но у нее все же должна быть возможность обращаться,по мере необходимости, в подходящую для этой цели лабораторию (см. модуль 4по обеспечению доступности лабораторных исследований). В повседневнойпрактике НКО страны-импортера для оформления разрешений на выпуск сериипрепарата в целях проведения минимальной, но достаточной оценки препарата,закупаемого в стране с общепризнанным контрольным органом, обязанпредпринять следующие действия:

� Проверить состояние поступающих грузов, особенно условий ихтранспортировки.

� Взять контрольные образцы, если это необходимо.� Обеспечить комплектность сопроводительных документов.� Провести подробный анализ сводного протокола от фирмы-изготовителя и

результатов проверки выпуска серии препарата.� Проверить соответствие этикетирования, упаковки и содержания листка-

вкладыша условиям выдачи лицензии.� Получить и провести обзор аттестационного свидетельства на выпуск серии

препарата, которое выдано НКО, курирующим фирму-изготовителя.

Если же вакцины, произведенные в странах с менее авторитетными НКО/НКЛ,успешно прошли проверку и были лицензированы НКО страны-импортера, то впроцессе лицензирования наряду с обязательным обзором сводного протоколадолжно быть принято решение о целесообразности лабораторных испытанийпробных образцов из каждой серии препарата. Принимаемое таким образом

73

решение должно обеспечивать соответствие каждой серии вакциныустановленным национальным критериям, предпочтительно рекомендованнымВОЗ критериям гарантированного качества.

В ходе лицензирования НКО обязан утвердить формат и содержание сводногопротокола. При выдаче лицензии необходимо сообщать фирмам-изготовителям,что наряду с копией аттестационного свидетельства от своего НКО они обязаныподготовить и представить сводный протокол установленного образца по каждойсерии препарата.

Если страна-импортер планирует проводить испытания поступающих серийвакцины, то необходимо документально оформить ее политику в областииспользуемых методов исследований. Если же имеется возможность длятестирования лишь определенной части закупаемых партий препарата(предположим, из-за нехватки лабораторных животных или кадровых ресурсов,или с учетом результатов испытаний, зафиксированных в сводном протоколесопровождения серии препарата), то такой подход должен быть научно обоснован(например, обязательное тестирование каждой четвертой или десятой партииопределенного продукта или одной серии готового препарата из каждой серииполуфабриката или всех серий препарата, результаты тестирования которых невписываются в установленные, документально подтвержденные предельныепараметры).

Вакцины, закупаемые через ЮНИСЕФ, проходят квалификационный отбор(преквалификацию) с участием специалистов ВОЗ для их последующей продажиучреждениям системы ООН. Несмотря на то, что обычная проверка партии груза,поступление итогового протокола, оформляемое НКО аттестационноесвидетельство на выпуск серии препарата и другая вспомогательная документацияподлежат верификации по каждой серии, эти серии препарата могут бытьосвобождены от тщательной проверки протокола специалистами НКО страны-импортера. Соответствие этих вакцин гарантированному уровню качестваобеспечивается следующими мероприятиями: проведение дополнительной оценкиспециалистами ВОЗ производственной деятельности фирмы-изготовителя и НКО;осуществление ВОЗ регулярных повторных оценок; и соблюдение требований повыпуску серий препарата согласно решению НКЛ страны пребывания фирмы-изготовителя.


� Уточните национальные требования к выпуску серий вакцин, закупаемых черезучреждения системы ООН и импортируемых из стран с общепризнаннымиНКО, а также на тот случай, когда возникает необходимость в поставках вакциниз стран, функции НКО которых неизвестны.

� Разработайте формализованную политику в отношении препаратов,поставляемых каждой фирмой-изготовителем, если необходимо не только

74

тщательно проанализировать сводный протокол сопровождения серии, но ипротестировать импортируемые препараты.

2. Установленный порядок и критерии выдачи разрешения на выпусксерии препарата (контрольный перечень, выборочный контроль,формализованное руководство) (все страны)


Существует ряд инструктивных документов, которые должны быть разработаныНКО. Их можно подразделить на два типа:

� инструкции, издаваемые в форме руководств для фирм-изготовителей изатрагивающие такие моменты, как конкретное содержание документов,уровень детализации данных и порядок представления пробных образцовпродукции;

� инструкции по внутреннему порядку действий, предпринимаемых НКО в связис выпуском серии препарата. К последним относятся административные мерыпо проверке поступающих партий груза, ведению учета информации,проставлению входящего (учетно-регистрационного) номера, направлениюуведомления о получении информации, назначению ответственных за обзорпротокола, определению порядка рассмотрения протокола, ведению рабочихжурналов и включению в отчет принятого решения, а также по оформлениюаттестационного свидетельства на выпуск серии препарата или по отбраковкеконкретной серии.

Руководство для фирм-изготовителей/импортеров

В методических рекомендациях для фирмы-изготовителя должна приводитьсяопределенная информация в отношении требований, предъявляемых к выпускукаждой серии отдельно взятой вакцины. Все мероприятия, требующие от фирмы-изготовителя определенного вмешательства или действия, должны быть четкоопределены и снабжены отпечатанным списком обязательных для выполненияфирмами-изготовителями указаний с тем, чтобы твердо знать, какие мерынеобходимо предпринять по выпуску серии препарата. Названное руководстводолжно включать следующее:

� ссылку на официальный мандат НКО на освидетельствование выпуска сериипрепарата;

� указания по оформлению заявки на выпуск серии и другие необходимыедокументы;

� уведомление о поступлении документации в НКО (по факсу или по почте);� ожидаемые сроки для оформления разрешения на выпуск серии; и� формат аттестационного свидетельства на выпуск серии препарата и способ его

пересылки в адрес фирмы-изготовителя/импортера (по факсу или по почте).

75

В официальном мандате будут приведены соответствующие разделыдействующего в стране законодательства, определяющего порядок оформленияразрешения на выпуск серии вакцины. Сюда должны быть включены стандартныеопределения, согласно которым вакцины принято выделять в отдельную категориюпрепаратов или относить к общему определению понятия «лекарственноесредство».

Четкие указания по поводу характера информации, которая должна быть изложенав сопроводительном письме (или форме) от фирмы-изготовителя или импортера, иналичие необходимых подписей назначенного ответственного лица на бланкезаявки на выпуск серии препарата являются важными условиями для того, чтобыпроцесс выпуска серии был стандартизован и эффективен.

Следует уточнить, какие именно документы необходимы для сопровождениякаждой серии препарата. В этот набор документов должны войти экземплярыодобренного сводного протокола (желательно, чтобы такой документ базировалсяна предложенном ВОЗ типовом сводном протоколе) и дополнительные данные,если в стране приняты внутренние правила, копии этикеток от каждой серии,упаковочный листок-вкладыш и аттестационные свидетельства НКО страныпроисхождения на выпуск серий препарата. В инструкциях по подготовке сводногопротокола сопровождения серии препарата следует со всей ясностью обозначитьтребования, которые распространяются на такие ситуации, как отчеты понеудачным испытаниям, повторные испытания, критерии и методы проведенияповторных испытаний, расчет окончательных результатов и любые случаиповторной переработки, имевшие место при выпуске серии препарата.

В сводном протоколе должны быть приведены исчерпывающие данные, наосновании которых НКО сможет провести повторные расчеты, т.е. наличие такогозаключения, как «годен/негоден», недостаточно. Следует также представитьпринципы разработки и использования новых стандартов или внутреннихэталонов. Кроме того, могут понадобиться и такие документы, как бланкитаможенных деклараций, экземпляры заказов на поставку или заявок на вакцину, атакже копии других документов по требованию страны-импортера.

Фирме-изготовителю должно быть также известно о количестве флаконов свакциной, которые НКО предстоит отобрать из партии груза в качестве пробных.

Фирмы-изготовители/импортеры должны иметь представление осреднестатистической продолжительности цикла производства и контроля выпускакаждой серии вакцины. Если выпуск серии осуществляется только по сводномупротоколу, то для решения административных вопросов потребуется не болеенедели или двух. Вместе с тем, это время может зависеть от нескольких факторов:прохождения таможенных формальностей; времени доставки документов в адресНКО (накануне отправки или одновременно с поступлением груза с препаратом);административно-организационных мероприятий; времени для ознакомления сосводным протоколом сопровождения препарата; а также от дополнительной

76

загруженности по работе сотрудников НКО. Если в соответствии с закономтребуется какие-либо испытания, то ВОЗ рекомендует провести минимальныйобъем таких исследований, как визуальный осмотр флакона (внешний вид и цветпрепарата, состояние емкости и укупорки, ознакомление с текстом на этикеткефлакона и осмотр упаковки). Если от НКО требуется проверить поступившие натаможню или в адрес импортера/покупателя грузы с вакциной, то для оформленияразрешения на ее выпуск потребуется дополнительное время.

И наконец, чтобы собрать исчерпывающие данные о «биографии» препарата,фирма-изготовитель должна быть информирована о любых требованиях попредставлению сведений о каждом лицензированном препарате для включения вдосье. С этой целью понадобиться проведение целого ряда повторных испытаний.

Руководства и стандартные формы, разработанные НКО длявнутреннего пользования

Сотрудникам НКО необходимо разработать критерии и определитьформализованный порядок действий и набор документов по оформлениюразрешения на выпуск серии препарата. Одобренные в процессе лицензированиясводные протоколы сопровождения серии препарата окажутся тем методическимдокументом, на основании которого будет проводиться оценка серии до еевыпуска. Если в стране-импортере помимо рекомендуемых ВОЗ требований поформированию сводного протокола существуют и свои требования, то последниедолжны быть учтены в сводном протоколе. Дополнительные данные,представляемые в соответствии с принятыми в стране требованиями, можнопривести на отдельном информационном листке, или для этого можно разработатькомплексный сводный протокол.

Следует разработать бланк учетной ведомости, предусмотрев в нем достаточноместа для отображения всей необходимой информации и данных, подписей и датдля регистрации поступающей серии, одобрения ее выпуска или отбраковки серии.В учетных записях должна фиксироваться следующая информация:

� даты, информация, сведения о сопроводительных документах и полученныхпробных образцах по каждой серии;

� единый входящий номер по каждой серии в целях ее отслеживания; и� отобранная кандидатура специалиста НКО по оценке, крайний срок проведения

обзора и его результаты и дата оформления аттестационного свидетельства илиотказа в его выдаче.

Даты получения любой дополнительной информации или проведенияпереговоров/обмена письмами с фирмой-изготовителем/импортером относительноотправки серии препарата должны быть снабжены перекрестными ссылками научетно-регистрационный номер.

77

Сотрудникам НКО следует разработать внутренний СПД по обеспечению выпускасерии препарата для того, чтобы дать характеристику последовательностисоответствующих этапов, определить кандидатуры ответственных за каждый этапи наметить схему ссылок на все документы, а также на стандартные формы иконтрольные перечни, используемые на протяжении всего процесса. Стандартнаяформа СПД предложена в документе WHO/VSQ/97.01 (2). Чтобы выпустить сериюпрепарата, необходимо выполнить определенный объем административно-организационной и канцелярской работы, а также проанализировать данные,поступившие от фирмы-изготовителя. СПД должен включать подробные сведенияобо всех указанных этапах.

В целях стандартизации анализа информации, изложенной в сводном протоколе, покаждой разновидности вакцины следует составить контрольные перечни,предусмотрев возможность проставления отметок, которые подтверждали быналичие информации по каждому разделу утвержденного сводного протокола повыпуску вакцины. Там же следует указать раздел по анализу информации наэтикетках и оставить место для замечаний и регистрации каких-либо разночтенийили проблем, выявленных при проведении обзора. Любые контакты с фирмой-изготовителем в целях выяснения возникших вопросов должны фиксироваться натаком формуляре или на прилагаемом к нему отдельном листке с подписью идатой. Ради сохранения полной преемственности в отслеживании информации набланке контрольного перечня должно быть оставлено место для проставлениявходящего (учетно-регистрационного) номера.

После определения формата общего контрольного перечня по сводному протоколувыпуска вакцины необходимо составить главные контрольные перечни по сводномупротоколу выпуска каждой серии лицензированной вакцины, перечислив в нихконкретные клеточные линии, штаммы, посевной материал, питательные среды идругие материалы, которые были одобрены для использования в процессепроизводства и тестирования. Контрольные перечни по анализу протоколовдолжны включать в себя технические требования на проведение испытаний и, повозможности, ссылку на первоисточник таких требований (лицензию, ВОЗ,фармакопею), чтобы можно было определить, соответствует ли партия препарататехническому описанию лицензии. До того, как любой контрольный перечень илиглавный контрольный перечень станут использоваться в повседневной практике,последние подлежат анализу и одобрению старшим должностным лицом НКО, накоторое возложена ответственность за выпуск вакцин.

Названные главные контрольные перечни служат для того, чтобы сопоставитьинформацию, представленную в сводном протоколе фирмы-изготовителя покаждой серии препарата, с порядком действий, материалами, испытаниями итехническими условиями, которые были одобрены при лицензировании, а такжечтобы проверить срок действия лицензии и идентичность проставленных подписей.Для анализа содержания информации на этикетках и листках-вкладышах следуеттакже иметь копии одобренных этикеток и листков-вкладышей.

78

Кроме того, необходимо разработать бланк официального аттестационногосвидетельства на выпуск серии препарата. ВОЗ предлагает пользоваться типовымиаттестационными свидетельствами на выпуск большинства разновидностей вакцин(31-44), а также свидетельствами общего назначения (см. Дополнение 2 из п. 7;Приложение 3 из п. 15; и Приложения 1 и 2 из п. 18 в разделе «Справочныематериалы»). Дополнение 2 из п. 7 “Model Certificate for the release of vaccinesacquired by the United Nations Agencies” (Образец аттестационного свидетельства навыпуск вакцин, приобретаемых учреждениями системы ООН) включено в данноеруководства в виде Дополнения 1. Предложенные типовые формы могут бытьзаимствованы НКО в неизменном виде или использованы в качестве образца дляразработки собственных вариантов аттестационных свидетельств.

В аттестационном свидетельстве помимо позиций из рекомендуемой ВОЗ типовойформы свидетельства должны быть учтены любые национальные требования. Вприводимых формулировках должно быть четко указано соответствие конкретнымтехническим требованиям – требованиям ВОЗ, национальным требованиям или итому, и другому.

В странах-производителях вакцин фирма-изготовитель напрямую предоставляетНКО/НКЛ для оценки необходимые пробные образцы и документы. В случаестран-импортеров груз серии вакцины обычно прибывает в порт ввоза, указанный вадресе покупателя. В зависимости от действующих в стране законов НКО можетпровести первичную проверку препарата в порту ввоза или на складе импортера.

Для специалистов НКО следует подготовить отдельный контрольный перечень попервичной верификации поступающих грузов, если такая проверка происходит впорту ввоза. Если при верификации осуществляется отбор пробных образцовфлаконов, то необходимо вести учет отобранного количества и условий ихтранспортировки, и эту информацию следует заносить в учетную ведомость.

НКО надо позаботиться о том, чтобы условия хранения и карантинный статусприбывшего груза с препаратом были удовлетворительными до конца периодаотпуска покупателю серии препарата. Если в соответствии с действующимзаконодательством таможенная служба обязана хранить препарат до его отпуска,то в этом случае условия хранения всевозможных импортируемых вакцин наскладе таможни должны быть адекватными, а доступ на его территорию ограничен.Если же препарат адресован для отгрузки импортеру или покупателю, то долженбыть механизм, посредством которого НКО может обеспечить надлежащеехранение препарата в карантинных условиях вплоть до его отпуска. Этимероприятия должны быть внесены в СПД вместе с контрольным перечнемвопросов по учету данной процедуры. Контрольные проверки складскихпомещений должны проводиться на регулярной основе. Национальный органстандартизации и контроля лекарственных средств может оказать в этом своесодействие. В справочных целях через ВОЗ было издано отдельное руководство потехническим условиям эксплуатации холодильных и морозильных камер (47).

79

Профессиональная подготовка

Подготовка специалистов по вопросам оформления разрешений на выпуск сериипрепарата представляется необходимой для обеспечения слаженной и эффективнойработы коллектива на переходном этапе, предваряющем выпуск серии препарата, всвязи с чем каждый новый сотрудник НКО должен быть готов к выполнению своейроли в оформлении выпуска серии препарата.

Несмотря на то, что ответственность за подготовку сводных протоколовсопровождения серий препарата возлагается на фирму-изготовителя, сотрудникНКО, который занимается обзором сводных протоколов сопровождения серийпрепарата, должен иметь возможность получить опыт в проработке этихдокументов прежде, чем приступить к повседневной практике оформления выпускасерии препарата. Сотрудникам, специализирующимся по конкретной вакцине,следует сопоставить предложенные ВОЗ типовые модели с техническим архивом,чтобы ознакомиться с техническими условиями по всем технологическимоперациям, перечисленным в сводном протоколе. Сотрудники должны приниматьучастие в разработке обычных и главных контрольных перечней по каждому типувакцины и по каждой фирме-изготовителю, в том числе по утвержденнымтехническим условиям. Специалист, отвечающий за получение поступающихдокументов, касающихся серии препарата и его пробных образцов, и ведениежурнала учета, должен пройти инструктаж относительно соответствующихмероприятий и сроков их проведения.

Еще до начала реализации принятого решения следует подготовитьсоответствующие указания и довести их до сведения фирм-изготовителей, чтобы уних было достаточно времени для формирования дополнительной документации.Если возникнет необходимость в использовании предложенного ВОЗ типовогосводного протокола, то в порядке консультации с указаниями по данному вопросуможно ознакомиться в соответствующей публикации ВОЗ из серии TRS. Если жетребуется разработка странового сводного протокола, то фирмам-изготовителямнеобходимо будет получить официально утвержденные экземпляры протокола покаждому типу выпускаемых ими вакцин, а также иметь достаточно времени дляпроведения обзора и выяснения вопросов по существу новой процедурыоформления разрешения на выпуск серии препарата.

Кроме того, эту информацию необходимо сообщить покупателям вакцины исотрудникам программ иммунизации, чтобы они заблаговременно получилисоответствующие указания относительно порядка рассмотрения данного вопроса исроков реализации мероприятий по выпуску серии вакцины и чтобы у них былавозможность внедрить новые принципы организации работы в повседневнуюпрактику оформления приема и доставки поступающих грузов. Покупателямследует проверить получение аттестационного свидетельства НКО на выпуск сериипрепарата, чтобы убедиться в наличии официального разрешения нараспространение серии препарата.

80

Реализация программы мероприятий по обеспечению выпуска сериипрепарата

Одновременно с работой по подготовке информационных писем, СПД,методических рекомендаций и документов и по обучению персонала необходиморазработать планы по реализации программы мероприятий по обеспечениювыпуска серии препарата. Следует составить график таких мероприятий и довестинеобходимую информацию до сведения поставщиков и покупателей.

Необходимо тщательным образом проанализировать планы проведения в жизньпрограммы мероприятий по обеспечению выпуска серии препарата на ееначальном этапе. Важно позаботиться о том, чтобы с самого начала оформлениевыпуска серии проходило с должной эффективностью и чтобы в поставкахвакцины покупателям и для программ иммунизации было как можно меньше сбоев.Процесс введения новых ограничений в отношении поставщиков всегда сопряжен струдностями, поэтому важно создать, по мере возможности, наиболееблагоприятные условия на переходном этапе. Как сказано выше, первым шагом наэтом пути является подготовка необходимых инструкций и организация обученияперсонала.

Расчетные количественные данные по сериям вакцины каждого типа, которыебудут поступать ежегодно, можно получить на основании статистики закупок запредшествующие годы и/или планов мероприятий по программе иммунизации.Опираясь на полученные цифровые данные, можно будет рассчитать объем работыНКО. Следует также провести оценку загруженности по работе каждого членаколлектива НКО, чтобы решить вопрос о пересмотре их функциональныхобязанностей или принять решение о приеме на работу новых сотрудников. Еслиожидается импорт серий вакцин в большом количестве, то представляетсяцелесообразным предусмотреть реализацию программы поэтапно с тем, чтобыобработка грузов с вакцинами в рамках программы выпуска каждой их сериипроводилась через определенные промежутки времени. В зависимости отконкретной разновидности вакцины и поставщиков это можно будет сделать попринципу принадлежности к тому или иному типу препарата или к фирме-изготовителю. Такой подход позволит сотрудникам НКО справиться с возросшимобъемом работы и ознакомиться с порядком оформления разрешений на выпусксерии препарата.

Важно самым тщательным образом проанализировать решение о конкретныхсроках реализации программы мероприятий по выпуску серии препарата. Наначальном этапе осуществления такой программы будет надежнее запланироватьбольше времени, чем нужно, от момента получения вакцины до ее выпуска, а вдальнейшем сократить этот период, – это лучше, чем недооценить потребность вовремени и потом пытаться справиться с задержкой в оформлении документов,невольно поставив под удар авторитет НКО.


81

� Разработайте методические рекомендации для фирм-изготовителей и/илиимпортеров по представлению документов для оформления разрешения навыпуск серии вакцины, а также по необходимому уровню детализацииприводимых производственных и контрольных данных.

� Уточните содержательную часть и формат или образец письма/бланка заявки навыпуск серии препарата.

� Разработайте и утвердите принятый в НКО СПД, регламентирующийвнутреннюю процедуру по оформлению выпуска серии препарата, в том числеблок-схему этого процесса и кандидатуры ответственных лиц, и убедитесь вналичии основных подписей и подписей, скрепляющих документ.

� Составьте список необходимых вспомогательных материалов, которые должныбыть представлены каждой фирмой-изготовителем в качестве документов,сопровождающих любую серию той или иной вакцины.

� Разработайте учетную ведомость, предусмотрев в ней текстовые поля дляотображения информации по каждой серии вакцины, поступившей в целяхоформления разрешения на ее выпуск. Информация такого рода можетвключать следующее:

- наименование препарата;- фирма-изготовитель;- фамилия, подпись, должность ответственного лица и дата составления

заявки;- дата получения;- номер серии;- число препаратов в серии;- входящий (учетно-регистрационный) номер;- дата изготовления;- срок годности;- условия хранения;- дозировка и лекарственная форма;- форма расфасовки препарата (отдельные дозы/флакон);- растворитель;- номер серии растворителя;- получение сводного протокола;- получение этикеток и листка-вкладыша;- получение пробных образцов, количество флаконов;- назначенный специалист по оценке;- необходимая оценка;- крайний срок проведения оценки.

� Подготовьте образец факсимильного сообщения с уведомлением фирмы-изготовителя о поступлении документов.

� Разработайте инструкции для персонала по ведению журнала учета по каждойсерии вакцины, на выпуск которой необходимо оформить разрешение, в том

82

числе по системе присвоения входящего (учетно-регистрационного) номера ипо уведомлению поставщика о ее получении.

� Составьте контрольный перечень по ведению учета результатов обзорасводного протокола по каждой вакцине в отдельности, включая техническиеусловия проведения каждого испытания.

� Составьте главные контрольные перечни по каждой лицензированной вакцине.� Разработайте официальное аттестационное свидетельство государственного

образца на выпуск серии препарата, а также стандартную форму отказа ввыпуске серии.

� Подготовьте полное досье на каждую лицензированную вакцину, включаякопии документа, где изложены условия выдачи лицензии (срок действия,особые требования и т.д.), одобренный сводный протокол, главныйконтрольный перечень и список всех документов, необходимых дляоформления разрешения на выпуск серии конкретной вакцины.

� Разработайте систему регистрации и хранения заполненных контрольныхперечней действий по итогам проведения обзора каждой сериилицензированной вакцины.

� Обеспечьте профессиональную подготовку штатных сотрудников поопубликованным ВОЗ рекомендациям по производству и контролю конкретныхтипов вакцин, чтобы они приобрели практические знания в области вакцин,которые им предстоит анализировать при оформлении разрешений на ихвыпуск. Для обзора документов, касающихся вакцин против вирусных ибактериальных инфекций и ассоциированных вакцин, необходимы специальныезнания и опыт.

� Организуйте проведение учебных занятий, посвященных описаниюфункциональных обязанностей и профессиональной ответственностисотрудников, которые непосредственно участвуют в оформлении разрешенияна выпуск серии препарата, или производственная деятельность которыхоказалась под влиянием мероприятий по обеспечению выпуска серий вакцин наэтапе реализации вышеупомянутой программы, обеспечив охват:

- сотрудников НКО;- представителей фирм-изготовителей/импортеров;- таможенников (при изменении установленного порядка);- персонала программ вакцинопрофилактики.

3. Обеспечение доступа к досье на препарат и к национальнойконтрольной лаборатории для отслеживания важнейших моментовпри выпуске серии препарата, а также к отчетам о результатахприемочного контроля и поступившим жалобам, если возникликакие-то проблемы (все страны)


При проведении обзора сводных протоколов сотрудникам НКО понадобитсядоступ к другим документам, чтобы владеть всей наиболее свежей информацией по

83

каждому конкретному вакцинному препарату. К таким документам можно отнестидосье по лицензированию, пересмотренные варианты лицензии/лицензии спродленным сроком действия, утвержденные вариации в первоначальном вариантелицензии, комплект материалов с жалобами, заключения о побочных реакциях иотчеты предприятия о результатах приемочного контроля, поступившие в связи соформлением разрешения на выпуск препарата. Для перепроверки приведенных всводном протоколе сведений о результатах эксплуатационных и контрольныхиспытаний в соответствии с методами, оговоренными в лицензии, следует изучитьдосье по лицензированию (досье на препарат). Поступившие жалобы могутуказывать на возникшие проблемы, о которых можно навести справки в процессеоформления разрешения на выпуск серии препарата. Заключения о побочныхреакциях, связанных с качеством вакцины, должны быть доведены до сведениясотрудников, занимающихся оформлением выпуска, чтобы выяснить, имеются лиоснования для более детального анализа новых серий вакцины на предметвыявления потенциальных проблем. Из отчетов о результатах приемочногоконтроля можно узнать о возникших на предприятии проблемах, которые могутсказаться на качестве вакцин и послужить поводом для более детальной оценкиотдельной(ых) серии(й) вакцины.

Лица, отвечающие за лицензирование, контроль выполнения правил GMP напредприятии и надзор за ситуацией на местах, обязаны сообщать специалистам,которые занимаются оформлением разрешения на выпуск серии препарата, олюбых изменениях в условиях выдачи лицензии или проблемах с использованиемвакцины. Важно, чтобы перед выпуском каждая серия вакцины проходила оценку всоответствии с условиями выдачи действующего варианта лицензии и с полнымзнанием таких параметров вакцины, как безопасность, качество и эффективность.


� Договоритесь о предоставлении доступа к информации с сотрудниками НКО,отвечающими за другие данные по вакцинам, например, за ведение учета жалобпо поводу поствакцинальных побочных реакций (ПВПР), отчеты о результатахприемочного контроля и досье по лицензированию. Должна быть созданасистема регулярного обмена информацией между различными структурнымиподразделениями.

� Если сотрудники, отвечающие за оформление документов по выпуску сериипрепарата, не входят в состав группы специалистов по оценке качества в связи слицензированием, то для ознакомления с технологическими операциями иметодиками контроля по каждой фирме-изготовителю данной вакцины обзорподшивки документов на препарат можно поручить персоналу, оформляющемуразрешения на выпуск конкретных вакцин.

� Регулярно обновляйте полное досье на каждую лицензированную вакцину (см.2В) вместе с копиями (или перекрестными ссылками на) отчетов о результатахприемочного контроля, перечнем всех ПВПР и материалами жалоб по поводуконкретных серий вакцины, а также со списком всех пересмотренных

84

вариантов лицензии/лицензии с продленным сроком действия и поправок кутвержденной лицензии или вариаций к первоначальному варианту лицензии.

4. Ведение рабочей документации по данным выпуска серии препаратав целях анализа стабильности параметров качества, а такжеорганизация непрерывного обзора и научного диалога с фирмами-изготовителями по вопросам, касающимся показателей контролякачества (все страны)


Помимо выдачи разрешения на выпуск каждой серии вакцины для использования встране НКО страны-импортера должен заниматься оценкой результатов,полученных фирмой-изготовителем при анализе данных испытаний по всем сериямпрепарата, на которые необходимо оформить разрешение на выпуск, чтобывыявить происходящие с течением времени какие-либо изменения или тенденции втехнологическом процессе, заводских испытаниях или результатах проверкисистемы контроля качества. Для страны-импортера вакцин, где выпуск серийпрепарата принято оформлять на основании сводного протокола, проводимыйанализ будет главным образом заключаться в обзоре временных тенденцийизменения технологических данных по отдельным препаратам, а также всопоставлении данных от фирмы-изготовителя с данными НКО страныпроисхождения, если в аттестационном свидетельстве на выпуск серии будутприведены подробные результаты испытаний. Любые заметные колебания качестваподлежат оценке и обсуждению с фирмой-изготовителем или с НКО страныпроисхождения, чтобы определить потенциальное воздействие таких колебаний набезопасность и эффективность вакцины. Расследование нестабильности качествапозволит уточнить причины этих изменений – связаны ли они с исходнымиматериалами, технологией производства или с заводскими испытаниями.

Потребуется значительное количество серий по каждой вакцине прежде, чем будутвыявлены какие-либо тенденции, поэтому данный анализ может иметь место лишьпосле внедрения в практику реально действующей системы выдачи разрешений навыпуск серии препарата и оформления заявочной документации на выпускнескольких серий конкретной вакцины. Планы по проведению анализа тенденцииизменения данных должны составляться заблаговременно. Целесообразноустановить контакты с другими НКО, которые имеют в распоряжении устойчивоработающие НКЛ, включая национальный ОКЛ, возможно, обладающийдостаточным опытом в проведении анализа тренда.

В этих планах должны быть учтены решения по обязательному анализусоответствующих параметров по каждой вакцине, применяемым методам итенденциям и/или критериям, которые считаются важными в отношенииотдельных вакцин. В случае испытаний, предполагающих использованиеэталонных вакцин, в зависимости от исходных параметров вакцины можно будетсудить о стабильности применяемой фирмой-изготовителем методики испытаний,

85

а результаты анализа отдельных серий вакцины будут говорить о стабильноститехнологического процесса.

То, какие именно параметры окажутся важными, зависит от объема информации оконкретном препарате/исследовании. Как правило, принято отслеживать всеголишь один или два параметра, причем специфическая активность присутствуетвсегда. Имеющиеся данные можно представить графически и продемонстрироватьсреднее значение и среднеквадратическое отклонение от среднего значения в 2 или3 точках в виде отдельных линий на графике. Таким путем можно убедиться вналичии устойчивости и без труда визуально отследить наметившиеся тренды.Можно также провести анализ с помощью компьютера, если для этого имеетсяподходящее программное обеспечение, или такие программы можно разработать.Процедура проведения анализа должна быть документально оформлена, и еслипроявляются какие-то тенденции или возникают неожиданные отклонения, то этообстоятельство послужит основанием для определения курса последующихдействий.


� Обратитесь в ВОЗ или к другим авторитетным регламентирующим органам спросьбой дать рекомендации по поводу статистически выверенных методовпроведения анализа тренда по конкретным вакцинам.

� Начинайте с графического отображения результатов анализа специфическойактивности по каждой серии и соответствующих величин эталонной вакцины закакой-то промежуток времени.

� Узнайте об учебных курсах или справочниках по биостатистике, где даетсяинформация о проведении анализа тренда в связи с биологическимипрепаратами. Организуйте профессиональное обучение персонала по вопросаманализа тенденции изменения.

� Изучите ситуацию относительно наличия или возможной разработкикомпьютерной программы по обработке данных для проведения анализатренда.

� Обновите данные полного досье на каждую вакцину с учетом результатованализа тренда.

5. Формализованные критерии для освобождения от процедурыоформления разрешения на выпуск серии препарата (все страны)


Бывают ситуации, когда НКО страны-импортера вправе или вынужден принятьрешение об освобождении от процедуры оформления разрешения на выпуск сериивакцины.

Одна из таких ситуаций связана с поставками вакцин через ЮНИСЕФ. Всоответствии с проводимой ВОЗ процедурой преквалификации в целях

86

подтверждения приемлемости сбыта препаратов для учреждений системы ООНтребуется, чтобы вакцина была лицензирована в стране-импортере, и чтобы каждаяее серия сопровождалась аттестационным свидетельством НКО страныпроисхождения. Если речь идет о вакцинах для РПИ, закупаемых через ЮНИСЕФ,то на такой препарат в стране-импортере должна быть выдана лицензия, и в этомслучае тщательное исследование каждой его серии не является обязательным. Темне менее, по любой серии вакцины необходимо получить сводный протокол;убедиться в том, что условия транспортировки груза не нарушались, что этикетки исопроводительные документы в полном порядке и что проводился отбор пробныхобразцов, если в этом была необходимость, с регистрацией полученных данных вучетном журнале НКО.

Не исключена также и другая ситуация. В целом, во всех промышленно развитыхстранах с широко известными НКО/НКЛ принято оформлять разрешение навыпуск каждой серии отечественных биологических препаратов. За последниенесколько лет новые регламентирующие положения были реализованы внекоторых из таких стран, где практика стандартизации и контроля биологическихпрепаратов имеет многолетнюю историю, и немало фирм-изготовителейвыпускают продукцию приемлемого качества, опираясь на отлаженную системуконтроля биологических препаратов. На основании этих положений фирма-изготовитель может претендовать на соответствие или удовлетворять новымкритериям по освобождению от процедуры оформления разрешения на выпусксерии препарата (56). От фирмы-изготовителя с определенной периодичностьютребуется присылать отчетные данные о реализации серий препарата. Как правило,вакцины не попадают в категорию препаратов, освобождаемых от процедурыоформления выпуска, но необходимость в этом может появиться. Поскольку любаявакцина, претендующая на освобождение такого рода, будет отличатьсяпрекрасными характеристиками и полным соответствием на протяжениидлительного периода времени установленным требованиям, а также устойчивымипараметрами технологии производства под строгим и эффективным контролем, тосам факт освобождения от установленной процедуры будет указывать на высокоекачество препарата. Лицензирование такой вакцины в стране-импортере, гдедействует правило по оформлению разрешения на выпуск серии препаратаспециалистами НКО страны происхождения, может оказаться неправомерным. Длятого, чтобы была возможность оформлять лицензии на эти вакцины илиразрешения на выпуск их серий, специалистам НКО страны-импортера необходимобудет принять решение об освобождении таких препаратов от установленнойпроцедуры, о пересмотре или отказе от требований, предъявляемых НКО квыпуску серии препарата в стране происхождения. В обход всех этихформальностей НКО страны-импортера вправе разрешить выпуск серии препаратаисключительно на основании сводного протокола от фирмы-изготовителя. Вданной ситуации следует выполнить одно условие – в НКО страны-импортера длявключения в досье должны быть также представлены необходимые заключения попроизводству и выпуску всех серий этого препарата.

87

Любая ситуация, при которой можно будет отказаться от оформления разрешенияна выпуск серии препарата, должна соответствовать строгим критериям и бытьзаранее просчитанной. Фирмы-производители импортируемой вакцины должныиметь полную информацию об этих критериях; их следует инструктировать обобязательном уведомлении НКО при любом пересмотре требований к оформлениювыпуска серии в своей стране, так как пересмотр может повлиять на условиялицензирования в стране-импортере.


� Составьте перечень возможных ситуаций, при которых допускаетсяосвобождение от процедуры оформления разрешения на выпуск сериипрепарата, включая соответствующие критерии.

� Определите условия приема вакцины, которая уже не подлежит процедуреоформления разрешения на выпуск серии в стране происхождения. При этом,возможно, стоит ограничиться списком лишь некоторых стран с весьмаавторитетными НКО, рекомендациями ВОЗ в каждом конкретном случае,обязательным оформлением разрешения на выпуск серии препарата в стране-импортере и наличием ежегодных списков серий вакцин, реализуемых по всемумиру.

� Разработайте стандартную форму освобождения от таких формальностей,которая будет использоваться при возникновении вышеназванных ситуаций.Копия такого документа о постоянном освобождении от действующейпроцедуры оформления выпуска серии должна быть включена в полное досьена вакцину. Документ об освобождении конкретных серий препарата долженприлагаться к подшивке материалов по отдельной серии.

88

МОДУЛЬ 4:ПРОВЕДЕНИЕ ОЦЕНКИ ИСПЫТАТЕЛЬНОЙ

ЛАБОРАТОРИИ/ОБЕСПЕЧЕНИЕ ДОСТУПНОСТИЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Введение

Иногда ситуация складывается таким образом, что национальным контрольныморганам необходимо провести оценку качества вакцин и других биологическихпрепаратов, для тестирования которых у них должны быть реальные возможности.В процессе проведения оценки в связи с лицензированием или внесением вариациив первоначальный вариант лицензии такие испытания могут быть обусловленынеобходимостью подтвердить результаты анализов, полученных фирмой-изготовителем. Потребность в этом может возникать при оформлении разрешенияна выпуск серий определенных препаратов в соответствии с нормативнымитребованиями страны пребывания фирмы-изготовителя. Допускаются случаитестирования препаратов, в отношении которых поступали жалобы, или былазарегистрирована побочная реакция, в связи с чем было предпринято отдельноерасследование. В практике работы некоторых контрольных органов принятозаниматься оценкой устойчивости вакцин посредством проведения сериииспытаний накануне истечения допустимого срока хранения того или иногопрепарата.

Для выполнения этой задачи национальные контрольные органы должны иметьдоступ к лабораториям соответствующего уровня, на базе которых можноосуществлять такие исследования.

Успешно функционирующая лаборатория, специализирующаяся по вакцинам,является одним из важнейших компонентов системы стандартизации и контролявакцин (20). Ее сотрудники владеют необходимыми знаниями и опытом в областивакцинологии, которые могут оказаться полезными при принятии регулятивныхрешений, например, при оценке выданных разрешений на торговые операции и прианализе данных проведения клинических испытаний.

В стране-производителе вакцин наличие действующей лаборатории представляетсянеобходимым для обеспечения производственной деятельности национальногоконтрольного органа. Такая лаборатория может либо быть одним из структурныхподразделений контрольного органа, отдельного ведомства или института,находящегося в подчинении НКО, либо выполнять исследования по контракту.Основное требование заключается в том, чтобы для решения поставленных задач

89

НКО имел доступ к соответствующей лаборатории. Независимо оторганизационной структуры лаборатории приняты конкретные критерии качества,которые являются обязательными для адекватного проведения исследований, чтогарантирует соответствие национальным стандартам уровня качества вакцин,используемых в рамках программ иммунизации или на рынке с ограниченнымчислом участников.

Для создания любой лаборатории требуется немало времени и большиематериальные затраты, поскольку в ней проводятся сложные, дорогостоящиелабораторные испытания, которые подлежат стандартизации, валидации иинтерпретации. Персонал с должным уровнем подготовки и специальнымизнаниями, необходимыми для выполнения сложных, требующих пристальноговнимания процедур, может сохранить свой профессионализм только в том случае,если он задействован в проведении лабораторных исследований на регулярнойоснове. Результаты испытаний, проводимых от случая к случаю, подлежатповторной проверке на достоверность.

Для стран-импортеров вакцин с недавно созданными контрольными органамипроведение рутинных исследований вакцин не является обязательным приоформлении разрешения на выпуск серии вакцин, приобретаемых следующимобразом: через учреждения системы ООН; или в странах с общепризнанным НКО,если на такую вакцину имеется лицензия, а выпуск на ее серию оформлен в странепроисхождения (см. модуль 3 по оформлению разрешения на выпуск сериипрепарата).

Однако, бывают случаи, когда образцы вакцин подлежат обязательномутестированию. К таким случаям можно отнести следующие ситуации: испытаниясерий вакцины в связи с лицензированием; исследования на стабильность;образцы, взятые на местах по схеме случайного отбора; пробы, отобранные в ответна поступившие жалобы; образцы материала, взятого при расследовании в связи спобочной реакцией; или положения в действующем законодательстве страны-импортера, предписывающие тестирование проб из каждой серии вакцины. Крометого, перед лабораторией может быть поставлена задача по обеспечениюнадлежащего хранения проб вакцин для нужд НКО. В таких случаях НКО страны-импортера вакцины должен иметь доступ к соответствующей лабораторной сети.Эти лаборатории должны отвечать определенному набору критериев по темиспытаниям, которыми они занимаются. НКО страны-импортера должен бытьготов к тому, чтобы провести оценку лабораторной службы и заключить контрактна такие лабораторные исследования, которые необходимы для обеспечениякачества и безопасности вакцин.

Для обеспечения готовности к тестированию различных импортных вакцин, могутпонадобиться несколько разных лабораторий, где накоплен необходимый объемспециальных знаний и опыта. Следует обратиться в национальный органстандартизации и контроля лекарственных средств, чтобы уточнить профильдействующих лабораторий и диапазон проводимых исследований. Такие

90

лаборатории могут оказаться и за пределами страны, если в стране-импортере нетнеобходимых высококвалифицированных специалистов. Если НКО участвует впрограммах сотрудничества с другими успешно функционирующими иавторитетными НКЛ, то в случае необходимости можно будет обращаться к ним запомощью в лабораторном деле и воспользоваться услугами уже сформировавшейсясистемы обеспечения качества лабораторных исследований (СОКЛИ) вакцин.Можно обратиться к сотрудникам ВОЗ, которые порекомендуют подходящую дляэтой цели лабораторию.

Ниже приводится перечень индикаторов видов деятельности и конкретныхдействий, которые считаются важнейшими для проведения лабораторныхиспытаний вакцин в рамках системы стандартизации и контроля. Всепредложенные показатели играют ключевую роль в производственнойдеятельности лаборатории и в комплексе формируют систему обеспечениякачества лабораторных исследований. С точки зрения задач, выполняемых НКО встранах-производителях вакцин, эти индикаторы касаются функционированиялишь отечественной лабораторной службы. Если же НКО заключают контракты напроведение лабораторных исследований, то где бы они ни осуществлялись – встранах-производителях или странах-покупателях вакцин, – эти индикаторысохраняют свою актуальность, но несколько в ином плане, причем первостепенноевнимание уделяется надзору за деятельностью лабораторий, входящих внезависимую лабораторную сеть.

Индикаторы: проведение оценки испытательной лаборатории/обеспечение доступности лабораторных исследований

� Долгосрочные обязательства со стороны руководства по внедрениюсистемы обеспечения качества лабораторных исследований (все страны)

� Назначение на должность руководителя службы обеспечения качества (всестраны)

� Наличие руководства по обеспечению качества (все страны)� Документирование установленных процедур (в том числе контроль

технической документации, СПД, планы проведения испытаний в целяхконтроля качества конкретных препаратов, политика повторноготестирования) (все страны)

� Общепринятая техническая документация (в том числе приемо-сдаточныеакты, руководства по эксплуатации и журналы учета, графики проверок итехнического обслуживания, валидационные протоколы) (все страны)

� Составление и выполнение плана профессиональной подготовкиперсонала (все страны)

� Наличие системы надзора и анализа (все страны)� Действующий порядок оценки достоверности результатов всех

исследований (все страны)� Наличие программы обеспечения безопасности лабораторных

исследований (все страны)

91

� Надлежащее использование, калибровка и поддержание в должномсостоянии стандартов и эталонных реактивов (все страны)

� Мониторинг и анализ тенденций изменения данных лабораторныхиспытаний в зависимости от конкретного препарата и принятие принеобходимости соответствующих корректирующих мер (все страны)

� Участие в проектах по профессиональному тестированию и совместныхисследованиях (все страны)

В рамках модуля по обеспечению лабораторных исследований будут рассмотренывсе вышеперечисленные индикаторы с точки зрения их актуальности для НКО техстран, в которых принято заключать контракты на проведение необходимыхлабораторных исследований. По каждому индикатору даны материалы дискуссиипо существу исходной информации и отдельный раздел с практическимирекомендациями.

1. Долгосрочные обязательства со стороны руководства по внедрениюсистемы обеспечения качества лабораторных исследований (всестраны)


Для нормального функционирования лаборатории или оценки деятельностилаборатории, работающей по контракту, должна быть система обеспечениякачества лабораторных исследований с учетом выполняемых ею мероприятий иработ. Руководство обязано оказывать в этом как финансовую, так и политическуюподдержку, чтобы создать условия для успешного выполнения НКО своихфункций.

Любой НКО, заключающий контракты на оказание необходимых услуг, нуждаетсяв долгосрочных обязательствах со стороны руководства в поддержку принимаемыхим решений, которые касаются наиболее важных с его точки зрения лабораторныхисследований. Такая потребность может заключаться в содействии проведению,согласно принятой процедуре, оценки в целях отбора лабораторий поустановленным критериям и в одобрении со стороны руководства процессапринятия решений, связанных с заключением, продлением срока действия ирасторжением контрактов на лабораторное обслуживание на основании ранеепринятых критериев, регулирующих контрактные отношения.


� Составьте письменный список критериев, которым должна соответствоватьвысококвалифицированная лаборатория, а также критериев проведения оценкипредлагаемых лабораторных услуг, включая обоснование для принятиярешений.

� Составьте смету ежегодных расходов на проведение необходимыхлабораторных исследований, включая обоснование таких расчетов.

92

� Договоритесь о встрече с руководством, чтобы заручиться его поддержкой вотношении планов и затрат на оказание лабораторного обслуживания.

� ВОЗ выпустила методические рекомендации по заключению контрактов налабораторное обслуживание в целях стандартизации и контроля вакцин (11).Эти рекомендации представляют собой отдельные этапы, связанные с выборомподходящей лаборатории, и вкратце изложены ниже. При проведении всехупомянутых мероприятий следует рассчитывать на поддержку со стороныруководства.

93

Заимствовано из Дополнения 4 к публикации“Regulation of vaccines: building on existing drug regulatory authorities”

(Нормативный контроль вакцин на основании опыта действующих органовстандартизации и контроля лекарственных средств) (11)

1 Разработайте техническоезадание на необходимый объемлабораторного обслуживания

Проводимые исследованияМетоды испытаний и их стандартизацияКадровый потенциал лабораторииПродолжительность цикла производства и контроляЦенаОтчетные данные: необработанные данные, интерпретация данныхУсловия обеспечения конфиденциальности

1b Составьте смету расходов всвязи с заключением контракта

Стоимость услугИзыскание необходимых средств

2 Определите критерии отбора(до того, как будут оформленызапросы/заявки накоммерческие предложения(ЗКП))

Рекомендации от других пользователей услугами лабораторииСтоимость каждого теста (оборудование, материалы и рабочее время)Накопленный опыт по проведению конкретных исследованийОрганизация доставки образцовОтветы на коммерческое предложениеРезультаты предыдущих оценок

3 Составьте список возможныхлабораторий, отвечающихустановленным критериям

Список, который включает:наименование лаборатории;фамилию подрядчика;адрес;номер телефона;номер факса.

Возможные варианты выбора:НКЛ, подчиняющаяся успешно работающему НКО сдостаточным опытом в области тестирования вакцинЛаборатория, успешно прошедшая профессиональноетестирование и входящая в региональную лабораторнуюсеть ВОЗАккредитованная лаборатория с высоким уровнемпрофессионализма по выполнению конкретного(ых)исследования(й)

4 Приступайте к этапузаключения контрактов

Структурное подразделение (обычно занимающееся вопросамиснабжения) с целью определить:

наименование органа, оформляющего ЗКПлицо, подписывающее контрактраспорядителя кредитовспециалиста по платежамконтракт на проведение определенного количестваисследований или за определенный период времени

Подготовьте ЗКП в соответствии с установленным порядком ивключите подробное описание технического заданияОтправьте ЗКП в лаборатории, отвечающие установленнымкритериямПроведите оценку полученных предложений

с участием специальной комиссии или совместно с НКОна основании установленных критериев, включая весовыеоценкивыберите лабораторию с наиболее выгодным предложениеми ценой

5 Оценка показателей качестваработы лаборатории

Ответственное отношение к национальным потребностям в планепроведения испытаний в установленные срокиПростота интерпретации полученных необработанных данныхНадежность полученных данных (анализ тренда, надзор со стороныНКО)

94

2. Назначение на должность руководителя службы обеспечениякачества (все страны)


НКО, практикующему выдачу контрактов на проведение исследований стороннимилабораториями, необходимо иметь штатного руководителя службы обеспечениякачества, который бы отвечал за координацию работы и проведение оценкипотенциальных лабораторий, поддержание рабочих контактов с сотрудникамиотдела по подготовке заявок на коммерческие предложения и контрактов, а такжеза анализ поступивших предложений и оценку показателей качества работылабораторий.

Руководителю службы обеспечения качества предстоит нести ответственность заформирование политики в области качества и выполнение поставленных в этойсвязи задач, вести работу по заключению контрактов с лабораторной службой,следя за тем, чтобы субподрядные лаборатории и получаемые ими данные отвечалиусловиям заключения контракта, и обеспечивать процесс надлежащей отправкиобразцов на исследование в лабораторию(и). Кроме того, в его обязанности должновходить решение таких вопросов, как прием на работу новых сотрудников иорганизация профессионального обучения персонала НКО по актуальной тематике,чтобы специалисты умели со знанием дела оценивать результаты лабораторныхиспытаний и производственную деятельность лабораторий; и расстановкаперсонала для анализа методик проведения испытаний и их результатов.

Основная функция руководителя будет заключаться в непосредственном участии вконтрактной деятельности. До того, как заключить контракт с другимилабораториями на оказание лабораторных услуг, руководитель НКО в первуюочередь должен уточнить список исследований, необходимых как в повседневнойпрактике, так и в чрезвычайных ситуациях. Следует также составить списокпотенциальных лабораторий, потребность в услугах которых возникнет наверняка,или эти услуги могут понадобиться в принципе. Такие находящиеся в ведениигосударственного сектора лаборатории, как лаборатории стандартизации иконтроля лекарственных средств, как правило, имеют соответствующий персонал иоборудование для проведения химических, биохимических и некоторыхмикробиологических испытаний стерильных препаратов. Дополнительныепотенциальные возможности связаны с деятельностью государственныхдиагностических лабораторий или университетских лабораторий по исследованиямв области иммунологии, микробиологии или управляемых(ой) инфекций(и),профилактика которых обеспечивается конкретными вакцинами. С этимилабораториями можно заключать контракты на проведение иммунологическихтестов или анализов на специфическую активность. Если для осуществленияиспытаний требуется использование лабораторных животных, то в этом случаебудет нужна лаборатория с адекватной изоляцией между помещением длясодержания животных и манипуляционной комнатой, а также проверенныйпоставщик необходимых видов животных. Если для исследований нужен запас

95

бактериальных культур, клеточных линий или вирусов, то последние должнызаготавливаться и храниться в условиях, проверенных и одобренных НКО, чтобытакой материал соответствовал условиям проведения испытаний. Если какое-либовыполняемое по контракту исследование предполагает принятие особых мерпредосторожности, то НКО обязан добиться от лаборатории соблюдение таких мерпредосторожности.

В целях заключения контрактов на лабораторное обслуживание следует внедрить впрактику несколько административных процедур. НКО должен заблаговременноизучить вопрос о наличии потенциального конфликта интересов, связанных свыполнением других работ или контрактов, заключенных с лабораторией. Скаждой независимой лабораторией следует заключать контракт в установленномпорядке, указывая при этом кандидатуру ответственного руководителя и излагаяусловия заключения договора на проведение лабораторных исследований. Должнобыть отдельное соглашение о проведении тестирования в соответствии снациональными критериями или критериями ВОЗ в отношении СОКЛИ, кудавходит следующее:

� проведение испытаний в соответствии с утвержденным СПД;� ведение учета всех данных и подпись ответственного лица под ними;� наличие утвержденных критериев по повторному тестированию;� определение периода времени для проведения исследований в полном объеме;� соблюдение принципа конфиденциальности информации об источнике

получения вакцины и результатах тестирования; и� использование полученных данных на практике (8).

В условиях контракта должно быть предусмотрено право НКО на проведение, поего усмотрению, аудиторской проверки лаборатории и результатов тестирования.Сотрудники лаборатории также должны иметь ориентировочное представление омасштабе и периодичности планируемых исследований.

Руководителю НКО следует провести оценку уровня профессиональнойподготовки штатных сотрудников и предложить готовый вариант или обеспечитьразработку под своим контролем не только СПД, но и соответствующих бланковдля учета результатов испытаний. Лаборатория обязана сформироватьдокументацию по эксплуатации, техническому обслуживанию и калибровкекаждой единицы оборудования, провести соответствующие аттестационныеиспытания/валидацию и обеспечить ведение журналов учета состояния иинтенсивности использования оборудования, особенно если оно не предназначенодля проведения исследований для НКО.


� Назначьте штатного сотрудника, обладающего соответствующим опытом влабораторном деле, координатором по заключению контрактов на лабораторноеобслуживание.

96

� Составьте должностную инструкцию для руководителя службы, включая егофункции и обязанности, связанные с планированием, организацией,осуществлением, мониторингом и финансированием работ по контракту налабораторное обслуживание.

3. Наличие руководства по обеспечению качества (все страны)


Руководство по обеспечению качества представляет собой один из документовНКО, где дано описание политики и задач в области качества и обязанностей поего обеспечению, а также организации производственной деятельности НКО всвязи с качеством вакцин. В этом документе должны быть изложены планымероприятий по каждой возможной ситуации, которая потребует проведенияиспытаний вакцины, и обозначены различные обстоятельства, при которых в целяхобеспечения качества вакцин следует установить связи с фирмами-изготовителямиили с НКО страны происхождения. В названное руководство должно входитьописание не только всех мероприятий и рабочей документации, касающейсяпроведения оценки и аттестации субподрядных лабораторий, но и порядкаразработки технического задания, подготовки заявок на коммерческиепредложения, оценки поступивших предложений, выбора конкретныхлабораторий, составления контрактов и анализа результатов лабораторныхисследований в целях оценки качества вакцины в конкретных ситуациях.

ВОЗ обеспечивает методическую помощь в решении вопросов, связанных сконтрактной деятельностью (см. выше раздел 1 и п. 11).


� Разработайте руководство по обеспечению качества, предусмотрев в нем всевиды деятельности, которые относятся к компетенции НКО и связаны скачеством вакцин, включая описание конкретных ситуаций, обусловливающихнеобходимость привлечения лабораторной службы.

� Включите в руководство по обеспечению качества список требований,предъявляемых к оценке потенциальной лаборатории, выполняющейисследования по контракту. Ниже приводится конкретный пример того,информация какого рода представляется необходимой.

i) Уточните ситуации, обусловливающие потребность в лабораторныхисследованиях. Диапазон возможных ситуаций включает следующее:

- первоначальное лицензирование;- внесение вариации в первоначальный вариант лицензии,

предусматривающей изменение препарата или методики испытаний;- поступление жалоб;- расследование в связи с побочной реакцией;

97

- взятие образцов на местах по схеме случайного отбора;- тестирование на устойчивость;- хранение отобранных проб;- подтверждение данных из сводных протоколов ведения серии

препарата;- анализ тенденций или аберрационных данных из сводных протоколов

ведения серии препарата.

ii) Уточните уровень компетентности и профессиональные качестваспециалистов по различным испытаниям вакцин, включая:

- биохимические испытания;- химические анализы;- иммунологические исследования;- микробиологические тесты/анализы на стерильность;- исследования клеточных культур;- опыты на животных.

iii) Уточните условия, которым должна соответствовать приемлемаялаборатория, обратив внимание на:

- профессиональные качества персонала;- личность ответственного руководителя;- договоренность о проведении работ в соответствии с требованиями НКО

в отношении СОКЛИ/GLP:СПД, валидация результатов анализов, критерии повторныхиспытаний, подходящие условия хранения биологических исходныхматериалов и эталонов/стандартов, ведение учетной документации,тестирование сырьевых материалов, сегрегация материалов от другойпроизводственной деятельности в лаборатории, техническаядокументация и калибровка оборудования, особые мерыпредосторожности, если в этом есть необходимость;

- договор о проведении сотрудниками НКО аудиторских проверок;- договоренность о проверке принятых графиков и крайних сроков и

проведение первоочередных работ при поступлении заявки;- соблюдение конфиденциальности;- отсутствие конфликта интересов.

iv) Уточните условия заключения контрактов с разными лабораториями исоставьте эти документы в соответствии с юридическими требованиями. Вконтрактах следует предусмотреть право НКО на проведение аудиторскойпроверки лаборатории.

v) Организуйте учебные курсы для сотрудников НКО по проведениюаудиторских проверок лабораторий, помещений для содержаниялабораторных животных и результатов испытаний. Составьте адресные

98

контрольные перечни на случай аудиторских проверок каждойсубподрядной лаборатории.

vi) Наведите справки о лабораториях в системе НКО с международнымавторитетом, чтобы к ним можно было обратиться за помощью в сложныхситуациях.

4. Документирование установленных процедур (в том числе контрольтехнической документации, СПД, планы проведения испытаний вцелях контроля качества конкретных препаратов, политикаповторного тестирования) (все страны)


В случае проведения исследований сотрудниками субподрядной лаборатории наНКО возлагается ответственность за следующие вопросы:

� оказание методической поддержки при проведении испытаний, особенно когданеобходимо обеспечить внедрение каких-либо тестов в практику; или

� проведение оценки адекватности стандартного порядка действий и формуляров,заполняемых субподрядной лабораторией в соответствии с условиямиконтракта по каждому конкретному исследованию.

При оформлении заявок на коммерческие предложения в лаборатории следуетнаправлять не только техническое задание, но и подробную информация охарактере выполняемых анализов. Таким образом сотрудники лаборатории будутзнать, какому порядку действий они должны следовать и какая документациядолжна быть подготовлена в связи с оформлением коммерческого предложения.


� Имейте у себя экземпляры фармакопей (USP, EP) и другие публикации постандартизованным методам.

� Имейте у себя руководство ВОЗ по лабораторному делу (5), где даныподробные инструкции по испытанию вакцин, используемых программамииммунизации, на специфическую активность.

� Имейте у себя “WHO guide to good manufacturing practices requirements Part 1”(Руководство ВОЗ по надлежащей практике организации производства, Часть1) (2) и Руководство ВОЗ по СОКЛИ (8) в качестве методических материаловпо организации исследований в субподрядных лабораториях.

5. Общепринятая техническая документация (в том числе приемо-сдаточные акты, руководства по эксплуатации и журналы учета,графики проверок и технического обслуживания, валидационныепротоколы) (все страны)

99


По аналогии с вышеизложенным в запросе на коммерческое предложение (ЗКП)НКО должен представить подробное описание требований, предъявляемых ктехническим условиям на оборудование, документации, техническомуобслуживанию и ремонту, уровню квалификации и калибровке, чтобы лабораториимогли должным образом отреагировать на этот запрос. НКО обязанпроанализировать этот объем информации и выбрать наиболее подходящуюлабораторию.


� Имейте у себя “WHO guide to good manufacturing practices requirements”, Part1(2), Part 2: (3) (Руководство ВОЗ по надлежащей практике организациипроизводства, Часть 1, Часть 2) и Руководство ВОЗ по СОКЛИ (8) в качествеметодических материалов по эксплуатации оборудования в субподрядныхлабораториях.

6. Составление и выполнение плана профессиональной подготовкиперсонала (все страны)


Руководитель службы обеспечения качества, отвечающий за проведениеисследований субподрядными лабораториями, обязан проследить за тем, чтобыперсонал имел достаточно высокий уровень квалификации и профессиональнойподготовки для проведения такой аналитической работы, как оценка коммерческихпредложений по тестированию конкретных вакцин; аттестация производственнойдеятельности лабораторий и полученных ими результатов испытаний; и анализ илиинтерпретация лабораторных данных. Иными словами, в дополнение кимеющемуся внутреннему научно-техническому потенциалу для анализа порядкапроведения испытаний и результатов, а также для интерпретации данных,полученных субподрядными лабораториями, могут быть привлечены такие силы,как экспертные или консультативные комитеты, которые обладают адекватнымиспециальными знаниями и опытом и уже прошли аттестацию на лицензированиеконкретных вакцин. В соответствующих случаях на внешних экспертов такойкатегории распространяются требования, предъявляемые к заключениюсоглашений о сохранении конфиденциальности и недопущении конфликтаинтересов. В качестве примера для использования ВОЗ предлагает образец такогосоглашения с консультантами, работающими по контракту и участвующими воценке приемлемости вакцин для закупок учреждениями системы ООН (см.WHO/VSQ/97.06, Annex 1) (7).

Сотрудники НКО обязаны владеть методиками проведения обязательныхиспытаний вакцин, импортом которых они занимаются. Эти методики подлежатанализу в процессе лицензирования (см. модуль по лицензированию).

100

Рекомендуемые ВОЗ методики по анализу специфической активности подробноизложены в Руководстве ВОЗ по методам лабораторных исследований (5); многиеобщие принципы проведения испытаний можно найти в Фармакопеях, апредлагаемые фирмами-изготовителями процедуры проверок выпускаемых серийпрепарата на соответствие требованиям контроля качества (QC) изложены взаявочной документации на лицензирование. Такой стандартный порядок действий(СПД) должен быть доведен до сведения субподрядной лаборатории с тем, чтобыее сотрудники были обучены необходимым процедурам и, в случае необходимости,сумели протестировать тот или иной препарат. Планирование мероприятий НКОпо проверке достоверности результатов испытаний можно приурочить к моментувнедрения «Учебного руководства ВОЗ по валидации с учетом требований GMP»при непосредственном участии руководителя лаборатории (3). От НКО такжедолжны поступать руководящие указания относительно критериев ожидаемогоуровня компетентности сотрудников по методам проведения различныхисследований, а также по поводу организации курсов усовершенствования/повторной валидации, если соответствующие испытания выполняютсянерегулярно. Принято считать, что полный набор тестов, описание которыхприводится в фармакопеях или требованиях ВОЗ, равно как и практикуемыефирмой-изготовителем специальные испытания препаратов, успешно прошлипроцедуру валидации еще на этапе их разработки, однако каждая лабораторияобязана убедиться в удовлетворительных рабочих параметрах таких анализов.

От НКО требуются значительные усилия и большая подготовительная работа длятого, чтобы соответствующая лаборатория или сеть лабораторий по испытаниямвакцин была доступна, когда в этом возникает необходимость. Несмотря на то, чтоисследования могут проходить в разных местах, НКО несет ответственность заправильность проводимых по контракту испытаний и документальное оформлениеполученных результатов. Следовательно, важнейшей составляющей припользовании услугами субподрядной лаборатории является профессиональноеобучение персонала НКО в целях приобретения адекватных знаний и навыков поразличным методикам проведения испытаний, аудиторским проверкамлабораторий и анализу результатов испытаний.


� Составьте список сотрудников НКО, обладающих соответствующимпрактическим опытом и уровнем компетентности, чтобы возложить на нихответственность за проведение испытаний конкретных вакцин по контрактам.

� Уточните дополнительные возможности по привлечению экспертов или поорганизации профессионального обучения для осуществления надзора запроведением необходимых по контракту исследований, в том числе за оценкуих результатов.

� Разработайте учебную программу для сотрудников НКО.� Обсудите с экспертами, работающими в системе стандартизации и контроля

лекарственных средств, или с другими консультантами возможность их участия

101

в работе по оценке производственной деятельности лабораторий и анализупрепаратов и/или в проведении учебных курсов для специалистов по вакцинам.

7. Наличие системы надзора и анализа (все страны)


На НКО возлагается ответственность по осуществлению надзора за качествомработы лабораторий, выполняющих исследования по контракту. Эта задачапредусматривает действие установленной процедуры по надзору за лабораториямии анализу данных, полученных при проведении оценки текущей производственнойдеятельности субподрядной лаборатории. Сотрудники НКО обязаны вестиподробное досье по каждой субподрядной лаборатории и регулярно его обновлять.

Персонал НКО обязан иметь достаточно высокий уровень профессиональнойподготовки по анализу различных вакцин, чтобы проводить обзор и оценкурезультатов испытаний, включая аудиторские проверки субподрядныхлабораторий. В справочных целях можно обратиться к Руководству ВОЗ посистемам обеспечения качества лабораторных исследований в рамках GTN (8), атакже к разделу по контролю качества в Руководстве ВОЗ по инспектированиюфирм-изготовителей биологических препаратов (п. 4). Учебные курсы GTN,специально предназначенные для сотрудников НКО в странах, закупающихвакцины, обеспечивают подготовку специалистов по лицензированию,оформлению разрешения на выпуск серии препарата, доступности лабораторныхисследований и поствакцинальным побочным реакциям (см. web-узел GTN вразделе «Справочные материалы»).


� Имейте у себя и проанализируйте раздел 2.12 из рекомендаций ВОЗ поРуководству по системам обеспечения качества исследований, проводимыхконтрольной лабораторией (8), и раздел 5.0 из Руководства ВОЗ поинспектированию фирм-изготовителей биологических препаратов (4), чтобыполучить полное представление о порядке проведения аудиторской проверкилаборатории.

� Организуйте курсы обучения для сотрудников НКО по проведениюаудиторской проверки лаборатории и журналов учета данных, чтобы убедитьсяв выполнении процедур в соответствии с условиями контракта.

� Постарайтесь найти специалистов по надзору за производственнойдеятельностью лабораторий, работающих в системе стандартизации и контролялекарственных средств, или других внешних экспертов, которые могут оказатьпомощь или обеспечить профессиональное обучение специалистов по вакцинамв области надзора за лабораториями.

102

8. Действующий порядок оценки достоверности результатов всехисследований (все страны)


Любой анализ, используемый для контроля качества вакцины, должен пройтипроверку на достоверность получаемых данных и наглядно подтвердить такиехарактерные для конкретного теста параметры, как правильность, точность,воспроизводимость, линейность, чувствительность, специфичность и устойчивость(3). Если исследования проводятся на базе субподрядной лаборатории, то НКОобязан позаботиться, чтобы все лаборатории, вошедшие в список аттестованных,руководствовались выверенной методикой проведения испытаний или, следуяусловиям контракта, не возражали против валидации рабочих процедур. НКОдолжен обеспечить проверку результатов испытаний, проводимых по контрактам,на достоверность в соответствии с принятой схемой валидации.

Как сказано выше, принято считать, что все тесты, описание которых приводится вфармакопеях или требованиях ВОЗ, успешно прошли процедуру валидации еще наэтапе их разработки, однако каждая лаборатория обязана убедиться вудовлетворительных рабочих параметрах таких анализов. Это утверждение будеттакже справедливым в отношении методик тестирования, созданных самойфирмой-изготовителем и рассчитанных на конкретный препарат или прошедшихвалидацию на фирме, например, испытания in vitro вакцин против гепатита В наспецифическую активность. В таком случае НКО вправе подготовить детальноеописание документально оформленной методики, предложенной фирмой-изготовителем, и потребовать от субподрядной лаборатории продемонстрироватьвнедрение такого исследования и его приемлемые рабочие параметры.


� Имейте у себя Руководство ВОЗ по лабораторным испытаниям вакцин (5) иРекомендации ВОЗ по валидации (п. 4), составьте список процедур,выполняемых по контракту, и уточните соответствующее валидационноеисследование по каждому типу испытаний, предусмотренных контрактами.

� В связи с запросом на коммерческое предложение предоставляйтеаттестованным лабораториям необходимую информацию по валидации каксоставную часть технического задания.

� Предусмотрите обзор данных валидации по исследованию(ям), который либоуже проводится, либо его проведение планируется во время оценкикоммерческих предложений, когда решается вопрос о выборе конкретнойлаборатории.

9. Наличие программы обеспечения безопасности лабораторныхисследований (все страны)


103

НКО должен следить за тем, чтобы сотрудники лаборатории, которая выполняетисследования по контракту, имели полное представление о любых факторах риска,связанных с тестированием препарата или с использованием реактивов привыполнении анализов. В лаборатории должны быть отработаны соответствующиемеры предосторожности, обеспечивающие безопасность для персонала, населенияи окружающей среды.

Персонал субподрядной лаборатории должен знать о других используемых дляисследований опасных веществах, чтобы исключить вероятность контаминациивакцин, которая может обусловить получение искаженных результатов ихиспытаний.


� Составьте список всех вакцин и потенциальных факторов риска химического,биологического или радиохимического происхождения, которым подвергаетсяперсонал лаборатории, работая с микроорганизмами, эталонными илииспытательными материалами.

� Имейте у себя перечень опасных агентов, используемых субподряднымилабораториями, чтобы уточнить особые меры предосторожности приобращении с пробами вакцин в лаборатории. Конкретными примерами такихпроцедур могут служить радиоиммунные методы, микробиологическиеанализы, обращение с эталонными микроорганизмами.

� Поручите лаборатории разработать план действий в чрезвычайных ситуацияхна случай возможного воздействия каких-либо новых факторов риска,появление которых может быть связано с манипуляциями по испытаниювакцин.

� Проведите вакцинацию персонала субподрядной лаборатории.

10. Надлежащее использование, калибровка и поддержание в должномсостоянии стандартов и эталонных реактивов (все страны)


Стандартные препараты и эталонные реактивы, подлежащие использованиюсубподрядными лабораториями, должны быть одобрены НКО. НКО обязан иметь усебя и передать в распоряжение названных лабораторий соответствующиеэталоны/стандарты, принятые ВОЗ или на международном уровне (63), проводитьобзор лабораторных данных для уточнения их конкретных значений, а если желаборатории занимаются изготовлением собственных препаратов, то НКО доначала использования последних для исследований должен одобрить ихприменение. В качестве альтернативного подхода НКО может обратиться запомощью к другому НКО/НКЛ с просьбой предоставить эталонные материалы илистандарты.

104

Тогда, когда в связи с проведением анализов на специфическую активность вакцинвозникает необходимость в эталонных материалах, предназначенных дляконкретных препаратов, НКО обязан получить эти эталонные материалы отфирмы-изготовителя.


� Имейте у себя каталог биологических стандартов и эталонных материалов,составленный Национальным институтом по биологическим стандартам иконтролю и Международной лабораторией ВОЗ по биологическим стандартам.За информацией можно обращаться по адресу: NIBSC, PO Box 1193, BlancheLane, South Mimms, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 3QH, United Kingdom;электронная почта: [email protected]; или web-узел: www.nibsc.ac.uk/catalog/standards.

� Установите контакты с другими НКЛ относительно того, чтобывоспользоваться имеющимися у них эталонными материалами или принятьучастие в совместном изготовлении эталонных материалов.

� Предусмотрите в условиях контрактов с лабораториями изготовлениеобщенациональных стандартных материалов, проследив за тем, чтобыпоследние были должным образом апробированы до их применения напрактике.

11. Мониторинг и анализ тенденций изменения данных лабораторныхиспытаний в зависимости от конкретного препарата и принятие принеобходимости соответствующих корректирующих мер (все страны)


Правом собственности на данные, получаемые субподрядной лабораторией,владеет НКО, куда также должны поступать необработанные данные и результатыисследований. Ответственность за проведение какого-либо анализа данных, когда вэтом возникает необходимость, возлагается на НКО.

НКО должен принять решение относительно того, обязана ли субподряднаялаборатория хранить у себя (соблюдая принцип конфиденциальности) копиирабочих записей, или полная подборка рабочих записей по учету данных каждоговыполняемого по заявке исследования по мере его окончания подлежит передачеНКО для включения в подшивки документов на вакцины. Данные, полученные врезультате проведенного по контракту исследования, должны пополнять наборданных, обычно анализируемых НКО по каждой вакцине, как предписано в модулепо оформлению разрешения на выпуск серии препарата (см. раздел с материаламидискуссии и практическими рекомендациями по индикатору 4 модуля по выпускусерии препарата).

105

12. Участие в проектах по профессиональному тестированию исовместных исследованиях (все страны)


Целью проектов по профессиональному тестированию является сопоставлениерезультатов испытаний конкретного препарата, проведенных несколькимиотобранными лабораториями. В таких проектах принято отдавать предпочтениелибо методикам испытаний, которыми пользуются лаборатории в повседневнойпрактике, либо конкретным процедурам, которые предлагаются для использованияучаствующим лабораториям. В рамках совместных исследований ВОЗ занимаетсяопределением их параметров для получения международных эталонныхматериалов. Впоследствии такие материалы передаются национальнымконтрольным органам и фирмам-изготовителям в целях создания своихобщенациональных эталонных материалов или эталонных материаловсобственного изготовления, используемых промышленными предприятиями. Полинии этих проектов могут решаться вопросы по определению чувствительностианализов, проводимых разными лабораториями в целях определения погранично-приемлемых титров кодированных образцов вакцин. Как правило, к проектам попрофессиональному тестированию приобщаются широко известные лабораториидля участия в исходных сравнительных исследованиях, и по мере сужениядиапазона разброса получаемых результатов такой круг лабораторий расширяется.

Лаборатории, выполняющие исследования по контрактам с национальнымиконтрольными органами, должны быть готовы к тому, чтобы подключиться кпроектам по профессиональному тестированию, если им предлагается сделать это,и при заключении контрактов с лабораториями НКО следует предусматривать ихвозможное участие в таких проектах. Кроме того, НКО может подыскать ряддругих НКЛ, желающих параллельно с субподрядной лабораторией протестироватьстандартный набор кодированных вакцин и эталонных материалов либо в порядкепроведения преквалификации субподрядной лаборатории, либо в рамках постояннопроводимой оценки показателей качества работы лабораторий. Такая процедурапоможет выявить сильные стороны или потенциальные недостатки в методологиях,используемых той или иной лабораторией.


� Обратитесь в ВОЗ по поводу возможного участия в проектах попрофессиональному тестированию.

� Установите контакты с другими НКЛ, чтобы выявить потенциальную группулабораторий для участия в тестировании какого-либо набора пробных образцоввакцины, ставя при этом особую задачу – провести оценку первоначальной илидальнейшей пригодности каждой из них в качестве одобренной субподряднойлаборатории.

� Предусмотрите в условиях контракта участие испытательной лаборатории впроектах по профессиональному тестированию.

106

СПРАВОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Документы ВОЗ/VSQ

1. Национальный орган контроля.Руководящие принципы оценки качествавакцин в непроизводящих странах

2. A WHO guide to good manufacturingpractices (GMP) requirements. Part 1;Standard operating procedures and masterformulae

3. A WHO guide to good manufacturingpractices (GMP) requirements. Part 2:Validation

4. Guide for inspection of manufacturers ofbiological products

5. Manual of laboratory methods

6. Изложение политики Глобальнойпрограммы по вакцинам. Передачавакцин в дар

7. Procedure for assessing the acceptability,in principle, of vaccines for purchase byUnited Nations agencies.

8. Guide for a quality systems manual in acontrol laboratory (for GTN byPAHO/SIREVA)

WHO/VSQ/95.1

WHO/VSQ/97.01

WHO/VSQ/97.02

WHO/VSQ/97.03

WHO/VSQ/97.04

WHO/VSQ/97.05

WHO/VSQ/97.06

WHO/VSQ/98.04

Документы ВОЗ/V&B

9. Informal consultation of experts onnational regulation of vaccines

10. Review of existing documents on planning,performance and assessment of clinicalstudies on vaccines

11. Regulation of vaccines: Building onexisting WHO/V&B/99.10 drug regulatoryauthorities

WHO/V&B/99.08

WHO/V&B/99.09

WHO/V&B/99.10

107

Публикации ВОЗ TRS: общие аспекты/нормативныйконтроль

12. Guidelines for developing national drugpoliciesUpdate

13. WHO certification scheme on the quality ofpharmaceutical products moving ininternational commerce

14. Guiding principles for small national drugregulatory authorities

15. Guidelines for national control authoritieson quality assurance for biologicalproducts

16. Guidelines on good clinical practice(GCP) for trials on pharmaceuticalproducts

17. Regulation and licensing of biologicalproducts in countries with newlydeveloping regulatory authorities

18. Guidelines for implementation of the WHOcertification scheme on the quality ofpharmaceutical products moving ininternational commerce.

19. Guidelines on import procedures forpharmaceutical products

20. National drug regulatory legislation:guiding principles for small drugregulatory authorities

21. Training activities: List of trainingprogrammes for drug regulators

WHO, 1988

WHO/DAP/95.9

WHO TRS 790, 1990 Annex 5








WHO TRS 885, p 12

Публикации ВОЗ TRS: правила GMP

22. Good manufacturing practices forbiological products

23. Good manufacturing practices forpharmaceutical products


WHO TRS 823, 1992, Annex 1

108

24. Good manufacturing practices: Guidelineson validation of manufacturing processes

25. Good manufacturing practices:supplementary guidelines for themanufacture of investigationalpharmaceutical products for clinical trialsin humans

26. Good manufacturing practices:authorized person - role, functions andtraining




Публикации ВОЗ TRS: общие вопросы по биологическимпрепаратам

27. General requirements for the sterility ofbiological substances amendment 1995

28. Guidelines for the preparation,characterization and calibration ofnational or laboratory working standardsand reference reagents for biologicalsubstances

29. Guidelines for assuring the quality ofpharmaceutical and biological productsprepared by recombinant DNA technology

30. Requirements for the use of animal cells asin vitro substrates for the production ofbiologicals

WHO TRS 530, 1973 Annex 4WHO TRS 872, 1998 Annex 3

WHO TRS 800, 1990 Annex 4, PartB

WHO TRS 814, 1991, Annex 3


Публикации ВОЗ TRS: требования, предъявляемые квыпуску вакцин

31. Requirements for meningococcalpolysaccharide vaccine

32. Requirements for poliomyelitis vaccine(inactivated)

33. Requirements for dried BCG vaccine,revised 1985Amendment 19873. 12

34. Requirements for rabies vaccine(inactivated) for human use produced in






109

continuous cell linesAmendment

35. Requirements for hepatitis B vaccinesmade by recombinant DNA techniquesAmendment

36. Requirements for poliomyelitis vaccine,oral, revised 1989

37. Requirements for diphtheria, tetanus,pertussis and combined vaccines Revised1989

38. Requirements for Haemophilus Type bconjugate vaccines

39. Requirements for Vi polysaccharidetyphoid vaccine

40. Requirements for measles, mumps andrubella vaccines and combined vaccine(Live)Note

41. Requirements for hepatitis A vaccine(inactivated)

42. Requirements for hepatitis B vaccineprepared from plasma, revised 1994

43. Requirements for yellow fever vaccine,revised 1995

44. Guidelines for the production and controlof the acellular pertussis Component ofmonovalent or combined vaccines









WHO TRS 848, 1994





Прочие документы ВОЗ

45. Thermostability of vaccines

46. Assurance of vaccine quality:Will international laboratory networkshelp?

47. Equipment performance specifications andtest procedures: El: cold rooms and freezerrooms

WHO/GPV/98.07

WHO task force on situationanalysis, CVI, April 1994

WHO/EPI/LHIS/97.03

110

48. Marketing authorization of pharmaceuticalproducts with special reference to multi-source (generic) products

WHO/DMP/RGS/98.5

Публикации других регламентирующих органов

49. Federal Food and Drugs Act of 1906

Federal Food, Drug and Cosmetic Act of1936

Public Health Act

50. Code of Federal Regulations (CFR), Title21 Food and drugs Subchapter F -Biologies, parts 600-680 Licensing andStandards, parts 600, 601, 610

51. Guidance for industry: Content and formatof chemistry, manufacturing and controlsinformation and establishment descriptionfor a vaccine or related product

52. Guidance for industry - changes to anapproved application: biological products

53. Food and Drugs Act and Regulations PartC Drugs, schedule D Biologics

54. Guideline: Preparation of human new drugsubmissions

55. Policy issues: Management of drugsubmissions

56. Draft policy: Review/testing/approval ofbiologics drug lots

57. Therapeutic Substances Act, 1953

Therapeutic Goods Act, 1996, 1989, andamendments

USA: Department of Health andHuman Services, Food and DrugAdministration

USA: Department of Health andHuman Services

USA, FDA, Center for BiologicsEvaluation and Research (CBER),01/99, web site

USA, FDA, Center for BiologicsEvaluation and Research (CBER)web site

Canada, Health Protection Branch,Therapeutic Products Programme

Canada, Health Protection Branch,Therapeutic Products ProgrammeDocument H42-2/38-1990

Canada, Health Protection Branch,Therapeutic Products Programme(web site under Policies)

Canada, Health Protection Branch,Therapeutic Products Programme(web site under Policies)

Australia, Therapeutic GoodsAdministration

111

Therapeutic goods regulations

Therapeutic goods order and determinants

58. Australian guidelines for the registration ofdrugs, 1994

Australia: Applying to list a new drugproduct in the Australian registry oftherapeutic goods, or vary previously listeddrug products TGA web site forpublications.TGA web site for publications.

59. The rules governing medicinal products inthe European Union, Vol. 1-9

60. Notice to applicants: Application for avariation.

61. Note for guidance on clinical evaluation ofnew vaccines

62. ASEAN Manual for inspection of GMP

63. Catalogue of biological standards andreference material

Australia, Therapeutic GoodsAdministration

European Union: Directives, notices,guidelines

European Union: Medicinalproducts for human use. Proceduresfor marketing authorization, Vol. 2notices

European Agency for the Evaluationof Medicinal Products, HumanMedicines Evaluation Unit.Document CPMP/EWP/463/97 draft

Association of South East Asiannations, 1988

National Institute for BiologicalStandards and Control (NIBSC)

Стандартные формы Ссылки

Model certificate of a pharmaceutical product

Model statement of licensing status ofpharmaceutical product

Model batch certificate of a pharmaceuticalproduct

Provisions for team members participating inWHO missions to assess acceptability, inprinciple, of vaccines for purchase by UNAgencies

Ref. 18, Appendix 1

Ref. 18, Appendix 2

Ref. 18, Appendix 3

Ref. 7, Annex 1

112

Model certificate for the release of vaccinesacquired by United Nations Agencies (revised1988)Model certificate of approval of a biologicalproduct

Model certificate for release of a lot or lots of abiological product

Summary protocol for the routine batch releaseof virus vaccines and model certificate for therelease of virus vaccine by National ControlAuthorities

USA: Application to market a new drug,biologic or an antibiotic drug for human use(and instructions)

Canada: Drug submission application for:human, veterinary or disinfectant drugs(and instructions)

Canada: Quality information summary -biologicals. Forms part 1-4

Ref. 7, Annex 2

Ref. 15, Appendix 1

Ref. 15, Appendix 2


USA. Form FDA 356h (see FDAweb site)

Canada: Form HPB/DGPS 3011 (5-99) (see TPP web site)

Canada: Forms on the TPP web site

Web-узлы

WHO (World Health Organization): www.who.intDocuments are posted at: www.who.int/vaccines-documents

PAHO (Pan American Health Organization): www.paho.org

FDA, CBER (USA): www.fda.gov/cberGuidelines: www.fda.gov/cber /guidelines.htm

Downloadable documents: www.fda.gov/cber/cberftp.html

FDA: Code of Federal Regulations (CFR): www.access.gpo.gov/nara/cfr

HPB, TPP (Canada): www.hc-sc.gc.ca/hpb-dgps/therapeut/(search the site for downloadable publications, policies, forms, etc)

EMEA (European Medicines Evaluation Agency, EU):www.eudra.org/emea.html

TGA (Australia): www.health.gov.au/tga/tgapubs (publications)

ICH: International conference on harmonization(Topics and Guidelines) www.pharmweb.net/pwmirror/pw9/ifpma/ich5.html

113

ДОПОЛНЕНИЕ 1:Образец аттестационного свидетельства на выпуск вакцин,

приобретаемых учреждениями системы ООН(пересмотренный вариант от 1998 г.)

(Подлежит заполнению национальным контрольным органом страны-производителявакцин и пересылке предприятием-изготовителем вакцин в адрес ЮНИСЕФ).

Следующие серии ………….. 1 вакцины, выпущенной ………………….2 в ……………….. 3,номера которых нанесены на этикетки емкостей с готовым препаратом, соответствуютвсем принятым в стране требованиям.4 Часть А5 свода требований по выпускубиологических субстанций № ………… 6 (Требования, предъявляемые к ………….. 1 иопубликованные в 19 …. г. [если применимо, пересмотрены в 19 … г., приложениеодобрено в 19 …. г.]) и Требования по выпуску биологических субстанций № 1 (Общиетребования, предъявляемые к производственным предприятиям и контрольнымлабораториям и опубликованные в 1959 г., пересмотр от 19 …. г.).7

Серия № Срок годности Серия № Срок годности

………… ………………. …………. ………………..

………… ………………. ………….. ………………..

………… ………………. ………….. ………………...

Настоящий сертификат соответствия оформлен, как минимум, на основаниирезультатов анализа протокола сопровождения производственного процесса.

Директор Национальной контрольной лаборатории (или Органа всоответствующих случаях)8

Фамилия, имя (печатными буквами) ………………………………………………….

Подпись …………………………………………………………………………………

Дата ……………………………………………………………………………………...______________1 Укажите тип вакцины (коревая, оральная полиомиелитная, столбнячная, дифтерийно-столбнячная, коклюшно-дифтерийно-столбнячная, БЦЖ).2 Название фирмы-изготовителя.3 Страна.4 Если какие-либо требования страны оказались не выполненными, уточните, какое(какие) именно и приведите причину, по которой национальный контрольный орган все же оформил разрешение на выпуск серии(й) препарата.5 За исключением условий отгрузки и перевозки, которые не относятся к сфере влияния национального контрольного органа.6 Укажите номер для ссылок, предлагаемый в опубликованных ВОЗ соответствующих Требованиях по выпуску биологических субстанций.7 Эти требования были пересмотрены в 1965 г.; подготовка материалов к очередному пересмотру и их рассмотрение Комитетом экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов намечено на 1989 г.8 Или его/ее представитель.

Департамент вакцин и биологических препаратов как структурное подразделениекластера «Технологии здравоохранения и фармацевтические препараты» былучрежден Всемирной организацией здравоохранения в 1998 г. Стоящая передДепартаментом главная цель заключается в том, чтобы во всем мире населениегруппы риска было надежно защищено от управляемых инфекций.

Вновь созданный Департамент пришел на смену предшествующей Глобальнойпрограммы по вакцинам и иммунизации. Пять рабочих коллективов, акцентируявнимание на основные вакцины и вопросы технологии, занимаютсяосуществлением своей стратегии «от стендовых испытаний – до внедрения впрактику», которая начинается с разработки нормативов и стандартов изаканчивается выполнением задач в области практического осуществления иподготовки методических рекомендаций по линии программвакцинопрофилактики. Деятельность названных бригад специалистов краткоизложена ниже.

Бригада по обеспечению качества и безопасности биологических препаратовобеспечивает гарантии качества и безопасности вакцин и других медико-биологических препаратов посредством формирования и внедрения глобальныхнормативов и стандартов.

Бригада по разработке вакцин занимается координацией усилий и способствуетсозданию новых вакцин и технологий, связанных с иммунизацией.

Бригада по оценке и мониторингу вакцин проводит оценку стратегий имероприятий, ориентированных на снижение показателей заболеваемости исмертности от управляемых инфекций.

Бригада по обеспечению доступности технологий стремиться к тому, чтобыдобиться снижения остроты финансовых и технических проблем на пути внедренияновых и уже созданных вакцин и технологий, связанных с иммунизацией.

Бригада по расширенной иммунизации (РПИ) разрабатывает политику истратегии, призванные обеспечить максимальные возможности в планеиспользования вакцин, имеющих большое значение для общественногоздравоохранения, включая решение вопросов их поставок. Члены бригадыоказывают поддержку регионам ВОЗ и странам в приобретении знаний и навыков ив развитии инфрастуктуры, необходимой для проведения в жизнь этой политики истратегий, а также для успешной борьбы с болезнями и/или их ликвидации иокончательного искоренения.

Более подробную информацию можно получить через:Department of Vaccines and Biologicals

World Health Organization ● CH-1211 Geneva 27 ● SwitzerlandФакс: +41 22 791 4192/93 ● Эл. почта: [email protected]

или выйти на наш узел www:http://www.vaccines.who.int/