Wyniki nieinwazyjnych i inwazyjnych badań prenatalnych u 2364 ciężarnych diagnozowanych w dwóch różnych ośrodkach

Wyniki nieinwazyjnych i inwazyjnych badań prenatalnych

u 2364 ciężarnych diagnozowanych w dwóch różnych ośrodkach

The results of invasive and noninvasive prenatal screening in 2364 pregnant woman diagnosed at two different centers

Krzysztof Piotrowski1, Ewa Studniak1, Wojciech Halec1, Magdalena Pasińska3, Anetta Juraszek3, Zbigniew Celewicz2, Jerzy Węgrzynowski2, Stanisław Zajączek1

1Zakład Genetyki i Patomorfologii PAM w Szczecinie Kierownik: prof. dr Jan Libiński2Klinika Medycyny Matczyno-Płodowej PAM w SzczecinieKierownik: prof. dr Elżbieta Ronin-Walknowska3Katedra i Zakład Genetyki Klinicznej Collegium Medicum UMK w Toruniu Kierownik: prof. dr Olga Haus

Materiał i metody. W okresie od października 2004 r. do maja 2006 r. w dwu niezależnych ośrodkach wykonano prena-talne przesiewowe badania nieinwazyjne ciąż I i II trymestru u 2364 kobiet (838 > 35 r.ż. – 35% i 1534 < 35 r.ż. – 65%). Testy biochemiczne (PAPP-A, freebHCG, THCG, AFP uE3) dobierano indywidualnie. Ryzyko genetyczne wyliczano za pomocą programu PRISCA. Specyfika jakości badań ultrasonograficznych, oceny wielkości ciąży i kryteriów wyboru drogi dalszego postępowania była różna w obydwu ośrodkach. Wyniki. Podwyższone ryzyko stwierdzono u 196 ciężarnych, w tym u 124 pacjentek po 35 r.ż. (63%) i 72 pacjentek przed 35 r.ż. (37%); w następstwie przeprowadzono 368 amniopunkcji. Badania potwierdziły u płodów 55 nieprawidłowych kariotypów, w tym 26 u płodów matek po 35 r.ż. (3,1%) i 29 – matek poniżej 35 r.ż. (1,9%). Pomimo prawidłowego NT, nieprawidłowy wynik biochemiczny pozwolił potwierdzić za pomocą amniopunkcji 4 ciąże z trisomią 21, 2 z trisomią 18 i jedną trisomią 13. Wnioski. Wykazano znaczące różnice, zarówno w liczbie wy-ników z podwyższonym „ryzykiem biochemicznym”, jak i proporcji proponowanych amniopunkcji oraz potwierdzonych prenatalnie aberracji chromosomowych. W przypadku wystandaryzowanej, jednolitej procedury badań biochemicznych, różnice te mogły być spowodowane odmienną procedurą badań ultrasonograficznych oraz różną kwalifikacją do badań inwazyjnych. W obu ośrodkach przeprowadzenie badań nieinwazyjnych spowodowało w różnym stopniu zmniejszenie częstości wykonywanych badań inwazyjnych.

Słowa kluczowe: ciąża, badania nieinwazyjne, testy przesiewowe

Material and methods. In 2004 and 2005 noninvasive prenatal screening was performed in 2364 pregnant woman (838 > 35 y. – 35% and 1534 < 35 y. – 65%) at two different centers. The biochemical tests were chosen according to the patient’s indications. Genetic risk was calculated using PRISCA computer software. Results. As the result of screening, increased risk was diagnosed in 196 pregnancies (124 mothers aged > 35 y. – 63%, and 72 mothers aged < 35 y. – 37%). In this sub--group, amniocentesis was proposed and 55 abnormal foetal karyotypes were confirmed. Despite normal NT, abnormal results of biochemical tests led to amniocentesis revealing four pregnancies with trisomy 21, two with trisomy 18, and one pregnancy with trisomy 13. Conclusions. The results obtained in two different centers differ, both due to various numbers of high “biochemical risk” cases, as well as the suspected number of cases with chromosomal aberrations not confirmed later by amniocentesis. Because biochemical tests were performed in the same laboratory and in a standarized manner, the observed differences were probably due to different USG procedures and various patient qualification.

Key words: pregnancy, prenatal screening, noninvasive testsPediatr Pol 2007; 82 (4): 284–291© 2007 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne

Początki prenatalnej diagnostyki biochemicznej sięgają lat 70. ubiegłego wieku, kiedy wprowadzono ocenę AFP, a następnie test potrójny [19, 20]. Czu-łość diagnostyki biochemicznej udało się zwiększyć wprowadzając testy podwójne, jednakże nadal oscy-luje ona na poziomie około 70 % [21]. Diagnostyka ta nie tylko nie straciła na wartości, pomimo upły-wu lat, ale jest rozwijana i poszukuje się kolejnych markerów biochemicznych. Duże nadzieje wiąże

się z białkiem wiążącym insulinopodobne czynniki wzrostu ADAM 12 oraz hiperglikowaną HCG [6, 7]. Markery te pozwalają znacznie zwiększyć czułość i specyficzność metody, jednakże nadal w sposób niewystarczający jako badania izolowanego. Praw-dziwym przełomem w diagnostyce prenatalnej było statystyczne udowodnienie zależności markerów ul-trasonograficznych płodu – w tym badań dopplerow-skich – od obecności aberracji chromosomalnej [13,

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów

P R A C A O R Y G I N A L N A

284

18]. Połączenie obydwu technik diagnostycznych (biochemicznej i ultrasonograficznej), a zwłaszcza określenie wartości oceny grubości fałdu karkowego płodu i jej standaryzacja, pozwala zwiększyć czułość badania do ponad 90% przy wskaźniku wyników fał-szywie dodatnich (False Positive Rate – FPR) ~ 5% [3, 8] w porównaniu z 30% czułości badania, wynika-jącej jedynie z wieku matki a priori [15, 17]. Warun-kiem uzyskania tak dużej czułości badania jest nie tylko wysoka jakość i standaryzacja analiz bioche-micznych oraz nowoczesnego sprzętu ultrasonogra-ficznego, ale przede wszystkim wysokie kwalifikacje personelu wykonującego badanie ultrasonograficzne [11]. Dzięki odpowiedzialnej współpracy położnika i genetyka możliwa jest efektywna diagnostyka prena-talna – prowadząca do zminimalizowania konieczno-ści przeprowadzania diagnostyki inwazyjnej [15, 17]. Należy podkreślić uniwersalność genetycznych mar-kerów biochemicznych, wykorzystywanych również jako wskaźniki zagrożenia dla innych patologii ciąży, na przykład poronień, stanów przedrzucawkowych czy porodów przedwczesnych [9, 16]. Jednocześnie jednak nieinwazyjne techniki badań prenatalnych nie umożliwiają diagnozy wszystkich nieprawidłowości genetycznych.

Ze względu na znaczenie w całym procesie diagno-stycznym badań ultrasonograficznych i konieczność ich standaryzacji, postanowiliśmy poddać analizie wy-niki badań prenatalnych, pochodzące z dwu różnych ośrodków, w których badania ultrasonograficzne wy-konywano odrębnie i niezależnie. Natomiast badania biochemiczne wykonywane były we wspólnym labo-ratorium, z użyciem tych samych metod, aparatury i odczynników. Wykazaliśmy znamienne różnice zarów-no w liczbie badań inwazyjnych, wynikach fałszywie dodatnich, jak i wskazaniach do amniopunkcji, wery-fikowanych częstością pojawiania się rzeczywistych nieprawidłowości.

Cel pracyCelem pracy było potwierdzenie zależności jakości wykonywanych badań prenatalnych od prawidłowej współpracy ultrasonografistów i genetyków.

Materiał i metodyW okresie od października 2004 r. do maja 2006 r. w Zakładzie Genetyki PAM wykonano prenatalne bada-nia biochemiczne z kompleksową oceną ryzyka gene-tycznego w I i II trymestrze ciąży u 2364 kobiet pocho-dzących z dwu niezależnych ośrodków klinicznych. Przeprowadzano przesiew ultrasonograficzny z oceną biometrii płodu, anatomii z uwzględnieniem pomiaru NT (Nuchal Translucency) i NB (Nasal Bone) oraz in-

nymi ultrasonograficznymi markerami genetycznymi. Testy biochemiczne (PAPP-A, free bHCG, THCG,

AFP, uE3) dobierano indywidualnie w zależności od CRL (Cranial Rumb Length) lub BPD (Biparie-tal Diameter) płodów oraz na podstawie LMP (Last Menstrual Period). Diagnostykę biochemiczną wyko-nywano wspólnie w tej samej pracowni i przy użyciu tej samej aparatury i odczynników; wykonujący ba-danie nie znali źródła pochodzenia próbek. Oznacze-nia wykonywano metodą chemiluminescencji przy użyciu zestawu odczynników firmy DPC i aparatu Immulite 1.

Diagnostykę ultrasonograficzną w Ośrodku A wy-konywało czterech lekarzy, w tym dwóch legitymu-jących się certyfikatem Fetal Medicine Foundation, pracujących w poradni genetycznej i oddziałach po-łożniczych. W Ośrodku B badania wykonywało 3 do-świadczonych położników, jednak nieposiadających atestów międzynarodowych, pracujących na terenie oddziałów macierzystych. Ostateczne ryzyko gene-tyczne wyliczano na podstawie uzyskanych danych w jednym ośrodku za pomocą programu PRISCA; osoba wyliczająca ryzyko nie znało źródła pochodzenia da-nych. Nie stosowano wskaźnika Ulm dla redukcji ry-zyka wynikającego z wieku pacjentki. Mediany para-metrów biochemicznych korygowano systematycznie w zależności od liczby badań oraz regionu, z jakiego pochodziły pacjentki.

Zgodnie z rekomendacjami genetycznymi i po-łożniczymi, jako wskazania do amniopunkcji przy-jęto: wiek powyżej 35 lat, nosicielstwo translokacji zrównoważonej u rodzica, możliwość dziedziczenia choroby genetycznej możliwej do zdiagnozowania w badaniu inwazyjnym, poprzednie urodzenie dziecka z aberracją chromosomową, stwierdzone nieprawidło-wości budowy płodu w badaniu ultrasonograficznym. Każda pacjentka miała możliwość wykonania badania inwazyjnego z pominięciem lub bez względu na wynik badania przesiewowego.

Dalsze badania inwazyjne, do których ostateczne wskazania ustalano w Poradni Genetycznej – prze-prowadzano w kilku różnych pracowniach w kraju. Wszystkie badania – zarówno nieinwazyjne, jak i inwa-zyjne – wykonywane były po konsultacji genetycznej i były poprzedzone pisemną zgodą pacjentki. Decyzję o wykonaniu każdego badania podejmowała ostatecznie i wyłącznie pacjentka.

W niniejszym opracowaniu porównywano wyniki nieinwazyjnych badań prenatalnych uzyskane w dwu ośrodkach stosujących te same ogólne kryteria dia-gnostyki ultrasonograficznej, oceny zaawansowania ciąży oraz wspólne: diagnostykę biochemiczną i me-todę rachunkowego określenia wielkości ryzyka. Rów-

P R A C A O R Y G I N A L N AKrzysztof Piotrowski i inni Wyniki nieinwazyjnych i inwazyjnych badań prenatalnych u 2364 ciężarnych...

285

nież, powszechnie przyjęte, wskazania do diagnostyki inwazyjnej były takie same w obu ośrodkach. Różnice obserwowane w rezultatach końcowych mogły więc powstać jedynie na skutek odmiennych wskaźników wyjściowych, stosowanej w badaniach USG techniki i precyzji ustalania wielkości ciąży.

WynikiWykonano łącznie 2364 badania (838 u pacjentek > 35 r.ż (35 %) i 1534 u pacjentek < 35 r. ż.) w tym 1608 w ośrodku A i 736 w ośrodku B. W ostatecznej kal-kulacji ryzyka uwzględniano wiek ciążowy wyliczony zarówno z parametrów ultrasonograficznych płodu (CRL lub BPD włączając pomiar NT), ale również na podstawie LMP.

Zebrany materiał przedstawiono w dwóch grupach zgodnych z niezależnymi ośrodkami A i B, z których pochodzą dane.

Ośrodek AWykonano 1608 badań nieinwazyjnych, w tym u

615 u pacjentek > 35 r. ż. (38,2 %) i u 997 u pacjen-tek < 35 r. ż. (61,8%). W zakresie diagnostyki bioche-micznej wykonano 1023 testy podwójne i 585 testów potrójnych (proporcja ~ 2:1). W wyliczeniu ryzyka nie opierano się na wielkości ciąży wyliczonej z LMP.

Na podstawie wyłącznie badań biochemicznych ryzyko wyliczono jako podwyższone w 133 ciążach (8,3%), w tym u 103 kobiet > 35 r. ż. (77% wszyst-kich ciąż podwyższonego ryzyka i 16,7% wszystkich pacjentek >35 r.ż.) i u 30 ciężarnych < 35 r. ż. 23% wszystkich ciąż podwyższonego ryzyka i 3% wśród wszystkich pacjentek młodszych). W 90 przypadkach zmierzona wartość NT pozwoliła na zredukowanie ostatecznego ryzyka do wartości niepodwyższonych, co uzasadniało odstąpienie od wykonania amnio-punkcji. W powyższych 90 przypadkach przeprowa-dzono jedynie USG genetyczne + ECHO w 20 tyg. ciąży w ośrodkach referencyjnych i w toku dalszej ob-serwacji w żadnej z tych ciąż nie stwierdzono marke-rów ultrasonograficznych i nie zaobserwowano cech klinicznych aberracji chromosomowej po urodzeniu się dziecka.

U 7 ciężarnych wyniki badań biochemicznych – pomimo niskich wartości NT – były czynnikiem wska-zującym ostatecznie na wysokie ryzyko w teście zinte-growanym, potwierdzonej po amniopunkcji, aberracji (4 ciąże z trisomią 21, 2 ciąże z trisomią 18 i jedna ciąża z trisomią 13). W pozostałych 36 ciążach z wy-sokim ryzykiem biochemicznym, wyniki te okazały się fałszywie dodatnie. Głównymi czynnikami tak znacz-nie podnoszącymi ryzyko biochemiczne, były wysokie MOM dla obydwu form bHCG. Wartości te były zna-

cząco wyższe (> 2,0 MOM) u pacjentek przyjmują-cych gestageny – 53 pacjentki, oraz (> 3,5 MOM) u ciężarnych mieszkających w rejonach nadmorskich – 21 pacjentek. Te dwa ostatnie czynniki były głównie odpowiedzialne za znaczne podwyższenie ostatecznej wartości ryzyka.

Amniopunkcję wykonano w następstwie podwyż-szonego ryzyka w badaniu przesiewowym u 34 pa-cjentek > 35 r. ż. (potwierdzono 10 nieprawidłowych kariotypów) i 16 pacjentek < 35. r.ż. (potwierdzono 10 nieprawidłowych kariotypów).

Pozostałe amniopunkcje, bez względu na wynik badania biochemicznego, wykonano z następujących wskazań:– ryzyko wynikające z wieku matki a priori i pomimo

niskiego ryzyka w testach przesiewowych – 3 ciąże;– nosicielstwo translokacji zrównoważonej u jednego

z rodziców – 2 ciąże;– wystąpienie trisomii regularnej (2 x 21 i 1 x 13) u

pierwszego dziecka – 3 ciąże;– stwierdzenie u płodu torbieli splotu naczyniówko-

wego z jednocześnie podwyższonym a priori ryzy-kiem, wynikającym z wieku matki – 1 ciąża;

– niedorozwój kości nosowej (NB) – 3 ciąże;– poszerzenie NT (w tym cystic hygroma) jako główne

wskazanie do przeprowadzonej amniopunkcji – 16 ciąż. W tej grupie ciąż było 7 płodów z trisomiami potwierdzonymi także badaniami biochemicznymi, jeden płód z trisomią bez potwierdzenia bioche-micznego, cztery płody z monosomią X (badania biochemiczne prawidłowe, jednakże nie określa-ją one ryzyka monosomii X), trzy płody z wadami serca (CHD), jeden płód z izolowaną torbielą lim-fatyczną szyi (prawidłowe ryzyko biochemiczne i kariotyp).

– nieprawidłowy przepływ w ductus venosus – 1 ciąża. Łącznie po przeprowadzeniu 84 amniopunkcji

aberracje chromosomalne u płodu potwierdzono w 35 przypadkach (w tym 2 zrównoważone). Wskaźnik wy-krywalności wynosił 42%.

Ośrodek BWykonano łącznie 756 badań nieinwazyjnych, w

tym 215 u pacjentek > 35 r. ż. (28,4%) i 541 u pacjen-tek < 35 r.ż. (71,6%). W całej grupie wykonano 353 testy podwójne i 403 testy potrójne (proporcja ~1:1).

Podwyższone ryzyko wyłącznie na podstawie te-stów biochemicznych stwierdzono w 91 ciążach (12% wszystkich badań nieinwazyjnych), w tym u 54 matek > 35 r. ż. (59% w grupie podwyższonego ryzyka i 25% wśród wszystkich pacjentek > 35 r.ż.) i w 37 przypad-kach < 35 r. ż. (41% w grupie podwyższonego ryzyka i 6,8% wśród wszystkich pacjentek młodszych).

P E D I AT R I A P O L S K Atom 82, nr 4, kwiecień 2007

286

Łącznie, bez względu na wiek, w 19 ciążach war-tość NT pozwoliła na zredukowanie ostatecznego ry-zyka, jednak tylko u 5 ciężarnych nie wykonano am-niopunkcji i przeprowadzono jedynie USG genetycz-ne + ECHO w 20 tyg. ciąży w ośrodku referencyjnym. W żadnym przypadku nie znaleziono genetycznych markerów ultrasonograficznych i nie potwierdzono aberracji chromosomowej u noworodka.

Nieprawidłowe wskaźniki biochemiczne były w Ośrodku B głównym czynnikiem ustalania w wielu ciążach wysokiego ryzyka; były one wskazaniem do amniopunkcji u 46 ciężarnych, wynikającym z wyso-kiego ryzyka wykazanego w teście podwójnym i u 43 ciężarnych w teście potrójnym. Głównymi czynnikami tak znacznie podnoszącymi ryzyko biochemiczne były rozbieżności związane z wielkością ciąży (wobec bra-ku jednoznacznych danych z USG oparto się na LMP w 69 przypadkach). Pomiaru NT w odpowiednim wie-ku ciążowym dokonano jedynie w 354 przypadkach (46,8% wszystkich wykonanych badań przesiewo-wych), w tym jedynie 91 u pacjentek > 35 r.ż. (42,3%). Po badaniu ultrasonograficznym w 36 przypadkach dokonano korekcji ryzyka do wartości niskich. Am-niopunkcję wykonano w następstwie podwyższonego ryzyka w badaniu przesiewowym u 49 pacjentek > 35 r.ż. (potwierdzono 16 nieprawidłowych kariotypów) i 58 pacjentek < 35. r.ż. (potwierdzono 13 nieprawidło-wych kariotypów).

Pozostałe amniopunkcje, bez względu na wynik badania biochemicznego, wykonano z następujących wskazań:– wiek matki a priori – 155 amniopunkcji,– nieprawidłowy obraz USG płodu – 46, – translokacja zrównoważona u rodziców – 5, – aberracja lub wady u pierwszego dziecka – 35, – obciążony wywiad położniczy – 16,– choroby matki – 7, – czynnik psychologiczny – 3.Łącznie wśród 283 wykonanych

amniopunkcji wykryto 29 aberracji – w tym 5 zrównoważonych (wskaźnik wy-krywalności 10,2%). Ponadto wykryto obecność patologicznego prążka AChE w 3 przypadkach.

Omówienie wyników i dyskusjaPorównanie łącznej liczby wykona-nych testów biochemicznych do liczby wyników o podwyższonym ryzyku ge-netycznym przedstawiono na ryc.1. W ośrodku A, pomimo większej liczby wy-konanych badań nieinwazyjnych, wyso-kie ryzyko potwierdzono u stosunkowo

mniejszej liczby pacjentek, a dalszy przebieg weryfika-cji i wskazań do badań inwazyjnych był odmienny. Na ostateczny wynik wyliczonego przez program ryzyka genetycznego składa się również dokładne badanie ultrasonograficzne, a zwłaszcza wyliczenie prawidło-wego wieku ciążowego. W chwili obecnej wielkość ciąży w badaniu USG określa się na podstawie CRL i BPD. Wielkość ciąży wyliczana na podstawie LMP i uśredniana z innych pomiarów powoduje znaczne rozbieżności wyników i w konsekwencji zawyżanie ryzyka [3].

Określenie dokładnego wieku ciążowego jest szczególnie istotne u pacjentek starszych, u których ryzyko genetyczne a priori jest wysokie (dla wieku 35 lat ryzyko urodzenia dziecka z trisomią 21 wynosi 1:356). Wobec powyższego na ryc. 2 przedstawiono uzyskane w obydwu ośrodkach wyniki z wysokim ry-zykiem w odpowiednich grupach wiekowych. Można przyjąć, iż przyczyną dużej liczby wyników z wysokim ryzykiem w ośrodku B było mało precyzyjne lub brak określenia wieku ciążowego za pomocą USG (LMP, uśredniana wielkość ciąży) i nieodpowiednia klasyfi-kacja do przeprowadzanego następnie rodzaju testu nieinwazyjnego.

Przypomnijmy, iż w celu wyliczenia ryzyka w te-ście podwójnym obowiązuje – zgodnie z wytycznymi FMF – CRL płodu od 45 mm do 82 mm i tylko przy wymiarach mieszczących się w tych granicach można wykorzystać pomiar NT do redukcji ryzyka. Pomiar ten powyżej 13,6 tygodnia ciąży, pomimo niskiej war-tości, nie może być użyty w programie kalkulacyjnym [11]. Niska wartość NT w odpowiednim wieku ciążo-wym pozwala zredukować pierwotnie wysokie ryzyko wynikające ze wskaźników biochemicznych [3, 8]. W obu porównywanych ośrodkach prawidłowe pomiary

287


Ryc. 1.

Wyniki badań biochemicznych wskazujących na podwyższone

ryzyko w stosunku do wszystkich wykonanych testów bioche-

micznych

NT pozwoliły zredukować pierwotnie podwyższone ryzyko w różnym stopniu (ryc. 3).

Występuje również odwrotna zależność – pomimo niskich wartości NT, wykładnikiem choroby mogą być jedynie wskaźniki biochemiczne, czego przykładem jest 7 potwierdzonych aberracji z prawidłowym NT, wykrytych jedynie na podstawie badań biochemicz-nych w ośrodku A. Zatem obydwie metody uzupeł-niają się wzajemnie.

Duża liczba wyników z wysokim ryzykiem jest powodem uznawania testów nieinwazyjnych za mało wiarygodne przez lekarzy oraz pacjentki i wykony-wania badań inwazyjnych. Prawdopodobnie z tego powodu w ośrodku B wykonano 155 amniopunkcji, do której pierwotnym wskazaniem był wiek pacjent-ki a priori, co jest zgodne z klasycznymi wskazania-mi. Było to główne wskazanie do amniopunkcji w ośrodku B, a jedynie u trzech pacjentek w ośrodku A. Odrębności te doprowadziły do tak znacznej różnicy


288

w liczbie wykonanych, kosztownych i obciążonych możliwością powikłań badań inwazyjnych. Naturalną konsekwencją tego postępowania był skrajnie różny odsetek potwierdzonych patologii u płodu.

Na ryc. 4 przedstawiono podsumowanie uzyska-nych danych, dotyczących ogólnej liczby amniopunk-cji i potwierdzonych tą drogą patologii płodu.

Badania nieinwazyjne, z założenia przesiewowe, mają na celu wyselekcjonowanie ciąż z wysokim ry-zykiem wystąpienia trzech aberracji (trisomii 21, 18 i 13) oraz wad otwartych OUN i powłok ciała. Jest to szczególnie istotne u pacjentek powyżej 35 roku życia, u których to ryzyko jest a priori wysokie i sta-nowi klasyczne wskazanie do amniopunkcji. Liczba amniopunkcji u ciężarnych w wieku podwyższonego ryzyka genetycznego w obydwu ośrodkach przedsta-wiono na ryc. 5. Znaczne zmniejszenie liczby badań inwazyjnych, przy niskim wskaźniku wyników fał-szywie ujemnych i fałszywie dodatnich, jest możli-

we przy wysokiej czułości badań nie-inwazyjnych. Wielu badaczy podaje czułość badań na poziomie 95–98%, lecz jedynie wówczas, gdy ultrasono-grafista wykonuje badania wielokrot-nie. Można to osiągnąć poprzez odpo-wiednie szkolenie, jednak połączone ze stałą kontrolą jakości na zasadzie akredytacji [2, 10]. W Polsce według takich zasad w chwili obecnej pracuje około 30 lekarzy [22].

W badaniach USG szczególną rolę odgrywa prawidłowy pomiar fałdu kar-kowego.

W ośrodku A, w którym opierano się na weryfikowanych pomiarach NT, udało się obniżyć ocenę ostatecznego

Ryc. 3.

Liczba pacjentek z pierwotnie wysokim ryzykiem ciąży wyliczo-

nym na podstawie badań biochemicznych i redukcja ryzyka za

pomocą poprawnego pomiaru NT w ośrodkach A i B

Ryc. 2.

Liczba ciąż z podwyższonym ryzykiem wady w teście biochemicznym u kobiet po-

wyżej i poniżej 35 r.ż. w obydwu ośrodkach (A i B)

ryzyka genetycznego w 90 ciążach, co umożliwiło od-stąpienie od amniopunkcji.

Istotnym uzupełnieniem diagnostyki w pierwszym trymestrze ciąży jest przeprowadzenie szczegółowego badania USG „genetycznego” wraz z echokardiogra-fią płodową około 18–20 tyg. ciąży; pozwala ono na rozpoznanie trisomii 21 u około 70% obciążonych nią płodów [1, 4, 5, 14]. Brak w badaniu ultrasonograficz-nym płodu tzw. dużych markerów ultrasonograficz-nych upoważnia do zredukowania ryzyka genetyczne-go 2- lub 3-krotnie, w zależności od rodzaju badania w pierwszym trymestrze [12]. Racjonalne wykorzystanie tej możliwości jest także ważnym czynnikiem psycho-logicznym, uspokajającym, zwłaszcza dla pacjentek, które z różnych powodów nie poddały się badaniu in-wazyjnemu. Zależność ta, dodatkowo wykorzystana w ośrodku A, pozwoliła na zredukowanie liczby am-

289


niopunkcji do wartości 5,5% wszystkich badanych ciąż, natomiast w materiale ośrodka B miała niewielkie znaczenie.

Na zakończenie należałoby zadać py-tanie, czy wobec istnienia klasycznych wskazań wynikających z wieku, celowe jest wykonywanie badań nieinwazyjnych u tych pacjentek? Obserwowane zmia-ny struktury wiekowej populacji kobiet ciężarnych w kraju spowodowane są za-równo późnym macierzyństwem z wybo-ru, zmianami socjoekonomicznymi, jak też postępami w leczeniu niepłodności i coraz łatwiejszym dostępem do proce-dur zapłodnień pozaustrojowych. Stale zwiększa się populacja kobiet ciężarnych po 35 roku życia, co z punktu widzenia

genetyki jest wskazaniem do badania inwazyjnego. Wiele pacjentek nie decyduje się na badania inwa-zyjne z powodu swoich przekonań oraz obawy przed powikłaniami; ważnym czynnikiem jest również nie-doinformowanie o możliwościach diagnostycznych. Rosnąca świadomość społeczna będzie jednak wy-muszać większą liczbę amniopunkcji oraz hodowli komórkowych i ich ocen. Badania te są kosztowne, nie są wolne od powikłań i wyników fałszywych, stąd od wielu lat poszukuje się skutecznych metod przesiewowych i lepszych kryteriów kwalifikacji do amniopunkcji. Niektóre kraje podniosły już granicz-ne ryzyko u ciężarnych do wieku 37 lat [10]. Me-toda przesiewu przy użyciu testu zintegrowanego, zaproponowana przez grupę Nicolaidesa, a oparta na wieloletnich i wieloośrodkowych badaniach miliono-wych populacji ciężarnych, spełnia wszystkie kryte-

Ryc. 5.

Częstość wskazań do badań inwazyjnych u ciężarnych w wie-

ku podwyższonego ryzyka genetycznego (>35 r. ż.) w obydwu

ośrodkach

Ryc. 4.

Odsetek amniopunkcji wykonanych w obydwu Ośrodkach oraz potwierdzonych aberracji w stosunku do wszystkich ba-

dań nieinwazyjnych

ria efektywnego wykrywania najczęstszych anomalii rozwojowych przy FPR 5%. Założenia metody obej-mują całkowite wyeliminowanie stosowania ryzyka a priori, wynikającego z wieku, i zastąpienie go kalku-lacją indywidualnego ryzyka wyłącznie na podstawie parametrów ultrasonograficznych i biochemicznych. Idea ta powinna jednak objąć całą populację ciężar-nych, nie zaś tylko grupę podwyższonego ryzyka, jak to proponuje program NFZ. Prenatalna diagnostyka nieinwazyjna jest idealną metodą przesiewową dla kobiet młodszych, bez obciążonego wywiadu, gdyż to one właśnie rodzą około 80 % wszystkich dzieci z tri-somią 21 i 95% dzieci z wadami cewy nerwowej.

Czynnik ekonomiczny – przy wysokich kosztach i ograniczonej wciąż jeszcze dostępności badań in-wazyjnych – odgrywa w doborze procedur dużą rolę i jest on jednym z najważniejszych elementów sty-mulujących rozwój badań nad diagnostyką nieinwa-zyjną.

Prenatalne badania nieinwazyjne są wysoce sku-teczną metodą diagnostyki przesiewowej wad wrodzo-nych i najczęstszych nieprawidłowości genetycznych, pod warunkiem, iż są wykonywane przez wysokospe-cjalistyczną kadrę lekarską, na sprzęcie wysokiej klasy i są powtarzalne. Słuszność tych założeń staraliśmy się potwierdzić wynikami powyższej analizy.

Wnioski1. Odmienne zasady i sposoby prowadzenia prze-

siewowych badań USG mogą znacząco wpływać na odsetek pacjentek w ciąży kwalifikowanych następnie do badań inwazyjnych.

2. Powtarzalność przesiewowej diagnostyki prena-talnej jest łatwiejsza do praktycznego osiągnięcia w zakresie analiz biochemicznych aniżeli badania USG.

3. Stosowane sposoby i zasady badań prenatalnych USG w praktyce klinicznej różnią się nawet pomiędzy ośrodkami akademickimi.

4. Diagnostyka USG w przesiewowych badaniach prenatalnych wymaga standaryzacji.

5. Wprowadzenie właściwych standardów techni-ki przesiewowych badań prenatalnych może znaczą-co obniżyć częstość wskazań do diagnostyki inwazyj-nej.

P I Ś M I E N N I C T W O

1. Allan L, Dangel J, Fesslova V. Rekomendacje dotyczące kardio-

logii płodowej w Europie. Ginekol Pol 2006; 77(5): 335–344.

2. Chasen ST, Skupski DW, McCullough LB. Prenatal informed

consent for sonogram: the time for first trimester nuchal trans-

lucency has come. J Ultrasound Med 2001; 20: 1147–1152.

3. Cicero S, Bindra R, Rombouscoa G. Integrated ultrasound and

biochemical screening for trisomy 21 using fetal NT, absent fetal

NB, free bHCG and PAPPA at 11 to 14 weeks. Prenat Diagn

2003; 23: 306–310

4. Czuba B, Włoch A, Cnota W. Ultrasonograficzna i echokardio-

graficzna diagnostyka zespołu Downa w II i III trymestrze ciąży.

Ultrasonogr Ginekol Położ 2005; 1: 107–111.

5. Hansmann M. Trisomy 21 in the mid trimester: sonographic

phenotyping of the fetus is the key. Ultrasound Obstet Gynecol

2004; 23: 531–534.

6. Laigaard J, Christiansen M, Fhrolich C. The level of ADAM

12-S in maternal serum is an early first-trimester marker of fetal

trisomy 18. Prenat Diagn 2005; 25: 45–46.

7. Laigaard J, Sorensen T, Fhrohlich C. ADAM 12: a novel first-

-trimester maternal serum marker for Down syndrome. Prenat

Diagn 2003: 1096–1091.

8. Nicolaides KH. Screening for chromosomal defects. Obstet Gy-

necol 2003; 21: 313–321.

9. Nicolaides KH, Bindra OM, Chefetz M. A novel approach to

first trimester screening for early pre-eclampsia combining se-

rum PP-13 and Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol

2006; 27: 13–17.

10. Nicolaides KH, Sebire NJ, Snijders RJ. The 11-14 week scan.

The diagnosis of fetal abnormalities. Parthenon Edithin, Lon-

don-New York 2001.

11. Nicolaides KH, Snijders RJ, Cuckle HS. Correct estimation of

parameters for ultrasound nuchal translucency screening. Pre-

natal Diagn 1998; 18: 511–523.

12. Nicolaides KH, Węgrzyn P. Ultrasonograficzne objawy zabu-

rzeń chromosomalnych w drugim trymestrze ciąży. Ginekol Pol

2005; 76(7): 528–535.

13. Nyberg KH, Souter VL, El-Bastawissi A. Isolated sonografic

markers for detection of fetal Down syndrome in the second tri-

mester of pregnancy. J Ultrasound Med 2001; 20: 1053–1063.

14. Paledini D, Tartaglione A, Agangi A. The association between

congenital heart disease and Down syndrome in prenatal life.

Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 15: 104–108.

15. Pawłowska B, Ilnicka A, Czyżewska J. Abnormal results of

prenatal testing: Patient’s decisions according to chromosome

aberrations detected. Ginekol Pol 1997; 68(2): 184–187.

16. Sieroszewski P. Schemat wykrywania wad płodu w 1 połowie cią-

ży ze szczególnym uwzględnieniem aberracji chromosomowych

Rozprawa habilitacyjna. Folia Med Lodziensia 2004; 31: 1.

17. Snijders RJ, Sundberg K, Holzgreve W. Maternal age and ge-

station specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol

1999; 13: 167–170.

18. Toyama JM, Brizot ML, Liano AW. Ductus venosus blood flow

assessment at 11 to 14 weeks of gestation and fetal autcome.

Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: 341–345.

19. Wald NJ. Antenetal screening for Down syndrome. Lancet 1988;

2: 1362.

20. Wald NJ, Brock DJ, Bonnar J. Prenatal diagnosis of spina bifida

and an encephally by maternal serum alpha-fetoprotein measur-


290

291


ment. A controlled study. Lancet 1974; 1: 765–767.

21. Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Do-

wn’s Syndrome based on tests performed during the first and

second trimester. New England J Med 1999; 341(7): 461–467.

22. http.//www.fetalmedicin.com

Adres do korespondencji :

dr Krzysztof PiotrowskiZakład Genetyki Patomorfolacji PAM w Szczecinieul. Połabska 470-115 SzczecinPracę nadesłano: 16. 11. 2006 r.

Documents

Wyniki nieinwazyjnych i inwazyjnych badań prenatalnych u 2364 ciężarnych diagnozowanych w dwóch różnych ośrodkach