ЭФФЕКТИВНЫЙ ДИЗАЙН

КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Наталья ВостоковаИсполнительный директор

ООО «ИФАРМА»24 ноября 2015 г.

2

ТЕМА СЕМИНАРА• Эффективный дизайн клинических

исследований 2 и 3 фазы• Возможности применения адаптивного

дизайна в локальных клинических исследованиях

3

ПЛАН СЕМИНАРА• Концепция исследований 2 и 3 фазы• Что такое адаптивный дизайн• Преимущества и риски адаптивного

дизайна• Препараты next-in-class• Примеры успешной реализации

адаптивного дизайна

4

НАУЧНЫЙ ЭКСПЕРИМЕНТ

Цели

РезультатДизайн

5

ФАЗА 2= пилотное исследование (pilot trial)

• Цели Результат• работает или нет• оптимальный режим дозирования• предварительные данные по эффективности для

планирования 3 фазы

• Дизайн – быстро и показательно

6

ФАЗА 2Ра

ндом

изац

ия Доза 1

Доза 2

Доза 3

Плацебо

Ответ

7

ФАЗА 3= решающее исследование (pivotal trial)

• Цели Результат• протестировать гипотезу с заранее

предсказанным результатом

• Дизайн – с минимальным риском

8

ФАЗА 3Ра

ндом

изац

ия

Исследуемый препарат

«Золотой стандарт»

Ответ≥

9

ПРИНЦИПЫ РАЗРАБОТКИ ДИЗАЙНА ИССЛЕДОВАНИЯ

• Основная конечная точка• Частота достижения эффекта• Изменение показателя

• Гипотеза• Превосходство• Не уступающая [эффективность]• Эквивалентность

Цель исследования

Механизм действия

препарата

Основная конечная точка

ГипотезаН0 ↔ На

Расчет размера выборки

Длительность терапии и

наблюдения

Способ сбора данных

Алгоритм принятия решения

Ожидаемое значение в

группе контроля

10

ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Адаптивный дизайн

Классический дизайн

«Доисторический дизайн»

11

АДАПТИВНЫЙ ДИЗАЙН• Исследование, в котором предварительно

запланирована возможность модифицировать какой-либо аспект дизайна или гипотезы на основании промежуточного анализа данных• в соответствии с заранее продуманным планом • в предварительно выбранные временные точки• заслепленный или расслепленный• с тестированием гипотезы или без него

12

ХОРОШО ИЗУЧЕННЫЕ АДАПТИВНЫЕ ДИЗАЙНЫ• Адаптация критериев включения на основании анализа

исходных данных• Адаптация для удержания мощности исследования на

основании заслепленного промежуточного анализа всего массива данных

• Адаптация на основании промежуточного анализа параметров, не связанных с эффективностью

• Адаптация с использованием метода последовательных групп и расслепленный анализ досрочного завершения исследования по причине недостатка преимуществ или эффективности

• Адаптация плана анализа данных, не зависящая от разницы межгрупповых отличий в рамках исследования

13

НЕДОСТАТОЧНО ИЗУЧЕННЫЕ АДАПТИВНЫЕ ДИЗАЙНЫ • Адаптации в исследованиях подбора дозы• Адаптивная рандомизация на основании сравнительного ответа

на терапию в группах• Адаптация размера выборки на основании промежуточного

анализа величины эффекта• Адаптация популяции пациентов на основании оценки эффекта

исследуемой терапии• Адаптация конечных точек на основании промежуточной

оценки эффекта исследуемой терапии• Адаптация в виде включения параметров нескольких

исследований в одно исследование• Адаптации в исследовании неуступающей эффективности

14

ПРЕИМУЩЕСТВА АДАПТИВНОГО ДИЗАЙНА• Более эффективное получение данных

• Меньшая длительность исследования• Меньшее число пациентов

• Повышение вероятности успеха в достижении целей исследования

• Улучшение понимания эффектов исследуемого препарата

Оптимизация разработки препаратов по сравнению с классическим неадаптивным подходом

15

РИСКИ АДАПТИВНОГО ДИЗАЙНА• Искажения и системные ошибки (bias)• Неправильная интерпретация результатов

промежуточного анализа• Недостижение цели исследования

16

СНИЖЕНИЕ РИСКОВ АДАПТИВНОГО ДИЗАЙНА • Хорошо спланированное исследование• Продуманное статистическое обоснование• Корректировка α для множественного анализа • Минимальная четко запланированная адаптация• предварительно запланированная модификация

изучаемых параметров • без коррекции статистических методов

• Уместное применение• Комитет по мониторингу данных (DMC)

17

ПРЕПАРАТЫ NEXT-IN-CLASS• Оригинальные защищенные патентом препараты• Действуют на известные биомишени• По структуре и механизму действия напоминают

существующие препараты• Высокая предсказуемость эффектов у человека• Возможность достижения лучших показателей

благодаря «доработке» оригинальной молекулы• Меньше затрат и более сжатые сроки разработки

Малорисковая R&D стратегия

18

ПРОГРАММА МИНПРОМТОРГАПРОЕКТ

ПРАВИТЕЛЬСТВО РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПОСТАНОВЛЕНИЕот _______ 2015 г. № _______ Об утверждении правил предоставления субсидий из федерального бюджета на возмещение российским организациям части затрат на реализацию проектов по разработке схожих по фармакотерапевтическому действию инновационных аналогов лекарственных препаратов

= отдельный блок проектов Минпромторга, направленных на разработку препаратов next-in-class

19

ПЛАНИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРЕПАРАТОВ NEXT-IN-CLASS • Возможность использования данных препаратов

того же фармакологического класса для планирования исследования (формулирование гипотезы, расчет выборки, конечные точки)

• Сравнение с лучшим препаратом в классе• Исследования неуступающей эффективности (non-

inferiority)• Возможность применения адаптивного дизайна

20

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗНЫХ РЕЖИМОВ

ДОЗИРОВАНИЯ ПРЕПАРАТА

Моно- и комбинированная терапия

22

СД 2 ТИПА, ИНГИБИТОР DPP-4Скрининг Монотерапия

12 недельКомбинированная терапия

24 неделиНаблюдение

Госоглиптин Госоглиптин+Метфорин Вилдаглиптин Вилдаглиптин+Метформин

ЭТАП 1 ЭТАП 2

Промежуточный анализ

Итоговый анализ

23

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ

Этап 2Комбинация

Этап 1Монотерапия

Рандомизация299 пациентов

с СД2 типа, ранее не получавших лечение

ГосоглиптинN=149

Госоглиптин + Метформин

N=122

ВилдаглиптинN=150

Вилдаглиптин + Метформин

N=114

~ 20% не перешли во второй этап исследования

24

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ И ИТОГОВЫЙ АНАЛИЗ∆HbA1c, % Госоглиптин Вилдаглиптин

Монотерапия (Н12-Н0) -0.93% -1.03%

∆[97.5% CI]

0,104%[-0,133 до 0,342]

верхняя граница 97.5% ДИ < 0.4

Комбинация (Н36-Н0) -1.29% -1.35%

∆[97.5% CI]

0,057% [-0,187 до 0,300]

верхняя граница 97.5% ДИ < 0.4

ПОДБОР ДОЗЫ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА

Промежуточный анализ с использованием статистики в

малых выборках

26

ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЗОВ, ПРЯМОЙ ИНГИБИТОР Ха ФАКТОРА

Скрининг

Рандомизация

Протезирован

ие коленн

ого сустава

Лечение в стационаре

Окончание

терапии

Наблюдение

День Д-14…-1 Д0 Д1 Д4 Д7 Д12±2 Д21 Д42

1) Тиарексабан в два приема утром и вечером (первая доза вечером > 10 часов после операции)

- 50 мг- 100 мг выбор оптимальной дозы на 1 этапе- 150 мг

2) Эноксапарин 40 мг п/к (первая доза вечером накануне операции)

27

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВЭтап 2Оценка

эффективности

Этап 1Подбор дозы

Рандомизация

190 пациентов с протезированием коленного сустава

(профилактика тромбоэмболии)

Тиарексабан 50 мг

N=21Тиарексабан 100

мгN=21

Тиарексабан 100 мг

N=21+52=73Тиарексабан 150

мгN=20

Эноксапарин 40 мг

N=22

Эноксапарин 40 мг

N=22+54=76

Промежуточный анализ

Итоговыйанализ

28

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ(80 ПАЦИЕНТОВ, ВТЭ, SIMON'S MINIMAX)

ТиарексабанЭноксапарин

N = 2250 мгN = 21

100 мгN = 21

150 мгN = 20

Суммарный показатель ВТЭ 5 (23.8%) 3 (14.3%) 1 (5.0%) 5 (22.7%)

частота развития ТГВ 5 (23.8%) 3 (14.3%) 1 (5.0%) 4 ( 18.2%)

частота развития симптоматической ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (9.1%)

частота развития несмертельной ТЭЛА 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (4.5%)

Общая частота геморрагических осложнений 3 (14.3%) 1 (4.8%) 4 (19.0%) 1 (4.5%)

частота больших и клинически значимых малых кровотечений 2 (9.5%) 0 (0.0%) 1 (4.8%) 1 (4.5%)

29

ИТОГОВЫЙ АНАЛИЗ(150 ПАЦИЕНТОВ, ВТЭ, NON-INFERIORITY)

Тиарексабан 100 мгN = 73

ЭноксапаринN = 76

Суммарный показатель ВТЭ 14 (19.2%) 21 (27.6%)

∆[97.5% CI]

8.45%[-3.01%; 19.59%]

Нижняя граница 97.5% ДИ > -5.00%

частота развития ТГВ 14 (19.2%) 20 (26.3%)

частота развития симптоматической ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА) 0 (0.0%) 2 (2.6%)

частота развития несмертельной ТЭЛА 0 (0.0%) 1 (1.3%)

Общая частота геморрагических осложнений 1 (1.4%) 2 (2.6%)

частота больших и клинически значимых малых кровотечений 0 (0.0%) 2 (2.6%)

ПОДБОР ДОЗЫ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА

Промежуточный анализ с оценкой суррогатной конечной точки

31

ВИЧ, ННИОТ СКРИНИНГ ПРИЕМ ИССЛЕДУЕМОЙ ТЕРАПИИ НАБЛЮДЕНИЕ

VM-1500 20 мг +АРТ

VM-1500 40 мг + АРТ

Эфавиренз 600 мг + АРТ

В1 B2 В6 В8 В10 B11Н-2 Н0 Н12 Н24 Н48 Н52

↑ ↑ ↑ ↑Рандомизация

Суррогатная конечная точка (промежуточный анализ)

Основная конечная точка (итоговый анализ)

Окончание терапии

32

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВЭтап 2Оценка

эффективности

Этап 1Подбор дозы

Рандомизация

150 пациентов с ВИЧ, ранее не получавших

лечение

VM-1500 20 мгN=30

VM-1500 40 мгN=30

VM-1500 40 мгN=30+30=60

Эфавиренз 600 мгN=30

Эфавиренз 600 мгN=30+30=60

Промежуточный анализ

Итоговыйанализ

33

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ (90 ПАЦИЕНТОВ, РНК ВИЧ < 400 КОПИЙ/МЛ НАНЕДЕЛЕ 12, NON-INFERIORITY)

Пациенты с РНК ВИЧ < 400 копий/мл

Неделя VM-1500 20 мгN=30

VM-1500 40 мгN=29

EFV 600 мгN=27

Н12 28 (93.3%) 25 (86.2%) 22 (81.5%)

∆[97.5% CI]

11.85% [-2.59%; 26.92%]

4.73% [-11.50%; 20.83%]

Нижняя граница 97.5% ДИ > -15.00%

* Итоговый анализ в Q1 2016 г.

34

ЗАКЛЮЧЕНИЕ• Применение адаптивного дизайна

позволяет оптимизировать сроки и ресурсы при разработке инновационных препаратов next-in-class

35

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕНаталья ВостоковаИсполнительный директор ООО «ИФАРМА»Россия, 143026, МоскваТерритория ИЦ «Сколково»ул. Нобеля, д.7Моб.: +7 (926) 098-3633Тел.: +7 (495) 276-1143Факс: +7 (495) 276-1147Эл. адрес: nv@ipharma.ruВеб-сайт: www.ipharma.ru